Läkemedelsverket 2012-12-06 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Ceftriaxon Fresenius Kabi 1 g pulver till injektionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje injektionsflaska med pulver till injektionsvätska, lösning innehåller ceftriaxonnatrium motsvarande 1 g ceftriaxon. Natriuminnehåll: 83 mg (motsvarande 3,6 mmol). Produkterna innehåller inga hjälpämnen eller konserveringsmedel. 3. LÄKEMEDELSFORM Pulver till injektionsvätska, lösning. Injektionsflaskan innehåller ett vitt till gulaktigt pulver. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Ceftriaxon Fresenius Kabi 1 g är indicerat för behandling av följande infektioner orsakade av mikroorganismer som är känsliga för ceftriaxon (se avsnitt 5.1) och om parenteral behandling är nödvändig: infektioner i öron, näsa och hals, infektioner i de nedre luftvägarna, infektioner i njurar och urinvägar, infektioner i hud och mjukdelar, inklusive sårinfektioner, infektioner i könsorganen, inklusive gonorré, abdominella infektioner (peritonit), infektioner i skelett och leder, sepsisinfektion, meningit, perioperativ profylax hos patienter med ökad risk för infektioner, borrelia (stadium II och III), behandling av neutropen feber. Hänsyn bör tas till officiella lokala riktlinjer angående lämplig användning av antibakteriella medel. 4.2 Dosering och administreringssätt Ceftriaxon Fresenius Kabi 1 g pulver till injektionsvätska, lösning kan ges som långsam intravenös bolusinjektion eller genom djup intramuskulär injektion efter upplösning av lösningen enligt de anvisningar som ges nedan (se även avsnitt 6.6). Dosering och administreringssätt ska bestämmas utifrån infektionens svårighetsgrad och plats, mikroorganismens känslighet samt patientens ålder och almänntillstånd. Dosering 1 Läkemedelsverket 2012-12-06 Vuxna och ungdomar över 12 år med en kroppsvikt på minst 50 kg: Vanlig dos är 1-2 g ceftriaxon en gång per dygn (24-timmars intervaller). Vid allvarliga infektioner eller infektioner som orsakats av måttligt känsliga mikroorganismer kan dosen höjas upp till 4 g intravenöst en gång per dygn. Nyfödda barn (0-14 dagar gamla): 20-50 mg/kg kroppsvikt intravenöst en gång per dygn (24-timmars intervaller). En daglig maxdos på 50 mg/kg kroppsvikt får inte överskridas ens vid svåra infektioner. Barn i åldern 15 dagar–12 år med en kroppsvikt på mindre än 50 kg: 20-80 mg/kg kroppsvikt intravenöst en gång per dygn (24-timmars intervaller). En daglig maxdos på 80 mg/kg kroppsvikt får endast överskridas vid meningit (se: Särskilda dosrekommendationer). Barn med en kroppsvikt på 50 kg eller mer ges samma dos en gång per dygn som vuxna (se ovan). Äldre: För äldre är dosrekommendationerna desamma som för vuxna - ingen dosjustering krävs. Åldersgrupp Nyfödda barn (0-14 dagar) Barn (15 dagar-12 år, <50 kg) Ungdomar (12-17 år, >50 kg) Vuxna (>17 år) Äldre Normal dos 20 - 50 mg/kg Maximalt: 50 mg/kg 20 - 80 mg/kg Maximalt: 80 mg/kg (-100 mg/kg vid meningit) 1-2g Maximalt: 4 g 1-2g Maximalt: 4 g 1 till 2 g Maximalt: 4 g Frekvens En gång per dygn En gång per dygn En gång per dygn En gång per dygn En gång per dygn Dosering för specifika indikationer Meningit: Behandlingen inleds med 100 mg per kg kroppsvikt en gång per dygn – den maximala dygnsdosen är 4 g. Efter bestämning av mikroorganismens känslighet kan dosen minskas därefter. Till nyfödda barn (0-14 dagar) får dosen inte överstiga 50 mg/kg/24 tim. Perioperativ profylax: En normal dygnsdos ceftriaxon administreras 30-90 minuter före operation. En engångsdos är vanligen tillräcklig. Gonorré: Vid behandling av okomplicerad gonorré hos vuxna och ungdomar över 12 år eller som väger mer än 50 kg ges en engångsdos på 250 mg Ceftriaxon intramuskulärt. Om mikroorganismen är mindre känslig för ceftriaxon kan det vara nödvändigt att öka denna dos. För denna doseringsrekommendation finns andra beredningsformer tillgängliga. En samtidig infektion med Treponema pallidum (syfilis) måste uteslutas innan behandling med ceftriaxon inleds. Borrelia (stadium II och III): Till vuxna och ungdomar över 12 år ges 2 g ceftriaxon en gång per dygn och behandling bör pågå i minst 14 dagar. I svåra fall finns rapporter om doser på upp till 4 g per dygn. 2 Läkemedelsverket 2012-12-06 Till barn upp till 12 års ålder är dosen 50 till 100 mg/kg kroppsvikt en gång per dygn upp till en maximal dos på 2 g och ges under minst 14 dagar. Nedsatt njurfunktion: Den dagliga dosen behöver inte justeras hos patienter med nedsatt njurfunktion och en kreatininclearance >10 ml/min, förutsatt att leverfunktionen är normal. Vid njurinsufficiens med kreatininclearance på ≤10 ml/min bör den dagliga dosen av ceftriaxon inte överstiga 2 g hos vuxna patienter. Nedsatt leverfunktion: Hos patienter med en leversjukdom behöver den dagliga dosen ceftriaxon inte ändras under förutsättning att njurfunktionen är normal (se avsnitt 4.8). Nedsatt njur- och leverfunktion Vid samtidig svår njur- och leverinsufficiens bör serumkoncentrationerna av ceftriaxon kontrolleras regelbundet och dosen justeras vid behov för både barn och vuxna (se avsnitt 4.4 och 5.2). Hemodialys eller peritonealdialys: Eftersom ceftriaxon endast är dialyserbart till mycket liten del finns det inget behov av någon ytterligare dos ceftriaxon efter dialys. Serumkoncentrationerna ska dock följas för att bestämma om dosjustering är nödvändig eftersom elimineringshastigheten hos dessa patienter kan vara nedsatt. Till patienter som står på kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys (CAPD) kan ceftriaxon antingen administreras intravenöst eller, vid CAPD-associerade infektioner, adderas direkt till dialysvätskan (t.ex. 1-2 g ceftriaxon i den första dialysvätskan på aktuell behandlingsdag) (se avsnitt 6.6). Administreringssätt Spädningsvätskor innehållande kalcium (t.ex. Ringerlösning eller Hartmanns lösning) ska inte användas för att rekonstituera ceftriaxon eller för ytterligare spädning av en rekonstituerad lösning för intravenös administrering eftersom en fällning kan bildas. Utfällning av ceftriaxon-kalcium kan också ske när ceftriaxon blandas med lösningar som innehåller kalcium i samma i.v. slang. Därför får ceftriaxon och kalciuminnehållande lösningar inte blandas eller administreras samtidigt (se avsnitt 4.3, 4.4 och 6.2). Ceftriaxon administreras normalt intravenöst. En intravenös injektion ska administreras under minst 2- 4 minuter direkt i venen eller via slangen till en intravenös infusion med 9 mg/ml natriumklorid infusionsvätska, lösning eller 50 mg/ml glukos infusionsvätska, lösning. Den intramuskulära administreringen är reserverad för enstaka insatser och exceptionella kliniska situationer och bör genomgå en risk-nytta bedömning. Den är kontraindicerad vid borrelia eller svåra infektioner såsom sepsis eller meningit eller till barn yngre än 12 år. Intravenös injektion: För intravenös injektion löses Ceftriaxon Fresenius Kabi 1 g i 10 ml vatten för injektionsvätskor. Injektionen ska administreras under minst 2-4 minuter. Om Ceftriaxon Fresenius Kabi injiceras för snabbt (på mindre än 1 minut) via en central venkateter kan allvarlig hjärtarytmi uppstå. De upplösta injektionslösningarna kan vara blekgula i färgen, vilket inte påverkar effekten eller tolerabiliteten av Ceftriaxon Fresenius Kabi 1 g. Rekonstituerade lösningar ska inspekteras visuellt. Endast klara lösningar utan synliga partiklar får användas. Den rekonstituerade produkten är avsedd för engångsbruk och oanvänd lösning måste kasseras. Intramuskulär injektion: Vid intramuskulär administrering ska Ceftriaxon Fresenius Kabi 1 g pulver till injektionsvätska, lösning lösas i 3,5 ml 10 mg/ml lidokainhydrokloridlösning (se även avsnitt 6.6) och injiceras djupt i 3 Läkemedelsverket 2012-12-06 gluteusmuskeln. Inte mer än 1 g ceftriaxon får injiceras på endera sidan av kroppen. Den maximala dagliga dosen via intramuskulär administrering bör inte överstiga 2 g. Intravasal injektion måste undvikas eftersom intravasalt administrerat lidokain kan leda till allvarliga biverkningar. De anvisningar som ges i produktresumén för 10 mg/ml lidokainhydrokloridlösning bör beaktas. Intramuskulär administrering av Ceftriaxon Fresenius Kabi 1 g är kontraindicerad för behandling av borrelia (stadium II och III), för behandling av allvarliga infektioner och till barn yngre än 12 år. Behandlingstid Den normala behandlingstiden beror på infektionen. Generellt ska administrering av ceftriaxon fortgå i minst 48 till 72 timmar efter att kroppstemperaturen normaliserats och bakterien är eliminerad. Dosrekommendationer för specifika indikationer ska beaktas. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1, eller mot andra cefalosporiner. Tidigare akut och/eller allvarlig överkänslighetsreaktion mot penicillin eller andra betalaktamläkemedel (se avsnitt 4.4). Ceftriaxon är kontraindicerat till: för tidigt födda barn upp till en korrigerad ålder av 41 veckor (graviditetsveckor + veckor efter födsel), fullgångna nyfödda (upp till 28 dagars ålder) med o gulsot, eller hypoalbuminemi eller acidos eftersom bilirubinbindningen då sannolikt är nedsatt o behov (eller förväntat behov) av intravenös kalciumbehandling eller kalciuminnehållande infusioner, på grund av risken för utfällning av ceftriaxonkalcium (se avsnitt 4.4, 4.8 och 6.2). 4.4 Varningar och försiktighet Överkänslighetsreaktioner/anafylaxi Överkänslighetsreaktioner kan inträffa med alla svårighetsgrader upp till anafylaktisk chock (se avsnitt 4.8). På grund av potentiell korsallergi krävs särskild försiktighet med att bestämma tidigare överkänslighetsreaktioner mot penicillin eller mot andra betalaktamläkemedel. Överkänslighetsreaktioner mot ceftriaxon är mer sannolika hos patienter med någon annan typ av överkänslighetsreaktion eller med astma bronkiale. Injektioner med ceftriaxon ska ske med försiktighet till patienter med allergisk diates, eftersom överkänslighetsreaktioner kommer fortare och blir svårare efter intravenös injektion (se avsnitt 4.8). Svår akut överkänslighetsreaktion och anafylaktisk chock kräver omedelbart avbrytande av administrering av ceftriaxon och insättande av lämpliga nödåtgärder. Grav njurinsufficiens med samtidig leverinsufficiens kräver dosreduktion enligt beskrivning i avsnitt 4.2. Serumhalterna av ceftriaxon ska övervakas regelbundet vid samtidig njur- och leverinsufficiens. Varje administrering av antibiotika kan leda till förökning av patogener som är resistenta mot den aktiva substansen. Tecken på konsekutiva sekundära infektioner med sådana patogener (inklusive candida och svamp) ska beaktas. Sekundära infektioner ska behandlas därefter (se även avsnitt 5.1). 4 Läkemedelsverket 2012-12-06 Hos patienter som utvecklar svår och ihållande, även hemorragisk diarré under eller efter behandling med ceftriaxon, ska pseudomembranös kolit som oftast orsakas av Clostridium difficile, en potentiellt livshotande komplikation, övervägas (se avsnitt 4.8). Utsättande av ceftriaxonbehandlingen bör övervägas beroende på underliggande indikation, och lämpliga behandlingsåtgärder bör sättas in: intag av specifika antibiotika/kemoterapi med kliniskt bevisad effekt. Antiperistaltika är kontraindicerade. Interaktioner med kalciuminnehållande produkter Fatala reaktioner med kalcium-ceftriaxonutfällningar i lungor och njurar hos för tidigt födda och fullgångna nyfödda barn yngre än 1 månad har beskrivits. Åtminstone ett av dem hade fått ceftriaxon och kalcium vid olika tidpunkter och genom olika intravenösa infarter. I tillgänglig vetenskaplig data finns inga rapporter om bekräftade intravaskulära utfällningar hos patienter, förutom hos nyfödda som behandlats med ceftriaxon och kalciuminnehållande lösningar eller andra kalciuminnehållande produkter. In vitro studier har visat att nyfödda har en ökad risk för utfällning av ceftriaxon-kalcium jämfört med andra åldersgrupper. Ceftriaxon får inte blandas eller administreras samtidigt med någon kalciuminnehållande intravenös lösning, även via olika infusionsinfarter eller vid olika infusionsställen, till patienter i någon ålder. Till patienter äldre än 28 dagar kan dock ceftriaxon och kalciuminnehållande lösningar ges sekventiellt efter varandra om infusionsinfarter på olika ställen används eller om infusionsslangarna byts ut eller sköljs med koksaltlösning mellan infusionerna för att undvika utfällning. Till patienter som kräver kontinuerlig infusion med kalciuminnehållande lösningar för total parenteral nutrition kan sjukvårdspersonal överväga användning av alternativa antibakteriella behandlingar utan en liknande risk för utfällning. Om användning av ceftriaxon anses nödvändig till patienter som kräver kontinuerlig nutrition kan TPN-lösningar och ceftriaxon administreras samtidigt, dock via olika infusionsinfarter på olika infusionsställen. Alternativt kan infusionen av TPN-lösning stoppas medan ceftriaxon ges, med spolning av infusionsslangarna mellan lösningarna. (Se avsnitt 4.3, 4.8, 5.2 och 6.2). På grund av risken för fysiska eller kemiska inkompatibiliteter får Ceftriaxon Fresenius Kabi 1 g endast beredas och blandas med de lösningar och läkemedel som anges i avsnitt 4.2. Ceftriaxon kan fällas ut i gallblåsa och njurar och kan sedan synas som skuggor på ultraljud (se avsnitt 4.8). Detta kan inträffa hos patienter i alla åldrar, men det är mer sannolikt hos spädbarn och små barn som vanligen ges en större dos ceftriaxon relativt kroppsvikten. Hos barn bör doser över 80 mg/kg kroppsvikt undvikas - utom vid meningit - på grund av den ökade risken för utfällning i gallan. Det finns i själva verket inga tydliga bevis för att gallsten eller akut kolecystit utvecklas hos barn eller spädbarn som behandlas med ceftriaxon, konservativ hantering av ceftriaxonutfällning i gallblåsan rekommenderas därför (se även avsnitt 4.8). Patienter med riskfaktorer för gallstas/-grus, t.ex. tidigare större behandling, svår sjukdom och total parenteral nutrition, har ökad risk för pankreatit (se även avsnitt 4.8). Det kan inte uteslutas att ceftriaxonrelaterade gallutfällningar kan trigga detta. Cefalosporiner som klass tenderar att absorberas på ytan av de röda blodkropparnas membran och reagera med antikroppar riktade mot läkemedlet och därigenom ge ett positivt Coombs testsvar och ibland en lätt hemolytisk anemi. I detta avseende kan det finnas viss korsreaktivitet med penicilliner. Vid misstänkt eller påvisad infektion med Pseudomonas aeruginosa, bör hög resistensförekomst (>60%) för ceftriaxon i åtminstone vissa europeiska länder beaktas (se avsnitt 5.1). Vid infektioner orsakade av Pseudomonas aeruginosa med bevisad känslighet för ceftriaxon bör en kombination med aminoglykosider användas för att undvika sekundär resistens. Till patienter med neutropen feber som orsakats av andra bakterier bör ceftriaxon kombineras med en aminoglykosid. Vid samtidig administrering av cefalosporiner och aminoglykosider måste den fysiska och kemiska inkompatibiliteten och en ökad risk för oto- och nefrotoxicitet beaktas. 5 Läkemedelsverket 2012-12-06 Övervakning av njur-och leverfunktion samt hematologiska parametrar bör ske regelbundet under långtidsbehandling (se avsnitt 4.8). Detta läkemedel innehåller 3,6 mmol (eller 83 mg) natrium per dos vilket bör beaktas för patienter som ordinerats saltfattig kost. Vid intramuskulär administrering av ceftriaxon måste produktresumén för lidokainlösningen som använts för rekonstituering beaktas. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Bakteriostatiska antibiotika Bakteriostatiska antibiotika såsom kloramfenikol och tetracyklin, kan motverka aktiviteten hos baktericida antibiotika som ceftriaxon, speciellt vid akuta infektioner som åtföljs av snabb förökning av mikroorganismer. Således rekommenderas inte samtidig användning av ceftriaxon och bakteriostatiska antibiotika. Ceftriaxon/probenecid: I motsats till andra cefalosporiner minskar inte probenecid tubulär utsöndring av ceftriaxon. Orala preventivmedel: Ceftriaxon kan påverka effekten av hormonella preventivmedel. Det är därför lämpligt att även använda sig av icke-hormonella preventivmedel. Övriga: Laboratoriediagnostiska tester Coombs test kan ge falskt positivt resultat under behandling med ceftriaxon (se avsnitt 4.4). Icke-enzymatiska metoder för bestämmande av glukos i urinen kan ge falskt positiva resultat. Därför bör glukosbestämning under behandling med ceftriaxon genomföras enzymatiskt. Ceftriaxon kan leda till falskt positiva resultat av galaktos i blodet. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Graviditet För ceftriaxon saknas data från behandling av gravida kvinnor. Ceftriaxon passerar placentabarriären. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter vad gäller reproduktion. Eftersom säkerheten vid graviditet inte är etablerad ska ceftriaxon endast användas om det är kliniskt nödvändigt. Amning Ceftriaxon passerar över i modersmjölk i låga koncentrationer. Om diarré och svampinfektioner i slemhinnorna förekommer hos det ammade barnet kan amningen behöva avbrytas. Möjligheten för sensibilisering bör beaktas. Ceftriaxon ska endast användas under amning efter noggrann nytta/riskbedömning av läkaren. Fertilitet I en icke-klinisk studie observerades en minskning i spermiekvalitet. Den kliniska relevansen av detta är okänd. För intramuskulär administrering Intramuskulär administrering av ceftriaxon och lidokain rekommenderas inte under graviditet. I djurstudier på lidokain fanns vissa belägg för neurodysfunktion men inga embryotoxiska eller teratogena effekter observerades. 6 Läkemedelsverket 2012-12-06 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Ceftriaxon har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Dock bör biverkningar som hypotension eller yrsel (se avsnitt 4.8) beaktas. 4.8 Biverkningar Allvarliga biverkningar, i vissa fall med dödlig utgång, rapporteras sällan hos prematura och fullgångna nyfödda (åldern <28 dagar) som behandlats med intravenöst ceftriaxon och kalcium. Utfällningar av ceftriaxon-kalcium har observerats i lungor och njurar post mortem. Den ökade risken för utfällningar hos nyfödda beror på deras låga blodvolym och längre halveringstid för ceftriaxon jämfört med vuxna (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2). Biverkningar som observerats i samband med användning av ceftriaxon är listade nedan i frekvenskategorier. Organsystemklass Mycket vanliga (1/10) Vanliga (1/100, <1/10) Mindre vanliga (1/1 000, <1/100) Blodet och lymfsystemet Centrala och perifera nervsystemet Huvudvärk, yrsel, svindel Magtarmkanalen Stomatit, glossit, anorexi, illamående, kräkningar, buksmärta, lös avföring eller diarré 1 Oliguri, Njurar och 7 Sällsynta (1/10 000, <1/1 000) Mycket sällsynta (<1/10 000) Eosinofili, leukopeni, granulocytopeni Agranulocytos (<500/mm3), oftast efter 10dagars behandling och en total dos på 20 g ceftriaxon eller mer; Koagulationsrubbningar, trombocytopeni. Smärre förlängning av protrombintiden har beskrivits. Anemi (inklusive hemolytisk anemi) Pseudomembranös enterokolit2 Utfällning av Läkemedelsverket 2012-12-06 urinvägar ökning av serumkreatinin Infektioner och infestationer Svampinfektioner i genitalierna Superinfektioner med resistenta mikroorganismer Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Flebit efter intravenös administrering, kan minimeras genom långsam injektion (under 2-4 minuter) Smärta vid injektionsstället4 Smärta och förhårdnad i vävnaden vid stället för intramuskulär injektion kan förekomma Allergiska hudreaktioner (t.ex. dermatit, urtikaria, exantem), klåda, ödem i hud och leder 5 Läkemedelsfeber, frossa. Immunsystemet Lever och Utfällning Förhöjda ceftriaxon i njurarna hos pediatriska patienter, oftast hos barn äldre än 3 år3 Svåra akuta överkänslighetsreaktioner till anafylaktisk chock Lyells syndrom/ toxisk epidermolys, StevensJohnson syndrom eller Erythema multiforme (för nödåtgärder se avsnitt 4.4) Pankreatit 8 Läkemedelsverket 2012-12-06 gallvägar av ceftriaxonkalcium i gallblåsan hos barn Denna sjukdom är sällsynt hos vuxna* leverenzymer i serum (ASAT, ALAT, alkaliskt fosfatas) Dessa biverkningar är oftast milda och avtar ofta under eller efter utsättning av behandlingen. Hos patienter som utvecklar svår och ihållande diarré under eller efter behandling ska pseudomembranös kolit som oftast orsakas av Clostridium difficile, en potentiellt livshotande komplikation, övervägas (se även avsnitt 4.4). 3 Dessa biverkningar förekommer hos patienter som behandlats med antingen höga dygnsdoser (t.ex. 80 mg/kg kroppsvikt per dag och mer) eller med totaldoser över 10 g ceftriaxon (som är mer än den maximala dagliga dosen på 4 g) och som uppvisar flera riskfaktorer (t.ex. begränsad vätsketillförsel). Emellertid är detta symptom reversibelt efter utsättande av ceftriaxon. 4 Vid snabb intravenös injektion kan inkompatibilitetsreaktioner som värmekänsla eller illamående förekomma, kan undvikas genom långsam injektion (2-4 minuter). 5 Behandling av spiroketer som borrelia kan leda till "Herxheimers reaktion", feber, frossa, huvudvärk och ledvärk. Detta är en följd av den baktericida effekten av ceftriaxon på Borrelia burgdorferi. Patienten skall informeras om att detta är en vanlig, vanligtvis självbegränsande, reaktion på antibiotikabehandling av borrelia. Symtom som hudreaktioner, klåda, feber, leukopeni, förhöjda leverenzymer, andningsbesvär och ledvärk har beskrivits allmänt efter långvarig behandling av borrelia. Dessa symtom motsvarar delvis symptomen från borrelia. 1 2 Det har förekommit rapporter om ultraljudsavvikelser i gallblåsan hos patienter som behandlats med ceftriaxon, vissa av dessa patienter hade också symptom från gallblåsan. Dessa avvikelser ses på ultraljud som ett eko utan akustisk skuggning eller som ett eko med akustisk skuggning som tyder på gallgrus som kan misstolkas som gallsten. Den kemiska naturen hos det detekterade materialet är övervägande ett ceftriaxon-kalciumsalt. Tillståndet verkar vara övergående och reversibelt efter utsättande av ceftriaxon och införande av konservativ behandling. 4.9 Överdosering Inga fall av överdosering har rapporterats. Symtom på förgiftning Typiska tecken på överdos kan förväntas motsvara biverkningsprofilen. Kolik har inträffat i mycket sällsynta fall tillsammans med nefropati eller kolelitias då höga doser administrerades oftare och snabbare än rekommenderat. Behandling av förgiftning Höga serumkoncentrationer av ceftriaxon kan inte sänkas genom hemodialys eller peritonealdialys. Det finns ingen specifik antidot. Symptomatiska terapeutiska åtgärder rekommenderas. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Ceftriaxon är ett parenteralt administrerat, bactericid β-laktamantibiotikum i den farmakoterapeutiska gruppen cefalosporiner. 9 Läkemedelsverket 2012-12-06 ATC-kod: J01DD04 Verkningsmekanism Ceftriaxon har baktericid aktivitet genom hämning av bakteriens cellväggsyntes (under tillväxt) som orsakas av en inhibering av penicillinbindande proteiner (PBP) som transpeptidaser. Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande Omfattningen av den baktericida aktiviteten beror på hur lång tid serumhalten överskrider den minsta inhibitoriska koncentrationen (MIC) av den patogena mikroorganismen. Resistensmekanismer - Inaktivering av β-laktamaser. Ceftriaxon kan hydrolyseras av vissa β-laktamaser, särskilt av beta-laktamaser med utvidgat spektrum (ESBL), som finns i stammar av Escherichia coli eller Klebsiella pneumoniae, eller av kromosomalt kodade inducerbara eller konstitutiva βlaktamaser av den AmpC typ som kan detekteras i Enterobacter cloacae. Därför bör infektioner orsakade av patogener med inducerbara kromosomalt kodade AmpC-β-laktamaser inte behandlas med ceftriaxon: även vid bevisad in vitro-känslighet på grund av risken för selektion av mutanter med konstitutiv, AmpC-β-laktamasexpression vars repression upphört. - Minskad affinitet för PBP mot ceftriaxon. Redan existerande PBP-proteiner modifieras som en följd av mutationer vilket leder till förvärvad resistens hos Pneumococcus och andra Streptococcus. I motsats till detta uppstår resistens hos meticillin-(oxacillin-)resistenta Staphylococcus genom uppkomsten av ett nytt PBP som uppvisar svagare affinitet mot ceftriaxon. - hämningen av PBP blir bristfällig på grund av otillräcklig penetration av ceftriaxon genom det yttre cellmembranet på gramnegativa bakterier. - aktiv transportmekanism (effluxpumpar) som aktivt transporterar ceftriaxon ut ur cellen. Mer än en av de ovan angivna mekanismerna för resistens kan uppstå i en enda bakteriecell samtidigt. En partiell eller fullständig korsresistens för ceftriaxon inträffar med andra cefalosporiner som cefotaxim eller ceftazidim. Brytpunkter Vanliga spädningsserier används för att testa ceftriaxon. Följande minimala inhibitoriska koncentrationer (MIC) har definierats för känsliga och resistenta bakterier: 10 [Skriv text] [Skriv text] [Skriv text] EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) brytpunkter: Patogen Känslig Resistent > 2 mg/l Enterobacteriaceae 1 mg/l --* --* Staphylococcus spp. --** --** Streptococcus (serolog. Gr. A, B, C, G) > 2 mg/l Streptococcus pneumoniae 0,5 mg/l*** > 0,12 mg/l Haemophilus influenzae 0,12 mg/l*** > 2 mg/l Moraxella catarrhalis 1 mg/l > 0,12 mg/l Neisseria gonorrhoeae 0,12 mg/l > 0,12 mg/l Neisseria meningitidis 0,12 mg/l*** > 2 mg/l Icke stamspecifika 1 mg/l brytpunkter**** * Känsligheten för Stafylokocker för cefalosporiner är överförd från känsligheten för cefoxitin. ** Känsligheten för beta-hemolytiska streptokocker grupp A, B, C och G för beta-laktam är överförd från känsligheten för bensylpenicillin. *** Isolat med MIC-värden över den känsliga brytpunkten är mycket sällsynta eller ännu inte rapporterade. Identifiering och resistensbestämning av sådant isolat måste därför upprepas och om resultatet bekräftas måste isolatet skickas till ett referenslaboratorium. Tills det finns belägg för kliniskt svar för bekräftade isolat med MIC-värden över den nuvarande resistenta brytpunkten ska de rapporteras som resistenta. **** Brytpunkter gäller en daglig intravenös dos på 1 g x 1 och en hög dos på minst 2 g x 1. Prevalensen av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tid för utvalda arter och lokal information om resistens är önskvärd, speciellt vid behandling av svåra infektioner. Vid behov bör expertråd sökas när den lokala förekomsten av resistens är sådan att nyttan av läkemedlet vid åtminstone vissa typer av infektioner kan ifrågasättas. I synnerhet i fråga om allvarliga infektioner eller vid avsaknad av behandlingseffekt bör en mikrobiologisk diagnos med kontroll av bakterien och dess känslighet eftersträvas. Vanligen känsliga arter Grampositiva aerober Staphylococcus aureus* MSSA Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Gramnegativa aerober Borrelia burgdorferi Haemophilus influenzae* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii1 Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis* Proteus mirabilis * 1 11 [Skriv text] [Skriv text] [Skriv text] Arter för vilka förvärvad resistens kan vara ett problem Grampositiva aerober Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis + Staphylococcus haemolyticus + Staphylococcus hominis + Gramnegativa aerober Citrobacter freundii1 Enterobacter aerognes Enterobacter cloacae Escherichia coli * 1 Klebsiella pneumoniae * 1 Klebsiella oxytoca Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaerober Bacteroides fragilis Naturligt resistenta arter Grampositiva aerober Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus MRSA Gramnegativa aerober Acinetobacter baumannii + Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Anaerober Clostridium difficile Andra Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Legionella pneumophila Mycoplasma spp. Treponema pallidum * Klinisk effekt har visats för känsliga isolat vid godkända kliniska indikationer $ Arter med naturlig intermediär känslighet 1 Vissa stammar producerar inducerbara eller stabilt avrepresserade kromosomalt kodade cefalosporinaser och beta-laktamaser med utvidgat spektrum (ESBL), och är därmed kliniskt resistenta mot cefalosporiner. + Arter för vilka 50 % resistensutveckling har observerats i ett eller flera områden/länder inom EU 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Ceftriaxon är en cefalosporin för parenteral, intravenös och intramuskulär administrering. Ceftriaxon absorberas inte efter oral applikation. 12 Läkemedelsverket 2012-12-06 Efter en dos på 1-2 g har koncentrationerna visat sig kvarstå över MIC-värden för de flesta patogena mikroorganismer i över 24 timmar i över 60 olika vävnader (inklusive lungor, hjärta, gallgångarna, lever, tonsiller, mellanöra, nässlemhinnan, ben) och i många vävnadsvätskor (inklusive cerebrospinalvätska, pleuralvätska samt prostata- och synovialvätska). Absoption Ceftriaxon är helt biotillgängligt efter intramuskulär administrering med fördröjd maximal plasmakoncentration (ca 80 mg/l) 2-3 timmar efter dosering. Distribution Ceftriaxon distribueras väl i olika vävnader och passerar även placentabarriären. Den genomsnittliga distributionsvolymen hos friska vuxna är 0,13 l/kg. Ceftriaxon är reversibelt bundet till albumin. Bindningen är 95 % vid plasmakoncentrationer lägre än 100 mg/l och minskar då koncentrationen ökar (till 85 % vid plasmakoncentrationer på 300 µg/ml). Serumnivåer Efter intravenös infusion av 1 g ceftriaxon under 30 minuter, var serumnivåerna omedelbart efter infusionen 123,2 µg/ml, och 94,81 µg/ml 1,5 h, 57,8 µg/ml 4 h, 20,2 µg/ml 12 h och 4,6 µg/ml 24 timmar efter infusionsstarten. Efter en intramuskulär injektion av 1 g ceftriaxon uppgick serumkoncentrationen till 79,2 µg/ml efter 1,5 timmar, och därefter 58,2 µg/ml 4 h, 35,5 µg/ml 12 h och 7,8 µg/ml 24 timmar efter injektion. Ceftriaxon penetrerar den inflammerade hjärnhinnan på nyfödda, spädbarn och barn. I CSF uppnås maximala koncentrationer på 18 mg/l efter 50-100 mg/kg intravenös dos, efter ca fyra timmar. Hos vuxna patienter med meningit uppnås terapeutiska koncentrationer inom 2-24 timmar med dosen 50 mg/kg. Ceftriaxon passerar placenta och utsöndras i bröstmjölk i låga koncentrationer. Metabolism Ceftriaxon genomgår inte systemisk metabolism men bryts ned i tunntarmen genom bakteriell verkan. Eliminering Över ett dosintervall på 0,15-3 g, ligger halveringstiden i intervallet 6-9 timmar, total plasmaclearance är 0,6-1,4 l/timme och njurclearance 0,3-0,7 l/timme. 50-60 % av ceftriaxon elimineras som oförändrad aktiv substans i urinen medan resten utsöndras via gallan i feces som mikrobiologiskt inaktiva metaboliter. Ceftriaxon koncentras i urinen. Urinkoncentrationerna är 5-10 gånger högre än de som finns i plasma. Ceftriaxon kan inte avlägsnas med dialys. Detta gäller både hemodialys och peritonealdialys. Urinutsöndring sker via glomerulär filtrering. Ingen tubulär sekretion äger rum. Av denna anledning förväntas ingen ökning av serumnivåerna vid samtidig administrering av probenecid och har faktiskt även vid högre doser, t.ex. med 1-2 g probenecid – inte skett. Linjäritet/icke-linjäritet Farmakokinetiken för ceftriaxon är icke-linjär med avseende på dosen. Detta icke-linjära förhållande förklaras genom en koncentrationsberoende minskning av plasmaproteinbindning vilket leder till en jämförbar ökning av distribution och eliminering. Med undantag för halveringstiden är alla farmakokinetiska parametrar dosberoende. Upprepad dosering med 0,5 till 2 g gav 15 % -36 % ackumulering över engångsdosen. Särskilda patientgrupper Äldre patienter över 75 år: Halveringstiden i plasma för ceftriaxon är ca 2 till 3 gånger högre jämfört med unga vuxna. 13 Läkemedelsverket 2012-12-06 Nyfödda I nyfödda barn (3 dagar gamla) är halveringstiden för ceftriaxon i serum cirka 16 timmar och cirka 9 timmar i nyfödda barn i åldern 9 till 30 dagar. Patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion: Patienter med nedsatt njurfunktion har ökad utsöndring av ceftriaxon i gallan. Patienter med nedsatt leverfunktion har ökad renal utsöndring av ceftriaxon. Halveringstiden i plasma för ceftriaxon är nästan samma i dessa patientgrupper. Patienter med samtidig nedsättning av njur- och leverfunktion kan ha en förlängd halveringstid i plasma. Vid terminal njurinsufficiens är halveringstiden distinkt längre och når ca 14 timmar. Farmakokinetik i speciella kliniska situationer Under den första levnadsveckan utsöndras 80 % av dosen i urinen, vilket sjunker till nivåer liknande vuxnas under den första månaden. Hos spädbarn yngre än 8 dagar är den genomsnittliga halveringstiden vanligtvis 2-3 gånger längre än för unga vuxna. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse prekliniska studier avseende akut toxicitet, upprepad dosering och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa än vad som redan beaktas i andra delar av produktresumén. En minskning av spermiekoncentration, volym och motilitet observerades i baggar vid en dos jämförbar med eller lägre än den humana dosen i mg/kg. Ingen effekt observerades på fertilitet eller reproduktionsprestanda i råttor vid en dos ungefär 20 gånger den humana dosen. Ingen embryo/fostertoxicitet eller teratogenicitet observerades hos möss, råttor och primater vid doser på 20, 20 respektive 3 gånger den humana dosen. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Inga. 6.2 Inkompatibiliteter Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6. Den beredda lösningen skall inte sättas till lösningar för infusion (via slangen till ett infusionsset) utom de som nämns i avsnitt 4.2! Lösningar som innehåller ceftriaxon får inte blandas med eller tillsättas till andra läkemedel. I synnerhet får inte spädningsvätskor innehållande kalcium (t.ex. Ringers lösning, Hartmanns lösning) användas för att rekonstituera ceftriaxon eller ytterligare späda en rekonstituerad injektionsflaska för intravenös administrering eftersom en fällning kan bildas. Ceftriaxon får inte blandas eller administreras samtidigt med lösningar som innehåller kalcium (se avsnitt 4.2, 4.3, 4.4 och 4.8). Följande är inte kompatibla med Ceftriaxon Fresenius Kabi 1 g: - Aminoglykosider. På grund av den fysikalisk-kemiska oförenligheten med alla aminoglykosider bör ceftriaxon inte ges i en spruta eller infusionslösning tillsammans med aminoglykosider. De två antibiotika måste injiceras på olika platser med hjälp av separata administreringskit. - Lösningar som innehåller andra antimikrobiella produkter; om de används samtidigt måste dessa produkter administreras separat. Det finns rapporter om oförenlighet mellan ceftriaxon och amsakrin, vankomycin och flukonazol. 14 Läkemedelsverket 2012-12-06 6.3 Hållbarhet 3 år Rekonstituerad lösning: Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har visats för 12 timmar vid 25 °C och 2 dagar vid 2-8 °C. Ur mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstid och förhållanden användarens ansvar och ska normalt inte överskrida 24 timmar vid 2-8 °C, om inte beredningen har ägt rum under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvara injektionsflaskan i ytterförpackningen. Ljuskänsligt. Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 15 ml glasflaska av hydrolytisk klass 2 eller 3 (Ph Eur.), förslutna med en gummipropp och ett aluminiumlock. Förpackningsstorlekar: 5, 10 injektionsflaskor. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Ceftriaxon får inte blandas i samma spruta med något annat läkemedel än 1 % lidokainhydrokloridlösning (för intramuskulär injektion). Den rekonstituerade lösningen ska skakas upp till 60 sekunder för att säkerställa fullständig upplösning av ceftriaxon. Intramuskulär injektion: Ceftriaxon Fresenius Kabi 1 g löses i 3,5 ml 1 % lidokainhydrokloridlösning. Lösningen skall administreras genom djup intragluteal injektion. Lösningar med lidokain ska inte administreras intravenöst. Intravenös injektion: Ceftriaxon Fresenius Kabi 1 g löses i 10 ml vatten för injektionsvätskor. Injektionen ska ges under minst 2-4 minuter, direkt i venen eller via slangen till en intravenös infusion. För kompatibilitet se avsnitt 4.2. Den upplösta injektionslösningen kan vara blekgul i färgen, vilket inte påverkar effekten eller tolerabiliteten av Ceftriaxon Fresenius Kabi 1 g. Färdigberedda lösningar bör inspekteras visuellt. Endast klara lösningar utan några synliga partiklar får användas. Den färdigberedda produkten är endast avsedd för engångsbruk, och oanvänd lösning ska kasseras. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Fresenius Kabi AB SE-751 74 Uppsala 15 [Skriv text] 8. [Skriv text] NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 47338 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för det första godkännandet: 2012-12-06 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 2012-12-06 16 [Skriv text]