Bo Karlsson
Sammanfattning av LTP-debatten
Inom neurofysiologisk forskning har man sedan länge känt till att inlärning av
olika färdigheter resulterar i en förstärkning av synapserna mellan de
nervceller som är involverade. Förstärkningen är en följd av att man upprepar
samma beteende och därmed låter signaler mellan två nervceller överföras
ofta. En sådan högfrekvent stimulering av nervceller som får pågå en viss tid
ger upphov till starka och effektiva synapser och benämns Long-Term
Potentiation (LTP). LTP är för många neurologiska forskare synonymt med
inlärning. Till att börja med trodde man att alla nervceller kommunicerade
med varandra på samma sätt vid synapserna och att den presynaptiska
aktiviteten var viktigast. Man kan jämföra LTP med synapser som använder
dopamin som transmittor. Man trodde till att börja med att det endast fanns
en slags dopaminreceptor, men i dag vet man att det finns flera olika
undergrupper och att det även finns olika LTP-mekanismer. Ytligt sett ser dessa
mekanismer ut att vara lika eftersom de alla gör synapsförbindelserna
starkare, men de senaste decenniernas intensiva studier av nervcellernas
struktur och funktion på molekylär nivå gör att man nu börjar få en bild av att
LTP är en process som kan se ut på många olika sätt. Synapserna kan formas
på olika sätt beroende på vilket beteende de är med och styr, och vilka delar
av hjärnan (amygdala, hippocampus eller cortex) som är involverad.
Dessutom skiljer sig LTP mekanismerna åt under olika utvecklingsfaser och
skiljer sig t ex åt i den unga hjärnan hos nyfödda och i den mogna och
åldrande hjärnan.
En typ av LTP- mekanism som man lyckats kartlägga på molekylär nivå är den
excitatoriska signalöverföringen som sker med hjälp av NMDA- och AMPAreceptorer, vilka triggas genom den presynaptiska frisättningen av glu. (Fig. 1)
(Heyman K.)
1
Figur 1
I vila är jonkanalen i NMDA-receptorn blockerad av Mg2+. För att jonkanalen
skall öppnas krävs att två händelser inträffar nästan samtidigt: (1) Glu frigörs
presynaptiskt och (2) en AP rör sig bakvägen från soma (orsakad av någon
annan synaps). NMDA-receptorn fungerar här som en detektor för
sammanfallande signaler av två olika stimuli: presynaptisk glu-frisättning och
postsynaptisk depolarisering. (NMDAR kan därför ses som en väsentlig
komponent för den typ av associativ inlärning som redan Pavlov beskrev och
för synapser som fungerar i enlighet med Hebbs regel). Jonkanalen öppnas
härmed genom att Mg2+-blockaden upphör och Na+ och Ca2+ kan strömma
in. Kalciumjonerna startar en kaskadreaktion som aktiverar ett antal enzymer
och som i slutändan innebär att fler AMPA-receptorer fosforyleras och kan
rekryteras till synapsen. (Fig.2) (Heyman K.)
2
Figur 2.
Härmed har man fått fler och effektivare AMPA-receptorer som gör att ännu
mer Na+-joner kan strömma in, vilket leder till depolarisering och en ökad
sannolikhet för att en aktionspotential utvecklas enbart genom den
presynaptiska frisättningen av glu.
I synapser som används sällan eller om pre-och postsynaptiska signaler inte är
synkroniserade på rätt sätt kan man få en minskning av antalet fungerande
AMPA-receptorer, vilket gör att inkommande signaler inte kan skickas vidare,
man får till slut tysta synapser. Long-Time- Depression (LTD) innebär i detta
sammanhang att aktiva AMPA-receptorer minskar/försvinner från den
postsynaptiska ändan.
Professor Yang Dan och hans medarbetare vid universitetet i Berkely,
Kalifornien har genom experiment på corticala pyramidceller i råtthjärnor
kunnat påvisa att synapsförändringarna vid associativ inlärning blir olika
beroende på var längs en dendrit synapsen är belägen. (Froemke R.C., et
al.) I neocortex får neuronerna via sitt stora dendritträd in tusentals synaptiska
3
signaler, och man har sedan tidigare känt till att bearbetningen av dessa
signaler är beroende av var synapserna är belägna. Det nya som man
påvisar här är att den aktivitetsberoende synaptiska förändringen som LTP/LTD
innebär också är lägesberoende. Forskarna vi Berkely rapporterar att såväl
amplituden som den temporala specificiteten hos STDP (Spike-TimingDependent-Plasticity) skiljer sig åt beroende på var synapserna längs en
dendrit är belägna. Timingen ser annorlunda ut hos en proximal synaps som är
lokaliserad nära cellkroppen än hos en distal som befinner sig längre bort.
Den sistnämnda avfyras bredare och pågår under längre tid, för att kunna
samordnas med de proximala synapserna.
I (Heyman K.) görs en sammanfattning av kunskapsutvecklingen om LTP/LTD
på följande sätt: Först kunde man identifiera vilka signalsubstanser som krävs
för att öppna jonkanalen, därefter förstod man att timingen för synapsernas
signalöverföring är olika beroende på var längs axonen den sker och nu
menar man att kombinationen av detta är väsentlig. (“…who came first was
key, and then the timing was key, and the combination of these two
explained everything”). Detta betyder att de regler som styr om man får en
förändring av en synaps är beroende av var längs en dendrit synapsen är
belägen. Detta innebär också att neuronerna till sin redan dokumenterat
stora kapacitet att behandla inkommande sensmotoriska signaler har en
ännu större repertoar till sitt förfogande än vi förut kände till.
Referenser
Robert C. Froemke, Mu-ming Poo & Yang Dan: ”Spike-timing-dependent
synaptic plasticity depends on dendritic location”, Nature 434, 221 – 225 (10
March 2005).
Karen Heyman: “Neurophysiology: Dust Clearing on the Long-Term
Potentiation Debate”, The Scientist 2005, 19(10):14.
4
