Psykologiska institutionen STOCKHOLMS UNIVERSITET Examensarbete, 15 poäng HAR KOGNITIV FUNKTION SAMBAND MED BETAAMYLOID OCH GLUKOSOMSÄTTNING I HJÄRNAN VID
ALZHEIMERS SJUKDOM?
C-­‐uppsats Student: Anders Bergqvist Handledare: Ove Almkvist
1
HAR KOGNITIV FUNKTION SAMBAND MED BETA-AMYLOID
GLUKOSOMSÄTTNING I HJÄRNAN VID ALZHEIMERS SJUKDOM?
OCH
Anders Bergqvist
Studien ingår i ett projekt där det övergripande syftet är att hitta
biologiska markörer för Alzheimers sjukdom. I den aktuella studien
undersöks sambandet mellan halten av beta-amyloid (PIB) och
glukosomsättning (FDG) i vila samt kognitiv funktion vid två tillfällen
med omkring två års mellanrum. Totalt 17 personer (Alzheimers
sjukdom, n=14; Lindrig Kognitiv Störning, n=2; 1 kontrollperson) och
har genomgått PET-undersökning av hjärnan för mätning av FDG och
PIB. Resultaten visade att det fanns många signifikanta samband mellan
PIB och FDG medan observerade samband mellan PIB och den
kognitiva förmågan saknades helt. Mellan FDG och den kognitiva
förmågan hittades signifikanta samband för thalamus och korttidsminne
samt för caudatus verbal förmåga. Dessa områden har en reglerande
funktion snarare än det primära ansvaret för de kognitiva funktionerna.
Slutsatsen av detta att antalet undersökningsdeltagare måste utökas för
att om möjligt hitta flera och grundläggande samband mellan kognition,
PIB och FDG.
Inledning
Det övergripande syftet för hela det projekt där denna studie ingår var att hitta biologiska
markörer för Alzheimers sjukdom (AD), vilket är av yttersta vikt för diagnostik och
framtida tidig behandling av AD. Denna delstudie syftade till att undersöka på vilket sätt
förändringar i deponering av beta-amyloid i hjärnan sammanhänger med samtidiga
förändringar av hjärnans glukosomsättning i vila och samtidiga förändringar av kognitiv
funktion.
Studien rör dels personer med Alzheimers sjukdom (AD) och dels personer med Lindrig
Kognitiv Störning (MCI, Mild Cognitive Impairment; Winblad, Palmer, Kivipelto, Jelic,
Fratiglioni, Wahlund, et al., 2004), d.v.s. patienter med minnesstörningar, men som inte
är dementa och inte heller nödvändigtvis kommer att utveckla AD eller annan
demenssjukdom, dock en stor risk att utveckla AD i framtiden.
Alzheimers sjukdom
Alzheimers sjukdom (AD) är starkt en åldersrelaterad sjukdom och den drabbar
huvudsakligen personer över 65 års ålder (Marcusson, Blennow, Skoog & Wallin,
2003). Andelen fall med AD som fått sjukdomen före 65 års ålder (s.k. presenil debut) är
endast någon procent, medan nästan hälften av fallen debuterar mellan 80 och 90 års
ålder. Prevalensen (förekomsten i befolkningen) av demenssjukdom i västvärlden i
åldersgruppen över 65 år ligger mellan 5-10 %, och av dessa svarar Alzheimers sjukdom
2
for majoriteten, cirka 60 %. När det gäller könsfördelningen, så är Alzheimers sjukdom
något vanligare hos kvinnor än hos män. Att ställa diagnos är komplicerat och närmare
redogörelse för diagnosförfarandet lämnas i metodavsnittet i denna uppsats. När det
gäller sjukdomens förlopp, så indelas AD i tre faser: mild demens, medelsvår demens
och svår demens (Marcusson et al., 2003). Sjukdomen berör successivt de mest skilda
funktioner i kroppen. De funktioner som angrips av sjukdomen, är såväl kognitiva
funktioner, psykiska funktioner samt basala neurologiska funktioner. Den allvarligaste
fasen är slutfasen då patienterna allt svårare att klara av enkla vardagsfunktioner som att
exempelvis klä på sig och att äta. AD medför höga kostnader för samhället.
Vårdkostnaderna i Sverige för AD beräknas till mer än 40 miljarder kronor per år.
Sjukdomen anges vidare vara den tredje vanligaste dödsorsaken i västvärlden.
MCI
Ett annat centralt begrepp inom demensvården är MCI. MCI bildar en heterogen
diagnosgrupp där den kliniska bilden utgörs av lätt minnesstörning och eventuellt av
andra lätta intellektuella symtom. Det finns inte någon säkerställd populationsbaserad
kunskap om incidens eller prevalens av MCI. Detta sammanhänger med att gruppen
MCI patienter med lindriga symtom är svåra att diagnostisera och att avgränsa mot
normalt åldrande. För utförligare uppgifter om diagnos hänvisas till metodavsnittet
nedan.
Symtom vid MCI är förutom minnesstörning, en upplevelse av nedsatt
koncentrationsförmåga och uppmärksamhet. Dessa symtom är också en bidragande
orsak till det nedsatta minnet, då den nedsatta uppmärksamheten gör att man inte tar in
information på ett normalt sätt. Trötthet anges vidare som ett vanligt symtom vid MCI.
Psykiska symtom som ångest, oro och ibland också nedstämdhet kan förekomma, även
om dessa symtom inte alltid betraktas som behandlingskrävande. Den största andelen
MCI fall, 40-50 % av fallen, har efter 3 år utvecklat någon form av demenssjukdom,
mest vanligt AD. Därigenom förstås hur MCI kommit att uppfattas som ett förstadium
till AD.
3
F igur 1. Hur tidigt kan sjukdomen diagnostiseras? Hypotetiskt förlopp av sporadisk
Alzheimers sjukdom.
Teoretiskt förlopp vid AD
Marcusson och medarbetare (2003) konstaterar att Alzheimers sjukdom börjar
smygande. Ofta är det svårt att säga när sjukdomen började. Sjukdomen inleds ofta med
minnessvårigheter, framför allt inom episodiska minnet, som lagrar information om
händelser. Även andra högre hjärnfunktioner kan påverkas tidigt. De exempel på sådana
som ges är framför allt, förmågan till snabba associationer, snabb tankeverksamhet och
förmågan att klara hög belastning under stress. Hur tidigt det går att ställa diagnos beror
på hur den som drabbas uppfattar sitt tillstånd. Många som drabbas känner själva att det
inte står rätt till. De märker att minnet inte fungerar som det ska, långt innan de anhöriga
noterar minnesproblemen. Ett hinder i vägen för tidig diagnos hos äldre individer är att
det finns en tendens att tolka förändringarna som en del av det normala åldrandet. När
det gäller längden av den initiala fasen, så kan den vara från något år upp till 8-10 år.
Vid användning av minimentaltest (MMT; Folstein, Folstein, McHugh, 1975) för
översiktlig skattning av kognitiva funktioner, ligger poängen i den initiala fasen mellan
26-30 vid 30 maximala poäng.
För att få diagnosen lindrigt dement, måste minnestörnigen vara så uttalad att den
orsakar besvär i vardagslivet, samtidigt som patienten visar tecken på nedsättning av
andra högre hjärnfunktioner. Att patienten ofta upprepar frågor eller missar
överenskommelser helt är också symtom vid mild demens. Därutöver har en lindrigt
dement patient, som regel, också svårigheter med själva tänkandet, dvs. att uppfatta och
förstå komplexa resonemang. Vid lindrig demens förekommer också
parietallobssymtom. Begreppet förklaras utförligt under separat rubrik nedan.
Några exempel på parietallobssymtom vid lindrig demens är dyspraxi, som innebär
svårigheter att på adekvat sätt utföra olika praktiska moment och språkstörning (dysfasi)
med svårigheter att hitta ord (anomi). Även en smärre förändring i den visuospatiala
förmågan kan inträffa. Det kan bli lite svårare att hitta i nya miljöer eller att patienten
inte ser var han ska sätta sig och missar halva sitsen på stolen. Ytterligare exempel på
symtom hos denna patientgrupp, är oro och ängslan och irritabilitet över praktiska
4
situationer. I de allra flesta fall klarar patienten av att bo kvar hemma. MMT för mild
demens ligger på 18-25 poäng. Varaktigheten på den milda fasen är vanligtvis 1-4 år.
Den andra fasen domineras av en allt mer uttalad minnesstörning tillsammans med
markanta parietallobssymtom. Minnessvårigheterna beskrivs som mer uttalade och leder
till att patienten kan ha problem att för stunden hålla den enklaste uppgift i minnet. Även
språket påverkas som blir alltmer svårbegripligt. Det kan också uppstå svårigheter med
att t.ex. knäppa knappar och att få på sig en tröja på rätt häll. Lässvårigheter förekommer
också. Svårigheter att hitta i in omgivning, beskrivs som typiska för denna fas. Vilket
eller vilka av parietallobssymtomen som dominerar sägs dock variera mellan olika
patienter. Andra allmänna kognitiva symtom som tillkommer kan vara räknesvårigheter,
nedsatt koncentrationsförmåga, nedsatt förmåga till abstrakt och logiskt tänkande och
svårigheter att lösa vardagens problem. Personligheten och den sociala fasaden är
relativt intakt, detta trots känslomässig avflackning och minskad sjukdomsinsikt. Det
förekommer i denna fas att patienter ter sig indifferenta och ointresserade, och
försjunkna i sina egna världar. Nu, kan patienten inte längre fungera sitt arbete, och
hemma krävs assistans från närstående i hushållet. MMT ligger vid medelsvår demens
på 12-17 poäng. Den medelsvåra fasen varar under 2-5 år.
Under tredje fasen förvärras samtliga symtom. Patienten kan inte komma ihåg namn på
sina närstående och har även svårt att känna igen dem. Patienten kan inte heller orientera
sig ens i den invanda miljön och förstår inte om det är dag eller natt. Monotona rörelser
eller ordfraser upprepas ofta. Observeras bör dock att patienten ofta går bort i en till
demenssjukdomen sekundär sjukdom. Som exempel sådana sjukdomar som
lunginflammation eller annan infektion, hjärtsvikt eller lungemboli. MMT vid svår
demens kan ligga på 0 -11 poäng. Den svåra fasen kan vara under 1-4 år.
Parietallobssymtom
Denna symtomgrupp som har sitt ursprung i skador på parietalloberna omfattar en rad
olika symtom som uppkommer beroende på var i parietalloberna skadan inträffar.
Skadorna klassas som högersidiga, vänstersidiga eller parietalfrontala. Ett typiskt
högersidigt symtom är visuell agnosi (svårigheter att tolka synintryck) medan sensorisk
afasi (svårigheter att förstå, osammanhängande tal) samt taktil agnosi (oförmåga att tolka
sinnesintryck trots fungerande känsel) är typiska vänstersidiga symtom. Även dyskalkuli
(räknesvårigheter) och dysgrafi (skrivsvårigheter) räknas som vänstersidiga symtom. Ett
exempel på parietalfrontala symtom är svårigheter att utföra viljemässiga rörelser (t.ex.
påklädning, hushållsarbete) trots att inga tecken på förlamning eller sensibilitetsstörning
föreligger. Oförmåga till abstrakt tänkande är ett annat exempel på parietalfrontala
symtom. Även rumsuppfattningen och kroppsmedvetandet kan påverkas. (Marcusson et
al., 2003).
Neuropatologi vid AD.
De neuropatologiska förändringarna vid AD består av tillkomsten av senila plack
bestående av beta-amyloid. Dessutom skapas neurofibrillära härvor bestående av tauproteiner. En utförligare beskrivning av dessa termer följer härnedan.
5
Beta-amyloid.
APP-metabolism (amyloidprekursorprotein-metabolism) med bildning av fritt betaamyloid sker i kroppens alla celler, och beta-amyloid utsöndras även till
extracellulärrummet och kroppsvätskor, som plasma och likvor, hos alla människor.
Beta-amyloid skapas således ur APP. Det är dock oklart hur och varför lösligt betaamyloid aggregerar till olösliga senila plack vid Alzheimer, och även varför detta endast
sker i vissa delar av hjärnan. Det beta-amyloid som bildas vid den normala
cellmetabolismen har till stor del så kallad helix struktur vilket gör att det är
vattenlösligt. Vid Alzheimers sjukdom sker en konformationsförändring av beta-amyloid
till så kallad beta-sheet struktur vilket har en tendens att aggregera. Initialt bildas mindre
aggregat, så kallade oligomerer, vilka efterhand aggregerar till större betaamyloidfibriller, vilka kan ses i elektronmikroskop. Beta-amyloidfibriller aggregerar till
större proteinaggregat, senila plack, vilka ligger extracellulärt och omges av mikroglia
och skadade nervcellsutskott (Marcusson et al., 2003). Mängden beta-amyloid mättes i
vår studie med hjälp av PIB-värden uppmätta med PET-kamera, se metodavsnittet.
Neurofibriller.
På tau-protein finns ett flertal aminosyror som kan fosforyleras. Vid Alzheimers
sjukdom är tau-protein hyperfosforylerat, dvs. ett större antal aminosyror än normalt har
kopplat på en fosfatgrupp. Hyperfosforylerat tau aggregerar till trådformade
SURWHLQDJJUHJDWNDOODGH´SDLUHGKHOLFLDOILODPHQWV´3+)YLONDHQGDVWNDQVHVPHG
elektronmikroskop. 3+)DJJUHJHUDUYLGDUHWLOOQHXURILEULOOHUVN´QHXURSLOWKUHDGV´RFK
ansamlas i skadade neuriter runt sen nervcellsföriust vid Alzheimer. Neurofibriller ses i
samma områden i hjärnan som man ser nervcellsföriust vid Alzheimer.
Behovet av biologiska m arkörer
Behovet av biologiska markörer grundar sig framför allt på att det i dagsläget finns flera
olika hypoteser om vilken process som är den centrala vid Alzheimers sjukdom. De
viktigaste hypoteserna är amyloidkaskadhypotesen och tau-hypotesen.
Den hypotes som står i focus för denna uppsats är amyloidkaskadhypotesen. Enligt
Denna hypotes hävdar att förhöjd halt av betaamyloid och bildandet av senila plack är
orsaken till demens av Alzheimertyp. Problemet är att det inte utan vidare går att fastslå
att en person har Alzheimer bara med ledning av antalet senila plack i hjärnan. Även vid
normalt åldrande förekommer klassiska senila plack om personen blir tillräckligt
gammal liksom vid Downs syndrom redan vid 30- 40 års ålder. Beta-amyloidutfällning
och diffusa senila plack förekommer även vid exempelvis skalltrauma och boxardemens.
En annan hypotes, tau-hypotesen, säger att hyperfosforylering av tau med bildning av
neurofibriller är den centrala processen vid Alzheimers sjukdom. Här är istället
korrelationen mellan antalet neurofibriller och graden av demens det centrala. Mot tauhypotesen kan i första hand invändas att fosforylerat tau och neurofibriller har en mycket
låg sjukdomsspecificitet vilket talar för att detta kan vara en sekundär ospecifik reaktion.
En tredje hypotes är att inflammatoriska processer spelar en roll i patogenas vid
Alzheimers sjukdom. Flera fynd talar också för att det pågår en inflammatorisk process
även om det saknas klassiska tecken på en pågående inflammation. Vilken betydelse
6
inflammatoriska processer har vid Alzheimer är oklart, likasom om de är primära
(orsaksrelaterade) eller sekundära till den degenerativa processen.
Glukosomsättning (F D G)
Hjärnan är en storförbrukare av glukos. När hjärnvävnader bryts ned minskar
glukosomsättningen. FDG (Fluordeoxyglucose) är en konstgjord form av glukos som
injiceras i blodet på patienten före undersökning med PET ± kamera. FDG används för
att mäta hjärnans aktivitet. Vävnaderna kommer att ta upp FDG på motsvarande sätt som
de tar upp det glukos som härstammar från födan. Genom att omsättningen av FDG går
att dokumentera med hjälp at PET, kan man få en bra bild av sjukdomens förlopp genom
att jämföra PET bilder tagna vid olika tillfällen.
Kognitiv funktion
Genom att försämring av kognitiva funktioner är en väsentlig del av symtombilden vid
Alzheimers sjukdom faller det sig naturligt att använda olika former av kognition vid
diagnos av AD. Utöver minneskapacitet mäts orientering, abstraktionsförmåga, spatial
förmåga, språk, praxis och praktisk förmåga samt testning av exekutiva svårigheter, dvs
att planera, initiera och utföra olika handlingar (Marcusson et al., 2003).
Sambandet PIB kognition
Flera studier har fokuserat på sambandet mellan PIB och kognition. PIB positiva MCI
patienter löper signifikant större risk att utveckla AD än de PIB negativa dito (Okello,
Koivunen, Edison, Archer., Turk Heimer, Någren, et al., 2009). Vidare kunde andra
forskare (Jack, Lowe, Weygand, Wiste, Senjem, Knopman, et al., 2009) konstatera att
enbart närvaron av amyloid inte var tillräcklig orsak till kognitiv tillbakagång. Istället
pekades hastigheten i degenerationen av neuronerna ut som den faktor som drev
försämringen av de kognitiva testresultaten. Detta borde innebära att förändringen i PIB
är en orsak till kognitiv tillbakagång. Några sådana studier finns inte för närvarande,
såvitt känt.
Samband F D G och kognition
I forskningen på sambandet mellan FDG och kognition har man riktat in sig på att söka
efter korrelationer kopplade till olika regioner i hjärnan. Man gör således en jämförelse
mellan FDG-värden i olika hjärnregioner och individernas kognitionsvärden, som ju är
själva grunden för diagnosen AD. I tidigare forskning (Chételat, Eustache, Viader, de la
Sayette, Pélerin, Mézemge, et al., 2005) framhålls särskilt tidiga metaboliska defekter i
just temporal-parietala associations-cortex som betydelsefulla för att förutsäga
konvertering till AD. Detta är ett multimodulärt område som anses vara involverat i
visuospatiala processer Detta område beskrivs som en säkrare prediktor än särskilt
viktiga kognitiva domäner som framför allt episodiska minnet. En annan möjlig kandidat
är posterior cingulus cortex enligt tidigare forskningsresultat (Arnáiz, Jelic, Almkvist,
Wahlund, Winblad, Valind et al., 2001; Chételat et al., 2005; Drzezega, Lautenschlager,
Siebner, Riemenschneider, Willoch, Minochima et al., 2003).
Syfte
Den aktuella studien syftar till att kartlägga eventuella samband mellan de årliga
förändringarna i variablerna beta-amyloid (PIB), glukosomsättning (FDG) och kognitiv
funktion hos personer som har eller antas ha Alzheimers sjukdom.
7
Metod
Undersökningsdeltagare
Deltagarna i studien kunde initialt delas in i tre olika grupper. En grupp utgjordes av 10
personer med Alzheimers sjukdom, en andra grupp utgjordes av 5 patienter med
diagnosen MCI och en tredje grupp bestod av en frisk person. Dessa personer följdes
upp longitudinellt under 5 år (vidd 4,6-6 år), och de hade alla deltagit i den första PIB
PET studien 2002 i Sverige (Klunk, Engler, Nordberg, Wang, Blomqvist, Holt, et al.,
2004) och även genomgått en två års PET uppföljning (Engler et al., 2006). Vid den
initiala studien (År 2002-2003) var medelåldern 75 ± 10 år (medel ± SD; vidd 61 -86 år)
och genomsnittliga MMSE värdet var 21 ±9 (vidd: 5 ± 30) för AD. För MCI-patienter
var medelåldern 60 ± 9 (vidd: 50-74).. Ytterligare en individ (76,9 år) ingick i studien,
som hade tecken på degenerativ process i hjärnan vid provtagning på hjärnvätska, men
den individen hade initialt inga symptom, ingen tydlig nedsättning i kognitiv funktion
och inte heller 13 månader senare.
I undersökningen användes data från 17 patienter med symtom på nedsatt kognition. Vid
tvåårsuppföljningen ändrades diagnosen för tre MCI-patienter till AD och de
klassificerats som konverterare (KONV). Efter femårsuppföljningen bestod gruppen av
12 AD patienter (varav tre KONV), tre MCI patienter, tre SCI patienter och slutligen
kontrollpersonen. För definition av termen SCI, se diagnostiska kriterier nedan.
Diagnostik. AD, MCI och kontrollpersoner
Deltagarna i studien har blivit utredda enligt den standardprocedur som används vid
misstänkta demensfall och som finns som helhet beskriven i (Marcusson et al. 2003).
Följande ingår vid utredning på Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge vid
Minnesmottagningen (Wahlund et al., 2003): somatiskt, neurologiskt och psykiatriskt
status; översiktlig bedömning av kognitiv funktion med Minimentaltest (MMT;
Folstein., Folstein, McHugh, 1975), utförlig neuropsykologisk undersökning av språk,
tänkande, korttidsminne, episodminne samt uppmärksamhet och exekutiv funktion.
Laboratorieundersökning av blod, urin och likvor, avbildning: bild av hjärnan med MRI.
I studien ingick också hjärnavbildning med PET.
Diagnostiska kriterier för demens av Alzheimers typ, MCI och S CI
Diagnostik av AD följde DSM-IV (American Psychiatric Association, 2000). Enligt de
rekommendationer som utarbetats av den internationella arbetsgruppen för MCI (MCI;
Winblad et al., 2004) bör följande kriterier gälla (i) personen är inte normal men heller
inte dement; (ii) det finns tecken på kognitiv försämring, som visar sig antingen i
objektiva testresultat över en tidsperiod eller via subjektiv rapportering antingen från
personen själv eller annan informant i kombination med objektivt urskiljbara kognitiva
underskott (iii) det dagliga livets aktiviteter(ADL) fungerar fullgott och instrumentell
ADL (exempelvis sköta fjärrkontrollen) är antingen intakta eller minimalt påverkade.
För att patienten ska klassas som MCI patient snarare än dement kravs att de dagliga
aktiviteterna fungerar i stort sett obehindrat.
SCI diagnosen (Almkvist & Tallberg, 2009) bygger helt på att patienten själv upplever
sig ha kognitiva svårigheter utan att dessa svårigheter kommer till uttryck vid testning av
8
de kognitiva färdigheterna eller på annat sätt, trots en omfattande klinisk utredning, se
ovan.
Hjärnavbildning med Positron E mission Tomography (PET)
Syftet med hjärnavbildning i under diagnostiken av demenssjukdomar är att man vill
försöka förstå de bakom de bakomliggande sjukdomsprocesserna. Vid insamling av de
data som använts i denna studie användes PET skanning med Siemens ECAT EXACT
HR+ skanners (CTI PET - systems Inc.). Tillverkning av FDG och PIB sköttes enligt
standardiserad tillverknings process på Uppsala Imanet. Tillverkning av N-metyl [11CJ
2-¶-methylaminophenyl)-6-hydroxy-benzothiazole (PIB) utfördes enligt en metod som
beskrivits tidigare i (Klunk et al., 2004; Matthis et al., 2003). Patienterna skannades efter
att har fastat i fyra timmar i ett rum med dämpad belysning. Data tillhandahölls i
tredimensionell form. Doserna av PIB och FDG, och skanner protokollen för
överföringar emissioner och rekonstruktioner var de samma som användes i en tidigare
studie (Klunk et al., 2004). För mer utförlig information om scanning förfarandet
hänvisas till (Klunk et al., 2004).
Mätning av beta-amyloid och glukosomsättning.
Både beta-amyloid (PIB) och glukosomsättningen i vila (FDG) mättes med PET enligt
ovanstående procedur.
Regions of Interest (ROIs).
De ROIs som låg till grund för statistiken i uppföljnings och test-retest studien var
samma som i en tidigare studie beskriven i detalj av (Engler et al., 2003; Klunk et al.,
2004). Anledningen till att genomföra studier områdesvis är att vissa områden förväntas
bli mera påverkade av sjukdomen än andra. Dessa områden var totalt 48 till antalet men
reducerades senare för att skapa överskådlighet till 14 huvudregioner. Dessa var som
följer: Cingulus posterior, Cingulus anterior, Parietalloben, Temporalloben,
parietaltemporalt gränsområde, Putamen, Frontala associationsområden, Caudatus,
Sensomotorisk bark, Cerebellum, Uncus, Visuell bark, Thalamus, Cerebellum samt vit
substans.
En datoriserad procedur som tillämpats i den första studien nyttjades för att ordna PET
bilder på samma område i hjärnan tagna vid olika tidpunkter invid varandra. Syftet var
att få korrekta jämförelser för såväl den enskilde individen som olika individer.
(Andersson & Thurfjell, 1997). De FDG bilder som kom från uppföljningsstudien
kopplades till FDG bilderna i den föregående studien och PIB bilderna från båda
studierna lades samman med användning av respektive FDG bilder som
referensmaterial.
x två tillfällen.
x förändring för t1 och t2 beräknas, dvs. skillnaden (T2 ± T1).
x Förändringshastighet, dvs ( t2-t1)/ tid i månader.
Mätning av Kognitiv funktion
Vid insamling av kognitiva testdata till detta projekt användes följande procedur. Först,
mättes den allmänna kognitiva funktionen genom användandet av Full-Scale Intelligence
Quotient (FSIQ). Sedan, den semantiska minneskapaciteten av det z-transformerade
medelresultatet baserat på testen Information och Likheter från Wechsler Adult
9
Intelligence ScaleRevised (WAIS-R) - två tester. Den visuospatiala förmågan
definierades av det z-tansformerade medelresultatet baserat på the WAIS-R Block
Design och Rey-Osterrieth kopierings tests ± två tester. Vidare, angavs kapaciteten hos
korttidsminnet genom det z-transformerade medel resultatet baserat på the WAIS-R
Digit Span and the Corsi Block Tapping tests ± två tester. Den episodiska
minneskapaciteten bestämdes av det z-transformerade medelresultatet från tre tester:
´5H\$XGLWRU\9HUEDO/HDUQLQJ´´WRWDOOHDrning DQGUHWHQWLRQ´VnYlOVRPUHWHQWLRQDY
Rey-Osterrieth figuren. Uppmärksamhets-variablen bestod av det z-transformerade
PHGHOYlUGHWIUnQWUHWHVWHU³:$,6-5'LJLW6\PERO´RFK´7UDilmaking (TMT) A & B
WHVWV´$OODWHVWHUVRPDQYlQGHVILQQVEHVNULYQDDY/H]DN och medarbetare (Lezak,
Howieson, & Loring, 2004). Dessa test kan sammanfattas i fem kognitiva domäner:
verbal funktion, visuospatial funktion, korttidsminne, episodminne samt
uppmärksamhet/exekutiv funktion. Z-transformation av rådata i testen gjordes i
förhållande till normalvärden för friska medelålders personer (Bergman et al., 2007).
Etik
Alla patienter, såväl de med Alzheimer, MCI samt kontrollpersoner gav sitt skriftliga
medgivande till att delta i studien och studien genomfördes enligt
Helsingforsdeklarationen. Etikkommittéerna vid Uppsala Universitet, Karolinska
Institutet samt Isotop Kommittén vid Uppsala Akademiska Sjukhus godkände studien
(Engler et al., 2006).
Utförda beräkningar
Analysen utgick från beta-amyloid, glukosomsättning i vila samt kognitiv funktion för
respektive försöksperson. Utifrån dessa beräknades genomsnittlig årlig förändring för
respektive persons mätdata. Korrelationsberäkningar gjordes på den genomsnittliga
årliga förändringen med hjälp av Pearson korrelationskoefficient, varefter de uppnådda
korrelationsvärdena signifikanstestades.
Resultat
Årlig förändring i beta-amyloid, glukosomsättning och kognitiv funktion
Syftet var att jämföra förändringshastigheter på PIB, FDG och kognition. I fokus stod
skillnaderna i mätdata från testtillfälle 1, testtillfälle 2 (efter 2 år). Ur dessa data
beräknades förändringshastigheterna för IQ (dCOG), PIB (dPIB) samt FDG (dFDG).
Bokstaven d syftar på grekiskans delta som betecknar skillnad enligt matematisk
konvention. Vid ökad patologi är den typiska teckenkombinationen i tabellen nedan
negativ dFDG (avtagande glukosupptagshastighet), positiv dPIB (tilltagande betaamyloidanrikningstakt) samt negativt dKOG (kognitionen försämras i snabbare takt).
10
Tabell 1. Sammanställning av varje individs ursprungliga diagnos, diagnos vid
uppföljning efter 5 år, den genomsnittliga årliga förändringen i glukosomsättning, betaamyloid och generell kognitiv funktion. Värden som innebär ökad patologi (tecken på
förvärrad sjukdom) anges i fet stil.
Individ
Urspr. dx
5 år dx
M (dFDG)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
MCI
MCI
MCI
MCI
MCI
HC
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
AD
SCI
SCI
AD
AD
AD
MCI
MCI
HC
0,0958
-0,0469
-0,1434
0,0351
-0,2093
-0,0072
-0,0314
-0,0136
-0,1019
-0,0888
-0,1238
-0,3552
-0,3212
-0,0866
-0,0235
-0,1212
0,0449
M (dPIB)
-0,1490
0,0092
-0,0812
-0,0558
0,0278
0,4245
0,0472
-0,0235
0,0267
0,1125
0,0224
0,7902
0,1300
0,4326
0,0422
0,0383
0,0515
M(dKOG)
-0,8987
-0,4128
-0,3270
-0,0886
-0,1420
-0,0598
-0,5658
-0,0904
-0,3918
0,2486
0,0544
-0,3360
-0,1730
-0,1126
-0,0524
0,0638
-0,0132
14 av 17 värden i dFDG, 13 av 17 värden i dPIB, 14 av 17 värden i dKOG innebär ökad
patologi. 9 av 17 individer visar teckenkombinationen (-dFDG, +dPIB, -dKOG); Av
dessa individer har fem AD diagnos, tre är konverterare och en har diagnosen MCI.
Resterande fyra AD patienter visar på avtagande dPIB. Hos två hos dessa är dFDG
samtidigt positiva. Ingen AD patient har positiva dKOG värden. Hos båda SCI
patienterna och en av MCI patienterna sker en ökning i dKOG trots positiv dPIB och
negativ dFDG. Det bör även noteras att kontrollpersonen visar på positiv dPIB och svagt
negativ dKOG men att dennes dFDG ändå är positiv.
11
Kognition, mättes vid tre olika tillfällen med ett testbatteri riktat mot fem olika
domäner(verbal förmåga, spatial förmåga, korttidsminne, episodiskt minne samt
kognitiv spatial + exekutiv funktion).
Tabell 2. Sammanställning av varje individs genomsnittliga förändringshastighet
beträffande kognitiva resultat för de fem olika domänerna uppmätt från basmätningen
fram till tvåårsuppföljningen.
Domäner
Individ
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
verb
spat
kortm
epi
upp/exe
-0,9450
-0,5360
-0,2970
-0,1250
0,0290
0,0430
-1,1290
-0,1880
-0,5990
0,0600
-0,0790
-0,3600
-0,1410
-0,0250
-0,3440
0,0060
-0,0540
-1,4120
-0,2590
-0,2220
-0,1470
-0,3060
-0,1700
-0,9500
0,0340
-0,4200
0,5100
-0,1410
-0,3700
-0,4860
-0,1740
0,1100
-0,0160
0,1080
d.s.
-0,6590
d.s.
-0,0640
-0,2680
0,0190
-0,0800
-0,1040
-0,5290
0,1010
0,0510
-0,6200
0,3890
0,0110
0,0710
0,2030
-0,0590
-0,3390
-0,2170
-0,4670
-0,0560
-0,1090
-0,0620
-0,0650
-0,0770
-0,3150
0,1440
0,2450
-0,2000
-0,3890
-0,1180
-0,0970
0,0460
-0,0920
d.s.
-0,3930
d.s.
-0,0510
-0,0560
-0,1290
-0,6050
-0,1170
-0,0960
-0,1120
0,0960
-0,1300
-0,2380
-0,2570
-0,0020
0,0800
0,0310
d.s. = data saknas
De domäner som visas i tabellen ovan är: Verbal verb; Visuospatial spat; Korttidsminne
kortm.; Episodminne epi; Uppmärksamhet/exekutiv funktion upp/exe .
Endast fem (2,4,7,9,12) av de 17 individerna visar på försämring i samtliga fem
kognitiva domäner. Fyra av dessa individer (2,4,7,9) har AD diagnos och en är
konverterare (12). Ytterligare tre AD patienter uppvisar försämring i fyra domäner av
fem. Hos två av AD individerna (1,3) saknas data, men samtliga tre domäner där data
finns hos dessa visar på försämring. I gruppen konverterare (13,14) är minst fyra av de
fem domänerna försämrade. Individerna med SCI diagnos (10,11) har det bästa utfallet;
Endast en respektive två domäner med försämring. För MCI gruppen (15,16) är utfallet
också relativt positivt; Tre respektive en domän med försämring. Kontrollpersonen (17)
visar på försämring i tre av fem kognitiva domäner.
12
Samband mellan årlig förändring i beta-amyloid, glukosomsättning och kognitiv
funktion.
I resultaten nedan har vi valt att titta dels på kognitionsmedelvärdet sett över samtliga
genomförda kognitionstester (dCOG) och dels på delresultatet för den episodiska
domänen (dEPI). För gruppen som helhet (17 individer p.g.a. bortfall i indata) visade en
genomsnittsberäkning för samtliga områden på en signifikant omvänd korrelation mellan
dPIB och dFDG (r = -0,520; t=2,361; df=15; p<0,05). För dPIB och dCOG fann vi ingen
signifikant korrelation (r = 0,117; p>0,10). Likaså saknades signifikant korrelation
mellan dFDG och dCOG (r =- 0,144; p>0,10). När dPIB istället testades mot dEPI blev
resultatet även då icke signifikant (r = 0,042; p>0,10). Vidare, blev även korrelationen
mellan dFDG och dEPI icke signifikant (r = 0,186; p>0,10). Episodiska minnet är av
speciellt intresse framför övriga kognitiva domäner eftersom det lagrar händelser ur en
persons liv. Ett typiskt symtom för demenssjukdomar är just att episodiska minnen
succesivt tenderar att bli oåtkomliga med början i närtid och allt eftersom sjukdomen
fortskrider bakåt i tiden. Detta skall dock inte ses som att det semantiska minnet förblir
intakt då även inlärda kunskaper påverkas (Leyhe, Muller, Milian, Eschweiler, Saur,
2009).
F igur 2. Sambandet mellan dPIB och dF D G för samtliga 17 individer. Värdena är
genomsnittsvärden från sa mtliga uppmätta ROI.
13
Tre av våra deltagare tilldrog sig speciell uppmärksamhet. Dessa har markerats 12,13,
och 14 i tabell 1. I diagrammet ovan betecknas de dah_kAD(12), sim_kAD(13) och
öhl_kAD(14). Det som förenar dessa individer är att de vid den basala undersökningen
klassades som MCI patienter men att de redan i samband med tvåårsuppföljningen fick
ändrad diagnos till AD. Både dah_kAD(12) och öhl_kAD(14) har relativt höga värden
på sitt dPIB. Intressant är att notera att bara dah_kAD(12) dessutom uppvisar kraftig
försämring i dFDG. Å andra sidan har sim_kAD(13) ett mer normalt dPIB värde men
har ändå en relativt kraftig försämring i dFDG.
Även ros_AD(6) i Tabell 1 avviker genom att han i samband med tvåårsuppföljningen
inte försämrats nämnvärt i fråga om dFDG samtidigt som hans tilltagande dPIB är högst
påtaglig. Hans dCOG värde är endast marginellt försämrat vid tvåårsuppföljningen och
han lyckades också att få förbättrat resultat på två av de fem testdomänerna.
När det gäller sambandet mellan dFDG och dCOG antyder våra resultat tvärtemot vad
som skulle kunna förväntas en tendens till omvänd korrelation (dock icke signifikant)
vilket skulle kunna tolkas som de individer som visar på den största försämringen i
dFDG har den minsta försämringen i dCOG och vice versa.
Likaså finns det en tendens till en omvänd korrelation mellan dPIB och dCOG vilket
innebär att de individer som försämras mest i dPIB klarar sig bättre i dCOG avseende än
personer med måttlig försämring eller t.o.m. negativa dPIB värden (vilket med en strikt
matematisk tolkning skulle innebära en minskning av B-amyloiden hos dessa individer).
Samband beträffande årlig förändring i speciella domäner i hjärnan för beta-amyloid,
glukosomsättning och kognitiv funktion.
En annan del av vår undersökning gick ut på att söka efter samband mellan dPIB och
testresultaten för de fem olika kognitiva domäner som omnämns i metod delen ovan.
Inga signifikanta samband kunde påträffas.
När det däremot gällde dFDG och de fem kognitiva domänerna så fann vi en signifikant
omvänd korrelation mellan dFDG(Caudatus) och den verbala förmågan (r =- 0,515;
t=0,233; df=15; p<0,05). Den andra signifikanta korrelation som påträffades var positiv
och gällde dFDG(Thalamus) gentemot domänen korttidsminne
(r=0,539;t=2,475;df=15;p<0,05).
Den av testpersonerna sim_kAD(13) som har ett positivt dPIB värde och dessutom en av
de största försämringarna i dFDG avviker kraftigt till det bättre i fråga om
dPIB(Thalamus) samt dFDG(Thalamus). Det positiva dFDG(Thalamus) värdet åtföljs i
hans fall av den största förbättringen i domänresultatet för korttidsminne för samtliga
testpersoner.
14
Samband beträffande årlig förändring i speciella regioner av hjärnan för beta-amyloid,
glukosomsättning och kognitiv funktion.
När det gäller våra 14 huvudregioner fann vi signifikanta resultat mellan dPIB och
dFDG i följande: Cingulus posterior(1), Parietalloben(2) , parietaltemporalt
gränsområde(3), Uncus(4), Visuell bark(5) och Thalamus(6). Områdena behövde inte
nödvändigtvis korrelera mot sig själv, som i fallet Cingulus Posterior Det räckte med att
deras dPIB värden korrelerade mot något annat områdes dFDG värde eller att deras
dFDG värde korrelerade mot något annat områdes dPIB värde. I övriga huvudregioner
saknades signifikanta korrelationer mellan dPIB och dFDG: Cingulus anterior,
Temporalloben, Putamen, Frontala associationsområden, Caudatus, Sensomotorisk bark,
Cerebellum, Cerebellum och White matter.
Tabell 3. Korrelationen mellan dPIB och dF D G för sex olika områden i hjärnan för
våra 17 deltagare.
dpib
område
dFDG område
pt
unc
ci po
pa lo
vis
tha
ci po
-0,451
-0,481
-0,404
-0,408
-0,411
-0,303
pa lo
-0,588*
-0,621**
-0,574*
-0,557*
-0,510*
-0,108
pt
-0,562*
-0,586*
-0,500*
-0,452
-0,408
-0,091
unc
-0,561*
-0,588*
-0,567*
-0,575*
-0,508*
+0,007
vis
-0,584*
-0,595*
-0,527*
-0,486*
-0,460
+0,093
tha
-0,028
-0,159
-0,073
-0,160
-0,324
-0,683**
** p< 0,01; * p< 0,05 nivån.
De områden som visas i tabellen ovan är: Cingulus Posterior ci po; Parietalloben pa
Parietalt gränsområde pt; Uncus unc; Visuell bark vis; Thalamus tha
lo;
15
Tabell 4. Stegvis regressionsanalys av 14 domäner för dFDG som beroende variabel och
14 dPIB som oberoende variabler.
Predikatorer
dFDG
område
dPIB
område
korr
cau
-
cb
cau
0,651**
-0,651
cb whm
cau
0,648**
0,648
ci ant
put
0,788***
-1,017
-
beta
vikt
-
sm ctx
ci post
cau
0,674
0, 811***
put
-2,828
-2,442
fr ctx
cau
0,727**
-0,727
pa lo
put
0,774****
-0774
pt
put
0,831****
-1,251
ci po
0,615
vis
put
0,675**
-0,675
put
put
0,646**
-0,646
sm ctx
put
0,724***
-0,724
tha
tha
0,820****
-0,646
cau
tp lo
cau
0,455
0,897****
sm ctx
-0,670
put
unc
put
-0,669
0,517
0,693**
-0,693
* p=0,01 nivån; ** p < 0,01; ***p=0,001; ****p<0,001.
De områden som visas i tabellen ovan är:
Caudatus cau; Cerebellum cb; Cerebellum White matter cb whm; Cingulus Anterior
ci an; Cingulus Posterior ci po; Frass Cortex fr ctx; Parietalloben pa lo; Parietalt
gränsområde pt; Visuell bark vis; Putamen put; SM Cortex sm ctx; Thalamus tha;
Temporalloben tp lo; Uncus unc
16
Stegvis regressionsanalys mellan årlig förändring i F D G och PIB
Stegvis regressionsanalys av 14 domäner för dFDG som beroende variabel och 14 dPIB
domäner som oberoende variabler redovisas enligt Tabell 4 ovan. Som framgår av
tabellen kunde dFDG i Caudatus inte korreleras mot dPIB i någon hjärnregion
överhuvudtaget. Tabellen visar också tydligt att dFDG i olika regioner i mycket hög grad
påverkades av dPIB i andra regioner. Det mest uttalade fallet av påverkan från andra
hjärnregioner är dFDG i Temporalloben som påverkas av dPIB i tre andra regioner. Det
framgår också att Putamen är den är den region som har störst påverkan på dFDG i andra
regioner (nio förekomster) följt av Caudatus (sex förekomster). Däremot påverkas inte
dFDG i Putamen alls av dPIB i andra regioner än sig själv.
Stegvis regressionsanalys mellan årlig förändring i Kognition och PIB.
Stegvis regressionsanalys av 5 domäner för Kognition som beroende variabel och 14
dPIB domäner som oberoende variabler visade att Kognition inte kunde korreleras mot
dPIB i någon hjärnregion överhuvudtaget.
Stegvis regressionsanalys mellan årlig förändring i Kognition och F D G.
Stegvis regressionsanalys av 5 domäner för Kognition som beroende variabel och 14
dFDG domäner som oberoende variabler visade att Verbal förmåga var signifikant
korrelerad (r =0,515;p<0,05) med dFDG i Caudatus (beta-vikt var: -0,515).
Korttidsminne var signifikant korrelerad (r =0,538;p<0,05) med dFDG i Thalamus (betavikt var: 0,538). Inga andra kognitiva domäner visade på korrelationer mot dFDG
överhuvudtaget.
Diskussion
E n ko r t s a mm a nf a t tn i ng a v huvud r esu l t a t en.
På en övergripande nivå fann vi ett signifikant samband mellan dPIB och dFDG.
Däremot hittades inga signifikanta samband mellan dCOG och vare sig dPIB eller
dFDG. Inte heller hittades några signifikanta samband mellan dEPI, dPIB och dFDG.
Inga andra kognitiva domäner korrelerade heller mot vare sig dPIB eller dFDG.
När vi tittade på enskilda individer fann vi att vissa individer trots kraftig försämring i
dPIB hänseende inte försämrades tillnärmelsevis så mycket i dFDG som rimligen borde
varit fallet om det funnits ett mera strikt samband mellan de båda variablerna. Dessutom
fanns det till och med en tendens hos vissa deltagare att en försämring i endera dPIB
eller dFDG skulle gynna de kognitiva resultaten snarare än missgynna dem.
Vid sökande efter samband mellan kognitionsresultat och tillståndet i olika regioner i
hjärnan kunde inga signifikanta resultat hittas mellan dPIB och dCOG i något av dessa
områden. När det däremot gäller dFDG och dCOG hittades två korrelationer.
dFDG(Caudatus) korrelerade omvänt mot den verbala förmågan. Dessutom korrelerade
dFDG(Thalamus) positivt mot resultatet för korttidsminnet. För kommentar beträffande
det senare se nedan.
När vi fokuserade på att studera dPIB och dFDG i olika delområden i hjärnan fann vi
positiva korrelationer i områden Cingulus Posterior, Partialloben, Parietalt gränsområde,
17
Uncus, Visuell bark och Thalamus (se Tabell 3 ovan). De starkaste sambanden hittade vi
i partialloben samt i Thalamus. I parietala gränsområdet och i Uncus var sambanden
svagare. I Cingulus posterior saknades direkt korrelation inom området men dFDG
värdet här korrelerade starkt mot dPIB i fyra andra områden. Ett liknande förhållande
fann vi inom den Visuella barken där dess dPIB värde påverkades av dPIB i
parietalloben och i Uncus.
Den stegvisa regressionsanalysen visade sammanfattningsvis att Putamen är den domän
där dPIB har störst påverkan på dFDG i andra domäner (8 andra domäner förutom sig
själv), därefter följer Caudatus (6 andra domäner men påverkas dock inte av dPIB i den
egna domänen). Den domän i hjärnan där dFDG påverkas av flest andra domäner är
Temporalloben (påverkas av dPIB i tre andra domäner). Vidare påverkas Cingulus
anterior, Cingulus posterior och parietala gränsområdet av vardera två andra domäner.
Dock påverkas ingen av dessa tre nyss nämnda domäner påverkas av dPIB i sin egen
domän. Slutligen påverkas dFDG i Thalamus av dPIB i en annan domän förutom sig
själv, nämligen Caudatus. Vanligen leder en ökning i dPIB till en minskning i dFDG. I
denna studie har dock framkommit flera fall där följden av dPIB påverkan är den
motsatta. De domäner som ökar sin dFDG som följd av ökning i dPIB i andra domäner
är Cingulus anterior (vid PIB i SMctx), dFDG i CBR WHM (vid dPIB i Caudatus),
Parietala gränsområdet (vid PIB i Cingulus Posterior) och slutligen Thalamus (vid PIB i
Caudatus).
Eftersom hela 14 signifikansprövningar presenteras i resultatavsnittet bör läsaren ha
massignifikansproblemet i åtanke och vara medveten om att även om nollhypotesen är
sann i alla 14 fallen är sannolikheten så stor som 51 % att minst en av prövningarna blir
signifikant av en slump.
När vi studerade tecknen på dPIB och dFDG fann vi vidare fyra olika tecken
kombinationer. Det vi normalt förväntade oss var att en ökning i dPIB skulle leda till en
försämring i dFDG. Trots detta fann vi ändå fall där en ökning i dPIB åtföljdes av en
förbättring i dFDG. När detta inträffade hos patienter med sjukdomsdiagnos var det i
någon eller några delar av hjärnan samtidigt som personen i övrigt kunde ha en
försämring i dFDG. Två deltagare visade på en minskning i dPIB samtidigt som en
ökning dFDG, vilket kan tyckas konstigt eftersom en person som en gång fått B-amyloid
utfällningar i ett område i hjärnan inte rimligtvis borde bli av med desamma. Även det
fjärde fallet med minskning i dPIB och minskning i dFDG är förvånande och ett sätt att
förklara de två sistnämnda fallen (vad beträffar minskning i dPIB) vore att anta att
sjukdomsprocessen kommit så långt att det inte längre går att göra korrekta
observationer på dessa individer.
Jämförelse av aktuellt resultat med tidigare forskning.
Vårt resultat visar att dPIB inte korrelerar alls med dCOG, åtminstone inte i vårt
patientmaterial Däremot kan vi urskilja förhöjda värden på dPIB just hos personer som
konverterar till AD vilket överensstämmer bra med tidigare forskning på området. Även
det faktum att vissa individer som exempelvis ros_AD(6) kan bibehålla höga
kognitionsvärden trots snabbt tilltagande PIB värden stämmer bra överens med de
forskningsresultat som säger att det inte är beta-amyloidanrikningen i sig utan den
åtföljande degenerationen som står bakom försämringen i kognitionen.
18
Vad avser sambandet mellan dFDG och dCOG har vi i vår undersökning i motsats till
tidigare forskning inte funnit stöd för någon direkt koppling mellan kognition och
varken temporolaterala området eller cingulus posterior. Det enda samband mellan
dFDG och dCOG som vi erhållit och som rimligen också kan förklaras är sambandet
mellan dFDG(thalamus) och korttidsminnet. Däremot ser vi i tabell 3 att både
temporaltemporala gränsområdet och Cingulus posterior påverkas av dPIB i flera andra
områden i hjärnan vilket skulle kunna ses som en indikator på att de ändå har betydelse
som predikatorer för förestående konvertering från MCI till AD.
Vad gäller regressionsanalysen angående kognition visade det sig att dKOG
(Korttidsminne) var signifikant positivt korrelerad med dFDG (Thalamus). Dessutom att
dKOG (Verbal) korrelerade negativt med dFDG i Caudatus. Det bör noteras att dessa
områden inte anses primärt ansvariga för nämnda kognitiva funktioner.
Resultaten stöder tidigare forskningsresultat som visar att intelligens inte enbart grundas
på de områden i cortex där de nämnda förmågorna primärt har sitt säte. Det rör sig
snarare om samverkan av flera delar av hjärnan. Thalamus har varit föremål för flera
forskningsprojekt som har haft till syfte att undersöka dess påverkan på kognitiva
funktioner. En artikel som innehåller många intressanta rön om Thalamus roll är
(Johnson, Ojemann, 2000). Genom att omväxlande stimulera olika områden av
Thalamus med elektroder kunde forskarna observera hur minneskapaciteten skiftande
både för inkodning och återgivning. Beroende på var stimulansen skedde påverkades
såväl verbalt som icke verbalt minne. Förändringen kunde bestå i flera dagar. De övriga
kognitiva förmågor där man funnit att Thalamus spelar en roll är förmågan att tala rent
samt förmågan till mental aritmetik. Till skillnad från vår undersökning som tittar på
Thalamus som helhet går (Ojemann et al., 2000) in på olika delar av Thalamus.
Författarna drar slutsatsen är att stimulansen fungerar som en vakenhetsimpuls som
understöder kognitiva processer. Detta skall ses i ljuset av att Thalamus innehåller
förbindelser med i stort sätt hela Cortex och har förmågan att styra och koordinera
kommunikation mellan olika delar av hjärnan. Ett annat arbete som refererar till
Thalamus är (Piras, Caltagirone, Spalletta, 2010) där focus ligger på Thalamus roll för
arbetsminnets funktion. Även i detta projekt drogs slutsatsen att Thalamus har en
reglerande funktion för kognition.
Vidare, är det vidare inte troligt att ett bättre FDG värde i Caudatus verkligen skulle ge
upphov till sämre verbal förmåga. En närmare granskning visar att korrelationen
påverkas i motsatt, positiv, riktning om två personer med extremt dåliga testresultat tas
bort. Det kan dock inte uteslutas att Caudatus som del av de Basala ganglierna skulle
kunna ha en sekundär påverkan på kognition. Det är därför nödvändigt att utöka antalet
deltagare i framtida studier för att få fram ett nytt och förhoppningsvis mer realistiskt
resultat beträffande Caudatus eventuella roll för kognition. Det är vidare inte möjligt att
med stöd av tidigare forskning återge någon förklaring till varför en ökning av dPIB i
vissa fall leder till en ökning av dFDG i andra domäner.
Något om studiens svaghet och styrka.
Styrkan i studien är att vi använt oss av ett metodiskt insamlat material. Individerna har
kunnat följas under en femårsperiod och tabell 1 ovan visar att vi hade en god spridning
av diagnoser.
19
En svaghet är att vi har så få deltagare som befinner sig i andra diagnoser än AD. Med så
få deltagare är risken att samband som i själva verket finns i populationen aldrig blir
signifikanta, d.v.s. att det föreligger typ II fel. En annan svaghet är att det inte finns
tillräckligt många individer som befinner sig på samma ställe i sjukdomsprocessen för
att kunna säga något generellt bestämt om sambanden under sjukdomens olika faser.
K onk l us i on
Det går på basis av detta material inte att visa upp några helhetsresultat beträffande
sambanden mellan dPIB, dFDG och dCOG. Medan det framgått att det finns flera
samband mellan dPIB och dFDG. En viktig slutsats ur vårt material är att sambanden
mellan dPIB och dFDG måste ses som att dPIB och dFDG samverkar mellan olika delar
av hjärnan snarare än bara lokalt. Vissa domäner har stor dPIB påverkan på andra
domäner. I kontrast till dessa, finns det också domäner vars dFDG snarare påverkas av
dPIB i flera andra domäner. När det gäller sambandet mellan korttidsminne och
Thalamus är det ett rimligt resultat då det också finns stöd i tidigare forskning för att
Thalamus har betydelse för kognitiva förmågor och då i kraft av en reglerande funktion.
Resultatet mellan verbal förmåga och Caudatus är mer tvivelaktigt men det kan inte
uteslutas att tillståndet i Caudatus sekundärt påverkar kognitiva funktioner i likhet med
Thalamus. Slutsatsen är att undersökningen behöver utökas i framtiden med signifikant
större deltagarantal för att försöka finna fler resultat som mera direkt kan påvisa
grundläggande kognitiva förändringar till följd av förändringar i dPIB eller dFDG.
20
Referenser
Almkvist, O., Tallberg, I-M (2009). Cognitive Decline from estimated premorbid status
predicts neurodegeneration in $O]KHLPHU¶VGLVHDVH. Neuropsychology, 23, 117-124.
American Psychiatric Association. (2002). The diagnostic and statistical manual of
mental disorders. Forth edition, text revision ( DSMIV). Washington, DC: Author.
Anderson, J. L.R., & Thurfjell, L. (1997). Implementation and Validation of Fully
Automatic System for Intra- and Interindividual Registration of PET Brain Scans.
Journal of Computer Assisted Tomography, 1, 136-144.
Arnáiz, E , Jelic, V., Almqvist O., Wahlund, L-O, Winblad, B , Valind, S., et al .
(2001). Impaired cerebral glucose metabolism and cognitive functioning predict
deterioration in mild cognitive impairment. NeuroReport, 12, 851-855.
Chételat, G., Eustache, F., Viader, F., de la Sayette, V., Pélerin, A., Mézemge, F., et al.
(2005). FDG-PET measurement is more accurate than neuropsychological assessments
to predict global cognitive deterioration in patients with mild cognitive impairment.
Neurocase, 11, 14-25.
Drzezega, A , Lautenschlager, N., Siebner H., Riemenschneider, M, Willoch, F ,
Minochima, S., et al . (2003). Celebral metabolic changes accompanying conversion of
PLONGFRJQLWLYHLPSDLUPHQWLQWR$O]KHLPHU¶VGLVHDVHD3(7IROlow-up study. European
Journal of Nuclear Medicine and Molecular I maging, 30, 1104-1113.
Engler, H., Forsberg, A., Almkvist, O., Blomquist, G., Larsson, E., Savitcheva, I., et al.
(2006). Two-year follow-up of amyloid deposition in patients with Alzheimer¶VGLVHDVH
Brain, 129, 2856-66.
)ROVWHLQ0)ROVWHLQ60F+XJK3³0LQL-0HQWDO6WDWH´$SUDFWLFDO
method for grading the cognitive state of patients for the clinican. Journal of Psyciatric
Resersch, 12, 189-198.
Jack, C., Lowe, V., Weygand S, Wiste, H., Senjem, M., Knopman, D., et al. (2009).
6HULDO3,%DQG05,LQQRUPDOPLOGFRJQLWLYHLPSDLUPHQWDQG$O]KHLPHU¶VGLVHDVH
LPSOLFDWLRQVIRUVHTXHQFHRISDWKRORJLFDOHYHQWVLQ$O]KHLPHU¶V disease. Brain, 132,
1355-1365.
Johnson, M. D., Ojemann, G.V. (2000). The Role of Human Thalamus in Language and
Memory: Evidence from Electrophysiological Studies. Brain and Cognition, 42, 218230.
Klunk, WE., Engler, H., Nordberg, A., Wang, Y., Blomqvist, G., Holt, DP., et al.
(2004). Imaging brain amyloid in AlzheiPHU¶VGLVHDVHZLWK3LWWVEXUJK&RPSRXQG-B.
Annals of Neurology, 55, 306-19.
21
Leyhe, T.., Muller, S. H., Milian, M., Eschweiler, G.W., Saur, R. (2009). Impairment of
episodic and semantic autobiographical memory in patients with mild cognitive
iPSDLUPHQWDQGHDUO\$O]KHLPHU¶VGLVHDVH Neuropsychologia., 47, 2264-2469.
Lezak, MD., Howiesson, DB., Loring, DW. (2004). Neuropsychological assessment.
New York: Oxford University Press
Marcusson, J., Blennow, K., Skoog, I. & Wallin, A. (2003). Alzheimers sjukdom och
andra kognitiva störningar . Andra upplagan, Stockholm: Liber.
Mathis, CA. , Wang, Y., Holt, DP., Huang, GF., Debnath, ML., Klunk, WE. (2003).
Synthesis and evaluation of 11 C-labeled 6-substituted 2-arylbenzothiazoles as amyloid
imaging agents. Journal of Medical Chemistry , 46: 2740-54.
Okello, A., Koivunen, J., Edison, P., Archer, H.A.., Turkheimer, F.E., Någren, K., et al.
(2009). Conversion of amyloid positive and negative MCI to AD over 3 years.
Neurology, 73, 744-745.
Piras, F., Caltagirone, C., Spalletta, G (2010). Working memory performance and
Thalamus microstructure in healthy subjects. Neuroscience, 171, 496-505.
Wahlund, L-O., Pihlstrand, E., Eriksdotter Jönhagen, M. (2003). Mild cognitive
impairment; experience from memory clinic. Acta Neurologica Scandinavia 107, 21-24.
Winblad, B., Palmer, K., Kivipelto, M., Jelic, V., Fratinglioni, L., Wahlund L.-O. Et al.
(2004). Mild cognitive impairment ± beyond controversies, towards a consensus: report
of the International Working Group on Mild Cognitive Impairment. Journal of Internal
Medicine, 256, 240-246
