BILAGA I
PRODUKTRESUMÉ
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Zeffix 100 mg filmdragerade tabletter
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Zeffix filmdragerade tabletter innehåller 100 mg lamivudin.
Beträffande hjälpämnen se 6.1. .
3.
LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Zeffix är indicerat för behandling av vuxna patienter med kronisk hepatit B infektion och med säkerställd
hepatit B virus (HBV) replikation samt
icke-kompenserad leversjukdom
eller
histologiskt verifierad aktiv leverinflammation och/eller fibros
Denna indikation baseras på analyser av serologiska och histologiska “end-points” huvudsakligen från
kliniska studier på HBeAg positiva patienter med kompenserad leversjukdom som behandlats med Zeffix
under 12 månader.
4.2
Dosering och administreringssätt
Behandlingen bör initieras av läkare med erfarenhet av att behandla patienter med kronisk hepatit B
infektion.
Rekommenderad dos av Zeffix är 100 mg en gång dagligen. Zeffix kan intas med eller utan föda.
Behandlingsduration:
•
•
•
•
Hos HBeAg positiva patienter bör behandlingen fortgå tills serokonversion av HBeAg uppnås
(HBeAg och HBV DNA förlust med detektion av anti-HBe) i två på varandra följande serumprover
eller tills HBsAg serokonversion uppnås. Avbrytande av behandlingen kan även övervägas hos
HBeAg positiva patienter, vid behandlingssvikt indikerad av beständig återgång av serum ALAT och
HBV DNA till de nivåer som förelåg innan behandlingen inleddes, försämring av histologisk leverbild
eller vid andra tecken på hepatit.
Hos HBeAg negativa (”pre-core mutant”) patienter, är den optimala behandlingstidens längd inte
känd. Avbrytande av behandlingen kan övervägas när HBsAg serokonversion inträffat eller vid tecken
på behandlingssvikt enligt ovan.
Hos patienter som utvecklat YMDD variant av HBV bör avbrytande av behandlingen övervägas efter
HBeAg serokonversion eller vid tecken på behandlingssvikt enligt ovan.
Hos patienter med icke-kompenserad leversjukdom, bör behandlingen inte avbryts.
Om Zeffix-behandlingen avbryts, bör patienten kontrolleras regelbundet med avseende på hepatitrecidiv
(se 4.4 Varningar och försiktighetsmått).
Nedsatt njurfunktion:
Serumkoncentrationerna (AUC) av lamivudin ökar hos patienter med måttligt till gravt nedsatt
njurfunktion på grund av minskad renal clearance. Dosen bör därför reduceras till patienter med kreatininclearance < 50 ml/min. När doser under 100 mg krävs, bör Zeffix oral lösning användas (se nedanstående
tabell).
Kreatinin-clearance
Första dosen av Zeffix
ml/min
Oral lösning *
20 ml (100 mg)
30 till <50
20 ml (100mg)
15 till <30
7 ml (35 mg)
5 till <15
7 ml (35 mg)
<5
*Oral lösning innehåller 5 mg/ml lamivudin.
Underhållsdos
en gång dagligen
10 ml (50 mg)
5 ml (25 mg)
3 ml (15 mg)
2 ml (10 mg)
Data från patienter under intermittent hemodialys (≤ 4 timmar dialys 2-3 gånger per vecka), visar att efter
den initiala dosreduktionen av lamivudin för att korrigera för patientens kreatinin-clearance, behövs inga
ytterligare dosjusteringar behövs under tiden patienten genomgår dialys.
Nedsatt leverfunktion:
Data från patienter med nedsatt leverfunktion, inklusive dem med grav leversvikt som väntar på
levertransplantation, visar att farmakokinetiken av lamivudin inte signifikant förändras vid försämrad
leverfunktion. Baserat på dessa uppgifter krävs ingen dosjustering vid nedsatt leverfunktion om inte
nedsatt njurfunktion samtidigt föreligger.
4.3
Kontraindikationer
Zeffix är kontraindicerat vid känd överkänslighet mot lamivudin eller mot något av övriga ämnen som
tabletten innehåller.
4.4
Varningar och försiktighetsmått
Ännu föreligger inga data rörande effekten av lamivudin hos patienter som samtidigt är infekterade med
Delta hepatit eller hepatit C.
Data är begränsade från användning av lamivudin vid “pre-core mutant” HBV och hos patienter som
genomgår organtransplantation och/eller samtidigt erhåller immunsuppressiv behandling, inklusive
kemoterapi vid cancer.
HBV virala subpopulationer med reducerad känslighet för lamivudin (YMDD variant av HBV) har
identifierats hos patienter som behandlats en längre tid. Den kliniska betydelsen på lång sikt av dessa
varianter har ännu inte fullt kunnat fastställas (se 5.1 Klinisk erfarenhet).
Patienterna bör kontrolleras regelbundet under behandlingen med Zeffix med som minimum serumALAT- värdet var 3:e månad och HBV DNA och HBeAg var 6:e månad.
Om Zeffix-behandlingen avbryts (såsom beskrivs i 4.2 Dosering och administreringssätt) kan hos vissa
patienter kliniska eller laboratoriemässiga tecken på en recidiverande hepatit uppträda. I sådana fall bör
patienterna regelbundet följas upp såväl kliniskt som laboratoriemässigt med analys av leverprover i
serum (ALAT och bilirubin) under minst fyra månader och därefter så länge det bedöms kliniskt
motiverat.
För patienter som efter avslutad behandling utvecklar tecken på ett hepatitrecidiv, finns det otillräckligt
med data som stödjer värdet av att åter behandla med lamivudin.
Levertransplanterade patienter och patienter med grav leversjukdom löper en större risk för aktiv
virusreplikation. På grund av den marginella leverfunktionen hos dessa patienter, kan hepatit-reaktivering
vid behandlingsavbrott med lamivudin leda till grav leversvikt med ibland fatal utgång. Dessa patienter
bör följas noga avseende kliniska, virologiska och serologiska parametrar som har samband med hepatit B
infektion, lever- och njurfunktion, det antivirala svaret på behandlingen (minst en gång per månad). Om
behandlingen av någon anledning avbryts, bör patienterna följas i ytterligare minst 6 månader med
laboratorieparametrar som ALAT, bilirubin, albumin, urea, kreatinin och virologiskt status: HBeantigen/antikroppar och om möjligt serumnivåer av HBV DNA. Patienter som under eller efter avslutad
behandling utvecklar tecken på leversvikt bör följas oftare och på lämpligt sätt.
Till patienter som samtidigt är HIV-infekterade och som erhåller eller planeras erhålla lamivudin eller
kombinationen lamivudin/zidovudin, bör den rekommenderade dosen lamivudin för behandling av HIVinfektionen (vanligen 150 mg två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel)
användas. För patienter som samtidigt är HIV-infekterade men inte behöver antiretroviral terapi, finns det
en risk för att HIV-mutationer utvecklas om man använder lamivudin som monoterapi vid behandling av
kronisk hepatit B.
Uppgifter saknas om eventuell överföring av hepatit B virus från moder till foster hos gravida kvinnor
som behandlas med lamivudin. Rekommenderade standardrutiner för hepatit B immunisering av spädbarn
bör följas.
Patienterna bör upplysas om att behandling med lamivudin inte har visats minska risken för transmission
av hepatit B virus till andra, varför lämpliga försiktighetsåtgärder fortfarande måste vidtagas.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Sannolikheten för metaboliska interaktioner är liten på grund av begränsad metabolism och
plasmaproteinbindning samt nästan fullständig renal utsöndring av oförändrat läkemedel.
Lamivudin utsöndras via njuren huvudsakligen genom tubulär sekretion via aktiv katjontransport. Risken
för interaktioner med andra läkemedel som administreras samtidigt bör beaktas, speciellt när deras
huvudsakliga elimination sker genom aktiv renal sekretion via katjontransport t.ex. trimetoprim. Andra
läkemedel, som elimineras endast delvis på detta sätt t.ex. ranitidin, cimetidin, interagerar inte med
lamivudin.
Kliniskt betydelsefulla interaktioner är osannolika mellan lamivudin och andra läkemedel som
huvudsakligen utsöndras antingen via aktiv organiskt anjontransport eller genom glomerulär filtration.
Administrering av trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg ökade exponeringen av lamivudin med ca
40 %. Lamivudin hade ingen påverkan på farmakokinetiken för trimetoprim eller sulfametoxazol.
Emellertid behövs ingen dosjustering av lamivudin såvida inte patienten har nedsatt njurfunktion.
En mindre ökning av Cmax (28 %) för zidovudin har observerats vid samtidigt intag av lamivudin.
Emellertid sågs ingen signifikant förändring av totalmängden i plasma (AUC). Zidovudin hade ingen
påverkan på lamivudins farmakokinetik (se 5.2 Farmakokinetiska uppgifter).
Lamivudin interagerar inte farmakokinetiskt med interferon alfa när de två läkemedlen administreras
samtidigt. Man kunde inte observera några kliniskt betydelsefulla interaktioner hos patienter som tar
vanliga immunsuppressiva läkemedel (t.ex. cyclosporin A) samtidigt med lamivudin. Några regelrätta
interaktionsstudier med dessa läkemedel har dock inte utförts.
4.6
Graviditet och amning
Graviditet:
Uppgifter angående säkerhet vid behandling med lamivudin under graviditet är begränsade.
Reproduktionsstudier på djur har inte visat tecken på teratogenicitet. Fertilitet hos han- eller hondjur
påverkades heller inte. Lamivudin orsakade tidig embryodöd hos dräktiga kaniner vid exponering i
nivåer jämförbara med dem som uppnås hos människa. Som väntat vid passiv övergång av läkemedlet
via placenta noterades, i samband med födelsen, att serumnivån av lamivudin hos det nyfödda barnet var
jämförbar med nivån i serum hos modern och från navelsträngen.
Även om resultaten från djurstudier inte alltid är prediktiva för vad som händer hos människa, bör
läkemedlet inte administreras under de första tre graviditetsmånaderna (se 4.4 Varningar och
försiktighetsmått).
Amning:
Efter oralt intag utsöndras lamivudin i bröstmjölk i koncentrationer jämförbara med de som uppmätts i
serum. Därför rekommenderas mödrar som tar lamivudin att inte amma sina barn.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Studier där man har undersökt om lamivudin påverkar förmågan att köra bil eller handha maskiner saknas.
Med hänsyn tagen till läkemedlets farmakologi förväntas ingen negativ effekt på dessa aktiviteter.
4.8
Biverkningar
I kliniska studier på patienter med kronisk hepatit B har lamivudin tolererats väl. De vanligast
rapporterade incidenterna var sjukdomskänsla och trötthet, luftvägsinfektioner, obehag från hals och
tonsiller, huvudvärk, bukbesvär med smärta, illamående, kräkningar och diarré.
Frekvensen laboratorieavvikelser vid kronisk hepatit B var likartad hos lamivudin- och placebobehandlade
patienter med undantag av CK-förhöjningar (som inte var associerade med kliniska tecken eller symtom),
och ALAT-förhöjningar efter avslutad behandling, som var vanligare hos lamivudin-behandlade patienter.
Huruvida dessa hepatitrecidiv har samband med lamivudin-behandlingen eller med den tidigare
underliggande sjukdomen, är osäkert (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått).
Hos patienter med HIV-infektion har pankreatit och perifer neuropati (eller parestesier) rapporterats.
Samband med lamivudin har dock inte klart kunnat fastställas. Hos patienter med kronisk hepatit Binfektion kunde ingen skillnad noteras mellan lamivudin- och placebobehandlade patienter avseende
frekvensen av dessa medicinska incidenter.
Fall med laktacidos, ibland med dödlig utgång, vanligen i samband med grav hepatomegali och
leversteatos, har rapporterats i samband med kombinationsbehandling med nukleosidanaloger hos
patienter med HIV. Sådana medicinska incidenter har i enstaka fall rapporterats hos patienter med hepatit
B och med icke-kompenserad leverfunktion. Emellertid finns det inget belägg for att dessa incidenter har
haft samband med lamivudin-behandlingen.
4.9
Överdosering
Administrering av lamivudin i mycket höga doser i akutstudier på djur, gav inte upphov till några
organtoxiska effekter. Begränsad information föreligger om konsekvenserna av akuta överdoser lamivudin
på människa. Inga dödsfall har inträffat och alla patienter har återhämtat sig. Inga specifika tecken eller
symtom har iakttagits efter en dylik överdosering.
Om överdosering inträffar, skall patienten noggrant övervakas och rutinmässig symtomatisk terapi ges vid
behov. Eftersom lamivudin är dialyserbart, kan kontinuerlig hemodialys användas som behandling vid
överdosering, även om detta inte har studerats.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: nukleosidanalog, ATC kod J05A F05.
Lamivudin är ett antiviralt medel med hög aktivitet mot hepatit B virus i alla testade cellinjer och i
experimentellt infekterade djur.
Lamivudin metaboliseras, såväl av infekterade som oinfekterade celler, till ett trifosfatderivat (TF), som är
den aktiva formen av modersubstansen. Trifosfatets intracellulära halveringstid i hepatocyter är 17-19
timmar in vitro. Lamivudin-TF verkar som ett substrat för HBV polymeras.
Den fortsatta bildningen av virus-DNA blockeras genom att lamivudin-TF inkorporeras i kedjan vilket
resulterar i ett kedjeavbrott.
Lamivudin-TF interagerar inte med den normala cellulära metabolismen av deoxynukleotider. Substansen
är vidare endast en svag hämmare av DNA polymeras alfa och beta hos däggdjur. Lamivudin-TF har liten
effekt på DNA-innehållet i däggdjursceller.
I tester som undersöker eventuella läkemedelseffekter på mitokondriestruktur, DNA-innehåll och
funktion, saknade lamivudin väsentliga toxiska effekter. Substansen har en mycket låg benägenhet att
minska innehållet av mitokondrie DNA, inkorporeras inte permanent i mitokondrie DNA och verkar inte
som en hämmare av mitokondrie DNA polymeras gamma.
Klinisk erfarenhet
Det finns inga kliniska data beträffande användning av lamivudin till patienter yngre än 16 år.
Effektutvärdering av placebo-kontrollerade studier på HBeAg positiva patienter med ett års lamivudinbehandling visade på en signifikant suppression av HBV DNA replikation (34-57 % av patienterna),
normaliserade ALAT-nivåer (40-72 % av patienterna), inducerad HBeAg serokonversion (HBeAg och
HBV DNA förlust med detektion av anti-HBe, 16-18 % av patienterna), förbättrad histologisk bild
(38-52 % av patienterna) och minskad fibrosutveckling (2-17 % av patienterna).
HBeAg serokonversion har bibehållits hos 26 av 29 patienter som följts under minst 12 månader efter
utsatt behandling.
Hos patienter som inte har HBeAg serokonverterat under behandlingen, resulterar en avbruten lamivudinbehandling i att HBV virusreplikationen återkommer varvid såväl HBV DNA som aminotransferaser i
serum återgår till de nivåer som förelåg innan behandlingen inom 2-6 månader.
Incidensen av YMDD varianten av HBV (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått), som påvisats med PCR,
ökar med behandlingstidens längd; 20 % efter 1 år, 53 % efter 3 år och kan vara högre hos
immunsupprimerade patienter. Hos patienter med YMDD varianter, har en fortsatt behandling visats
upprätthålla vissa gynnsamma effekter på biokemiska och virologiska markörer, och patienterna kan även
HBeAg serokonvertera. Emellertid är histologiska data begränsade och de långsiktiga kliniska
implikationerna till följd av dessa varianter vid en fortsatt lamivudin-behandling ännu inte fullt klarlagda.
YMDD varianten av HBV tycks vara mindre replikationsbenägen in vivo och 53 % återgår till “wild-type
virus” inom 4 månader efter avslutad behandling.
Hos patienter med god “behandlingsföljsamhet” (compliance) var förekomsten av ett enda
ALAT-värde > 1,3 gånger referensvärdet och samtidigt ett serum HBV DNA-värde över 20 pg/ml mätt
med en hybridiseringsmetod förenad med en 99-procentig sannolikhet för förekomst av YMDD variant av
HBV.
Begränsade initiala data (65 patienter), pekar på att effekten av lamivudin hos patienter infekterade med
”pre-core mutant” HBV är likartad den hos patienter infekterade med ”wild type” HBV. Efter ett års
behandling noterade exempelvis 71 % av patienterna HBV DNA suppression, 67 % ALAT normalisering
och 38 % förbättring av Knodell HAI-score.
Placebo-kontrollerade studier har inte genomförts på patienter med icke-kompenserad leversjukdom. Data
från okontrollerade studier på denna patientgrupp där lamivudin gavs innan, under och efter
levertransplantation, har visat en hämmande effekt på HBV DNA-nivåer i serum (51-75 % av patienterna)
och normalisering av aminotransferaser i serum (63-83 % av patienterna).
Ett års behandling med lamivudin har jämförts med två månader behandling med lamivudin följt av fyra
månader med interferon + lamivudin till tidigare obehandlade patienter och till patienter som inte tidigare
svarat på interferon-behandling. Effektutvärderingen gjordes efter ett år:
- jämförbara resultat erhölls hos patienter som inte svarat på interferon-behandling som hos tidigare
obehandlade
- samtidig behandling med lamivudin och interferon visade inga signifikanta fördelar jämfört med om
lamivudin gavs som monoterapi
5.2
Farmakokinetiska uppgifter
Absorption: Lamivudin absorberas väl från gastrointestinalkanalen. Biotillgängligheten hos vuxna efter
oralt intag av lamivudin är normalt 80-85 %. Efter peroralt intag är den genomsnittliga tiden (tmax) till
maximal serumkoncentration (Cmax) ca en timme. Vid rekommenderad dosering dvs 100 mg en gång
dagligen, är Cmax i storleksordningen 1,1-1,5 µg/ml och dalvärdena 0,015 -0,020 µg/ml.
Intag av lamivudin tillsammans med föda gav upphov till en fördröjning av tmax och ett lägre Cmax (upp till
47 % lägre). Den absorberade mängden lamivudin (baserat på AUC) påverkades dock inte, varför
lamivudin kan intas med eller utan föda.
Distribution: Studier där lamivudin administrerats intravenöst, har visat att den genomsnittliga
distributionsvolymen är 1,3 l/kg. Lamivudin har linjär farmakokinetik inom det terapeutiska dosintervallet
och uppvisar låg plasmaproteinbindning till albumin.
Begränsade data visar att lamivudin passerar till centrala nervsystemet (CNS) och når
cerebrospinalvätskan. Den genomsnittliga kvoten av koncentrationerna i likvor/serum 2-4 timmar efter
peroralt intag var cirka 0,12.
Metabolism: Lamivudin utsöndras huvudsakligen renalt i oförändrad form. Sannolikheten för metaboliska
läkemedelsinteraktioner med lamivudin är liten beroende på begränsad levermetabolism
(5-10 %) och låg plasmaproteinbindning.
Elimination: Total clearance av lamivudin är i genomsnitt ca 0,3 l/h/kg. Halveringstiden för lamivudin i
eliminationsfasen är 5-7 timmar. Huvuddelen av lamivudin utsöndras oförändrad i urinen via glomerulär
filtration och aktiv sekretion (organisk katjontransport). Renalt clearance svarar för ca 70 % av lamivudins
elimination.
Speciella patientgrupper:
Studier på patienter med nedsatt njurfunktion visar att eliminationen av lamivudin påverkas av försämrad
njurfunktion. Dosreduktion är nödvändig hos patienter med kreatinin-clearance < 50 ml/min (se 4.2
Dosering och administreringssätt).
Lamivudins farmakokinetik påverkas inte av försämrad leverfunktion. Begränsade data från patienter som
genomgår levertransplantation, visar att nedsatt leverfunktion inte signifikant påverkar lamivudins
farmakokinetik om inte nedsatt njurfunktion föreligger samtidigt.
Data från äldre patienter pekar på att ett normalt åldrande med åtföljande nedgång i njurfunktionen, inte
har någon kliniskt signifikant effekt på lamivudin-exponeringen om inte kreatinin-clearance är < 50
ml/min. (se 4.2 Dosering och administreringssätt).
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
I toxicitetsstudier på djur var administrering av lamivudin i höga doser inte förenat med någon betydande
organtoxicitet. Vid de högsta dosnivåerna noterades tecken på smärre effekter på lever- och
njurfunktionen och vissa fall med minskad levervikt. Minskat antal erytrocyter och neutrofila granulocyter
har identifierats som de effekter som mest sannolikt har klinisk betydelse. Dessa effekter sågs i låg
frekvens i kliniska studier.
Lamivudin var inte mutagent i bakterietester men visade, i likhet med många nukleosidanaloger, aktivitet i
ett cytogenetisk test in vitro och i muslymfomtestet. Lamivudin var inte genotoxiskt in vivo i doser som
gav upp till 60-70 gånger högre plasmakoncentrationer än förväntade kliniska plasmanivåer. Eftersom den
in vitro funna mutagena aktiviteten hos lamivudin inte bekräftades i in vivo försök, bedöms det inte
föreligga någon risk för genotoxicitet för behandlade patienter.
Resultaten från karcinogenicitetsstudier på råttor och möss efter långtidsadministrering av lamivudin
visade ingen karcinogen potential.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Tabletterna är brungula, filmdragerade, kapselformade, bikonvexa och med ingraverat ”GX CG5” på ena
sidan och innehåller följande hjälpämnen:
Tablettkärnan:
Mikrokristallin cellulosa
Natriumstärkelseglykollat
Magnesiumstearat
6.2
Blandbarhet
Ej relevant
Filmdragering:
Hypromellos
Titandioxid (E171)
Makrogol 400
Polysorbat 80
Syntetiska gula och röda järnoxider
6.3
Hållbarhet
3 år
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 30 oC
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Askar som innehåller 28 eller 84 filmdragerade tabletter i tryckförpackning laminerad med
polyvinylklorid.
6.6
Anvisningar för användning och hantering
Inga särskilda anvisningar
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Glaxo Group Ltd
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Förenade kungariket
8.
NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Zeffix 5 mg/ml oral lösning
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Zeffix oral lösning innehåller 5 mg/ml lamivudin
Beträffande hjälpämnen se 6.1.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Oral lösning.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Zeffix är indicerat för behandling av vuxna patienter med kronisk hepatit B infektion och med säkerställd
hepatit B virus (HBV) replikation samt
icke-kompenserad leversjukdom
eller
histologiskt verifierad aktiv leverinflammation och/eller fibros
Denna indikation baseras på analyser av serologiska och histologiska “end-points” huvudsakligen från
kliniska studier på HBeAg positiva patienter med kompenserad leversjukdom som behandlats med Zeffix
under 12 månader.
4.2
Dosering och administreringssätt
Behandlingen bör initieras av läkare med erfarenhet av att behandla patienter med kronisk hepatit B
infektion.
Rekommenderad dos av Zeffix är 100 mg en gång dagligen. Zeffix kan intas med eller utan föda.
Behandlingsduration:
•
•
•
•
Hos HBeAg positiva patienter bör behandlingen fortgå tills serokonversion av HBeAg uppnås
(HBeAg och HBV DNA förlust med detektion av anti-HBe) i två på varandra följande serumprover
eller tills HBsAg serokonversion uppnås. Avbrytande av behandlingen kan även övervägas hos
HBeAg positiva patienter, vid behandlingssvikt indikerad av beständig återgång av serum ALAT och
HBV DNA till de nivåer som förelåg innan behandlingen inleddes, försämring av histologisk leverbild
eller vid andra tecken på hepatit.
Hos HBeAg negativa (”pre-core mutant”) patienter, är den optimala behandlingstidens längd inte
känd. Avbrytande av behandlingen kan övervägas när HBsAg serokonversion inträffat eller vid tecken
på behandlingssvikt enligt ovan.
Hos patienter som utvecklat YMDD variant av HBV bör avbrytande av behandlingen övervägas efter
HBeAg serokonversion eller vid tecken på behandlingssvikt enligt ovan.
Hos patienter med icke-kompenserad leversjukdom, bör behandlingen inte avbryts.
Om Zeffix-behandlingen avbryts, bör patienten kontrolleras regelbundet med avseende på hepatitrecidiv
(se 4.4 Varningar och försiktighetsmått).
Nedsatt njurfunktion:
Serumkoncentrationerna (AUC) av lamivudin ökar hos patienter med måttligt till gravt nedsatt
njurfunktion på grund av minskad renal clearance. Dosen bör därför reduceras till patienter med kreatininclearance < 50 ml/min (se nedanstående tabell).
Kreatinin-clearance
ml/min
30 till <50
15 till <30
5 till <15
<5
Första dosen av Zeffix
oral lösning
20 ml (100 mg)
20 ml (100mg)
7 ml (35 mg)
7 ml (35 mg)
Underhållsdos
en gång dagligen
10 ml (50 mg)
5 ml (25 mg)
3 ml (15 mg)
2 ml (10 mg)
Data från patienter under intermittent hemodialys (≤ 4 timmar dialys 2-3 gånger per vecka), visar att efter
den initiala dosreduktionen av lamivudin för att korrigera för patientens kreatinin-clearance, behövs inga
ytterligare dosjusteringar behövs under tiden patienten genomgår dialys.
Nedsatt leverfunktion:
Data från patienter med nedsatt leverfunktion, inklusive dem med grav leversvikt som väntar på
levertransplantation, visar att farmakokinetiken av lamivudin inte signifikant förändras vid försämrad
leverfunktion. Baserat på dessa uppgifter krävs ingen dosjustering vid nedsatt leverfunktion om inte
nedsatt njurfunktion samtidigt föreligger.
4.3
Kontraindikationer
Zeffix är kontraindicerat vid känd överkänslighet mot lamivudin eller mot något av övriga ämnen som
tabletten innehåller.
4.4
Varningar och försiktighetsmått
Ännu föreligger inga data rörande effekten av lamivudin hos patienter som samtidigt är infekterade med
Delta hepatit eller hepatit C.
Data är begränsade från användning av lamivudin vid “pre-core mutant” HBV och hos patienter som
genomgår organtransplantation och/eller samtidigt erhåller immunsuppressiv behandling, inklusive
kemoterapi vid cancer.
HBV virala subpopulationer med reducerad känslighet för lamivudin (YMDD variant av HBV) har
identifierats hos patienter som behandlats en längre tid. Den kliniska betydelsen på lång sikt av dessa
varianter har ännu inte fullt kunnat fastställas (se 5.1 Klinisk erfarenhet).
Patienterna bör kontrolleras regelbundet under behandlingen med Zeffix med som minimum serumALAT-värdet var 3:e månad och HBV DNA och HBeAg var 6:e månad.
Om Zeffix-behandlingen avbryts (såsom beskrivs i 4.2 Dosering och administreringssätt) kan hos vissa
patienter kliniska eller laboratoriemässiga tecken på en recidiverande hepatit uppträda. I sådana fall bör
patienterna regelbundet följas upp såväl kliniskt som laboratoriemässigt med analys av leverprover i
serum (ALAT och bilirubin) under minst fyra månader och därefter så länge det bedöms kliniskt
motiverat.
För patienter som efter avslutad behandling utvecklar tecken på ett hepatitrecidiv, finns det otillräckligt
med data som stödjer värdet av att åter behandla med lamivudin.
Levertransplanterade patienter och patienter med grav leversjukdom löper en större risk för aktiv
virusreplikation. På grund av den marginella leverfunktionen hos dessa patienter, kan hepatit-reaktivering
vid behandlingsavbrott med lamivudin leda till grav leversvikt med ibland fatal utgång.
Dessa patienter bör följas noga avseende kliniska, virologiska och serologiska parametrar som har
samband med hepatit B infektion, lever- och njurfunktion, det antivirala svaret på behandlingen (minst en
gång per månad). Om behandlingen av någon anledning avbryts, bör patienterna följas i ytterligare minst 6
månader med laboratorieparametrar som ALAT, bilirubin, albumin, urea, kreatinin och virologiskt status:
HBe-antigen/antikroppar och om möjligt serumnivåer av HBV DNA. Patienter som under eller efter
avslutad behandling utvecklar tecken på leversvikt bör följas oftare och på lämpligt sätt.
Till patienter som samtidigt är HIV-infekterade och som erhåller eller planeras erhålla lamivudin eller
kombinationen lamivudin/zidovudin, bör den rekommenderade dosen lamivudin för behandling av HIVinfektionen (vanligen 150 mg två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel)
användas. För patienter som samtidigt är HIV-infekterade men inte behöver antiretroviral terapi, finns det
en risk för att HIV-mutationer utvecklas om man använder lamivudin som monoterapi vid behandling av
kronisk hepatit B.
Uppgifter saknas om eventuell överföring av hepatit B virus från moder till foster hos gravida kvinnor
som behandlas med lamivudin. Rekommenderade standardrutiner för hepatit B immunisering av spädbarn
bör följas.
Patienterna bör upplysas om att behandling med lamivudin inte har visats minska risken för transmission
av hepatit B virus till andra, varför lämpliga försiktighetsåtgärder fortfarande måste vidtagas.
Patienter med diabetes bör informeras att varje dos av oral lösning (100 mg = 20 ml) innehåller 4 g socker
(sackaros).
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Sannolikheten för metaboliska interaktioner är liten på grund av begränsad metabolism och
plasmaproteinbindning samt nästan fullständig renal utsöndring av oförändrat läkemedel.
Lamivudin utsöndras via njuren huvudsakligen genom tubulär sekretion via aktiv katjontransport. Risken
för interaktioner med andra läkemedel som administreras samtidigt bör beaktas, speciellt när deras
huvudsakliga elimination sker genom aktiv renal sekretion via katjontransport t.ex. trimetoprim. Andra
läkemedel, som elimineras endast delvis på detta sätt t.ex. ranitidin, cimetidin, interagerar inte med
lamivudin.
Kliniskt betydelsefulla interaktioner är osannolika mellan lamivudin och andra läkemedel som
huvudsakligen utsöndras antingen via aktiv organiskt anjontransport eller genom glomerulär filtration.
Administrering av trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg ökade exponeringen av lamivudin med ca
40 %. Lamivudin hade ingen påverkan på farmakokinetiken för trimetoprim eller sulfametoxazol.
Emellertid behövs ingen dosjustering av lamivudin såvida inte patienten har nedsatt njurfunktion.
En mindre ökning av Cmax (28 %) för zidovudin har observerats vid samtidigt intag av lamivudin.
Emellertid sågs ingen signifikant förändring av totalmängden i plasma (AUC). Zidovudin hade ingen
påverkan på lamivudins farmakokinetik (se 5.2 Farmakokinetiska uppgifter).
Lamivudin interagerar inte farmakokinetiskt med interferon alfa när de två läkemedlen administreras
samtidigt. Man kunde inte observera några kliniskt betydelsefulla interaktioner hos patienter som tar
vanliga immunsuppressiva läkemedel (t.ex. cyclosporin A) samtidigt med lamivudin. Några regelrätta
interaktionsstudier med dessa läkemedel har dock inte utförts.
4.6
Graviditet och amning
Graviditet:
Uppgifter angående säkerhet vid behandling med lamivudin under graviditet är begränsade.
Reproduktionsstudier på djur har inte visat tecken på teratogenicitet. Fertilitet hos han- eller hondjur
påverkades heller inte. Lamivudin orsakade tidig embryodöd hos dräktiga kaniner vid exponering i
nivåer jämförbara med dem som uppnås hos människa. Som väntat vid passiv övergång av läkemedlet
via placenta noterades, i samband med födelsen, att serumnivån av lamivudin hos det nyfödda barnet var
jämförbar med nivån i serum hos modern och från navelsträngen.
Även om resultaten från djurstudier inte alltid är prediktiva för vad som händer hos människa, bör
läkemedlet inte administreras under de första tre graviditetsmånaderna (se 4.4 Varningar och
försiktighetsmått).
Amning:
Efter oralt intag utsöndras lamivudin i bröstmjölk i koncentrationer jämförbara med de som uppmätts i
serum. Därför rekommenderas mödrar som tar lamivudin att inte amma sina barn.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Studier där man har undersökt om lamivudin påverkar förmågan att köra bil eller handha maskiner saknas.
Med hänsyn tagen till läkemedlets farmakologi förväntas ingen negativ effekt på dessa aktiviteter.
4.8
Biverkningar
I kliniska studier på patienter med kronisk hepatit B har lamivudin tolererats väl. De vanligast
rapporterade incidenterna var sjukdomskänsla och trötthet, luftvägsinfektioner, obehag från hals och
tonsiller, huvudvärk, bukbesvär med smärta, illamående, kräkningar och diarré.
Frekvensen laboratorieavvikelser vid kronisk hepatit B var likartad hos lamivudin- och placebobehandlade
patienter med undantag av CK-förhöjningar (som inte var associerade med kliniska tecken eller symtom),
och ALAT-förhöjningar efter avslutad behandling, som var vanligare hos lamivudin-behandlade patienter.
Huruvida dessa hepatitrecidiv har samband med lamivudin-behandlingen eller med den tidigare
underliggande sjukdomen, är osäkert (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått).
Hos patienter med HIV-infektion har pankreatit och perifer neuropati (eller parestesier) rapporterats.
Samband med lamivudin har dock inte klart kunnat fastställas. Hos patienter med kronisk hepatit Binfektion kunde ingen skillnad noteras mellan lamivudin- och placebobehandlade patienter avseende
frekvensen av dessa medicinska incidenter.
Fall med laktacidos, ibland med dödlig utgång, vanligen i samband med grav hepatomegali och
leversteatos, har rapporterats i samband med kombinationsbehandling med nukleosidanaloger hos
patienter med HIV. Sådana medicinska incidenter har i enstaka fall rapporterats hos patienter med hepatit
B och med icke-kompenserad leverfunktion. Emellertid finns det inget belägg for att dessa incidenter har
haft samband med lamivudin-behandlingen.
4.9
Överdosering
Administrering av lamivudin i mycket höga doser i akutstudier på djur, gav inte upphov till några
organtoxiska effekter. Begränsad information föreligger om konsekvenserna av akuta överdoser lamivudin
på människa. Inga dödsfall har inträffat och alla patienter har återhämtat sig. Inga specifika tecken eller
symtom har iakttagits efter en dylik överdosering.
Om överdosering inträffar, skall patienten noggrant övervakas och rutinmässig symtomatisk terapi ges vid
behov. Eftersom lamivudin är dialyserbart, kan kontinuerlig hemodialys användas som behandling vid
överdosering, även om detta inte har studerats.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: nukleosidanalog, ATC kod J05A F05.
Lamivudin är ett antiviralt medel med hög aktivitet mot hepatit B virus i alla testade cellinjer och i
experimentellt infekterade djur.
Lamivudin metaboliseras, såväl av infekterade som oinfekterade celler, till ett trifosfatderivat (TF), som är
den aktiva formen av modersubstansen. Trifosfatets intracellulära halveringstid i hepatocyter är 17-19
timmar in vitro. Lamivudin-TF verkar som ett substrat för HBV polymeras.
Den fortsatta bildningen av virus-DNA blockeras genom att lamivudin-TF inkorporeras i kedjan vilket
resulterar i ett kedjeavbrott.
Lamivudin-TF interagerar inte med den normala cellulära metabolismen av deoxynukleotider. Substansen
är vidare endast en svag hämmare av DNA polymeras alfa och beta hos däggdjur. Lamivudin-TF har liten
effekt på DNA-innehållet i däggdjursceller.
I tester som undersöker eventuella läkemedelseffekter på mitokondriestruktur, DNA-innehåll och
funktion, saknade lamivudin väsentliga toxiska effekter. Substansen har en mycket låg benägenhet att
minska innehållet av mitokondrie DNA, inkorporeras inte permanent i mitokondrie DNA och verkar inte
som en hämmare av mitokondrie DNA polymeras gamma.
Klinisk erfarenhet
Det finns inga kliniska data beträffande användning av lamivudin till patienter yngre än 16 år.
Effektutvärdering av placebo-kontrollerade studier på HBeAg positiva patienter med ett års lamivudinbehandling visade på en signifikant suppression av HBV DNA replikation (34-57 % av patienterna),
normaliserade ALAT-nivåer (40-72 % av patienterna), inducerad HBeAg serokonversion (HBeAg och
HBV DNA förlust med detektion av anti-HBe, 16-18 % av patienterna), förbättrad histologisk bild
(38-52 % av patienterna) och minskad fibrosutveckling (2-17 % av patienterna).
HBeAg serokonversion har bibehållits hos 26 av 29 patienter som följts under minst 12 månader efter
utsatt behandling.
Hos patienter som inte har HBeAg serokonverterat under behandlingen, resulterar en avbruten lamivudinbehandling i att HBV virusreplikationen återkommer varvid såväl HBV DNA som aminotransferaser i
serum återgår till de nivåer som förelåg innan behandlingen inom 2-6 månader.
Incidensen av YMDD varianten av HBV (se 4.4 Varningar och försiktighetsmått), som påvisats med PCR,
ökar med behandlingstidens längd; 20 % efter 1 år, 53 % efter 3 år och kan vara högre hos
immunsupprimerade patienter. Hos patienter med YMDD varianter, har en fortsatt behandling visats
upprätthålla vissa gynnsamma effekter på biokemiska och virologiska markörer, och patienterna kan även
HBeAg serokonvertera. Emellertid är histologiska data begränsade och de långsiktiga kliniska
implikationerna till följd av dessa varianter vid en fortsatt lamivudin-behandling ännu inte fullt klarlagda.
YMDD varianten av HBV tycks vara mindre replikationsbenägen in vivo och 53 % återgår till “wild-type
virus” inom 4 månader efter avslutad behandling.
Hos patienter med god “behandlingsföljsamhet” (compliance) var förekomsten av ett enda
ALAT-värde > 1,3 gånger referensvärdet och samtidigt ett serum HBV DNA-värde över 20 pg/ml mätt
med en hybridiseringsmetod förenad med en 99-procentig sannolikhet för förekomst av YMDD variant av
HBV.
Begränsade initiala data (65 patienter), pekar på att effekten av lamivudin hos patienter infekterade med
”pre-core mutant” HBV är likartad den hos patienter infekterade med “wild type” HBV. Efter ett års
behandling noterade exempelvis 71% av patienterna HBV DNA suppression, 67 % ALAT normalisering
och 38 % förbättring av Knodell HAI-score.
Placebo-kontrollerade studier har inte genomförts på patienter med icke-kompenserad leversjukdom. Data
från okontrollerade studier på denna patientgrupp där lamivudin gavs innan, under och efter
levertransplantation, har visat en hämmande effekt på HBV DNA-nivåer i serum (51-75 % av patienterna)
och normalisering av aminotransferaser i serum (63-83 % av patienterna).
Ett års behandling med lamivudin har jämförts med två månader behandling med lamivudin följt av fyra
månader med interferon + lamivudin till tidigare obehandlade patienter och till patienter som inte tidigare
svarat på interferon-behandling. Effektutvärderingen gjordes efter ett år:
jämförbara resultat erhölls hos patienter som inte svarat på interferon-behandling som hos tidigare
obehandlade
samtidig behandling med lamivudin och interferon visade inga signifikanta fördelar jämfört med
om lamivudin gavs som monoterapi
5.2
Farmakokinetiska uppgifter
Absorption: Lamivudin absorberas väl från gastrointestinalkanalen. Biotillgängligheten hos vuxna efter
oralt intag av lamivudin är normalt 80-85 %. Efter peroralt intag är den genomsnittliga tiden (tmax) till
maximal serumkoncentration (Cmax) ca en timme. Vid rekommenderad dosering dvs 100 mg en gång
dagligen, är Cmax i storleksordningen 1,1-1,5 µg/ml och dalvärdena 0,015 -0,020 µg/ml.
Intag av lamivudin tillsammans med föda gav upphov till en fördröjning av tmax och ett lägre Cmax (upp till
47 % lägre). Den absorberade mängden lamivudin (baserat på AUC) påverkades dock inte, varför
lamivudin kan intas med eller utan föda.
Distribution: Studier där lamivudin administrerats intravenöst, har visat att den genomsnittliga
distributionsvolymen är 1,3 l/kg. Lamivudin har linjär farmakokinetik inom det terapeutiska dosintervallet
och uppvisar låg plasmaproteinbindning till albumin.
Begränsade data visar att lamivudin passerar till centrala nervsystemet (CNS) och når
cerebrospinalvätskan. Den genomsnittliga kvoten av koncentrationerna i likvor/serum 2-4 timmar efter
peroralt intag var cirka 0,12.
Metabolism: Lamivudin utsöndras huvudsakligen renalt i oförändrad form. Sannolikheten för metaboliska
läkemedelsinteraktioner med lamivudin är liten beroende på begränsad levermetabolism (5-10 %) och låg
plasmaproteinbindning.
Elimination: Total clearance av lamivudin är i genomsnitt ca 0,3 l/timme/kg. Halveringstiden för
lamivudin i eliminationsfasen är 5-7 timmar. Huvuddelen av lamivudin utsöndras oförändrad i urinen via
glomerulär filtration och aktiv sekretion (organisk katjontransport). Renalt clearance svarar för ca 70 % av
lamivudins elimination.
Speciella patientgrupper:
Studier på patienter med nedsatt njurfunktion visar att eliminationen av lamivudin påverkas av försämrad
njurfunktion. Dosreduktion är nödvändig hos patienter med kreatinin-clearance < 50 ml/min (se 4.2
Dosering och administreringssätt).
Lamivudins farmakokinetik påverkas inte av försämrad leverfunktion. Begränsade data från patienter som
genomgår levertransplantation, visar att nedsatt leverfunktion inte signifikant påverkar lamivudins
farmakokinetik om inte nedsatt njurfunktion föreligger samtidigt.
Data från äldre patienter pekar på att ett normalt åldrande med åtföljande nedgång i njurfunktionen, inte
har någon kliniskt signifikant effekt på lamivudin-exponeringen om inte kreatinin-clearance är <
50 ml/min. (se 4.2 Dosering och administreringssätt).
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
I toxicitetsstudier på djur var administrering av lamivudin i höga doser inte förenat med någon betydande
organtoxicitet. Vid de högsta dosnivåerna noterades tecken på smärre effekter på lever- och
njurfunktionen och vissa fall med minskad levervikt. Minskat antal erytrocyter och neutrofila granulocyter
har identifierats som de effekter som mest sannolikt har klinisk betydelse. Dessa effekter sågs i låg
frekvens i kliniska studier.
Lamivudin var inte mutagent i bakterietester men visade, i likhet med många nukleosidanaloger, aktivitet i
ett cytogenetisk test in vitro och i muslymfomtestet. Lamivudin var inte genotoxiskt in vivo i doser som
gav upp till 60-70 gånger högre plasmakoncentrationer än förväntade kliniska plasmanivåer. Eftersom den
in vitro funna mutagena aktiviteten hos lamivudin inte bekräftades i in vivo försök, bedöms det inte
föreligga någon risk för genotoxicitet för behandlade patienter.
Resultaten från karcinogenicitetsstudier på råttor och möss efter långtidsadministrering av lamivudin
visade ingen karcinogen potential.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Den är en klar, färglös till svagt gul lösning med smak av jordgubbe/banan och innehåller följande hjälpämnen.
Sackaros (20 %w/v)
Metylparahydroxybensoat
Propylparahydroxybensoat
Citronsyra (vattenfri)
Propylenglykol
Natriumcitrat
Syntetiska smakämnen (jordgubbe/banan)
Renat vatten
6.2
Blandbarhet
Ej relevant
6.3
Hållbarhet
2 år
Öppnad flaska hållbar en månad.
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 25 oC
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Ask som innehåller en ogenomskinlig vit flaska i polyetylen (HDPE) med 240 ml lamivudin oral lösning 5
mg/ml. Flaskan har barnsäkert lock av polypropylen. Förpackningen innehåller en oral doseringsspruta i
genomskinlig polypropylen och en adapter till sprutan i polyetylen.
6.6
Anvisningar för användning och hantering
Inga speciella anvisningar
En doseringsspruta medföljer förpackningen för att uppmäta korrekt mängd av den ordinerade dosen oral lösning.
Bruksanvisning finns i förpackningen.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Glaxo Group Ltd
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Förenade kungariket
8.
NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
BILAGA II
A.
INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR
FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS
B.
VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
C.
SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN
AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING
A.
INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV
TILLVERKNINGSSATS
Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats
Filmdragerad tablett:
Glaxo Operations (UK) Limited, Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Förenade kungariket.
Tillverkningstillstånd utfärdat den 30 juni 1995 av Medicines Control Agency, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, London
SW8 5NQ, Förenade kungariket.
Oral lösning:
Glaxo Operations (UK) Limited, Speke Boulevard, Speke, Liverpool L24 9JD, Förenade kungariket
Tillverkningstillstånd utfärdat den 19 september 1995 av Medicines Control Agency, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall,
London SW8 5NQ, Förenade kungariket.
B
VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
•
VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING SOM
ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING
Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (se bilaga I: Produktresumén 4.2).
C.
SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV
GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING
Innehavaren av godkännandet för försäljning skall inom den stipulerade tidsramen genomföra följande studier, vars
resultat skall utgöra grunden för den årliga omprövningen av nytta/riskförhållandet.
Kliniska aspekter
1.
YMDD variant HBV
Att inkomma med årliga interimsrapporter för att utvärdera de långsiktiga och där så är möjligt de histologiska
resultaten hos patienter med YMDD variant HBV från följande studier:
• NUCB3018 (Ungefärligt antal patienter = 300 inklusive YMDD varianter och icke-varianter)
• NUCAB3017 (Ungefärligt antal patienter = 500 inklusive YMDD varianter och icke-varianter)
1.
”Pre-core mutant” HBV
Inkomma med årliga interimsrapporter för att utvärdera optimal duration av behandling hos patienter med pre-core
mutant HBV från följande studier:
1.
NUCAB3016 (Inga patienter behandlas och följs obehandlade. Antal = 112, av vilka 21 är pre-core
mutant patienter)
NUCAB3017 (antal = 500, av vilka 77 är pre-core mutant patienter. Alla 77 patienterna kommer att
behandlas tills HBsAg försvinner).
“Pre-core mutant” HBV
Genomföra ytterligare en långtidsstudie för att utvärdera effektprofilen av Zeffix-behandling hos pre-core mutant
HBV och den optimala durationen av behandlingen. Protokollet för denna studie med lämpliga interimsanalyser skall
inlämnas senast i juli 1999.
BILAGA III
MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL
A. MÄRKNING
Text Brief for Zeffix Tablets Blister Pack
Outer packaging: (carton)
Zeffix 100 mg filmdragerade tabletter
Lamivudin
En filmdragerad tablett innehåller
lamivudin 100 mg
28 filmdragerade tabletter
Oral användning
Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Förenade kungariket
EU/0/00/000/000
Läs igenom bipacksedeln före användning
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn
Förvaras vid högst 30 °C
Receptbelagt läkemedel
Lot
Utg.dat
Blister Pack:
Foil print
Glaxo Group Ltd
Zeffix 100 mg
Lot
Utg.dat
Text Brief for Zeffix Tablets Blister Pack
Outer packaging: (carton)
Zeffix 100 mg filmdragerade tabletter
Lamivudin
En filmdragerad tablett innehåller
lamivudin 100 mg
84 filmdragerade tabletter
Oral användning
Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Förenade kungariket
EU/0/00/000/000
Läs igenom bipacksedeln före användning
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn
Förvaras vid högst 30 °C
Receptbelagt läkemedel
Lot
Utg.dat
Blister Pack:
Foil print
Glaxo Group Ltd
Zeffix 100 mg
Lot
Utg.dat
Text brief for Zeffix oral solution pack
Outer packaging: (carton)
Zeffix 5 mg/ml oral lösning
Lamivudin
Flaskan innehåller:
240 ml oral lösning 5 mg/ml lamivudin
Läs igenom bipacksedeln före användning
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn
Oral användning
Övrigt innehåll: socker (sackaros), konserveringsmedel: metylparaben (E218) och propylparaben (E216)
Förvaras vid högst 25 °C
Bruten förpackning hållbar 1 månad
Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Förenade kungariket
EU/0/00/000/000
Receptbelagt läkemedel
Lot
Utg.dat
Bottle label:
Zeffix 5 mg/ml oral lösning
Lamivudin
Innehåller
240 ml oral lösning 5 mg/ml lamivudin
Övrigt innehåll: socker (sackaros), konserveringsmedel: metylparaben (E218) och propylparaben (E216)
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn
Oral användning
Förvaras vid högst 25 °C
Bruten förpackning hållbar 1 månad
Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Förenade kungariket
EU/0/00/000/000
Receptbelagt läkemedel
Lot
Utg.dat
B. BIPACKSEDEL
BIPACKSEDEL
Zeffix 100 mg filmdragerade tabletter
Denna bipacksedel innehåller viktig information om Zeffix. Läs noggrant igenom bipacksedeln innan
medicineringen påbörjas. Medicinen är avsedd för dig. Ge aldrig din medicin till andra. Den kan skada dem, även
om de har likartade symtom som du.
Bipacksedeln är inte någon fullständig beskrivning av medicinen. Vill du veta mer om medicinen, eller är osäker på
någonting, rådgör med din läkare eller apoteket. Du kan behöva läsa denna bipacksedel igen. Spara den därför så
länge du medicinerar.
Läkemedlets namn
Zeffix 100 mg fimdragerade tabletter.
Lamivudin
Vad innehåller läkemedlet?
Zeffix tabletter är filmdragerade. De är kapselformade och är brungula. Varje tablett innehåller 100 mg lamivudin,
som är det verksamma ämnet.
Tabletterna innehåller även följande ämnen: mikrokristallin cellulosa, natriumstärkelseglykollat,
magnesiumstearat, hypromellose, titandioxid (färgämne E171), Makrogol 400, Polysorbat 80, syntetisk
gul och röd järnoxid.
Tillverkare
Innehavare av försäljningstillstånd
Glaxo Operations UK Ltd
Priory Street
Ware
Herts SG12 ODJ
Förenade kungariket
Glaxo Group Ltd
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Förenade kungariket
Läkemedelsform
Zeffix filmdragerade tabletter tillhandahålls i garantiförslutna blisterförpackningar med 28 eller 84 tabletter.
Läkemedelsgrupp/Verkningssätt
Zeffix tillhör en grupp mediciner som kallas antivirala läkemedel och används vid behandling av infektioner
orsakade av hepatit B virus.
Indikationer/Användningsområde
Zeffix används för att behandla kronisk hepatit B infektion hos patienter som är 16 år eller äldre.
Vad har läkemedlet för effekt?
Hepatit B virus ger upphov till skador i levern. Behandling med Zeffix kan minska mängden hepatit B
virus i kroppen. Därmed kan skadorna i levern minska och leverfunktionen förbättras.
Viktigt att känna till innan behandlingen
När ska Zeffix INTE användas (kontraindikationer)?
Zeffix får inte tas om Du vet att du är allergisk mot lamivudin eller något annat av de ämnen som ingår i Zeffix.
Om du är osäker rådfråga din läkare.
Försiktighet
Zeffix minskar mängden hepatit B virus i kroppen och håller leversjukdomen under kontroll. Därmed minskas
framtida hälsoproblem relaterade till din leversjukdom. För att behandlingen ska bli effektiv måste du ta Zeffix varje
dag. Patienter svarar olika på behandlingen varför man i förväg inte kan säga hur länge du kommer att behöva ta
medicinen.
Det finns olika varianter av hepatit B virus. För en viss varianttyp, “pre-core mutant” finns det ännu bara
begränsad information om hur väl Zeffix fungerar (vill du veta mer kontakta din läkare).
Din läkare kommer att kontrollera hur du svarar på behandlingen genom att ta regelbundna blodprover. Resultaten
av dessa prover kommer att hjälpa din doktor att avgöra när behandlingen med Zeffix kan avslutas.
Innan behandlingen med Zeffix inleds bör du ha diskuterat eventuella övriga medicinska besvär med din läkare. Om
du har någon njursjukdom kanske dosen av Zeffix behöver minskas eftersom njurarna huvudsakligen svarar för
utsöndringen av läkemedlet från kroppen. Zeffix finns också som en oral lösning som vid behov kan ordineras till
dig i en lägre dos om det behövs.
Avbryt inte medicineringen med Zeffix utan att först ha rådfrågat din läkare, eftersom det finns en liten risk att din
hepatit då förvärras. När du slutat ta Zeffix kommer din läkare att regelbundet kontrollera dig under de följande fyra
månaderna för att upptäcka eventuella problem. Blodprov kommer att tas för att upptäcka eventuellt onormala
levervärden som kan vara tecken på leverskada.
Det verksamma ämnet i Zeffix är lamivudin. Om du redan tar detta ämne för en hiv-infektion, kommer din läkare att
fortsätta behandla dig med den högre dosen, vanligtvis 150 mg två gånger dagligen, eftersom den lägre dosen på 100
mg lamivudin dagligen är otillräcklig för att behandla en hiv-infektion.
Då din medicin hjälper till att kontrollera din hepatit B infektion och det inte är klarlagt om behandlingen botar
infektionen, finns det fortfarande risk att du genom sexuell kontakt eller genom blodöverföring kan sprida viruset till
andra. Du ska därför vidta nödvändiga försiktighetsåtgärder för att förhindra smittspridning. Det finns ett effektivt
vaccin tillgängligt som skyddar dem som löper risk att bli infekterade med hepatit B virus.
Graviditet och amning
Om du är gravid, planerar att bli gravid eller om du ammar är det viktigt att du informerar din läkare om detta. Din
läkare kommer att avgöra om du ska fortsätta att ta Zeffix om du är gravid. Avbryt inte behandlingen utan att först
ha rådgjort med din läkare.
Lamivudin utsöndras i mycket små mängder i bröstmjölk. Detta bedöms inte skada barnet. Din läkare
kommer att ge råd om du ska amma ditt barn medan du behandlas med Zeffix.
Bilkörning och precisionsbetonat arbete
Det är osannolikt att Zeffix påverkar förmågan att köra bil eller att handha maskiner. Om du är osäker rådfråga din
läkare.
Vad ska du undvika när du använder detta läkemedel?
Vissa mediciner kan påverka effekten av Zeffix. Det är viktigt att du talar om för din läkare vilka andra
mediciner du tar eller nyligen har tagit, även de som inte ordinerats av en läkare.
Hur ska du använda läkemedlet?
Följ alltid din läkares ordination. Rådfråga läkare eller farmaceut om du är osäker på hur du ska ta medicinen.
Rekommenderad dos av Zeffix är en tablett (100 mg lamivudin) en gång dagligen. Tabletten ska sväljas hel med
vatten och kan tas med eller utan föda. Din läkare kommer att ange hur länge du behöver ta medicinen.
Din läkare kan behöva minska dosen av Zeffix om du har någon njursjukdom. Det finns en oral lösning av Zeffix
som kan användas så att dosen blir korrekt.
Vad ska man göra om man tagit en för stor dos?
Om du av misstag fått i dig för stor dos är risken liten att du kommer att få några allvarliga problem. Du bör ändå
kontakta läkare, apotek eller akutmottagningen på närmaste sjukhus för ytterligare råd.
Vad ska man göra om man glömt att ta sin medicin?
Om Du glömt att ta en tablett, tag dosen så snart som möjligt. Fortsätt sedan att ta medicinen enligt föreskrift.
Biverkningar
Alla mediciner kan ge biverkningar. Antalet och typen av biverkningar rapporterade hos patienter som tog Zeffix
var likartade dem rapporterade hos patienter som tog inaktiv substans (placebo). De vanligast rapporterade var
trötthet, luftvägsinfektioner, halsbesvär, huvudvärk, värk och obehag från magen, illamående, kräkningar och diarré.
Biverkningarna var i regel lindriga.
Vissa personer kan vara överkänsliga (allergiska) för läkemedel. Om du får något av följande symtom kort tid efter
att ha tagit Zeffix, AVBRYT medicineringen och kontakta omedelbart läkare:
* om du plötsligt får svårt att andas, får tryckkänsla eller smärta i bröstet
* om ögonlock, ansikte eller läppar svullnar
* om du får hudutslag eller nässelfeber
Rådfråga alltid din läkare eller apotekspersonal om symtom eller biverkningar, även sådana som inte omnämns i
denna bipacksedel.
Förvaring
Förvaras vid högst 30 °C.
Används före utgångsdatum som finns på förpackningen.
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.
Datum för revidering av bipacksedeln
För ytterligare information, kontakta det lokala ombudet för innehavaren av försäljningstillståndet:
Luxembourg/Luxemburg
Belgique/België/Belgien
GlaxoWellcome S.A.
Glaxo Wellcome S.A./N.V
Boulevard du Triomphe 172
Boulevard du Triomphe 172 Triomflaan
B-1160 Bruxelles
B-1160 Bruxelles/Brussel
Belgique
Tél : + 32 2 676.57.11
Tél : + 32 2 676 57 11
Danmark
Glaxo Wellcome a/s
Nederland
Glaxo Wellcome B.V
Nykær 68
Huis ter Heideweg 62
DK-2605 Brøndby
NL-3705 LZ Zeist
Tlf: + 45 36 75 90 00
Tel: + 31 30 6938100
Deutschland
Glaxo Wellcome GmbH & Co.
Österreich
Glaxo Wellcome Pharma GmbH
Industriestraße 32 – 36
Albert-Schweitzer-Gasse 6
D-23843 Bad Oldesloe
A-1140 Wien
Tel: + 49 40 415 230
Tel: + 431 97 075-0
Ελλάδα
GlaxoWellcome Α.Ε.Β.Ε.
Portugal
Glaxo Wellcome Farmacêutica Lda
Λ. Κηφισίας 266
R. Dr. António Loureiro Borges, Nº3
Χαλάνδρι
Arquiparque - Miraflores
GR-152 32 Αθήνα
P-1495-131 Algés
Τηλ:: +30 68 82 100
Tel: + 351 1 412 95 00
España
Glaxo Wellcome S.A.
Suomi/Finland
Glaxo Wellcome Oy
Parque Tecnológico de Madrid
PL 5/PB 5
c/ Severo Ochoa 2
FIN-02271 Espoo/Esbo
E-28760 Tres Cantos
Puh/Tfn: + 358 9 867 867
Madrid
Tel: + 34 91 80 70 30 1
Sverige
Glaxo Wellcome AB
France
Box 263
Laboratoire Glaxo Wellcome
S-431 23 Mölndal
100, route de Versailles
Tfn: + 46 31 670900
F-78163 Marly Le Roi Cedex
Tél : + 33 1 39 17 80 00
United Kingdom
Glaxo Wellcome UK Ltd
Ireland
Stockley Park West
Glaxo Wellcome Ltd
Uxbridge
PO Box No. 700
Middlesex UB11 1BT-UK
Grange Road
Tel: + 44 181 990 9000
Rathfarnham
Dublin 16
Tel: + 353 1 298 4733
Italia
Glaxo Wellcome S.p.A.
Via Alessandro Fleming, 2
I-37100 Verona
Tel: + 39 045 9218111
BIPACKSEDEL
Zeffix 5 mg/ml oral lösning
Denna bipacksedel innehåller viktig information om Zeffix. Läs noggrant igenom bipacksedeln innan
medicineringen påbörjas. Medicinen är avsedd för dig. Ge aldrig din medicin till andra. Den kan skada dem, även
om de har likartade symtom som du.
Bipacksedeln är inte någon fullständig beskrivning av medicinen. Vill du veta mer om medicinen, eller är osäker på
någonting, rådgör med din läkare eller apoteket. Du kan behöva läsa denna bipacksedel igen. Spara den därför så
länge du medicinerar.
Läkemedlets namn
Zeffix 5 mg/ml oral lösning.
Lamivudin
Vad innehåller läkemedlet?
Det är en klar färglös till svagt gulfärgad lösning som smakar jordgubbe/banan. Varje ml lösning innehåller 5 mg
lamivudin, som är det verksamma ämnet.
Zeffix oral lösning innehåller även följande ämnen:
Sackaros, metylparahydroxybensoat, propylparahydroxybensoat, citronsyra, propylenglykol, natriumcitrat,
syntetiska smakämnen (jordgubbe/banan), renat vatten
Tillverkare
Innehavare av försäljningstillstånd
Glaxo Operations UK Ltd
Speke Boulevard
Speke
Liverpool L24 9JD
Förenad kungariket
Glaxo Group Ltd
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
England
Förenad kungariket
Läkemedelsform
Zeffix oral lösning tillhandahålls i garantiförsluten förpackning som innehåller en vit flaska av polyetylen, med en
barnsäker förslutning. Flaskan innehåller 240 ml lamivudin lösning (5 mg/ml). Förpackningen innehåller även en
doseringsspruta och en adapter till flaskan.
Läkemedelsgrupp/Verkningssätt
Zeffix tillhör en grupp mediciner som kallas antivirala läkemedel och används vid behandling av infektioner
orsakade av hepatit B virus.
Indikationer/Användningsområde
Zeffix används för att behandla kronisk hepatit B infektion hos patienter som är 16 år eller äldre.
Vad har läkemedlet för effekt?
Hepatit B virus ger upphov till skador i levern. Behandling med Zeffix kan minska mängden hepatit B
virus i kroppen. Därmed kan skadorna i levern minska och leverfunktionen förbättras.
Viktigt att känna till innan behandlingen
När ska Zeffix INTE användas (kontraindikationer)?
Zeffix får inte tas om Du vet att du är allergisk mot lamivudin eller något annat av de ämnen som ingår i Zeffix.
Om du är osäker rådfråga din läkare.
Försiktighet
Zeffix minskar mängden hepatit B virus i kroppen och håller leversjukdomen under kontroll. Därmed minskas
framtida hälsoproblem relaterade till din leversjukdom. För att behandlingen ska bli effektiv måste du ta Zeffix varje
dag. Patienter svarar olika på behandlingen varför man i förväg inte kan säga hur länge du kommer att behöva ta
medicinen.
Det finns olika varianter av hepatit B virus. För en viss varianttyp, ”pre-core mutant” finns det ännu bara begränsad
information om hur väl Zeffix fungerar (vill du veta mer kontakta din läkare).
Din läkare kommer att kontrollera hur du svarar på behandlingen genom att ta regelbundna blodprover. Resultaten
av dessa prover kommer att hjälpa din doktor att avgöra när behandlingen med Zeffix kan avslutas.
Innan behandlingen med Zeffix inleds bör du ha diskuterat eventuella övriga medicinska besvär med din läkare. Om
du har någon njursjukdom kanske dosen av Zeffix behöver minskas eftersom njurarna huvudsakligen svarar för
utsöndringen av läkemedlet från kroppen. Zeffix finns också som en oral lösning som vid behov kan ordineras till
dig i en lägre dos om det behövs.
Avbryt inte medicineringen med Zeffix utan att först ha rådfrågat din läkare, eftersom det finns en liten risk att din
hepatit då förvärras. När du slutat ta Zeffix kommer din läkare att regelbundet kontrollera dig under de följande fyra
månaderna för att upptäcka eventuella problem. Blodprov kommer att tas för att upptäcka eventuellt onormala
levervärden som kan vara tecken på leverskada.
Det verksamma ämnet i Zeffix är lamivudin. Om du redan tar detta ämne för en hiv-infektion kommer läkare att
fortsätta behandla dig med den högre dosen, vanligtvis 150 mg två gånger dagligen, eftersom den lägre dosen på 100
mg lamivudin dagligen är otillräcklig för att behandla en hiv-infektion.
Då din medicin hjälper till att kontrollera din hepatit B infektion och det inte är klarlagt om behandlingen botar
infektionen, finns det fortfarande risk att du genom sexuell kontakt eller genom blodöverföring kan sprida viruset till
andra. Du ska därför vidta nödvändiga försiktighetsåtgärder för att förhindra smittspridning. Det finns ett effektivt
vaccin tillgängligt som skyddar dem som löper risk att bli infekterade med hepatit B virus.
Om du har diabetes bör du veta att varje dos Zeffix oral lösning (100 mg = 20 ml) innehåller 4 g socker.
Graviditet och amning
Om du är gravid, planerar att bli gravid eller om du ammar är det viktigt att du informerar din läkare om
detta. Din läkare kommer att avgöra om du ska fortsätta att ta Zeffix om du är gravid. Avbryt inte
behandlingen utan att först ha rådgjort med din läkare.
Lamivudin utsöndras i mycket små mängder i bröstmjölk. Detta bedöms inte skada barnet. Din läkare kommer att ge
råd om du ska amma ditt barn medan du behandlas med Zeffix.
Bilkörning och precisionsbetonat arbete
Det är osannolikt att Zeffix påverkar förmågan att köra bil eller att handha maskiner. Om du är osäker rådfråga din
läkare.
Vad ska du undvika när du använder detta läkemedel?
Vissa mediciner kan påverka effekten av Zeffix. Det är viktigt att du talar om för din läkare vilka andra mediciner
du tar eller nyligen har tagit, även de som inte ordinerats av en läkare.
Hur ska du använda läkemedlet?
Följ alltid din läkares ordination. Rådfråga läkare eller apoteket om du är osäker på hur du ska ta medicinen.
Rekommenderad dos av Zeffix oral lösning är 20 ml (100 mg lamivudin) en gång dagligen som tas med eller utan
föda. Din läkare kommer att ange hur länge du behöver ta medicinen.
Din läkare kan behöva minska dosen av Zeffix om du har någon njursjukdom.
För att mäta upp exakt dos använd doseringssprutan och adaptern som finns i förpackningen enligt följande:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Tag bort flaskans förslutning
Håll stadigt i flaskan och tryck i plastadaptern i flaskhalsen
Sätt fast sprutan i adaptern
Vänd flaskan upp och ner
Dra ut sprutkolven tills den korrekta mängden erhållits
Vänd tillbaka flaskan i upprätt läge och tag ur sprutan ur adaptern
Tag bort adaptern och sätt tillbaka flaskans förslutning
Sprutan skall tas bort från flaskan efter varje användning och rengöras i vanligt vatten
Vad ska man göra om man tagit en för stor dos?
Om du av misstag fått i dig för stor dos är risken liten att du kommer att få några allvarliga problem. Du bör ändå
kontakta läkare, apotek eller akutmottagningen på närmaste sjukhus för ytterligare råd.
Vad ska man göra om man glömt att ta sin medicin?
Om Du glömt att ta din medicin, tag dosen så snart som möjligt. Fortsätt sedan att ta medicinen enligt föreskrift.
Biverkningar
Alla mediciner kan ge biverkningar. Antalet och typen av biverkningar rapporterade hos patienter som tog Zeffix
var likartade dem rapporterade hos patienter som tog inaktiv substans (placebo). De vanligast rapporterade var
trötthet, luftvägsinfektioner, halsbesvär, huvudvärk, värk och obehag från buken, illamående, kräkningar och diarré.
Biverkningarna var i regel lindriga.
Vissa personer kan vara överkänsliga för läkemedel. Om du får något av följande symtom kort tid efter att ha tagit
Zeffix, AVBRYT medicineringen och kontakta omedelbart läkare:
* om du plötsligt får svårt att andas, får tryckkänsla eller smärta i bröstet
* om ögonlock, ansikte eller läppar svullnar
* om du får hudutslag eller nässelfeber
Rådfråga alltid din läkare eller apotekspersonal om symtom eller biverkningar, även sådana som inte omnämns i
denna bipacksedel.
Förvaring
Förvaras vid högst 25 °C.
Öppnad flaska hållbar en månad.
Användes före utgångsdatum som finns på flaskan.
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.
Datum för revidering av bipacksedeln
För ytterligare information, kontakta det lokala ombudet för innehavaren av försäljningstillståndet:
Belgique/België/Belgien
Glaxo Wellcome S.A./N.V
Boulevard du Triomphe 172 Triomflaan
B-1160 Bruxelles/Brussel
Tél : + 32 2 676.57.11
Danmark
Glaxo Wellcome a/s
Nykær 68
DK-2605 Brøndby
Tlf: + 45 36 75 90 00
Deutschland
Glaxo Wellcome GmbH & Co.
Industriestraße 32 – 36
D-23843 Bad Oldesloe
Tel: + 49 40 415 230
Ελλάδα
GlaxoWellcome Α.Ε.Β.Ε.
Λ. Κηφισίας 266
Χαλάνδρι
GR-152 32 Αθήνα
Τηλ:: +30 68 82 100
España
Glaxo Wellcome S.A.
Parque Tecnológico de Madrid
c/ Severo Ochoa 2
E-28760 Tres Cantos
Madrid
Tel: + 34 91 80 70 30 1
France
Laboratoire Glaxo Wellcome
100, route de Versailles
F-78163 Marly Le Roi Cedex
Tél : + 33 1 39 17 80 00
Ireland
Glaxo Wellcome Ltd
PO Box No. 700
Grange Road
Rathfarnham
Dublin 16
Tel: + 353 1 298 4733
Italia
Glaxo Wellcome S.p.A.
Via Alessandro Fleming, 2
I-37100 Verona
Tel: + 39 045 9218111
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoWellcome S.A.
Boulevard du Triomphe 172
B-1160 Bruxelles
Belgique
Tél : + 32 2 676 57 11
Nederland
Glaxo Wellcome B.V
Huis ter Heideweg 62
NL-3705 LZ Zeist
Tel: + 31 30 6938100
Österreich
Glaxo Wellcome Pharma GmbH
Albert-Schweitzer-Gasse 6
A-1140 Wien
Tel: + 431 97 075-0
Portugal
Glaxo Wellcome Farmacêutica Lda
R. Dr. António Loureiro Borges, Nº3
Arquiparque - Miraflores
P-1495-131 Algés
Tel: + 351 1 412 95 00
Suomi/Finland
Glaxo Wellcome Oy
PL 5/PB 5
FIN-02271 Espoo/Esbo
Puh/Tfn: + 358 9 867 867
Sverige
Glaxo Wellcome AB
Box 263
S-431 23 Mölndal
Tfn: + 46 31 670900
United Kingdom
Glaxo Wellcome UK Ltd
Stockley Park West
Uxbridge
Middlesex UB11 1BT-UK
Tel: + 44 181 990 9000
1
