Läkemedelsverket 2012-12-06
PRODUKTRESUMÉ
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Ceftriaxon Fresenius Kabi 2 g pulver till infusionsvätska, lösning
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje injektionsflaska med pulver till infusionsvätska, lösning innehåller ceftriaxonnatrium
motsvarande 2 g ceftriaxon.
Natriuminnehåll: 166 mg (motsvarande 7,2 mmol).
Produkterna innehåller inga hjälpämnen eller konserveringsmedel.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Pulver till infusionsvätska, lösning.
Injektionsflaskan innehåller ett vitt till gulaktigt pulver.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Ceftriaxon Fresenius Kabi 2 g är indicerat för behandling av följande infektioner orsakade av
mikroorganismer som är känsliga för ceftriaxon (se avsnitt 5.1) och om parenteral behandling är
nödvändig:
infektioner i öron, näsa och hals,
infektioner i de nedre luftvägarna,
infektioner i njurar och urinvägar,
infektioner i hud och mjukdelar, inklusive sårinfektioner,
infektioner i könsorganen, inklusive gonorré,
abdominella infektioner (peritonit),
infektioner i skelett och leder,
sepsisinfektion,
meningit,
perioperativ profylax hos patienter med ökad risk för infektioner,
borrelia (stadium II och III),
behandling av neutropen feber.
Hänsyn bör tas till officiella lokala riktlinjer angående lämplig användning av antibakteriella medel.
4.2
Dosering och administreringssätt
Ceftriaxon Fresenius Kabi 2 g pulver till infusionsvätska, lösning ges som långsam intravenös infusion
efter upplösning av lösningen enligt de anvisningar som ges nedan (se även avsnitt 6.6).
Dosering och administreringssätt ska bestämmas utifrån infektionens svårighetsgrad och plats,
mikroorganismens känslighet samt patientens ålder och allmäntillstånd.
Dosering
Vuxna och ungdomar över 12 år med en kroppsvikt på minst 50 kg:
1
Läkemedelsverket 2012-12-06
Vanlig dos är 1-2 g ceftriaxon en gång per dygn (24-timmars intervaller). Vid allvarliga infektioner
eller infektioner som orsakats av måttligt känsliga mikroorganismer kan dosen höjas upp till 4 g
intravenöst en gång per dygn.
Nyfödda barn (0-14 dagar gamla):
20-50 mg/kg kroppsvikt intravenöst en gång per dygn (24-timmars intervaller).
En daglig maxdos på 50 mg/kg kroppsvikt får inte överskridas ens vid svåra infektioner.
Barn i åldern 15 dagar–12 år med en kroppsvikt på mindre än 50 kg:
20-80 mg/kg kroppsvikt intravenöst en gång per dygn (24-timmars intervaller).
En daglig maxdos på 80 mg/kg kroppsvikt får endast överskridas vid meningit (se: Särskilda
dosrekommendationer).
Barn med en kroppsvikt på 50 kg eller mer ges samma dos en gång per dygn som vuxna (se ovan).
Äldre:
För äldre är dosrekommendationerna desamma som för vuxna - ingen dosjustering krävs.
Åldersgrupp
Nyfödda barn
(0-14 dagar)
Barn
(15 dagar-12 år, <50 kg)
Ungdomar
(12-17 år, >50 kg)
Vuxna
(>17 år)
Äldre
Normal dos
20 - 50 mg/kg
Maximalt: 50 mg/kg
20 - 80 mg/kg
Maximalt: 80 mg/kg
(-100 mg/kg vid meningit)
1-2g
Maximalt: 4 g
1-2g
Maximalt: 4 g
1 till 2 g
Maximalt: 4 g
Frekvens
En gång per dygn
En gång per dygn
En gång per dygn
En gång per dygn
En gång per dygn
Dosering för specifika indikationer
Meningit:
Behandlingen inleds med 100 mg per kg kroppsvikt en gång per dygn – den maximala dygnsdosen är
4 g. Efter bestämning av mikroorganismens känslighet kan dosen minskas därefter.
Till nyfödda barn (0-14 dagar) får dosen inte överstiga 50 mg/kg/24 tim.
Perioperativ profylax:
En normal dygnsdos ceftriaxon administreras 30-90 minuter före operation. En engångsdos är vanligen
tillräcklig.
Gonorré:
Vid behandling av okomplicerad gonorré hos vuxna och ungdomar över 12 år eller som väger mer än
50 kg ges en engångsdos på 250 mg Ceftriaxon intramuskulärt. Om mikroorganismen är mindre
känslig för ceftriaxon kan det vara nödvändigt att öka denna dos. För denna doseringsrekommendation
finns andra beredningsformer tillgängliga.
En samtidig infektion med Treponema pallidum (syfilis) måste uteslutas innan behandling med
ceftriaxon inleds.
Borrelia (stadium II och III):
Till vuxna och ungdomar över 12 år ges 2 g ceftriaxon en gång per dygn och behandling bör pågå i
minst 14 dagar. I svåra fall finns rapporter om doser på upp till 4 g per dygn.
Till barn upp till 12 års ålder är dosen 50 till 100 mg/kg kroppsvikt en gång per dygn upp till en
maximal dos på 2 g och ges under minst 14 dagar.
Nedsatt njurfunktion:
2
Läkemedelsverket 2012-12-06
Den dagliga dosen behöver inte justeras hos patienter med nedsatt njurfunktion och en
kreatininclearance >10 ml/min, förutsatt att leverfunktionen är normal. Vid njurinsufficiens med
kreatininclearance på ≤10 ml/min bör den dagliga dosen av ceftriaxon inte överstiga 2 g hos vuxna
patienter.
Nedsatt leverfunktion:
Hos patienter med en leversjukdom behöver den dagliga dosen ceftriaxon inte ändras under
förutsättning att njurfunktionen är normal (se avsnitt 4.8).
Nedsatt njur- och leverfunktion
Vid samtidig svår njur- och leverinsufficiens bör serumkoncentrationerna av ceftriaxon kontrolleras
regelbundet och dosen justeras vid behov för både barn och vuxna (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Hemodialys eller peritonealdialys:
Eftersom ceftriaxon endast är dialyserbart till mycket liten del finns det inget behov av någon
ytterligare dos ceftriaxon efter dialys. Serumkoncentrationerna ska dock följas för att bestämma om
dosjustering är nödvändig eftersom elimineringshastigheten hos dessa patienter kan vara nedsatt.
Till patienter som står på kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys (CAPD) kan ceftriaxon antingen
administreras intravenöst eller, vid CAPD-associerade infektioner, adderas direkt till dialysvätskan
(t.ex. 1-2 g ceftriaxon i den första dialysvätskan på aktuell behandlingsdag) (se avsnitt 6.6).
Administreringssätt
Spädningsvätskor innehållande kalcium (t.ex. Ringerlösning eller Hartmanns lösning) ska inte
användas för att rekonstituera ceftriaxon eller för ytterligare spädning av en rekonstituerad lösning för
intravenös administrering eftersom en fällning kan bildas. Utfällning av ceftriaxon-kalcium kan också
ske när ceftriaxon blandas med lösningar som innehåller kalcium i samma i.v. slang. Därför får
ceftriaxon och kalciuminnehållande lösningar inte blandas eller administreras samtidigt (se avsnitt 4.3,
4.4 och 6.2).
För en kortvarig infusion skall Ceftriaxon Fresenius Kabi 2 g lösas i 40-50 ml infusionsvätska,
9 mg/ml natriumklorid eller 50 mg/ml glukos. För information om inkompatibilitet med andra
infusionsvätskor se avsnitt 6.2. Infusionen ska administreras under minst 30 minuter.
Rekonstituerade lösningar ska inspekteras visuellt. Endast klara lösningar utan synliga partiklar får
användas.
Den rekonstituerade produkten är avsedd för engångsbruk och oanvänd lösning måste kasseras.
Behandlingstid
Den normala behandlingstiden beror på infektionen. Generellt ska administrering av ceftriaxon fortgå i
minst 48 till 72 timmar efter att kroppstemperaturen normaliserats och bakterien är eliminerad.
Dosrekommendationer för specifika indikationer ska beaktas.
4.3
Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1, eller mot
andra cefalosporiner.
Tidigare akut och/eller allvarlig överkänslighetsreaktion mot penicillin eller andra betalaktamläkemedel (se avsnitt 4.4).
Ceftriaxon är kontraindicerat till:
för tidigt födda barn upp till en korrigerad ålder av 41 veckor (graviditetsveckor + veckor efter
födsel),
fullgångna nyfödda (upp till 28 dagars ålder) med
3
Läkemedelsverket 2012-12-06
o
o
4.4
gulsot, eller hypoalbuminemi eller acidos eftersom bilirubinbindningen då sannolikt är
nedsatt
behov (eller förväntat behov) av intravenös kalciumbehandling eller
kalciuminnehållande infusioner, på grund av risken för utfällning av ceftriaxonkalcium (se avsnitt 4.4, 4.8 och 6.2).
Varningar och försiktighet
Överkänslighetsreaktioner/anafylaxi
Överkänslighetsreaktioner kan inträffa med alla svårighetsgrader upp till anafylaktisk chock (se avsnitt
4.8).
På grund av potentiell korsallergi krävs särskild försiktighet med att bestämma tidigare
överkänslighetsreaktioner mot penicillin eller mot andra betalaktamläkemedel.
Överkänslighetsreaktioner mot ceftriaxon är mer sannolika hos patienter med någon annan typ av
överkänslighetsreaktion eller med astma bronkiale.
Injektioner med ceftriaxon ska ske med försiktighet till patienter med allergisk diates, eftersom
överkänslighetsreaktioner kommer fortare och blir svårare efter intravenös injektion (se avsnitt 4.8).
Svår akut överkänslighetsreaktion och anafylaktisk chock kräver omedelbart avbrytande av
administrering av ceftriaxon och insättande av lämpliga nödåtgärder.
Grav njurinsufficiens med samtidig leverinsufficiens kräver dosreduktion enligt beskrivning i avsnitt
4.2.
Serumhalterna av ceftriaxon ska övervakas regelbundet vid samtidig njur- och leverinsufficiens.
Varje administrering av antibiotika kan leda till förökning av patogener som är resistenta mot den
aktiva substansen. Tecken på konsekutiva sekundära infektioner med sådana patogener (inklusive
candida och svamp) ska beaktas. Sekundära infektioner ska behandlas därefter (se även avsnitt 5.1).
Hos patienter som utvecklar svår och ihållande, även hemorragisk diarré under eller efter behandling
med ceftriaxon, ska pseudomembranös kolit som oftast orsakas av Clostridium difficile, en potentiellt
livshotande komplikation, övervägas (se avsnitt 4.8).
Utsättande av ceftriaxonbehandlingen bör övervägas beroende på underliggande indikation, och
lämpliga behandlingsåtgärder bör sättas in: intag av specifika antibiotika/kemoterapi med kliniskt
bevisad effekt. Antiperistaltika är kontraindicerade.
Interaktioner med kalciuminnehållande produkter
Fatala reaktioner med kalcium-ceftriaxonutfällningar i lungor och njurar hos för tidigt födda och
fullgångna nyfödda barn yngre än 1 månad har beskrivits. Åtminstone ett av dem hade fått ceftriaxon
och kalcium vid olika tidpunkter och genom olika intravenösa infarter. I tillgänglig vetenskaplig data
finns inga rapporter om bekräftade intravaskulära utfällningar hos patienter, förutom hos nyfödda som
behandlats med ceftriaxon och kalciuminnehållande lösningar eller andra kalciuminnehållande
produkter. In vitro studier har visat att nyfödda har en ökad risk för utfällning av ceftriaxon-kalcium
jämfört med andra åldersgrupper.
Ceftriaxon får inte blandas eller administreras samtidigt med någon kalciuminnehållande intravenös
lösning, även via olika infusionsinfarter eller vid olika infusionsställen, till patienter i någon ålder.
Till patienter äldre än 28 dagar kan dock ceftriaxon och kalciuminnehållande lösningar ges sekventiellt
efter varandra om infusionsinfarter på olika ställen används eller om infusionsslangarna byts ut eller
sköljs med koksaltlösning mellan infusionerna för att undvika utfällning. Till patienter som kräver
kontinuerlig infusion med kalciuminnehållande lösningar för total parenteral nutrition kan
sjukvårdspersonal överväga användning av alternativa antibakteriella behandlingar utan en liknande
risk för utfällning. Om användning av ceftriaxon anses nödvändig till patienter som kräver
kontinuerlig nutrition kan TPN-lösningar och ceftriaxon administreras samtidigt, dock via olika
infusionsinfarter på olika infusionsställen. Alternativt kan infusionen av TPN-lösning stoppas medan
ceftriaxon ges, med spolning av infusionsslangarna mellan lösningarna. (Se avsnitt 4.3, 4.8, 5.2 och
6.2).
4
Läkemedelsverket 2012-12-06
På grund av risken för fysiska eller kemiska inkompatibiliteter får Ceftriaxon Fresenius Kabi 2 g
endast beredas och blandas med de lösningar och läkemedel som anges i avsnitt 4.2.
Ceftriaxon kan fällas ut i gallblåsa och njurar och kan sedan synas som skuggor på ultraljud (se avsnitt
4.8). Detta kan inträffa hos patienter i alla åldrar, men det är mer sannolikt hos spädbarn och små barn
som vanligen ges en större dos ceftriaxon relativt kroppsvikten.
Hos barn bör doser över 80 mg/kg kroppsvikt undvikas - utom vid meningit - på grund av den ökade
risken för utfällning i gallan. Det finns i själva verket inga tydliga bevis för att gallsten eller akut
kolecystit utvecklas hos barn eller spädbarn som behandlas med ceftriaxon, konservativ hantering av
ceftriaxonutfällning i gallblåsan rekommenderas därför (se även avsnitt 4.8).
Patienter med riskfaktorer för gallstas/-grus, t.ex. tidigare större behandling, svår sjukdom och total
parenteral nutrition, har ökad risk för pankreatit (se även avsnitt 4.8). Det kan inte uteslutas att
ceftriaxonrelaterade gallutfällningar kan trigga detta.
Cefalosporiner som klass tenderar att absorberas på ytan av de röda blodkropparnas membran och
reagera med antikroppar riktade mot läkemedlet och därigenom ge ett positivt Coombs testsvar och
ibland en lätt hemolytisk anemi. I detta avseende kan det finnas viss korsreaktivitet med penicilliner.
Vid misstänkt eller påvisad infektion med Pseudomonas aeruginosa, bör hög resistensförekomst
(>60%) för ceftriaxon i åtminstone vissa europeiska länder beaktas (se avsnitt 5.1). Vid infektioner
orsakade av Pseudomonas aeruginosa med bevisad känslighet för ceftriaxon bör en kombination med
aminoglykosider användas för att undvika sekundär resistens.
Till patienter med neutropen feber som orsakats av andra bakterier bör ceftriaxon kombineras med en
aminoglykosid.
Vid samtidig administrering av cefalosporiner och aminoglykosider måste den fysiska och kemiska
inkompatibiliteten och en ökad risk för oto- och nefrotoxicitet beaktas.
Övervakning av njur-och leverfunktion samt hematologiska parametrar bör ske regelbundet under
långtidsbehandling (se avsnitt 4.8).
Detta läkemedel innehåller 7,2 mmol (eller 166 mg) natrium per dos vilket bör beaktas för patienter
som ordinerats saltfattig kost.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Bakteriostatiska antibiotika
Bakteriostatiska antibiotika såsom kloramfenikol och tetracyklin, kan motverka aktiviteten hos
baktericida antibiotika som ceftriaxon, speciellt vid akuta infektioner som åtföljs av snabb förökning
av mikroorganismer.
Således rekommenderas inte samtidig användning av ceftriaxon och bakteriostatiska antibiotika.
Ceftriaxon/probenecid:
I motsats till andra cefalosporiner minskar inte probenecid tubulär utsöndring av ceftriaxon.
Orala preventivmedel:
Ceftriaxon kan påverka effekten av hormonella preventivmedel. Det är därför lämpligt att även
använda sig av icke-hormonella preventivmedel.
Övriga:
Laboratoriediagnostiska tester
Coombs test kan ge falskt positivt resultat under behandling med ceftriaxon (se avsnitt 4.4).
Icke-enzymatiska metoder för bestämmande av glukos i urinen kan ge falskt positiva resultat. Därför
bör glukosbestämning under behandling med ceftriaxon genomföras enzymatiskt.
5
Läkemedelsverket 2012-12-06
Ceftriaxon kan leda till falskt positiva resultat av galaktos i blodet.
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
För ceftriaxon saknas data från behandling av gravida kvinnor. Ceftriaxon passerar placentabarriären.
Djurstudier tyder inte på skadliga effekter vad gäller reproduktion. Eftersom säkerheten vid graviditet
inte är etablerad ska ceftriaxon endast användas om det är kliniskt nödvändigt.
Amning
Ceftriaxon passerar över i modersmjölk i låga koncentrationer. Om diarré och svampinfektioner i
slemhinnorna förekommer hos det ammade barnet kan amningen behöva avbrytas. Möjligheten för
sensibilisering bör beaktas.
Ceftriaxon ska endast användas under amning efter noggrann nytta/riskbedömning av läkaren.
Fertilitet
I en icke-klinisk studie observerades en minskning i spermiekvalitet. Den kliniska relevansen av detta
är okänd.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Ceftriaxon har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Dock bör biverkningar som hypotension eller yrsel (se avsnitt 4.8) beaktas.
4.8
Biverkningar
Allvarliga biverkningar, i vissa fall med dödlig utgång, rapporteras sällan hos prematura och
fullgångna nyfödda (åldern <28 dagar) som behandlats med intravenöst ceftriaxon och kalcium.
Utfällningar av ceftriaxon-kalcium har observerats i lungor och njurar post mortem. Den ökade risken
för utfällningar hos nyfödda beror på deras låga blodvolym och längre halveringstid för ceftriaxon
jämfört med vuxna (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.2).
Biverkningar som observerats i samband med användning av ceftriaxon är listade nedan i
frekvenskategorier.
Organsystemklass
Mycket
vanliga
(1/10)
Vanliga
(1/100, <1/10)
Mindre
vanliga
(1/1 000,
<1/100)
Blodet och
lymfsystemet
6
Sällsynta
(1/10 000,
<1/1 000)
Mycket
sällsynta
(<1/10 000)
Eosinofili,
leukopeni,
granulocytopeni
Agranulocytos
(<500/mm3),
oftast efter 10dagars
behandling och
en total dos på
20 g ceftriaxon
eller mer;
Koagulationsrubbningar,
trombocytopeni. Smärre
förlängning av
protrombintiden har
beskrivits.
Anemi
Läkemedelsverket 2012-12-06
(inklusive
hemolytisk
anemi)
Centrala och
perifera
nervsystemet
Huvudvärk,
yrsel,
svindel
Magtarmkanalen
Stomatit,
glossit,
anorexi,
illamående,
kräkningar,
buksmärta,
lös avföring
eller diarré 1
Oliguri,
ökning av
serumkreatinin
Njurar och
urinvägar
Infektioner och
infestationer
Allmänna
symtom
och/eller
symtom vid
administreringsstället
Svampinfektioner i
genitalierna
Superinfektioner
med
resistenta
mikroorganismer
Flebit efter
intravenös
administrering,
kan minimeras
genom långsam
injektion (under
2-4 minuter)
Smärta vid
injektionsstället4
Smärta och
förhårdnad i
vävnaden vid
stället för
intramuskulär
injektion kan
förekomma
7
Pseudomembranös
enterokolit2
Utfällning av
ceftriaxon i
njurarna hos
pediatriska
patienter, oftast
hos barn äldre
än 3 år3
Läkemedelsverket 2012-12-06
Immunsystemet
Lever och
gallvägar
Utfällning
av
ceftriaxonkalcium i
gallblåsan
hos barn
Denna
sjukdom är
sällsynt hos
vuxna*
Allergiska
hudreaktioner
(t.ex. dermatit,
urtikaria,
exantem), klåda,
ödem i hud och
leder 5
Läkemedelsfeber, frossa.
Svåra akuta
överkänslighetsreaktioner
till
anafylaktisk
chock
Lyells
syndrom/
toxisk
epidermolys,
StevensJohnson
syndrom eller
Erythema
multiforme
(för nödåtgärder se
avsnitt 4.4)
Förhöjda
leverenzymer i
serum (ASAT,
ALAT, alkaliskt
fosfatas)
Pankreatit
Dessa biverkningar är oftast milda och avtar ofta under eller efter utsättning av behandlingen.
Hos patienter som utvecklar svår och ihållande diarré under eller efter behandling ska pseudomembranös kolit
som oftast orsakas av Clostridium difficile, en potentiellt livshotande komplikation, övervägas (se även avsnitt
4.4).
3
Dessa biverkningar förekommer hos patienter som behandlats med antingen höga dygnsdoser (t.ex. 80 mg/kg
kroppsvikt per dag och mer) eller med totaldoser över 10 g ceftriaxon (som är mer än den maximala dagliga
dosen på 4 g) och som uppvisar flera riskfaktorer (t.ex. begränsad vätsketillförsel). Emellertid är detta symptom
reversibelt efter utsättande av ceftriaxon.
4
Vid snabb intravenös injektion kan inkompatibilitetsreaktioner som värmekänsla eller illamående förekomma,
kan undvikas genom långsam injektion (2-4 minuter).
5
Behandling av spiroketer som borrelia kan leda till "Herxheimers reaktion", feber, frossa, huvudvärk och
ledvärk. Detta är en följd av den baktericida effekten av ceftriaxon på Borrelia burgdorferi. Patienten skall
informeras om att detta är en vanlig, vanligtvis självbegränsande, reaktion på antibiotikabehandling av borrelia.
Symtom som hudreaktioner, klåda, feber, leukopeni, förhöjda leverenzymer, andningsbesvär och ledvärk har
beskrivits allmänt efter långvarig behandling av borrelia. Dessa symtom motsvarar delvis symptomen från
borrelia.
1
2
Det har förekommit rapporter om ultraljudsavvikelser i gallblåsan hos patienter som behandlats med
ceftriaxon, vissa av dessa patienter hade också symptom från gallblåsan. Dessa avvikelser ses på
ultraljud som ett eko utan akustisk skuggning eller som ett eko med akustisk skuggning som tyder på
gallgrus som kan misstolkas som gallsten. Den kemiska naturen hos det detekterade materialet är
övervägande ett ceftriaxon-kalciumsalt. Tillståndet verkar vara övergående och reversibelt efter
utsättande av ceftriaxon och införande av konservativ behandling.
4.9
Överdosering
Inga fall av överdosering har rapporterats.
8
Läkemedelsverket 2012-12-06
Symtom på förgiftning
Typiska tecken på överdos kan förväntas motsvara biverkningsprofilen.
Kolik har inträffat i mycket sällsynta fall tillsammans med nefropati eller kolelitias då höga doser
administrerades oftare och snabbare än rekommenderat.
Behandling av förgiftning
Höga serumkoncentrationer av ceftriaxon kan inte sänkas genom hemodialys eller peritonealdialys.
Det finns ingen specifik antidot. Symptomatiska terapeutiska åtgärder rekommenderas.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Ceftriaxon är ett parenteralt administrerat, bactericid β-laktamantibiotikum
i den farmakoterapeutiska gruppen cefalosporiner.
ATC-kod: J01DD04
Verkningsmekanism
Ceftriaxon har baktericid aktivitet genom hämning av bakteriens cellväggsyntes (under tillväxt) som
orsakas av en inhibering av penicillinbindande proteiner (PBP) som transpeptidaser.
Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande
Omfattningen av den baktericida aktiviteten beror på hur lång tid serumhalten överskrider den minsta
inhibitoriska koncentrationen (MIC) av den patogena mikroorganismen.
Resistensmekanismer
-
Inaktivering av β-laktamaser. Ceftriaxon kan hydrolyseras av vissa β-laktamaser, särskilt av
beta-laktamaser med utvidgat spektrum (ESBL), som finns i stammar av Escherichia coli eller
Klebsiella pneumoniae, eller av kromosomalt kodade inducerbara eller konstitutiva βlaktamaser av den AmpC typ som kan detekteras i Enterobacter cloacae. Därför bör
infektioner orsakade av patogener med inducerbara kromosomalt kodade AmpC-β-laktamaser
inte behandlas med ceftriaxon: även vid bevisad in vitro-känslighet på grund av risken för
selektion av mutanter med konstitutiv, AmpC-β-laktamasexpression vars repression upphört.
-
Minskad affinitet för PBP mot ceftriaxon. Redan existerande PBP-proteiner modifieras som en
följd av mutationer vilket leder till förvärvad resistens hos Pneumococcus och andra
Streptococcus. I motsats till detta uppstår resistens hos meticillin-(oxacillin-)resistenta
Staphylococcus genom uppkomsten av ett nytt PBP som uppvisar svagare affinitet mot
ceftriaxon.
-
hämningen av PBP blir bristfällig på grund av otillräcklig penetration av ceftriaxon genom det
yttre cellmembranet på gramnegativa bakterier.
-
aktiv transportmekanism (effluxpumpar) som aktivt transporterar ceftriaxon ut ur cellen.
Mer än en av de ovan angivna mekanismerna för resistens kan uppstå i en enda bakteriecell samtidigt.
En partiell eller fullständig korsresistens för ceftriaxon inträffar med andra cefalosporiner som
cefotaxim eller ceftazidim.
9
Läkemedelsverket 2012-12-06
Brytpunkter
Vanliga spädningsserier används för att testa ceftriaxon. Följande minimala inhibitoriska
koncentrationer (MIC) har definierats för känsliga och resistenta bakterier:
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) brytpunkter:
Patogen
Känslig
Resistent
> 2 mg/l
Enterobacteriaceae
1 mg/l
--*
--*
Staphylococcus spp.
--**
--**
Streptococcus (serolog. Gr. A, B,
C, G)
> 2 mg/l
Streptococcus pneumoniae
0,5 mg/l***
> 0,12 mg/l
Haemophilus influenzae
0,12 mg/l***
> 2 mg/l
Moraxella catarrhalis
1 mg/l
> 0,12 mg/l
Neisseria gonorrhoeae
0,12 mg/l
> 0,12 mg/l
Neisseria meningitidis
0,12 mg/l***
> 2 mg/l
Icke stamspecifika
1 mg/l
brytpunkter****
* Känsligheten för Stafylokocker för cefalosporiner är överförd från känsligheten för cefoxitin.
** Känsligheten för beta-hemolytiska streptokocker grupp A, B, C och G för beta-laktam är överförd
från känsligheten för bensylpenicillin.
*** Isolat med MIC-värden över den känsliga brytpunkten är mycket sällsynta eller ännu inte
rapporterade. Identifiering och resistensbestämning av sådant isolat måste därför upprepas och om
resultatet bekräftas måste isolatet skickas till ett referenslaboratorium. Tills det finns belägg för
kliniskt svar för bekräftade isolat med MIC-värden över den nuvarande resistenta brytpunkten ska de
rapporteras som resistenta.
**** Brytpunkter gäller en daglig intravenös dos på 1 g x 1 och en hög dos på minst 2 g x 1.
Prevalensen av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tid för utvalda arter och lokal
information om resistens är önskvärd, speciellt vid behandling av svåra infektioner. Vid behov bör
expertråd sökas när den lokala förekomsten av resistens är sådan att nyttan av läkemedlet vid
åtminstone vissa typer av infektioner kan ifrågasättas. I synnerhet i fråga om allvarliga infektioner
eller vid avsaknad av behandlingseffekt bör en mikrobiologisk diagnos med kontroll av bakterien och
dess känslighet eftersträvas.
Vanligen känsliga arter
Grampositiva aerober
Staphylococcus aureus* MSSA
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
Gramnegativa aerober
Borrelia burgdorferi
Haemophilus influenzae*
Moraxella catarrhalis*
Morganella morganii1
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria meningitidis*
Proteus mirabilis * 1
Arter för vilka förvärvad resistens kan vara ett problem
Grampositiva aerober
10
Läkemedelsverket 2012-12-06
Staphylococcus aureus
Staphylococcus epidermidis +
Staphylococcus haemolyticus +
Staphylococcus hominis +
Gramnegativa aerober
Citrobacter freundii1
Enterobacter aerognes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli * 1
Klebsiella pneumoniae * 1
Klebsiella oxytoca
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Anaerober
Bacteroides fragilis
Naturligt resistenta arter
Grampositiva aerober
Enterococcus spp.
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus MRSA
Gramnegativa aerober
Acinetobacter baumannii +
Pseudomonas aeruginosa
Stenotrophomonas maltophilia
Anaerober
Clostridium difficile
Andra
Chlamydia spp.
Chlamydophila spp.
Legionella pneumophila
Mycoplasma spp.
Treponema pallidum
* Klinisk effekt har visats för känsliga isolat vid godkända kliniska indikationer
$
Arter med naturlig intermediär känslighet
1
Vissa stammar producerar inducerbara eller stabilt avrepresserade kromosomalt kodade
cefalosporinaser och beta-laktamaser med utvidgat spektrum (ESBL), och är därmed kliniskt resistenta
mot cefalosporiner.
+
Arter för vilka 50 % resistensutveckling har observerats i ett eller flera områden/länder inom EU
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Ceftriaxon är en cefalosporin för parenteral, intravenös och intramuskulär administrering. Ceftriaxon
absorberas inte efter oral applikation.
Efter en dos på 1-2 g har koncentrationerna visat sig kvarstå över MIC-värden för de flesta patogena
mikroorganismer i över 24 timmar i över 60 olika vävnader (inklusive lungor, hjärta, gallgångarna,
lever, tonsiller, mellanöra, nässlemhinnan, ben) och i många vävnadsvätskor (inklusive
cerebrospinalvätska, pleuralvätska samt prostata- och synovialvätska).
11
Läkemedelsverket 2012-12-06
Absoption
Ceftriaxon är helt biotillgängligt efter intramuskulär administrering med fördröjd maximal
plasmakoncentration (ca 80 mg/l) 2-3 timmar efter dosering.
Distribution
Ceftriaxon distribueras väl i olika vävnader och passerar även placentabarriären. Den genomsnittliga
distributionsvolymen hos friska vuxna är 0,13 l/kg.
Ceftriaxon är reversibelt bundet till albumin. Bindningen är 95 % vid plasmakoncentrationer lägre än
100 mg/l och minskar då koncentrationen ökar (till 85 % vid plasmakoncentrationer på 300 µg/ml).
Serumnivåer
Efter intravenös infusion av 1 g ceftriaxon under 30 minuter, var serumnivåerna omedelbart efter
infusionen 123,2 µg/ml, och 94,81 µg/ml 1,5 h, 57,8 µg/ml 4 h, 20,2 µg/ml 12 h och 4,6 µg/ml
24 timmar efter infusionsstarten.
Efter en intramuskulär injektion av 1 g ceftriaxon uppgick serumkoncentrationen till 79,2 µg/ml efter
1,5 timmar, och därefter 58,2 µg/ml 4 h, 35,5 µg/ml 12 h och 7,8 µg/ml 24 timmar efter injektion.
Ceftriaxon penetrerar den inflammerade hjärnhinnan på nyfödda, spädbarn och barn. I CSF uppnås
maximala koncentrationer på 18 mg/l efter 50-100 mg/kg intravenös dos, efter ca fyra timmar. Hos
vuxna patienter med meningit uppnås terapeutiska koncentrationer inom 2-24 timmar med dosen
50 mg/kg.
Ceftriaxon passerar placenta och utsöndras i bröstmjölk i låga koncentrationer.
Metabolism
Ceftriaxon genomgår inte systemisk metabolism men bryts ned i tunntarmen genom bakteriell verkan.
Eliminering
Över ett dosintervall på 0,15-3 g, ligger halveringstiden i intervallet 6-9 timmar, total plasmaclearance
är 0,6-1,4 l/timme och njurclearance 0,3-0,7 l/timme.
50-60 % av ceftriaxon elimineras som oförändrad aktiv substans i urinen medan resten utsöndras via
gallan i feces som mikrobiologiskt inaktiva metaboliter.
Ceftriaxon koncentras i urinen. Urinkoncentrationerna är 5-10 gånger högre än de som finns i plasma.
Ceftriaxon kan inte avlägsnas med dialys. Detta gäller både hemodialys och peritonealdialys.
Urinutsöndring sker via glomerulär filtrering. Ingen tubulär sekretion äger rum. Av denna anledning
förväntas ingen ökning av serumnivåerna vid samtidig administrering av probenecid och har faktiskt även vid högre doser, t.ex. med 1-2 g probenecid – inte skett.
Linjäritet/icke-linjäritet
Farmakokinetiken för ceftriaxon är icke-linjär med avseende på dosen. Detta icke-linjära förhållande
förklaras genom en koncentrationsberoende minskning av plasmaproteinbindning vilket leder till en
jämförbar ökning av distribution och eliminering.
Med undantag för halveringstiden är alla farmakokinetiska parametrar dosberoende. Upprepad
dosering med 0,5 till 2 g gav 15 % -36 % ackumulering över engångsdosen.
Särskilda patientgrupper
Äldre patienter över 75 år:
Halveringstiden i plasma för ceftriaxon är ca 2 till 3 gånger högre jämfört med unga vuxna.
Nyfödda
I nyfödda barn (3 dagar gamla) är halveringstiden för ceftriaxon i serum cirka 16 timmar och cirka
9 timmar i nyfödda barn i åldern 9 till 30 dagar.
12
Läkemedelsverket 2012-12-06
Patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion:
Patienter med nedsatt njurfunktion har ökad utsöndring av ceftriaxon i gallan. Patienter med nedsatt
leverfunktion har ökad renal utsöndring av ceftriaxon. Halveringstiden i plasma för ceftriaxon är
nästan samma i dessa patientgrupper.
Patienter med samtidig nedsättning av njur- och leverfunktion kan ha en förlängd halveringstid i
plasma.
Vid terminal njurinsufficiens är halveringstiden distinkt längre och når ca 14 timmar.
Farmakokinetik i speciella kliniska situationer
Under den första levnadsveckan utsöndras 80 % av dosen i urinen, vilket sjunker till nivåer liknande
vuxnas under den första månaden. Hos spädbarn yngre än 8 dagar är den genomsnittliga
halveringstiden vanligtvis 2-3 gånger längre än för unga vuxna.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Gängse prekliniska studier avseende akut toxicitet, upprepad dosering och gentoxicitet visade inte
några särskilda risker för människa än vad som redan beaktas i andra delar av produktresumén.
En minskning av spermiekoncentration, volym och motilitet observerades i baggar vid en dos
jämförbar med eller lägre än den humana dosen i mg/kg. Ingen effekt observerades på fertilitet eller
reproduktionsprestanda i råttor vid en dos ungefär 20 gånger den humana dosen. Ingen embryo/fostertoxicitet eller teratogenicitet observerades hos möss, råttor och primater vid doser på 20, 20
respektive 3 gånger den humana dosen.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Inga.
6.2
Inkompatibiliteter
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 4.2 och 6.6.
Lösningar som innehåller ceftriaxon får inte blandas med eller tillsättas till andra läkemedel. I
synnerhet får inte spädningsvätskor innehållande kalcium (t.ex. Ringers lösning, Hartmanns lösning)
användas för att rekonstituera ceftriaxon eller ytterligare späda en rekonstituerad injektionsflaska för
intravenös administrering eftersom en fällning kan bildas. Ceftriaxon får inte blandas eller
administreras samtidigt med lösningar som innehåller kalcium (se avsnitt 4.2, 4.3, 4.4 och 4.8).
Den beredda lösningen får inte blandas eller administreras samtidigt med följande läkemedel på grund
av inkompatibilitet:
- Aminoglykosider. På grund av den fysikalisk-kemiska oförenligheten med alla
aminoglykosider bör ceftriaxon inte ges i en spruta eller infusionslösning tillsammans med
aminoglykosider. De två antibiotika måste injiceras på olika platser med hjälp av separata
administreringskit.
- Lösningar som innehåller andra antimikrobiella produkter; om de används samtidigt måste
dessa produkter administreras separat. Det finns rapporter om oförenlighet mellan ceftriaxon
och amsakrin, vankomycin och flukonazol.
6.3
Hållbarhet
3 år
Rekonstituerad lösning:
Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har visats för 12 timmar vid 25 °C och
13
Läkemedelsverket 2012-12-06
2 dagar vid 2-8 °C. Ur mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart. Om den inte
används omedelbart är förvaringstid och förhållanden användarens ansvar och ska normalt inte
överskrida 24 timmar vid 2-8 °C, om inte beredningen har ägt rum under kontrollerade och validerade
aseptiska förhållanden.
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvara injektionsflaskan i ytterförpackningen. Ljuskänsligt.
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
50 ml glasflaska av hydrolytisk klass 2 eller 3 (Ph Eur.), förslutna med en gummipropp och ett
aluminiumlock.
Förpackningsstorlekar: 5, 7, 10 injektionsflaskor.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Den rekonstituerade lösningen ska skakas upp till 60 sekunder för att säkerställa fullständig
upplösning av ceftriaxon.
Intravenös infusion:
Ceftriaxon Fresenius Kabi 2 g löses i 40-50 ml infusionsvätska, 9 mg/ml natriumklorid eller 50 mg/ml
glukos. För information om inkompatibilitet med andra infusionsvätskor se avsnitt 6.2. Infusionen ska
administreras under minst 30 minuter.
Färdigberedda lösningar bör inspekteras visuellt. Endast klara lösningar utan några synliga partiklar
får användas. Den färdigberedda produkten är endast avsedd för engångsbruk, och oanvänd lösning
ska kasseras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Fresenius Kabi AB
SE-751 74 Uppsala
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
47360
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för det första godkännandet: 2012-12-06
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2012-12-06
14
