EUROPEISKA
KOMMISSIONEN
Bryssel den 8.8.2016
COM(2016) 498 final
RAPPORT FRÅN KOMMISSIONEN
Medlemsstaternas och Europeiska läkemedelsmyndighetens verksamhet i samband med
säkerhetsövervakning av humanläkemedel
(2012–2014)
{SWD(2016) 284 final}
SV
SV
RAPPORT FRÅN KOMMISSIONEN
Medlemsstaternas och Europeiska läkemedelsmyndighetens verksamhet i samband med
säkerhetsövervakning av humanläkemedel
(2012–2014)
2
1.
INLEDNING
I EU genomgår humanläkemedel stränga tester och bedömningar av kvalitet, effekt och
säkerhet innan de godkänns på nationell nivå eller EU-nivå. När läkemedlen har släppts ut på
marknaden sker kontrollen i form av säkerhetsövervakning.
Världshälsoorganisationen (WHO) definierar säkerhetsövervakning av läkemedel som
vetenskap och verksamhet för att upptäcka, bedöma, förstå och förhindra biverkningar eller
andra läkemedelsrelaterade problem.
Vissa biverkningar märks inte alltid förrän läkemedlet har getts till ett stort antal människor.
Därför är det mycket viktigt att övervaka alla läkemedels säkerhet under hela den tid som de
används inom hälso- och sjukvården.
EU:s regelverk för säkerhetsövervakning av humanläkemedel är förordning (EG)
nr 726/20041 och direktiv 2001/83/EG2. Lagstiftningen ändrades 20103 och 20124.
I artikel 29 i förordning (EG) nr 726/2004 och artikel 108b i direktiv 2001/83/EG ställs krav
på regelbunden rapportering av Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA) respektive
medlemsstaternas säkerhetsövervakning av läkemedel.
Föreliggande rapport och medföljande arbetsdokument5 beskriver verksamheten i EU:s
nätverk och samarbetssystem för övervakning och kontroll av humanläkemedels säkerhet,
med tonvikt på verksamheten från 2012 då den nya lagstiftningen började gälla fram till slutet
av 2014, även om de också innehåller information om vissa uppgifter och förfaranden som
påbörjats fram till juli 2015.
2.
NÄRA SAMARBETE MELLAN EUROPEISKA TILLSYNSMYNDIGHETER
Ett av de viktigaste resultaten av den nya lagstiftningen om säkerhetsövervakning av
läkemedel är säkerställandet av att lagstiftarna snabbt och effektivt kan reagera på nya eller
brådskande hälsoproblem. Därför har tillsynsmyndigheterna i de 31 EES-länderna, EMA och
1
2
3
4
5
Europaparlamentets och rådets förordning (EG) nr 726/2004 av den 31 mars 2004 om inrättande av
gemenskapsförfaranden för godkännande av och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska
läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet (EUT L 136, 30.4.2004, s. 1).
Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av
gemenskapsregler för humanläkemedel (EGT L 311, 28.11.2001, s. 67).
Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 1235/2010 av den 15 december 2010 om ändring,
när det gäller säkerhetsövervakning av humanläkemedel, av förordning (EG) nr 726/2004 om inrättande
av gemenskapsförfaranden för godkännande av och tillsyn över humanläkemedel och
veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet, och
förordning (EG) nr 1394/2007 om läkemedel för avancerad terapi (EUT L 348, 31.12.2010, s.1) och
Europaparlamentets och rådets direktiv 2010/84/EU av den 15 december 2010 om ändring, när det
gäller säkerhetsövervakning av läkemedel, av direktiv 2001/83/EG om upprättande av
gemenskapsregler för humanläkemedel (EUT L 348, 31.12.2010, s. 74).
Europaparlamentets och rådets förordning (EU) nr 1027/2012 av den 25 oktober 2012 om ändring av
förordning (EG) nr 726/2004 vad gäller säkerhetsövervakning av läkemedel (EUT L 316, 14.11.2012, s.
38) och Europaparlamentets och rådets direktiv 2012/26/EU av den 25 oktober 2012 om ändring av
direktiv 2001/726/EG, vad gäller säkerhetsövervakning av läkemedel (EUT L 299, 27.10.2012, s.1).
SWD (2016) 284 final.
3
Europeiska kommissionen ett nära samarbete och partnerskap i form av ett nätverk för att
diskutera och snabbt hantera eventuella nya problem så att patienterna får tillgång till säkra
och effektiva läkemedel6. Förmågan att vidta snabba och kraftfulla tillsynsåtgärder har ökat
tack vare lagstiftningen genom inrättandet av kommittén för säkerhetsövervakning och
riskbedömning, förstärkningen av samordningsgruppen för förfarandet för ömsesidigt
erkännande och det decentraliserade förfarandet (CMDh, Co-ordination group for Mutual
recognition and Decentralised procedures – human) och införandet av nya förfaranden för att
snabbt kunna fatta beslut vid risk för folkhälsan.
2.1.
Medlemsstaternas roll
Det är de enskilda EES-staterna som driver hela systemet för säkerhetsövervakning. De
tillhandahåller en stor del av resurserna och kunskapen för att bedöma signaler om möjliga
nya biverkningar och har en viktig roll för att utvärdera och analysera uppgifterna när ett
säkerhetsproblem bedöms på europeisk nivå. De har inrättat myndigheter som säkerställer att
det görs inspektioner för att kontrollera att läkemedel som saluförs i EU har tillverkats på rätt
sätt och håller god kvalitet och att läkemedelsindustrins system för säkerhetsövervakning
fungerar som de ska.
Lagstiftningen ger samordningsgruppen CMDh7, som företräder de nationella
tillsynsmyndigheterna i EES, mandat att fatta beslut i frågor som inte rör centralt godkända
läkemedel.
2.2.
Europeiska läkemedelsmyndighetens roll
EMA har en central roll i EU:s system genom att samordna verksamheten och ge
medlemsstaterna och läkemedelsindustrin tekniskt stöd, regleringsstöd och vetenskapligt stöd.
Kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning (PRAC) är en ny vetenskaplig
kommitté som inrättades 2012. PRAC:s mandat täcker alla aspekter av riskhantering avseende
humanläkemedel. PRAC består av experter på säkerhetsövervakning av läkemedel och EUmedlemsstaternas regelverk och av vetenskapliga experter samt företrädare för hälso- och
sjukvårdspersonal och patientorganisationer som utnämnts av Europeiska kommissionen.
Diagram 1 i bilagan visar hur många frågor i samband med säkerhetsövervakning som har
tagits upp i PRAC mellan juli 2012 och december 2014.
2.3.
Kommissionens roll
Europeiska kommissionen är behörig myndighet för centralt godkända läkemedel och har den
rättsliga befogenhet som ligger till grund för EU:s system för säkerhetsövervakning av
läkemedel.
3.
HUVUDSAKLIGA
UPPGIFTER
OCH
VERKSAMHET
SÄKERHETSÖVERVAKNING AV LÄKEMEDEL
I
SAMBAND
MED
Hela förfarandet vid säkerhetsövervakning – från system för övervakning och upptäckt av
möjliga biverkningar till tillsynsåtgärder för att minska riskerna – samordnas noga mellan
6
7
The European regulatory system for medicines and the European Medicines
EMA/437313/2014.
Mer information om CMDh:s roll och verksamhet finns på http://www.hma.eu/cmdh.html
4
Agency,
tillsynsnätverket, läkemedelsindustrin och hälso- och sjukvårdssystemen. Systemet får
information från många håll, t.ex. från tillsynsmyndigheter utanför EU, forskningsvärlden,
hälso- och sjukvårdspersonal och patienter.
Säkerhetsövervakning av läkemedel kan delas upp i följande huvuduppgifter:
Riskhanteringsplanering – bedömning av riskerna med varje nytt läkemedel och
utveckling av planer för att samla in uppgifter och minimera riskerna. PRAC
granskade 48 riskhanteringsplaner i juli–december 2012, 637 under 2013 och 597
under 2014. Sammantaget tog medlemsstaterna emot ca 3 500 (2012), 7 500 (2013)
och 9 000 (2014) riskhanteringsplaner för nationellt godkända läkemedel.
Insamling och hantering av fallrapporter om möjliga biverkningar (biverkningar av
läkemedel, ADR). Diagram 2 i bilagan visar rapporteringen av allvarliga biverkningar
mellan 2011 och 2014.
Detektion och hantering av signaler – analys av rapporter om misstänkta
biverkningar för att identifiera signaler. PRAC utvärderade 193 unika signaler mellan
september 2012 och december 2014. Diagram 3 i bilagan visar antalet diskussioner i
PRAC om nya signaler eller uppföljningsdiskussioner och diagram 4 ger en översikt
över tillsynsåtgärderna efter bedömning av signalerna.
Rutinartad övervakning av nytta/riskförhållandet för läkemedel genom periodiska
säkerhetsrapporter och förvaltning av förteckningen över referensdatum för unionen
och inlämningsintervall för de periodiska säkerhetsrapporterna (EURD). PRAC
granskade 20 periodiska säkerhetsrapporter i juli-december 2012, 436 under 2013 och
471 under 2014. Diagram 5 i bilagan ger en översikt över tillsynsåtgärder som
vidtagits efter bedömning av periodiska säkerhetsrapporter. Antalet periodiska
säkerhetsrapporter till medlemsstaternas behöriga myndigheter avseende rent
nationella bedömningar var ca 5 000 under 2012, 3 500 under 2013 och 3 000 under
2014 utöver 62, 151 respektive 116 samarbetsförfaranden för den periodiska
säkerhetsrapporteringen avseende nationellt godkända läkemedel under samma period.
Hänskjutanden – granskningar på europeisk nivå av viktiga frågor som rör säkerhet
och nytta/riskförhållanden. Mellan juli 2012 och december 2014 hänsköts 31
säkerhetsfrågor till PRAC. Nio av dessa gällde centralt godkända läkemedel och resten
gällde enbart nationellt godkända produkter (se diagram 6 i bilagan). Ytterligare några
frågor på nationell nivå diskuterades i CMDh för att avgöra om det krävdes en
bedömning på EU-nivå, men de ledde inte till något hänskjutande. Sådana
diskussioner i CMDh ägde rum två gånger under 2013 och sex gånger under 2014.
Hantering av information om läkemedel som är föremål för utökad övervakning och
läkemedel som har dragits in. I slutet av 2014 innehöll förteckningen över läkemedel
som är föremål för utökad övervakning 193 centralt godkända läkemedel och åtta
substanser i 1 269 nationellt godkända produkter. Under 2014 tog EMA emot 132
meddelanden om indragna läkemedel.
5
Bedömning och samordning av studier efter utsläppandet på marknaden i form av
säkerhetsstudier och effektstudier efter att ett läkemedel har godkänts. Mellan
juli 2012 och december 2014 granskade PRAC protokoll för 38 påbjudna ickeinterventionsstudier avseende säkerhet efter att produkten godkänts. Medlemsstaterna
utvärderade ytterligare 17 sådana protokoll för nationellt godkända läkemedel.
Genomförande av inspektioner för att säkerställa att företagens system för
säkerhetsövervakning av läkemedel överensstämmer med god praxis. Antalet
genomförda inspektioner var 207 under 2012, 195 under 2013 och 167 under 2014,
varav 26, 37 respektive 48 gällde centralt godkända läkemedel.
Meddelanden om säkerhetsrelaterade frågor och samverkan med och deltagande av
berörda parter. Dagordningar, viktiga punkter och protokoll från PRAC:s möten
offentliggörs liksom säkerhetsmeddelanden om relevanta frågor. Fjorton
säkerhetsmeddelanden offentliggjordes under andra halvåret 2012, 78 under 2013 och
57 under 2014.
Utveckling av system och riktlinjer och främjande av forskning för att fylla
kunskapsluckor.
Övervakning av hur systemet fungerar, inklusive överensstämmelse med
lagstadgade skyldigheter samt standarder.
Utbildning och kapacitetsuppbyggnad.
4.
FÖRBÄTTRING AV SYSTEM OCH TJÄNSTER
I EMA:s roll ingår att tillhandahålla några av de system och tjänster som behövs för att
nätverket för säkerhetsövervakning av läkemedel ska fungera. Den nya lagstiftningen har
gjort att det krävs en del nya system och tjänster och att andra system och tjänster måste
förstärkas eller förenklas. Medlemsstaterna och de viktigaste berörda parterna, däribland
läkemedelsindustrin, har lämnat viktiga bidrag till utformningen och utvecklingen av dessa
system. Utvecklingen omfattar bl.a. följande:
8
Databas enligt artikel 578 över alla godkända läkemedel (både centralt och nationellt
godkända) i EU med information om över 580 000 läkemedel från nästan 4 300
innehavare av godkännande för försäljning.
Bevakning av litteratur – EMA ska bevaka utvald medicinsk litteratur när det gäller
rapporter om misstänkta biverkningar av vissa aktiva substanser och ska lägga in
rapporterna i Eudravigilance-databasen som enskilda fallrapporter. Tjänsten
lanserades i juni 2015.
Arkivet för periodiska säkerhetsrapporter utvecklades och blev tillgängligt under
rapporteringsperioden, och en granskning 2015 visade att det var funktionsdugligt.
Artikel 57.1 l i förordning (EG) nr 726/2004.
6
5.
Enligt lagstiftningen ska EudraVigilance-databasen förstärkas så att rapporteringen
blir enklare och så att sökningar, analys och spårning blir effektivare och uppgifternas
kvalitet förbättras. Det har gjorts framsteg under rapporteringsperioden, såsom
lanseringen av webbplatsen för biverkningar av läkemedel och stödet till
signaldetektion. Den slutliga granskningen av det uppdaterade systemet beräknas vara
slutförd i början av 20189.
SAMARBETE OCH SAMORDNING
Förutom samordningen av nätverket med över 30 nationella behöriga myndigheter har
kommissionen och EMA ett nära samarbete med andra internationella tillsynsmyndigheter
genom bilaterala arrangemang och multilaterala forum, t.ex. ICH (International Council for
Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use), för att
främja gemensamma tillvägagångssätt och standardiserade krav för godkännande av
läkemedel.
För att säkerhetsövervakningen av läkemedel ska vara effektiv måste berörda parter
samarbeta, vilket också uppmuntras i lagstiftningen. Det är mycket viktigt att få bidrag från
patienter och hälso- och sjukvårdspersonal under förfarandet för godkännande av läkemedel
och under säkerhetsövervakningen. Det sker genom att företrädare för civilsamhället ingår i
PRAC och specifikt rådfrågas vid vissa typer av hänskjutande.
6.
FORTSATT OCH FRAMTIDA UTVECKLING AV NÄTVERKET
Under den tid som rapporteringen täcker har nätverket för säkerhetsövervakning fokuserat på
(och kommer även i fortsättningen att fokusera på) på utbildning för att öka kunskaperna om
säkerhetsövervakning av läkemedel och på regulatorisk vetenskap för att öka utbytet av bästa
praxis, göra förfarandena effektivare och ändamålsenligare samt bygga upp kapacitet.
Medlemsstaterna och EMA erbjuder omfattande utbildning för tillsynspersonal och relevanta
externa parter. Förfarandena för säkerhetsövervakning har blivit effektivare och
ändamålsenligare. Det har inletts projekt för att förbättra vetenskap och praxis inom
säkerhetsövervakning, t.ex. Strengthening Collaboration for Operating Pharmacovigilance in
Europe (SCOPE) Joint Action, European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and
Pharmacovigilance (ENCePP) och PROTECT-projektet10. Resultaten av dessa initiativ har
redan använts som underlag för ytterligare utveckling av förfarandena och uppdateringar av
riktlinjerna.
7.
SLUTSATSER
Det europeiska nätverket för säkerhetsövervakning av läkemedel är ett exempel på
framgångsrikt samarbete på europeisk nivå till gagn för EU:s invånare. Nätverkssystemet ger
deltagarna möjlighet att ta del av bästa tillgängliga sakkunskap och rön och att samordna
9
10
Mer information om EudraVigilance-databasen finns i den årsrapport som avses i artikel 24.2 i
förordning (EG) nr 726/2004.
(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2016/03/WC500203705.pdf).
Pharmacoepidemiological Research on Outcomes of Therapeutics by a European Consortium, ett
offentlig-privatfinansierat initiativ för innovativa läkemedel.
7
tillsynsåtgärderna, vilket leder till effektivare och mer konsekventa resultat för alla parter. De
tillsynsinstrument som blivit tillgängliga genom den reviderade lagstiftningen, däribland
riskhanteringsplaner, studier efter att läkemedlet godkänts, detektion och hantering av signaler
på EU-nivå, bedömning av periodiska säkerhetsrapporter och granskningar av läkemedel
genom hänskjutanden, utgör ett alltmer proaktivt förhållningssätt till läkemedelssäkerhet, som
kompletteras av bättre tillsynsåtgärder och kommunikation när säkerhetsproblem har
identifierats.
Systemet är mycket transparent, vilket krävs för att de som systemet är till för ska kunna
känna förtroende för det. Det har införts mekanismer för att säkerställa att korrekt
säkerhetsinformation snabbt når allmänheten i EU. Viktiga parter såsom patienter och hälsooch sjukvårdspersonal är involverade i systemet t.ex. i form av patientrapportering av
misstänkta biverkningar. I framtiden förväntas deltagandet fördjupas, bl.a. genom offentliga
utfrågningar om kritiska säkerhetsfrågor.
Arbetet fortgår för att ta fram den infrastruktur som krävs för att utveckla systemet ytterligare
och för att i möjligaste mån underlätta och effektivisera de befintliga förfarandena så att
regelbördan minimeras för samtliga berörda parter. Tjänsten för bevakning av medicinsk
litteratur, det nya EudraVigilance-systemet och arkivet för periodiska säkerhetsrapporter samt
full användning av databasen enligt artikel 57 kommer att öka effektiviteten och underlätta för
berörda parter. Arbetet med att utveckla och tillämpa andra system fortsätter, t.ex.
centraliserad rapportering av biverkningar genom EudraVigilance-databasen. Forskningen
inom regulatorisk vetenskap, såsom den forskning som får stöd genom EU:s ramprogram för
forskning, kommer också att bidra till framtida förbättringar.
8
Förkortningar
ADR
biverkning av läkemedel
CHMP
kommittén för humanläkemedel
CMDh
samordningsgruppen för förfarandet för ömsesidigt erkännande och det
decentraliserade förfarandet
EES
Europeiska ekonomiska samarbetsområdet
EMA
Europeiska läkemedelsmyndigheten
EU
Europeiska unionen
EURD
förteckning över referensdatum för unionen och inlämningsintervall för de
periodiska säkerhetsrapporterna
ICSR
enskild fallrapport
PASS
säkerhetsstudie efter att produkten godkänts
PRAC
kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel
PSUR
periodisk säkerhetsrapport
RMP
riskhanteringsplan
9
BILAGA — Diagram och tabeller
Diagram 1: Antal ärenden i kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av
läkemedel (PRAC) under juli–december 2012, januari–december 2013 och januari–december
2014.
Antal ärenden i PRAC
1800
Andra säkerhetsfrågor medlemsstaterna
1600
Andra säkerhetsfrågor - CHMP (inkl.
begäran från CHMP till PRAC om
artikel 5.3-hänskjutande)
1400
Inspektion av system för
säkerhetsövervakning
1200
Förnyande, villkorat förnyande och
årlig omprövning
1000
PASS-resultat
800
PASS-protokoll
600
PSUR
400
RMP
200
Signal
Hänskjutande
0
Juli-dec. 2012
2013
2014
10
Diagram 2: Rapportering av enskilda fallrapporter till EudraVigilance-databasen från EESländer eller länder som inte tillhör EES, 2011–2014
Enskilda fallrapporter till EudraVigilance
(EES-länder)
350000
300000
250000
200000
150000
100000
50000
0
2011
Patienter och HCP
2012
Patienter
2014
2013
Hälso- och sjukvårdspersonal
11
Enskilda fallrapporter till EudraVigilance
(länder som inte tillhör EES)
900000
800000
700000
600000
500000
400000
300000
200000
100000
0
2011
Patienter och HCP
2012
Patienter
2013
2014
Hälso- och sjukvårdspersonal
HCP – hälso- och sjukvårdspersonal
12
Diagram 3: Antal signalrelaterade diskussioner, inledande diskussioner och uppföljningar, i
kommittén för säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel (PRAC) från och med
september 2012 till och med december 2014
Antal signaler som diskuterats i PRAC (nya och uppföljning)
30
300 signaldiskussioner
193 signaler
255 signaldiskussioner
163 signaler
25
20
127 signaldiskussioner
92 signaler
15
10
5
0
13
Diagram 4: Typ av tillsynsåtgärd efter att kommittén för säkerhetsövervakning och
riskbedömning av läkemedel (PRAC) bedömt signaler, från och med september 2012 till och
med december 2014
PRAC:s bedömningar av signaler, september
2012-december 2014, totalt = 193
Updatering
RMP (2) 1 %
PASS (1) 0 %
Hänskjutande
(11) 6 %
Pågående
bedömning
(33) 17 %
Rutinartad
säkerhetsöverv
akning (46)
24 %
Uppdatering av
produktinforma
tion (100)
52 %
14
Diagram 5: Resultat av PRAC:s bedömningar av periodiska säkerhetsrapporter (PSUR), från
och med september 2012 till och med december 2014
Resultat av PSUR-bedömningar och PSUSA
0%
20%
40%
Bibehållande
60%
80%
100%
17
3
360
76
383
88
Ändring CHMP
Tillf återkallande
Återkallande
PSUSA – periodisk säkerhetsrapport – en enda bedömning
15
Diagram 6: Hänskjutanden som inletts under 2012, 2013 och 2014
Förfarande
Artikel
Inlett
Resultat
Kodein
31
okt. 2012
V
Diklofenak
31
okt. 2012
V
SABA (kortverkande beta-antagonister)
31
nov.
2012
V, R
HES (lösningar med hydroxietylstärkelse)
31
nov.
2012
V
Almitrin
31
nov.
2012
R
Diacerein
31
nov.
2012
V
20
jan. 2013
S
Tetrazepam
107i
jan. 2013
S
Cyproteron, etinylestradiol – DIANE 35 och andra
läkemedel som innehåller cyproteronacetat 2 mg och
etinylestradiol 35 mikrogram
107i
feb. 2013
V
31
feb. 2013
V
107i
mars
2013
V
Domperidon
31
mars
2013
V, R
Nikotinsyra och besläktade substanser – acipimox,
xantinolnikotinat
31
mars
2013
V
Kogenate Bayer/Helixate NexGen (oktokog alfa)
20
mars
2013
V
Medel som påverkar renin-angiotensinsystemet (RAS)
31
maj 2013
V
Protelos/Osseor (strontiumranelat)
20
maj 2013
V
107i
juni 2013
V, S
31
juli 2013
V
2012
2013
Tredaptive, Trevaclyn, Pelzont
(nikotinsyra/laropiprant)
Kombinerade hormonella preventivmedel
Flupirtin
NUMETA G13%E, NUMETA G16%E
infusionsvätska, emulsion och associerade namn
(glukos, lipider, aminosyror och elektrolyter)
Läkemedel som innehåller zolpidem
16
Förfarande
Artikel
Inlett
Resultat
Läkemedel som innehåller hydroxietylstärkelse (HES)
107i
juli 2013
V
Läkemedel som innehåller bromokriptin
31
sept.
2013
V
Valproatbesläktade substanser
31
okt. 2013
V
Iclusig (ponatinib)
20
dec.
2013
V
17
2014
Testosteron
31
april
2014
V
Kodein mot hosta hos barn
31
april
2014
V, R
Ambroxol/bromhexin
31
april
2014
V
107i
april
2014
V, S
Hydroxizin
31
maj 2014
V
Corlentor och Procoralan (ivabradin)
20
maj 2014
V
Ibuprofen och dexibuprofen
31
juni 2014
V
Metadon
Förklaring:
Hänskjutande enligt artikel 20– gäller endast centralt godkända läkemedel
Hänskjutande enligt artikel 107 – skyndsamt ärende som rör unionens intressen
Hänskjutande enligt artikel 31 – ärende som rör unionens intressen
V – ändring av godkännandet för försäljning
R – återkallande av godkännandet för försäljning
S – tillfälligt återkallande av godkännandet för försäljning
18
