Pembrolizumab (Keytruda)
NSCLC
170403 Version 3.0
Införande- och uppföljningsprotokoll för nationellt ordnat
införande av läkemedel
Pembrolizumab (Keytruda) vid
icke småcellig lungcancer
(NSCLC)
Detta dokument syftar till att vara ett stöd och samlat kunskapsunderlag till
landstingen vid introduktion av ett nytt läkemedel.
Protokollet kan komma att uppdateras efter hand som information blir tillgänglig.
1
Pembrolizumab (Keytruda)
NSCLC
170403 Version 3.0
Innehållsförteckning
Införande- och uppföljningsprotokoll för nationellt ordnat införande av läkemedel ............................ 1
1.
Sammanfattning och rekommendation .......................................................................................... 4
1.1.
Bakgrund ................................................................................................................................. 4
1.2.
Sammanfattning av införande- och uppföljningsprotokoll ..................................................... 4
Aktuella indikationer: .......................................................................................................................... 4
Antal patienter aktuella för behandling .............................................................................................. 4
Utbildningsbehov hos hälso- och sjukvårdspersonal .......................................................................... 4
Kostnadsaspekter ................................................................................................................................ 4
Uppföljning .......................................................................................................................................... 5
1.3. NT-rådets rekommendation för PD-1-hämmarna nivolumab (Opdivo) och pembrolizumab
(Keytruda) vid NSCLC, första och andra linjen .................................................................................... 6
Första linjen ............................................................................................................................................. 6
Andra linjen ............................................................................................................................................. 6
2.
Motivering till behov av nationellt införande- och uppföljningsprotokoll...................................... 7
3.
Översikt om läkemedlet .................................................................................................................. 7
3.1.
Terapiklass, typ av läkemedel, ATC-kod, verkningsmekanism ................................................ 7
3.2. Praktisk hantering avseende dosering, behandlingstid och administrationssätt
(sammanfattning från produktresumén) ............................................................................................ 8
4.
3.3.
Rekvisitions- eller receptläkemedel ........................................................................................ 8
3.4.
Godkännandeprocedur ........................................................................................................... 8
3.5.
Intressenter/berörda parter .................................................................................................... 8
Bedömning av läkemedlets plats i terapin ...................................................................................... 8
4.1.
Befintlig terapi och läkemedel i pipeline ................................................................................. 8
4.2.
Kliniska experters medicinska bedömning av platsen i terapin för Keytruda ......................... 9
4.2.2.
Beskrivning av patienter aktuella för behandling ............................................................... 9
4.2.3.
Patienter där det i dagsläget är tveksamt att använda läkemedlet trots indikation
(avgränsning utöver kontraindikationer enligt SmPC) ........................................................................ 9
4.2.4.
Markör/möjlighet att identifiera patienter för behandling .............................................. 10
4.2.5.
Bedömning av behov av förändringar i vårdorganisationen ............................................. 10
4.2.6.
Bedömning av utbildningsbehov ....................................................................................... 10
4.2.7.
Testning av PD-L1-uttryck ................................................................................................. 10
4.2.8.
Bedömning av antal individer aktuella för behandling i Sverige ....................................... 11
4.2.9.
Nationella och internationella riktlinjer ............................................................................ 11
2
Pembrolizumab (Keytruda)
NSCLC
170403 Version 3.0
5.
Dokumentation & regulatoriska krav ............................................................................................ 12
5.1.
Produktresumé, EPAR ........................................................................................................... 12
5.2.
Vetenskapligt underlag med avseende på effekt och säkerhet ............................................ 12
5.3.
EMA:s godkännandevillkor och uppföljningskrav ................................................................ 12
5.4.
Sammanställning av publicerat vetenskapligt underlag ....................................................... 12
6.
Kostnadsaspekter .......................................................................................................................... 13
6.1.
Pris per förpackning och behandling ..................................................................................... 13
6.2.
Hälsoekonomi ........................................................................................................................ 13
TLVs hälsoekonomiska bedömning ................................................................................................... 13
7.
Uppföljningsplan för introduktionen av Keytruda vid NSCLC ....................................................... 14
8.
Tidplan för nationellt ordnat införande ........................................................................................ 14
8.1.
Tidplan för revision av protokollet ........................................................................................ 14
8.2.
Tidpunkt för start av införande ............................................................................................. 14
8.3.
Slutpunkt för det ordnade införandet ................................................................................... 14
9.
Kommunikationsplan .................................................................................................................... 15
9.1.
Mottagare och tidpunkt för kommunikation av färdigt protokoll ........................................ 15
9.2.
Kommunikation av uppföljningsresultaten, mottagare och kanal ........................................ 15
10.
Beskrivning av bakgrund och hur protokollet tagits fram ......................................................... 15
11.
Referenslista för punkt 4.5 Sammanställning av publicerat vetenskapligt underlag................ 16
3
Pembrolizumab (Keytruda)
NSCLC
170403 Version 3.0
1. Sammanfattning och rekommendation
1.1.
Bakgrund
Pembrolizumab (Keytruda) erhöll den 29 juli 2016 marknadsgodkännande för indikationen
icke-småcellig lungcancer, andra linjen. Den 27 januari 2017 erhölls
marknadsföringsgodkännande för första linjen. I den nationella samverkansmodellen för
läkemedel har beslut fattats om ordnat införande enligt nivå 1. Detta innebär att ett
införande- och uppföljningsprotokoll tas fram. Protokollet är ett samlat kunskapsunderlag
som utgör vägledning för hur läkemedlet skall introduceras och följas upp.
Länk till webbsida om nationellt ordnat införande www.janusinfo.se/ordnat-inforande.
1.2.
Sammanfattning av införande- och uppföljningsprotokoll
Aktuella indikationer:
Första linjens behandling
Keytruda som monoterapi är indicerat som första linjens behandling av metastaserad
icke-småcellig lungcancer (NSCLC) hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 i ≥ 50 % av
tumörcellerna (tumour proportion score (TPS) ≥ 50 %) och som inte är positiva för
mutationer i EGFR eller ALK.
Andra linjens behandling
Keytruda som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad
NSCLC hos vuxna vars tumörer uttrycker PD-L1 i ≥ 1 % av tumörcellerna (TPS ≥ 1 %) och som
tidigare behandlats med åtminstone en kemoterapiregim. Patienter vars tumörer är positiva
för mutationer i EGFR eller ALK ska även ha erhållit målstyrd behandling innan de behandlas
med Keytruda.
Antal patienter aktuella för behandling
En rimlig uppskattning är att upp till 350 patienter per år har rätt indikation för första linjens
behandling, beräknad utifrån incidensen i Sverige. Patienter aktuella för andra linjen kommer
i och med detta rimligen bli färre till antalet än vad som tidigare har estimerats och en
uppskattning är cirka 200.
Utbildningsbehov hos hälso- och sjukvårdspersonal
Eftersom Keytruda är avsett för patienter med ett säkerställt PD-L1-uttryck finns det behov
av utbildningsinsatser om testning för PD-L1-uttryck och tolkning av testsvar. Sannolikt finns
det även ett generellt behov av utbildning om de biverkningar som kan uppstå vid behandling
med immunonkologiska preparat.
Kostnadsaspekter
Keytruda är ett rekvisitionsläkemedel som upphandlas genom nationella avtal. Eftersom
dosen läkemedel för andra linjens behandling av NSCLC dessutom är kopplat till kroppsvikt,
är det svårt att uppskatta en generell kostnad för de patienter som kan komma att bli
aktuella för behandling.
4
Pembrolizumab (Keytruda)
NSCLC
170403 Version 3.0
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket har gjort en hälsoekonomisk bedömning, vilken
visar på stora skillnader i de beräknade kostnaderna för kvalitetsjusterade levnadsår (QALY)
beroende på om det finns ett planerat behandlingsstopp, en så kallad stoppregel, eller om
behandlingen pågår till progress.
Länk till TLVs bedömning, Keytruda NSCLC första linjen
Länk till TLVs bedömning, Keytruda NSCLC andra linjen
Uppföljning
För att kunna följa upp rekvisitionsläkemedel nationellt, krävs att patienter som behandlas
med dessa registreras. Vikten av att använda något av de register som finns tillgängliga för
detta kan därför inte nog betonas.
Registret ’Nya läkemedel i cancervården’ finns tillgängligt från 1 november 2015. Vid hög
täckningsgrad erbjuder detta, tillsammans med kompletterande data från andra nationella
datakällor, möjligheten att få en heltäckande kunskapsbild om nya cancerläkemedel, oavsett
diagnos.
Regionala cancercentrum i samverkan (RCC i samverkan) håller på att införa ett nytt och
förenklat register för läkemedelsuppföljning. Preliminärt blir detta klart att användas i början
på hösten 2017.
Detta innebär emellertid att innan det nya registret finns på plats, bör läkemedlen
rapporteras in i registret ’Nya läkemedel i cancervården’, så att nationella data samlas in som
sedan kan användas i analysarbetet.
Ett annat alternativ för inrapportering är Lungcancerregistret. Vid hög täckningsgrad kan de
variabler som ingår i registret, tillsammans med andra nationella register, användas vid en
utvärdering av Keytruda.
5
Pembrolizumab (Keytruda)
NSCLC
170403 Version 3.0
1.3.
NT-rådets rekommendation för PD-1-hämmarna nivolumab (Opdivo) och
pembrolizumab (Keytruda) vid NSCLC, första och andra linjen
Första linjen
NT-rådet rekommenderar landstingen att
- Använda Keytruda vid behandling av icke-småcellig lungcancer i första linjen
(Länk till NT-rådsrekommendation)
Andra linjen
Vid icke småcellig lungcancer av icke-skivepiteltyp rekommenderar NT-rådet landstingen
att
-
Innan behandling sätts in testa patienterna för PD-L1-uttryck
-
Behandla patienter med ≥1 % PD-L1-positiva tumörceller med Opdivo eller Keytruda
-
Avstå från användning av Opdivo eller Keytruda till patienter med < 1 % PD-L1-positiva
tumörceller
Vid icke småcellig lungcancer av skivepiteltyp rekommenderar NT-rådet landstingen att
-
Använda Opdivo eller Keytruda. Vid användning av Keytruda ska patienten ha testats för PDL1-uttryck och ha ≥1 % PD-L1-positiva tumörceller.
NT-rådet har jämställt Opdivo och Keytruda som förstahandsalternativ vid andra linjens
behandling men det finns flera betydande skillnader som behöver värderas lokalt och avgöra
slutgiltigt terapival: jämförande studier saknas men skillnader finns i studiedokumentation.
Det föreligger också skillnader avseende administrering, kassationsrisk och
läkemedelskostnad. NT-rådet kommer, med noggrant betonande av sekretess enligt gällande
avtal, tillhandahålla ytterligare information till direkt berörda verksamheter för att underlätta
lokal värdering och beslut.
(Länk till NT-rådsrekommendation)
6
Pembrolizumab (Keytruda)
NSCLC
170403 Version 3.0
2. Motivering till behov av nationellt införande- och uppföljningsprotokoll
Utvecklingen av nya läkemedel mot icke-småcellig lungcancer (NSCLC) har flyttat fram
behandlingsmöjligheterna för drabbade patienter och då prognosen är dålig avseende förväntad
överlevnad, är behovet av nya effektiva behandlingar stort.
PD-1-hämmaren Keytruda ingår i en ny läkemedelsgrupp med en behandlingsprincip som
förväntas få en stor inverkan på vården. I arbetet med att erbjuda drabbade patienter en jämlik
vård oavsett var i landet de bor, har därför NT-rådet inom ramen för nationellt ordnat införande
valt ut Keytruda för ett införande- och uppföljningsprotokoll för indikationen behandling av lokalt
avancerad eller metastaserad PD-L1-positiv icke-småcellig lungcancer.
Om Keytruda på webbsidan för nationellt ordnat införande.
3. Översikt om läkemedlet
3.1.
Terapiklass, typ av läkemedel, ATC-kod, verkningsmekanism
Pembrolizumab är en monoklonal antikropp och ingår i gruppen av nya läkemedel med ett
nytt angreppssätt för behandling av NSCLC, nämligen en blockad av T-cellernas PD-1receptorer. Detta gör att T-cellerna kan aktiveras och angripa tumörceller, istället för att vara
inaktiverade av tumörernas PD-L1 och PD-L2-ligander. Att kunna påverka denna
immunologiska ”check-point” förväntas ge nya behandlingsmöjligheter mot många
tumörtyper, både solida och hematologiska.
Substans
Pembrolizumab
Läkemedelsnamn
Keytruda
Verkningsmekanism
PD-1-receptorblockerare
ATC-kod
L01XC18
Aktuell indikation (ICD 10)
Substans
Pembrolizumab
Indikation
Indikationer inom NSCLC:
Första linjen: Keytruda som monoterapi är indicerat som första linjens
behandling av metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) hos vuxna
vars tumörer uttrycker PD-L1 i ≥ 50 % av tumörcellerna (tumour proportion
score (TPS) ≥ 50 %) och som inte är positiva för mutationer i EGFR eller ALK.
Andra linjen: Keytruda som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt
avancerad eller metastaserad NSCLC hos vuxna vars tumörer uttrycker PDL1 i ≥ 1 % av tumörcellerna (TPS ≥ 1 %) och som tidigare behandlats med
åtminstone en kemoterapiregim. Patienter vars tumörer är positiva för
mutationer i EGFR eller ALK ska även ha erhållit målstyrd behandling innan
de behandlas med Keytruda.
ICD 10-koder
C34.9A: Skivepitelcancer
C34.9C: Lungcancer, adenocarcinom
C34.9D: Lungcancer, bronkioalveolär cancer
C34.9E: Lungcancer, storcellig cancer
C34.9F: Lungcancer, adenoskvamös cancer (om ej dominerande skvamös komponent)
7
Pembrolizumab (Keytruda)
NSCLC
170403 Version 3.0
C34.9G: Lungcancer, odifferentierad cancer (icke småcellig)
3.2.
Praktisk hantering avseende dosering, behandlingstid och administrationssätt
(sammanfattning från produktresumén)
Substans
Pembrolizumab
Dosering
Första linjen: 200 mg vid NSCLC som inte tidigare behandlats med
kemoterapi.*
Andra linjen: 2 mg/kg kroppsvikt vid NSCLC som tidigare behandlats med
kemoterapi.*
*Keytruda ska administreras som en intravenös infusion under 30 minuter var 3:e vecka.
3.3.
Rekvisitions- eller receptläkemedel
Rekvisitionsläkemedel
3.4.
Godkännandeprocedur
Central godkännandeprocedur
Substans/indikation
Pembrolizumab
NSCLC, andra linjen
NSCLC, första linjen
3.5.
Utlåtande EMA/CHMP
(Positive Opinion) för aktuell
indikation
Marknadsföringsgodkännande
2016-06-23
2016-12-15
2016-07-29
2017-01-27
Intressenter/berörda parter
Intressenter/berörda parter
Specialistförening
Vårdprogramgrupp
Patientförening
Marknadsförande företag
Svensk Lungmedicinsk Förening
Nationella vårdprogramgruppen för lungcancer
Lungcancerförbundet Stödet
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
4. Bedömning av läkemedlets plats i terapin
4.1.
Befintlig terapi och läkemedel i pipeline
Befintlig terapi icke-småcellig lungcancer (NSCLC)
Första linjen: Cisplatin eller carboplatin i kombination med paclitaxel, docetaxel, vinorelbin,
gemcitabin eller pemetrexed.
Eventuella tillägg till cytostatika är bevacizumab eller necitumumab.
Andra linjen: Nivolumab, pembrolizumab, pemetrexed, erlotinib eller docetaxel. Docetaxel
kan eventuellt kombineras med antingen nintedanib eller ramicirumab.
8
Pembrolizumab (Keytruda)
NSCLC
170403 Version 3.0
Behandling av patienter med EGFR-mutation
Vid påvisande av aktiverande mutationer av EGFR är någon av substanserna gefitinib,
erlotinib eller afatinib indicerade. Osimertinib har också effekt på aktiverande mutationer av
EGFR men endast under förutsättning att man också påvisat resistensmutationen T790M.
Behandling av patienter med ALK-translokation
Crizotinib. Vid intolerans eller behandlingssvikt på crizotinib är ceritinib indicerat.
I pipeline
PD-L1-hämmare atezolizumab och durvalumab, CTLA-4-preparaten ipilimumab och
tremelimumab, samt ALK-tyrosinkinashämmaren alectinib (godkänd februari 2017).
4.2.
Kliniska experters medicinska bedömning av platsen i terapin för Keytruda
4.2– 4.3 Bedömning gjord av Luigi De Petris, Radiumhemmet - Karolinska
universitetssjukhuset, Stockholms läns landsting; Andreas Hallqvist, Jubileumskliniken Sahlgrenska sjukhuset, Västra Götalands Regionen; Anders Vikström, Lungmedicinska kliniken
- US, Region Östergötland.
4.2.1.
Vad Keytruda tillför för möjligheter utöver dagens behandling
Pembrolizumab är den första PD-1-hämmaren som har visat förbättrad effekt jämfört med
kemoterapi hos tidigare obehandlade patienter med NSCLC. I Keynote 024-studien såg man
längre progressionsfri överlevnad och även längre total överlevnad för patienter som
behandlades med pembrolizumab, med en överlag bättre biverkningsprofil.
Pembrolizumab är den första PD-1-hämmaren med indikation för första linjens behandling
av NSCLC.
För tidigare behandlade patienter med recidiv, visade Keynote 010-studien att
pembrolizumab gav förbättrad överlevnad med bättre biverkningsprofil jämfört med
docetaxel. Pembrolizumab är den andra PD-1-hämmaren på marknaden med indikation för
andra linjens behandling av NSCLC.
4.2.2.
Beskrivning av patienter aktuella för behandling
De flesta tidigare obehandlade patienter med NSCLC som bedömts aktuella för palliativ
systemterapi och som har ett PD-L1-uttryck ≥ 50 % bör övervägas för behandling med
pembrolizumab.
Även de flesta PD-L1-positiva (≥ 1 %) NSCLC-patienter med progredierande sjukdom efter
första eller andra linjens terapi, som inte tidigare erhållit PD-1-hämmare bör övervägas för
behandling med PD-1-hämmare.
4.2.3.
Patienter där det i dagsläget är tveksamt att använda läkemedlet trots indikation
(avgränsning utöver kontraindikationer enligt SmPC)
Första linjens behandling:
Exkluderade patienter i den pivotala studien
Samtliga med
Aktiv autoimmun sjukdom
Samtidig underhållsbehandling med steroider
9
Pembrolizumab (Keytruda)
NSCLC
170403 Version 3.0
Performance status sämre än 1
Aktiva symptomatiska hjärnmetastaser
Aktiverande mutationer av EGFR eller ALK-translokation
Osäkra data
Patienter som aldrig rökt
Patienter med hjärnmetastaser
Andra linjens behandling:
Exkluderade patienter i den pivotala studien
Samtliga med
Aktiv autoimmun sjukdom
Samtidig underhållsbehandling med steroider
Performance status sämre än 1
Aktiva symptomatiska hjärnmetastaser
Osäkra data
Patienter med aktiverande mutationer av EGFR eller ALK-translokation
Patienter som fått 3 eller fler linjers behandling
4.2.4.
Markör/möjlighet att identifiera patienter för behandling
Generellt gäller att ju högre uttryck av PD-L1, ju högre sannolikhet för att patienten svarar
på behandling med en PD-1/PD-L1-hämmare. De godkända indikationerna för Keytruda
avser patienter med säkerställd PD-L1-positiv NSCLC. För behandling i första linjen
bedömdes en cut-off på 50 % vara lämplig och vid behandling efter återfall är en cut-off på
1 % rimlig. Det finns dessutom ett validerat analyskit framtaget.
4.2.5.
Bedömning av behov av förändringar i vårdorganisationen
Troligen ökade resurser för intravenös behandling på grund av längre behandlingsperioder
än för cytostatikabehandling, samt en utbredd testning av PD-L1-uttryck.
4.2.6.
Bedömning av utbildningsbehov
Sannolikt finns det generellt ett behov av utbildningsinsatser om biverkningar samt om
testning för PD-L1-uttryck och tolkning av testsvar.
4.2.7.
Testning av PD-L1-uttryck
Utrustning för IHC-färgning finns i de flesta landsting och regioner. Det kit som användes för
testning av PD-L1-uttrycket inför behandling av Keytruda i studierna, heter 22C3 pharmDX
(Autostainer link 48). Det bör förtydligas att tolkningen av PD-L1-uttryck är knuten till det
PD-L1-kit som vävnadssnittet är infärgat med. Det faktum att en patolog fått utbildning i att
tolka PD-L1-uttryck, innebär därför inte att denne automatiskt kan bedöma PD-L1-nivån
efter infärgning med andra på marknaden förekommande testkit. Sannolikt behövs en
mobilisering och ytterligare utbildningsinsatser för att säkra kompetens och bemanning på
laboratorier ansvariga för analysen, inte minst vid sjukdom och semestrar. Målsättningen
10
Pembrolizumab (Keytruda)
NSCLC
170403 Version 3.0
bör också vara att centralisera uppdraget på max 1-2 patologikliniker per region så att det
finns underlag som möjliggör att kompetensen bibehålls. För de landsting som saknar
utrustning eller kompetensen att tolka svaren från testning av PD-L1-uttryck, borde avtal
med servicecentra med rätt utrustning och/eller kompetens kunna upprättas.
4.2.8.
Bedömning av antal individer aktuella för behandling i Sverige
Första linjens behandling: 350 patienter
75 % av de totalt cirka 3900 upptäckta lungcancerfallen årligen är av typen NSCLC, varav
70 % är långt framskridna. 70 % av dessa har ett PS 0-2, där sannolikt en del av patienterna i
PS 2 kommer erbjudas behandling. 80 % av denna population får idag kemoterapi. Andelen
patienter med ett PD-L1-uttryck ≥ 50 % torde vara ca 30 % och innebär att upp till 350
patienter per år bedöms kunna bli aktuella beroende på i vilken grad patienter i PS 2
kommer att behandlas, se punkt 4.2.3.
Andra linjens behandling: 200 patienter
För användning av Keytruda i andra linjen krävs att tumörer med skivepitelmorfologi testats
positiva för PD-L1, ett krav som inte gäller för användning av nivolumab vid skivepiteltyp.
Cirka hälften av de patienter som får första linjens behandling erbjuds idag även andra
linjens behandling. Om man exkluderar de patienter som redan i första linjen fått
immunoterapi bör alla patienter med skivepitelmorfologi samt patienter med
adenocarcinom med PD-L1-uttryck 1-49% vara aktuella för andra linjens behandling med
immunopreparat. En patientgrupp som också kan tillkomma är patienter som recidiverat
efter kurativt syftande behandlingar och som nu uppfyller indikationen, liksom patienter
som rebiopserats och befunnits PD-L1-positiva. Antalet patienter är svårvärderat men kan
uppskattas till cirka 200 per år.
4.2.9.
Nationella och internationella riktlinjer
Nationellt vårdprogram för lungcancer (2015)
http://www.cancercentrum.se/Global/RCC%20Samverkan/Dokument/V%c3%a5rdprogram
/NatVP_Lungcancer_2015-03-10.pdf
ESMO guidelines (2014)
http://www.esmo.org/Guidelines/Lung-Cancer
NCCN guidelines (2016, registrering krävs)
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV)
http://www.tlv.se
NT-rådet (NT = nya terapier)
http://www.janusinfo.se/Nationellt-inforande-av-nya-lakemedel/Kontakt/NT-radet/
11
Pembrolizumab (Keytruda)
NSCLC
170403 Version 3.0
5. Dokumentation & regulatoriska krav
5.1.
Produktresumé, EPAR
Substans
Pembrolizumab (Keytruda)
5.2.
Produktresumé, EPAR
Produktresumé Keytruda
Vetenskapligt underlag med avseende på effekt och säkerhet
Substans
Pembrolizumab (Keytruda)
EPAR European assessment report
Assessment report Keytruda
För klinisk effekt se punkt 2.4 under Scientific Discussion
För säkerhet se punkt 2.5 under Scientific Discussion
5.3.
EMA:s godkännandevillkor och uppföljningskrav
Som villkor i försäljningstillståndet ingår att företaget i samråd med nationell
läkemedelsmyndighet, ska ta fram ett informations- och utbildningsprogram för att kunna
identifiera, registrera och hantera möjliga immunrelaterade biverkningar. Företaget ska även
komplettera med uppdaterad överlevnadsdata från effektstudie, samt fortsätta undersöka
möjligheterna att med olika biomarkörer förutsäga effekten av behandling.
5.4.
Sammanställning av publicerat vetenskapligt underlag
NSCLC första linjen, pivotal studie
KEYNOTE-024, fas 3
Studiepopulation och design
305 patienter med tidigare obehandlad avancerad icke-småcellig lungcancer med PD-L1uttryck på minst 50 %, utan EGFR-mutation eller translokation av ALK-genen, randomiserades
till fast dos pembrolizumab på 200 mg var tredje vecka eller prövarens val av platinabaserad
kemoterapi. Primär endpoint var progressionsfri överlevnad. Sekundära endpoints bland
annat totalöverlevnad och säkerhet.
Resultat
Medianvärdet för den progressionsfria överlevnaden var 10,3 månader för
pembrolizumabgruppen och 6 månader för kemoterapigruppen (hazard ratio [HR] för
sjukdomsprogression eller död var 0,5; p<0,001).
Uppskattad totalöverlevnad efter 6 månader var 80,2 % för pembrolizumabgruppen jämfört
med 72,4 % i kemoterapigruppen (HR 0,6; p=0,005) och de behandlingsrelaterade
biverkningarna, inklusive de allvarliga, var färre för pembrolizumabgruppen jämfört med
kemoterapigruppen. (1)
Länk till abstract: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27718847
NSCLC andra linjen, pivotal studie
KEYNOTE-010, fas 2-3
Studiepopulation och design
1034 patienter med icke småcellig lungcancer och PD-L1-uttryck på minst 1 % av
tumörcellerna, som progredierat efter en eller fler platinainnehållande kemoterapiregimer
(eller tyrosinkinashämmare för patienter med en aktiverande EGFR-mutation eller ALKpositivitet), randomiserades till behandlingar med pembrolizumab 2 mg/kg, 10 mg/kg eller
docetaxel 75 mg/m2 var tredje vecka. 442 av de 1034 patienterna hade ett PD-L1-uttryck på
minst 50 % av tumörcellerna.
12
Pembrolizumab (Keytruda)
NSCLC
170403 Version 3.0
Resultat
I hela studiepopulationen var totalöverlevnaden för patienter med
pembrolizumabbehandling i median 10,4 månader för de med dosen 2 mg/kg och 12,7
månader för de med dosen 10 mg/kg, jämfört med 8,5 månader för de som behandlades
med docetaxel. Skillnaderna var signifikanta för båda doserna pembrolizumab, 2 mg/ml
(p=0,0008; HR 0,71) och 10 mg/ml (p<0,0001; HR 0,61), jämfört med docetaxel.
Den progressionsfria överlevnaden var för patienter med pembrolizumabbehandling i
median 3,9 månader för de med dosen 2 mg/kg och 4 månader för de med dosen 10 mg/kg,
jämfört med 4 månader för de som behandlades med docetaxel. Skillnaden i PFS mellan
grupperna i totalpopulationen var inte signifikant.
Biverkningar av både lägre och högre grad (>2) var generellt mindre förekommande med
pembrolizumab än med docetaxel. Klasspecifika immunologiska biverkningar var få och
hanterbara. (2)
Länk till abstract: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26712084
6. Kostnadsaspekter
6.1.
Pris per förpackning och behandling
Läkemedelsnamn
Keytruda
Substans
pembrolizumab
Pris/förpackning, AUP* (SEK)
Keytruda 50 mg/1 st. inj.flaska =
50 mg – 16 580 kr (331,6 kr/mg)
Förpackning
Pulver till
infusionsvätska, lösning
50 mg. 1 styck
injektionsflaska.(FASS.se)
Keytruda 4 ml inj.flaska = 100 mg
– 33 519,50 kr (335,2 kr/mg)
Koncentrat till
infusionsvätska,
lösning 25 mg/ml,
4 ml injektionsflaska
*Källa Apoteket AB, apoteket.se, april 2017.
Eftersom behandling med Keytruda är viktbaserad för andra linjens behandling av NSCLC och
att läkemedlet upphandlas genom nationella avtal, kan årskostnaderna för att behandla de i
dagsläget aktuella patienterna inom indikationerna variera.
6.2.
Hälsoekonomi
Keytruda är ett rekvisitionsläkemedel och ingår därmed inte i förmånen. TLV ska med hjälp
av inlämnat underlag från företaget, utvärdera kostnadseffektiviteten av att använda
Keytruda inom ramen för klinikläkemedelsuppdraget.
TLVs hälsoekonomiska bedömning
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket har gjort en hälsoekonomisk bedömning, vilken
visar på stora skillnader i de beräknade kostnaderna för kvalitetsjusterade levnadsår (QALY)
beroende på om det finns ett planerat behandlingsstopp, en så kallad stoppregel, eller om
behandlingen pågår till progress.
Länk till TLVs bedömning, Keytruda NSCLC första linjen
Länk till TLVs bedömning, Keytruda NSCLC andra linjen
13
Pembrolizumab (Keytruda)
NSCLC
170403 Version 3.0
7. Uppföljningsplan för introduktionen av Keytruda vid NSCLC
För att kunna följa upp rekvisitionsläkemedel nationellt, krävs att patienter som behandlas med
dessa registreras. Vikten av att använda något av de register som finns tillgängliga kan därför inte
nog betonas.
Registret ’Nya läkemedel i cancervården’ finns tillgängligt från 1 november 2015. Vid hög
täckningsgrad erbjuder detta, tillsammans med kompletterande data från andra nationella
datakällor, möjligheten att få en heltäckande kunskapsbild om nya cancerläkemedel, oavsett
diagnos.
Regionala cancercentrum i samverkan (RCC i samverkan) håller på att införa ett nytt och
förenklat register för läkemedelsuppföljning. Preliminärt blir detta klart att användas i början på
hösten 2017.
Detta innebär emellertid att innan det nya registret finns på plats, bör läkemedlen rapporteras in
i registret ’Nya läkemedel i cancervården’, så att nationella data samlas in som sedan kan
användas i analysarbetet.
Ett annat alternativ för inrapportering är Lungcancerregistret. Vid hög täckningsgrad kan de
variabler som ingår i registret, tillsammans med andra nationella register, användas vid en
utvärdering av Keytruda.
Det snabba införandet av de nya immunologiska läkemedlen och den breda användningen med
många nu godkända och kommande indikationer, ökar vikten av att erfarenheter som rör
läkemedlens säkerhet inrapporteras till Läkemedelsverket. Vid misstanke om en biverkan, skickas
denna till Läkemedelsverket som bedömer om det föreligger ett orsakssamband mellan
läkemedlet och den aktuella händelsen. Länk till inrapportering på lakemedelsverket.se.
Statistik med försäljningsdata av Keytruda i landet/landsting/regioner kan redovisas kvartalsvis
via landstingsrepresentanterna för ordnat införande av nya läkemedel.
8. Tidplan för nationellt ordnat införande
8.1. Tidplan för revision av protokollet
Protokollet kan behöva redigeras när ny information rörande aktuellt läkemedel blir tillgänglig,
eller om nya alternativ tillkommer. Protokollet kan även komma att uppdateras om NT-rådet
ändrar sin rekommendation till exempel efter en genomförd landstingsgemensam upphandling.
8.2. Tidpunkt för start av införande
Införande av aktuellt läkemedel startar när TLV har presenterat sin hälsoekonomiska bedömning
och NT-rådet gett en rekommendation.
8.3. Slutpunkt för det ordnade införandet
Preliminärt i slutet av 2018.
14
Pembrolizumab (Keytruda)
NSCLC
170403 Version 3.0
9. Kommunikationsplan
9.1. Mottagare och tidpunkt för kommunikation av färdigt protokoll
En remissrunda av ett protokollförslag, version 1.0, ger landstingen och regionerna i Sverige
möjligheten att lämna synpunkter på innehållet. I samband med att TLVs hälsoekonomiska
bedömning är färdig och NT-rådet gett sin rekommendation om aktuellt läkemedel, färdigställs
sedan protokollet som därefter skickas ut som version 2.0.
Mottagare av denna aktuella version av uppdaterat protokoll, version 3.0, är
Landstingsrepresentanterna för ordnat införande av nya läkemedel. Dessa ska säkerställa
implementeringen av protokollet i sina lokala organisationer.
Aktuell version publiceras även på webbplatsen för Nationellt ordnat införande av nya
läkemedel.
9.2. Kommunikation av uppföljningsresultaten, mottagare och kanal
Uppföljningsresultat förmedlas direkt till landstingsrepresentanterna samt publiceras på
www.janusinfo.se/ordnat-inforande.
10. Beskrivning av bakgrund och hur protokollet tagits fram
NT-rådet gav uppdraget att göra ett införandeprotokoll till Livscykelfunktionen våren 2016 för
indikationen NSCLC. Livscykelfunktionen har inhämtat information om det aktuella läkemedlet
och aktuell indikation från myndigheter, kliniska experter och berörda företag. En första färdig
version, 2.0, levererades till landstingen i december 2016. Nu har protokollet uppdaterats i och
med att läkemedlet beviljats en ny indikation.
De kliniska experterna har anlitats via befintliga kunskapsorganisationer i 4-länsgruppen (Region
Skåne, Region Östergötland, Stockholms Läns Landsting och Västra Götalandsregionen). De har
alla lämnat jävsdeklarationer.
Kontaktperson och projektledare för arbetet i Livscykelfunktionen:
Karl Högström, Region Östergötland, [email protected]
Ansvarig för delprojekt uppföljning:
Sven-Åke Lööv, Stockholms Läns Landsting, [email protected]
Kontaktperson för SKL:
Sofie Alverlind, [email protected]
15
Pembrolizumab (Keytruda)
NSCLC
170403 Version 3.0
11. Referenslista för punkt 4.5 Sammanställning av publicerat vetenskapligt underlag
1. Reck M et al, Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung
Cancer. N Engl J Med 2016; 375:1823-1833
2. Herbst RS et al, Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive,
advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010). Lancet 2016; 387: 1540 – 50
16
