Nationella riktlinjer för
prostatacancer
Vetenskapligt underlag
Bilaga
Förord
Socialstyrelsen har i detta dokument samlat det vetenskapliga underlaget för
Nationella riktlinjer för prostatacancer. Underlaget hör samman med Nationella riktlinjer för bröst-, prostata-, tjocktarms- och ändtarmscancer –
stöd för styrning och ledning. De fullständiga riktlinjerna finns på
www.socialstyrelsen.se/nationellariktlinjer. Där är det också möjligt att söka
efter enskilda rekommendationer via sökverktyget Sök i riktlinjerna.
Vi vill tacka alla som med stort engagemang och expertkunnande har
medverkat i arbetet med att ta fram det vetenskapliga underlaget för dessa
riktlinjer.
Lars-Erik Holm
Generaldirektör
2
Innehåll
Förord
2
Läsanvisning
4
Prevention och diagnostik vid prostatacancer
5
Därför belyser vi området
5
Detta ingår i området
5
Tillstånd och åtgärder – prevention
6
Tillstånd och åtgärder – diagnostik
9
Kirurgi vid prostatacancer
92
Därför belyser vi området
92
Detta ingår i området
92
Tillstånd och åtgärder
93
Strålbehandling vid prostatacancer
124
Därför belyser vi området
124
Detta ingår i området
124
Tillstånd och åtgärder
125
Läkemedelsbehandling vid prostatacancer
188
Därför belyser vi området
188
Detta ingår i området
188
Tillstånd och åtgärder
189
Omvårdnad och rehabilitering vid prostatacancer
261
Därför belyser vi området
261
Detta ingår i området
261
Tillstånd och åtgärder
263
3
Läsanvisning
Figuren nedan visar hur det vetenskapliga underlaget för ett tillstånds- och
åtgärdspar är disponerat.
Figur 1. Exempel på redovisning av det vetenskapliga underlaget för en tillståndsoch åtgärdskombination
Radnummer –
använd detta nummer för att hitta rätt
när du växlar mellan
dokumentet Stöd för
styrning och ledning, det vetenskapliga underlaget och
tillstånds- och åt-
Tillstånd och åtgärd
Rangordning – skala
från 1 till 10 där 1 är lika
med högst prioritet.
Slutsatser om åtgärdens effekter.
Evidensstyrka – till exempel måttlig
evidensstyrka.
4
Prevention och diagnostik vid prostatacancer
Därför belyser vi området
Prostatacancer i tidigt stadium är mycket vanlig bland äldre män. Hur aktiv
sjukvården är för att påvisa prostatacancer hos män utan sjukdomssymtom
får därför stor betydelse för hur många män som diagnostiseras med prostatacancer. Även om det är angeläget att upptäcka allvarlig prostatacancer i
tidigt skede, får det inte innebära att alltför många män med kliniskt betydelselös prostatacancer får cancerdiagnos och behandling. Hur diagnostiken
bedrivs har alltså stor betydelse för såväl samhället som för de enskilda
männen och deras närstående.
Prostatacancer har ofta ett mycket långt symtomfritt skede. Teoretiskt sett
lämpar sig därför prostatacancer väl för preventiva åtgärder. Eftersom sjukdomen är mycket vanlig skulle en framgångsrik prevention innebära stora
hälsovinster.
Att kartlägga cancerns spridning är avgörande för att patienten ska få rätt
behandling. Eftersom behandling av primärtumören i prostatakörteln kan ge
bestående biverkningar, är det viktigt att utesluta utbredd spridning innan
man påbörjar en sådan behandling. Särskilt svår är utredningen av regional
spridning till lymfkörtlar. Den känsligaste metoden är kirurgisk utrymning
av lymfkörtlarna, men den är resurskrävande och medför risk för allvarliga
komplikationer. Ett alternativ är bilddiagnostik, men det är osäkert om metodernas känslighet är tillräckligt hög. Det är också oklart vilka patientgrupper som bör bli föremål för utredning av regionala lymfkörtlar.
Detta ingår i området
Riktlinjerna tar bland annat upp några av de försök till primärpreventiva
åtgärder som studerats under senare år. Befolkningsbaserad screening med
blodprovet prostataspecifikt antigen (PSA) har utvärderats av Socialstyrelsens referensgrupp för screening och ingår därför inte i detta dokument. Rekommendationer för screening för prostatacancer, bröstcancer samt tjocktarms- och ändtarmscancer publicerades i februari 2014.
Däremot ingår PSA-testning av enskilda män som efterfrågar testning efter information om tänkbara fördelar och nackdelar, och PSA-testning av
män som har en ärftlig risk för prostatacancer. Dessutom ingår systematisk
information med organiserad PSA-testning enligt algoritm för de som därefter önskar testa sig. Frågan om åtgärdsgränser för PSA har diskuterats inom
riktlinjearbetet, men eftersom den inte kan avgöras utifrån tillgänglig evidens omfattas den inte av riktlinjerna. I området ingår även magnetresonanstomografi (MRT) vid stigande PSA-värden efter upprepad vävnadsprovtagning utan fynd av cancer. Dessutom ingår olika metoder för utred-
5
ning av regional lymfkörtelspridning, fjärrspridning och återfall efter operation.
Vid Statens beredning för utvärdering av medicinsk metodik (SBU) pågår
för närvarande en systematisk genomgång av olika metoder för utredning av
regional lymfkörtelspridning. Rapporten, som förväntas publiceras hösten
2014, inkluderar åtgärder som ingår i dessa riktlinjer. Dessa åtgärder baserar
sig därför i nuläget på det kunskapsläge som fanns fram till och med våren
2012. Riktlinjer för dessa åtgärder får därför ses som preliminära i avvaktan
på rapporten från SBU.
Tillstånd och åtgärder – prevention
Rad: P001d
Tillstånd: Frisk man
Åtgärd: Prevention med statiner för att förebygga prostatacancer
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden inte ger någon patientnytta.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en liten sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
liten påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd.
Sex procent av svenska män dör av prostatacancer vid i genomsnitt 80 års
ålder. Omkring en av tio svenska män skulle ha utvecklat symtomgivande
prostatacancer under sin livstid i frånvaro av diagnostik med prostataspecifik antigen (PSA). Omkring en av fem svenska män får i dag prostatacancerdiagnos under sin livstid.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
• För friska män har statiner ingen preventiv effekt på den totala
risken för prostatacancer (hög evidensstyrka).
• Relativ riskminskning av avancerad prostatacancer cirka 20 procent
(mycket låg evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
6
Vilka studier ingår i granskningen?
Underlaget består främst av den systematiska översikt som hade det senaste
datumet för litteratursökningen [1]. Denna översikt sammanfattar resultaten
av 6 randomiserade kliniska studier och 13 observationsstudier. Efter denna
översikt finns inga randomiserade kontrollerade studier, men ett flertal observationsstudier är publicerade [2-9]. Efter en granskning av de studier som
baseras på prospektiv mätning av statinmedicinering behölls endast en av
dessa [7].
Skälet till denna gallring är följande: I den systematiska översikten finns
en tydlig indikation på att de observationsstudierna har svårt att hantera problemet att statinmedicinering är associerat med allmänt ökad sjuklighet i till
exempel diabetes och hjärt-kärlsjukdom, vilket i sin tur påverkar den intensitet med vilken man söker efter prostatacancer. Fenomenet kallas inom
epidemiologi för detektionsbias (systematiskt fel). Studien av Murtola med
flera [7] är dock intressant därför att den är gjord inom en studie där samtliga genomgår screeningundersökning med PSA och vid behov prostatabiopsi. Problemet med potentiella skillnader i diagnostisk aktivitet mellan
olika jämförelsegrupper är därmed löst. Därför baserar sig granskningen
slutgiltigt på en systematisk översikt samt en observationskohortstudie. De
randomiserade kliniska prövningar som ingår i underlaget (sammanställda i
den systematiska översikten) är inte studier som ursprungligen designats och
genomförts i syfte att studera om statiner skyddar mot prostatacancer. Ur ett
kvalitetsperspektiv är de dock tämligen likvärdiga eftersom statinerna fördelats slumpmässigt och det studerade utfallet kan antas ha följts upp med
samma noggrannhet i jämförelsegrupperna.
Sammantaget är samstämmigheten mellan studier där man randomiserat
mellan statiner och placebo mycket god, talande för att statiner inte minskar
den totala risken för prostatacancer. I den registerstudie där effektmåttet
prostatacancer utvärderas genom screening av försökspersonerna påvisades
en skyddande effekt av statiner, med en relativ riskreduktion på 25 procent.
Effekten var begränsad till lokaliserad prostatacancer [7].
Prevention av avancerad prostatacancer har enbart värderats i
observationsstudier. En sammanvägning av dessa i den systematiska
översikten visar en relativ riskreduktion på 23 procent (konfidensintervall
7–36 procent), medan den registerstudie som baserades på män som
screenades för prostatacancer inte visade någon signifikant riskreduktion.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas studier specifikt designade för att studera statiners effekt på
prostatacancerrisk, men givet det starka evidensläget talande för frånvaro av
effekt är det osannolikt att en sådan studie ska påbörjas.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
7
Referenser
1.
Bonovas, S, Filioussi, K, Sitaras, NM. Statin use and the risk of
prostate cancer: A metaanalysis of 6 randomized clinical trials and
13 observational studies. Int J Cancer. 2008; 123(4):899-904.
2.
Boudreau, DM, Yu, O, Buist, DS, Miglioretti, DL. Statin use and
prostate cancer risk in a large population-based setting. Cancer
Causes Control. 2008; 19(7):767-74.
3.
Breau, RH, Karnes, RJ, Jacobson, DJ, McGree, ME, Jacobsen, SJ,
Nehra, A, et al. The association between statin use and the diagnosis
of prostate cancer in a population based cohort. J Urol. 2010;
184(2):494-9.
4.
Chang, CC, Ho, SC, Chiu, HF, Yang, CY. Statins increase the risk
of prostate cancer: A population-based case-control study. Prostate.
2011.
5.
Coogan, PF, Kelly, JP, Strom, BL, Rosenberg, L. Statin and NSAID
use and prostate cancer risk. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010;
19(7):752-5.
6.
Farwell, WR, D'Avolio, LW, Scranton, RE, Lawler, EV, Gaziano,
JM. Statins and prostate cancer diagnosis and grade in a veterans
population. J Natl Cancer Inst. 2011; 103(11):885-92.
7.
Murtola, TJ, Tammela, TL, Maattanen, L, Huhtala, H, Platz, EA,
Ala-Opas, M, et al. Prostate cancer and PSA among statin users in
the Finnish prostate cancer screening trial. Int J Cancer. 2010;
127(7):1650-9.
8.
Platz, EA, Till, C, Goodman, PJ, Parnes, HL, Figg, WD, Albanes, D,
et al. Men with low serum cholesterol have a lower risk of highgrade prostate cancer in the placebo arm of the prostate cancer
prevention trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;
18(11):2807-13.
9.
Tan, N, Klein, EA, Li, J, Moussa, AS, Jones, JS. Statin use and risk
of prostate cancer in a population of men who underwent biopsy. J
Urol. 2011; 186(1):86-90.
8
Tillstånd och åtgärder – diagnostik
Rad: P003
Tillstånd: PSA-värde 3–10 µg/l, symtomgivande kliniskt godartad prostataförstoring, godartade biopsier
Åtgärd: 5α-reduktashämmare
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har liten svårighetsgrad
och att åtgärden ger måttlig effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en liten sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
liten påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd.
Omkring 5 procent har icke-detekterad mellanriskcancer och 1 procent
högriskcancer efter en omgång benigna prostatabiopsier.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
• 5α-reduktashämmare (dutasterid) minskar detektion av prostatacancer av lågrisktyp (Gleasongrad 6), med absolut riskminskning 5,1
procent och relativ riskminskning 23 procent, om samtliga patienter
ombiopseras, men påverkar inte andelen som diagnostiseras med
mer allvarlig prostatacancer (hög evidensstyrka).
• 5α-reduktashämmare (dutasterid) minskar total detektion av prostatacancer (absolut riskminskning 1,5 procent och relativ riskminskning 40 procent) och av prostatacancer med Gleasongrad 7–10 (absolut riskminskning 0,6 procent och relativ riskminskning 38 procent), om diagnostiken bedrivs enligt klinisk rutin (måttlig evidensstyrka).
• 5α-reduktashämmare (dutasterid) förbättrar PSA:s sensitivitet och
specificitet för att detektera prostatacancer med Gleasongrad 7–10
med en ökning av arean under Receiver Operator Curve från 0,6 till
0,7 (måttlig evidensstyrka).
• Det saknas studier som belyser om den av 5α-reduktashämmaren
finasterid minskade risken för prostatacancer för män med PSA under 3 µg/l kan överföras till män med PSA 3–10 µg/l, men resultaten
i PCPT- [1] och PLESS-studien [2] talar för att effekten är sämre för
män med PSA 3–10 µg/l (låg evidensstyrka).
9
•
5α-reduktashämmare (dutasterid och finasterid) minskar symtom av
godartad prostataförstoring och risken för urinstämma (hög evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
5α-reduktashämmare (dutasterid och finasterid) ger sexuella biverkningar
hos 5 procent fler än placebo.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det finns en randomiserad, dubbelblind studie (dutasterid eller placebo,
REDUCE) av 6 729 män, 50–75 år gamla vid inklusion, som direkt värderar
tillståndet [3]. I denna togs biopsier efter 2 och 4 år enligt protokoll. Som
sekundärt effektmått i denna studie värderades förmåga för PSA att diagnostisera prostatacancer av mellan- och högrisktyp [4]. Ett annat sekundärt effektmått var andel män som utvecklade akut urinstämma: i dutasteridgruppen 1,6 procent och i placebo-gruppen 6,7 procent.
I en randomiserad, dubbelblind studie (dutasterid eller placebo, CombaT)
av 4 844 män över 50 år med symtomlindring av godartad prostataförstoring
som primärt effektmått rapporterades hur många av deltagarna som diagnostiserades med prostatacancer (totalt och av mellan- och högrisktyp) under
uppföljning enligt klinisk rutin [5]. Betydelsen av denna studie är emellertid
oklar, eftersom en minskning av påvisad prostatacancer både skulle kunna
vara gynnsam (prevention) och ogynnsam (kliniskt betydelsefull cancer påvisades inte under studietiden, utan senare och då i mer avancerat stadium).
En systematisk översikt och metaanalys [6] bedöms inte tillföra någon väsentlig information, eftersom resultat av studier med helt olika syfte och
protokoll slås samman. De studier som omfattas av metaanalysen värderas
inte separat här, med undantag för en randomiserad preventionsstudie
(PCPT) där finasterid jämförs med placebo under sju år för män över 55 år
med PSA under 3 µg/l som screenas årligen med PSA [1], samt en analys av
prostatacancerdetektion i en randomiserad studie (PLESS) av finasterid för
behandling av godartad prostataförstoring hos män, varav 25 procent hade
PSA över 4 µg/l vid inklusion [2]. Dessa två studier ger en viss information
om effekten av finasterid i förhållande till dutasterid vid det aktuella tillståndet.
Den relativa riskreduktionen för prostatacancer med låg risk med finasterid i PCPT [1] var jämförbar med den för dutasterid i REDUCE [3]. I
PCPT avtog effekten med ökande PSA vid inklusion. Incidensen av prostatacancer minskade inte vid behandling med finasterid hos män med benign
prostataförstoring och cancerdiagnostik liknande den vid klinisk rutin [2].
Finasterid hämmar ett av två isoenzym för 5-alfa-reduktas, medan dutasterid
hämmar båda. Det finns viss, indirekt evidens för att det isoenzym som
hämmas av dutasterid men inte av finasterid är av större betydelse vid
prostatacancer. Det finns inga studier som direkt jämför finasterid med
dutasterid.
Såväl dutasterid som finasterid har väl dokumenterad effekt vid godartad
prostataförstoring och är registrerade med denna indikation. Eftersom be-
10
handling av godartad prostataförstoring inte omfattas av dessa riktlinjer
nämns bara de effekter som påvisats i de studier som är av intresse.
Saknas någon information i studierna?
Effekt på sjuklighet och dödlighet i prostatacancer har inte studerats. Studier
med finasterid saknas för den aktuella patientgruppen.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Thompson, IM, Goodman, PJ, Tangen, CM, Lucia, MS, Miller, GJ,
Ford, LG, et al. The influence of finasteride on the development of
prostate cancer. N Engl J Med. 2003; 349(3):215-24.
2.
Andriole, GL, Guess, HA, Epstein, JI, Wise, H, Kadmon, D,
Crawford, ED, et al. Treatment with finasteride preserves usefulness
of prostate-specific antigen in the detection of prostate cancer:
results of a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical
trial. PLESS Study Group. Proscar Long-term Efficacy and Safety
Study. Urology. 1998; 52(2):195-201; discussion -2.
3.
Andriole, GL, Bostwick, DG, Brawley, OW, Gomella, LG,
Marberger, M, Montorsi, F, et al. Effect of dutasteride on the risk of
prostate cancer. N Engl J Med. 2010; 362(13):1192-202.
4.
Andriole, GL, Bostwick, D, Brawley, OW, Gomella, L, Marberger,
M, Montorsi, F, et al. The effect of dutasteride on the usefulness of
prostate specific antigen for the diagnosis of high grade and
clinically relevant prostate cancer in men with a previous negative
biopsy: results from the REDUCE study. J Urol. 2011; 185(1):12631.
5.
Roehrborn, CG, Andriole, GL, Wilson, TH, Castro, R, Rittmaster,
RS. Effect of dutasteride on prostate biopsy rates and the diagnosis
of prostate cancer in men with lower urinary tract symptoms and
enlarged prostates in the Combination of Avodart and Tamsulosin
trial. Eur Urol. 2011; 59(2):244-9.
6.
Wilt, TJ, Macdonald, R, Hagerty, K, Schellhammer, P, Tacklind, J,
Somerfield, MR, et al. 5-alpha-Reductase inhibitors for prostate
cancer chemoprevention: an updated Cochrane systematic review.
BJU Int. 2010; 106(10):1444-51.
11
Rad: P007
Tillstånd: Man 50–70 år, utan symtom på prostatacancer
Åtgärd: Aktiv skriftlig information om tänkbara för- och nackdelar med test för prostataspecifikt antigen (PSA), möjlighet till
organiserad, regelbunden testning enligt algoritm för dem som
därefter så önskar
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en liten sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
liten påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd.
En av 17 svenska män dör av prostatacancer. Tester av prostataspecifikt
antigen kan leda till diagnos av botbar prostatacancer och minska risken för
död i prostatacancer, men också till utredning av förhöjda PSA-värden av
godartade orsaker, samt till diagnos och behandling av en prostatacancer
som aldrig skulle ha gett upphov till symtom under mannens livstid. Många
män känner i dag inte till att möjlighet till PSA-testning finns, samtidigt som
många män genomgår testning utan att känna till risken för enbart negativa
effekter. En mycket stor del av resurserna för urologisk öppenvård i Sverige
upptas i dag av utredning och uppföljning av män med förhöjda PSAvärden.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
För män, 50–70 år, utan symtom på prostatacancer ger aktiv skriftlig information om tänkbara för- och nackdelar med PSA-test
• förbättrade förutsättningar för svenska män att fatta individuella beslut om att testas eller inte (låg evidensstyrka)
• ökade andelar som testar sig under ett kalenderår från omkring en
fjärdedel till omkring en tredjedel (låg evidensstyrka).
Om informationen och erbjudandet om testning skulle utföras inom en
särskild organisation enligt en algortim, med glesa intervall för män med
låga PSA-värden, är det möjligt att det totala antalet PSA-prov i Sverige
skulle minska, liksom den totala resursåtgången för PSA-testning och
uppföljning av män med förhöjda PSA-värden (mycket låg evidensstyrka).
12
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
I den mån aktiv information ökar andelen PSA-testade män ökar också antalet män som upplever de negativa effekterna av PSA-testning. Det är tänkbart att mäns livskvalitet påverkas negativt av att ställas inför det inte alltid
lätta valet att genomgå PSA-testning eller att avstå; män som gör ett medvetet val att avstå kan tänkas oroa sig mer för prostatacancer än om de inte
aktivt hade valt bort PSA-testning. Detta är emellertid ett helt hypotetiskt
resonemang som inte är vetenskapligt studerat.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår totalt nio studier varav en är en systematisk översikt.
Fyra svenska studier har värderat hur stor andel av män mellan 50 och 70
års ålder (den åldersgrupp som skulle kunna vara aktuell för screening) som
har genomgått PSA-testning: en rikstäckande registerstudie [1], en populationsbaserad registerstudie från Skåne [2], en populationsbaserad registerstudie från Stockholm [3] och en internetbaserad enkätstudie med 1 000 svar
[4]. Samtliga fyra studier talar för att omkring hälften av män i denna åldersgrupp någon gång har testats. I Skåne hade 36 procent och i Stockholm
33 procent av männen i dessa åldrar tagit PSA-prov någon gång under de
senaste två åren. Även hos män över 70 år är PSA-testningen utbredd [3-5]
trots att de negativa effekterna har bedömts överväga i denna åldersgrupp.
Andelen testade varierar stort mellan olika län i Sverige [1].
Kunskapen om att PSA-provet finns är utbredd i den manliga befolkningen. Nittio procent av högskoleutbildade skånska män kände till provet i början av år 2011, medan 78 procent av de med lägre utbildning hade kunskap
om PSA-prov [2]. I den internetbaserade studien angav 85 procent av männen att de kände till PSA-provet [4]. Att PSA-testning även kan ha negativa
effekter var känt hos 72 procent av högskoleutbildade, 55 procent av gymnasieutbildade och 42 procent av de män som enbart hade genomgått folkskola eller grundskola [2].
Systematisk information om PSA-testningens tänkbara fördelar och nackdelar har sammanställts i en systematisk översikt av 18 studier [6]. Den
samlade slutsatsen var att 12 procent färre män genomgår testning efter sådan information, men denna uppskattning av effektens storlek har mycket
låg överförbarhet till svenska förhållanden i dag. Effekten beror givetvis
mycket på hur informationen utformats (varje enskilt ord är av betydelse),
vilken allmän inställning till testning som är förhärskande i befolkningen
och under vilken tidsperiod undersökningen utförts. Två randomiserade studier som publicerats efter den systematiska översikten gav motstridiga resultat [7, 8].
I en nationell enkätstudie angav 14 procent av 1 621 män (svarsandel 90
procent) att de fått skriftlig information före PSA-test vid hälsokontroll under åren 2006–2008; 27 procent hade inte fått någon information alls [9]. I
den skånska populationsbaserade enkätundersökningen angav 97 procent av
de svarande männen att de tyckte att det var bra att få Socialstyrelsens broschyr hemskickad tillsammans med erbjudande om testning [2]. Tre procent
var osäkra och endast en man tyckte att det inte var bra. Nittio procent
13
tyckte att Socialstyrelsens broschyr om PSA-provet var bra formulerad och
lätt att förstå, medan endast en man svarade att den inte var bra.
Av de 1 470 skånska männen 50–69 år som under januari och februari
2011 fick PSA-broschyren hemskickad med erbjudande om testning genomgick 32,8 procent ett PSA-prov i Region Skåne vid något tillfälle under
år 2011. Av de 147 000 skånska männen i samma ålder som inte fick detta
erbjudande PSA-testades 27,3 procent under året. Av de män som inte hade
PSA-testats under 2009 eller 2010 var motsvarande andelar 21,6 och 12,3
procent [2]. Studien utfördes i Skåne, där andelen PSA-testade är något
högre än genomsnittet i Sverige. Utfallet skulle kunna bli något annorlunda i
län med lägre eller ännu högre andel PSA-testade män.
Saknas någon information i studierna?
Den svenska studien är begränsad till Skåne, där andelen PSA-testade män
är hög. Effekten på andelen PSA-testade män i svenska län med låg andel
PSA-testade män är därför inte känd. Effekten av en specifik infrastruktur,
liknande mammografienheterna, för information, PSA-testning och vävnadsprovtagning är okänd. Effekterna på livskvalitet, sjuklighet och dödlighet i prostatacancer av denna modell av informerad screening är inte studerad, inte heller effekten av själva informationen och valsituationen på männens livskvalitet.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
Jonsson, H, Holmstrom, B, Duffy, SW, Stattin, P. Uptake of
prostate-specific antigen testing for early prostate cancer detection in
Sweden. Int J Cancer. 2011; 129(8):1881-8.
2.
Bratt, O, Lundgren, R, Ahlgren, G. Systematisk PSA-screening har
prövats i Region Skåne. Balanserad information ger chans till jämlik
vård, visar pilotprojekt .. Läkartidningen. 2012; 109(37):1610-2.
3.
Nordstrom, T, Aly, M, Clements, MS, Weibull, CE, Adolfsson, J,
Gronberg, H. Prostate-specific Antigen (PSA) Testing Is Prevalent
and Increasing in Stockholm County, Sweden, Despite No
Recommendations for PSA Screening: Results from a Populationbased Study, 2003-2011. Eur Urol. 2013; 63(3):419-25.
4.
Bratt, O, Grenabo, L. Stor andel svenska män PSA-testade för tidig
prostatacancer. Men provets nackdelar känner få till..
Läkartidningen. 2010; 107(7):432-5.
5.
Bratt, O, Berglund, A, Adolfsson, J, Johansson, JE, Tornblom, M,
Stattin, P. Prostate cancer diagnosed after prostate-specific antigen
testing of men without clinical signs of the disease: a populationbased study from the National Prostate Cancer Register of Sweden.
Scandinavian journal of urology and nephrology. 2010; 44(6):38490.
1.
14
6.
7.
8.
9.
Volk, RJ, Hawley, ST, Kneuper, S, Holden, EW, Stroud, LA,
Cooper, CP, et al. Trials of decision aids for prostate cancer
screening: a systematic review. Am J Prev Med. 2007; 33(5):428-34.
Evans, R, Joseph-Williams, N, Edwards, A, Newcombe, RG,
Wright, P, Kinnersley, P, et al. Supporting informed decision
making for prostate specific antigen (PSA) testing on the web: an
online randomized controlled trial. J Med Internet Res. 2010;
12(3):e27.
van Vugt, HA, Roobol, MJ, Venderbos, LD, Joosten-van
Zwanenburg, E, Essink-Bot, ML, Steyerberg, EW, et al. Informed
decision making on PSA testing for the detection of prostate cancer:
an evaluation of a leaflet with risk indicator. Eur J Cancer. 2010;
46(3):669-77.
Fridriksson, J, Gunseus, K, Stattin, P. Information on pros and cons
of prostate-specific antigen testing to men prior to blood draw: a
study from the National Prostate Cancer Register (NPCR) of
Sweden. Scandinavian journal of urology and nephrology. 2012;
46(5):326-31.
Rad: P008
Tillstånd: Två eller fler förstagradssläktingar med prostatacancer eller mutation i BRCA2-genen
Åtgärd: Riktad hälsoundersökning med prostataspecifikt antigen (PSA)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
en måttlig påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
Risken att insjukna och dö i prostatacancer är kraftigt ökad, i synnerhet
före 70 års ålder. Risken för prostatacancerdiagnos före 70 års ålder är ökad
upp till 15 gånger om två eller flera förstagradssläktingar diagnostiserats
med prostatacancer, varav någon före 70 års ålder.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
15
För män med två eller fler förstagradssläktingar med prostatacancer och
män med mutation i BRCA2-genen ger riktad hälsoundersökning med PSA
• minskad dödlighet i prostatacancer, baserat på studier av screening
av män 50–70 år (hög evidensstyrka)
• mer gynnsamt förhållande mellan nytta och skador och kostnader än
vid screening av hela populationen (mycket låg evidensstyrka).
Andelen män som utvecklar prostatacancer är betydligt högre än bland män
i allmänhet. Sjukdomen drabbar i lägre ålder och har därmed högre dödlighet i dessa avgränsade högriskpopulationer. Det finns därför stark anledning
att tro att effekten av screening är mer gynnsam än effekten i den manliga
populationen i allmänhet, även om detta inte har studerats specifikt för
denna population.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Eftersom andelen män som utvecklar prostatacancer är betydligt högre och
sjukdomen drabbar tidigare och därmed har högre dödlighet i dessa avgränsade högriskpopulationer, torde de oönskade effekterna vara mindre i förhållande till de gynnsamma effekterna än vid screening av hela populationen (mycket låg evidensstyrka).
Vilka studier ingår i granskningen?
Effekten av screening har inte studerats specifikt för denna population. Istället har sökning skett efter studier som beskriver riskökningen i hereditära
högriskgrupper: epidemiologiska studier av sambandet mellan hereditär
anamnes och risken att insjukna och dö i prostatacancer, samt av hur mycket
mutationer i BRCA1- och BRCA2-generna påverkar dessa risker.
I granskningen ingår 15 studier varav [1-15] en är en systematisk översikt
[9]. I den systematiska översikten (22 epidemiologiska studier) [9] ingår en
svensk populationsbaserad registerstudie [10], som redovisas separat eftersom ålder vid diagnos relateras till ålder vid insjuknande och den speglar
svenska förhållanden innan PSA-testning blev vanligt. Dessutom inkluderas
två stora, svenska, populationsbaserade studier som publicerats efter den
systematiska översikten [6, 7]. Samtliga visar att ju fler familjemedlemmar
med prostatacancer och ju lägre ålder vid prostatacancerdiagnos hos dessa,
desto högre risk för tidig debut hos mannen. Risken för prostatacancerdiagnos före 70 års ålder är ökad upp till 15 gånger om två eller flera förstagradssläktingar diagnostiserats med prostatacancer, varav någon före 70 års
ålder. Risken för vid diagnosen skelettmetastaserad prostatacancer var i en
svensk studie ökad sex gånger för män med två bröder med prostatacancer
[7]. Risken för död i prostatacancer var i en annan svensk studie ökad tre till
sex gånger för män med en bror och antingen en far eller ytterligare en bror
med prostatacancer [6].
Elva studier av sambandet mellan risken för prostatacancer och mutationer i BRCA1 och BRCA2 har inkluderats [1-5, 8, 11-15]. Mutationer i
BRCA2-genen har visats ge upp till nio gånger ökad risk för prostatacancerdiagnos före 65 års ålder och två till tre gånger ökad risk för aggressiv
16
prostatacancer. Mutation i BRCA1-genen har inte övertygande visats öka
risken för prostatacancer påtagligt.
Saknas någon information i studierna?
Screening har inte studerats specifikt för denna population.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
Edwards, SM, Evans, DG, Hope, Q, Norman, AR, Barbachano, Y,
Bullock, S, et al. Prostate cancer in BRCA2 germline mutation
carriers is associated with poorer prognosis. Br J Cancer. 2010;
103(6):918-24.
2.
Kote-Jarai, Z, Leongamornlert, D, Saunders, E, Tymrakiewicz, M,
Castro, E, Mahmud, N, et al. BRCA2 is a moderate penetrance gene
contributing to young-onset prostate cancer: implications for genetic
testing in prostate cancer patients. Br J Cancer. 2011; 105(8):1230-4.
3.
Narod, SA, Neuhausen, S, Vichodez, G, Armel, S, Lynch, HT,
Ghadirian, P, et al. Rapid progression of prostate cancer in men with
a BRCA2 mutation. Br J Cancer. 2008; 99(2):371-4.
4.
Johannsson, O, Loman, N, Moller, T, Kristoffersson, U, Borg, A,
Olsson, H. Incidence of malignant tumours in relatives of BRCA1
and BRCA2 germline mutation carriers. Eur J Cancer. 1999;
35(8):1248-57.
5.
Cybulski, C, Gorski, B, Gronwald, J, Huzarski, T, Byrski, T,
Debniak, T, et al. BRCA1 mutations and prostate cancer in Poland.
Eur J Cancer Prev. 2008; 17(1):62-6.
6.
Brandt, A, Bermejo, JL, Sundquist, J, Hemminki, K. Age-specific
risk of incident prostate cancer and risk of death from prostate
cancer defined by the number of affected family members. Eur Urol.
2010; 58(2):275-80.
7.
Bratt, O, Garmo, H, Adolfsson, J, Bill-Axelson, A, Holmberg, L,
Lambe, M, et al. Effects of prostate-specific antigen testing on
familial prostate cancer risk estimates. J Natl Cancer Inst. 2010;
102(17):1336-43.
8.
Risch, HA, McLaughlin, JR, Cole, DE, Rosen, B, Bradley, L, Fan, I,
et al. Population BRCA1 and BRCA2 mutation frequencies and
cancer penetrances: a kin-cohort study in Ontario, Canada. J Natl
Cancer Inst. 2006; 98(23):1694-706.
9.
Johns, LE, Houlston, RS. A systematic review and meta-analysis of
familial prostate cancer risk. BJU Int. 2003; 91(9):789-94.
10.
Gronberg, H, Wiklund, F, Damber, JE. Age specific risks of familial
prostate carcinoma: a basis for screening recommendations in high
risk populations. Cancer. 1999; 86(3):477-83.
1.
17
11.
12.
13.
14.
15.
Gallagher, DJ, Gaudet, MM, Pal, P, Kirchhoff, T, Balistreri, L, Vora,
K, et al. Germline BRCA mutations denote a clinicopathologic
subset of prostate cancer. Clin Cancer Res. 2010; 16(7):2115-21.
Agalliu, I, Gern, R, Leanza, S, Burk, RD. Associations of high-grade
prostate cancer with BRCA1 and BRCA2 founder mutations. Clin
Cancer Res. 2009; 15(3):1112-20.
Tryggvadottir, L, Vidarsdottir, L, Thorgeirsson, T, Jonasson, JG,
Olafsdottir, EJ, Olafsdottir, GH, et al. Prostate cancer progression
and survival in BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2007;
99(12):929-35.
Mitra, A, Fisher, C, Foster, CS, Jameson, C, Barbachanno, Y,
Bartlett, J, et al. Prostate cancer in male BRCA1 and BRCA2
mutation carriers has a more aggressive phenotype. Br J Cancer.
2008; 98(2):502-7.
Fachal, L, Gomez-Caamano, A, Celeiro-Munoz, C, Peleteiro, P,
Blanco, A, Carballo, A, et al. BRCA1 mutations do not increase
prostate cancer risk: results from a meta-analysis including new data.
Prostate. 2011; 71(16):1768-79.
Rad: P009a
Tillstånd: PSA-prov som önskas av man över 50 år, med mer
än 10 års förväntad kvarvarande livstid, efter strukturerad information om PSA-prov
Åtgärd: PSA-prov
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden ger förutsättningar för
korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Åtgärden har jämförts med PSA-prov för män som inte fått
sådan information (P009b).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en liten sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
liten påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd.
Andelen svenska män som dör av prostatcancer är 5–6 procent. Bland
män med prostatacancer i släkten är andelen högre.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
18
För män över 50 års ålder med över 10 års förväntad kvarvarande livstid
som tagit del av strukturerad information om PSA-prov och därefter önskar
testning ger PSA-prov
• minskad dödlighet med 0,13 procent efter 9 år (relativ risk, RR,
0,80) (hög evidensstyrka)
• minskad dödlighet med 0,4 procent efter 14 år (RR 0,56) (hög evidensstyrka)
• minskad risk för metastaserad prostatacancer med 0,2 till 0,5 procent
efter 10 till 14 år (RR 0,7 till 0,5) (hög evidensstyrka)
• tidigarelagd diagnos med i genomsnitt 6–12 år (hög evidensstyrka)
• förhöjt PSA-värde vid första prov hos en av nio; en tredjedel av regelbundet testade får någon gång förhöjt PSA och genomgår prostatabiopsier (hög evidensstyrka)
• förlängd livstid med i genomsnitt en månad och i genomsnitt 1,5 års
längre livstid med prostatacancerdiagnos. För en procent av männen
förlängs livet med i genomsnitt 8,1 år; 17 procent av männen får leva
i genomsnitt 8,8 år längre som prostatacancerpatienter (måttlig evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Blodprovstagning för analys av PSA-värdet leder för de 11 procent som har
ett värde över åtgärdsgränsen vid ett enstaka prov och för de 33 procent som
någon gång har ett sådant värde till rekommendation om fortsatt utredning
med prostatabiopsier. Kunskapen om att ha ett onormalt PSA-prov med
ökad risk för cancer kan minska livskvaliteten för vissa individer.
Vävnadsprov från prostatakörteln är vanligen måttligt obehagligt och
lindrigt smärtsamt. Upp till hälften får övergående blod i urinen, avföringen
eller sädesvätskan och några procent får högfebril infektion efter vävnadsprovtagning. Cancerdiagnosen i sig och behandlingsrelaterade, ofta bestående, biverkningar kan minska livskvaliteten. Screenade män får leva i genomsnitt 1,5 år längre med prostatacancerdiagnos; 17 procent av männen får
leva i genomsnitt 8,8 år längre med prostatacancerdiagnos.
Vilka studier ingår i granskningen?
Fyra randomiserade studier av populationsbaserad screening med prostataspecifikt antigen-testning (PSA) har värderats. Tre av dessa bedömdes inte
ge relevant information för nutida svenska förhållanden. I en av dessa tre
studier PSA-testades endast 24 procent av männen i interventionsgruppen
[1]. Denna studie är otillfredsställande analyserad och redovisad. I en annan
studie användes PSA som screeningtest enbart i den senare hälften av studieperioden [2]. En amerikansk studie [3-5] har begränsat värde eftersom
omkring hälften av männen redan hade PSA-testats före inklusion, skillnaden i andelarna PSA-testade och inte PSA-testade mellan interventions- och
kontrollgrupp var liten, samt endast knappt hälften av männen med PSAvärden över åtgärdsgränsen i interventionsgruppen genomgick fortsatt diagnostik (prostatabiopsier).
19
En europeisk multinationell studie (ERSPC) [6, 7] ger i betydligt högre
grad möjlighet att värdera effekten av populationsbaserad screening i
svenska förhållanden. Detta gäller i synnerhet den svenska delen av ERSPC,
vilken har redovisats separat [8, 9].
I ERSPC randomiserades 162 243 män mellan 55 och 69 års ålder till erbjudande om screening (72 952 män) eller till kontrollgrupp (89 435 män).
Screening innebar PSA-testning med 2–7 års intervall. Vid vissa centrum
utfördes även prostatapalpation, åtminstone under en del av studieperioden.
Uppföljningstiderna i redovisningarna av de samlade resultaten av ERCPC
är 9 och 12 år. Den svenska delen omfattade 19 904 män 50–64 år, varav
hälften erbjöds PSA-testning vartannat år. Av dessa genomgick 76 procent
ett eller flera PSA-test under studieperioden. Beräkning av genomsnittligt
ökad livslängd och livstid med prostatacancerdiagnos har beräknats [10],
liksom effekten på livskvalitet mätt som kvalitetsjusterade levnadsår
(Quality-adjusted life years, QALY) [11]. Den senare beräkningen omfattar
flera antaganden om negativa effekters inverkan på livskvaliteten som är
mycket svåra att formulera i kvantitativa mått och är hämtade från andra,
icke-randomiserade studier.
Resultaten från den svenska delen av ERSPC är något bättre än det sammanslagna resultatet för hela ERSPC. Tänkbara bidragande orsaker är
längre uppföljningstid, tätare screeningintervall, lägre åtgärdsgräns för PSA,
högre prostatacancermortalitet i befolkningen och slumpvariation.
Även en subgruppsanalys av den nederländska delen av ERSPC ingår i
sammanställningen. [12]. Andelen av diagnostiserad prostatacancer som inte
skulle ha diagnostiserats i frånvaro av screening (överdiagnostik) har, baserat på ERSPC, beräknats till 43 procent vid ett fullt genomfört screeningprogram för män mellan 55 och 70 års ålder, samt till 27 procent vid 55 års
ålder och 56 procent vid 75 års ålder [13]. Även beräkningen av hur mycket
tidigare diagnosen sker vid screening jämfört med klinisk diagnostik (lead
time) som redovisas i slutsatserna ovan är hämtade från denna studie [13].
Saknas någon information i studierna?
Effekten på längre sikt än 11 till 14 år är ännu okänd. Analys av effekten på
livskvalitet i populationen (män och kvinnor) i förhållande till den minskade
dödligheten i prostatacancer har inte och torde inte heller kunna utföras med
rimlig validitet.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
Labrie, F, Candas, B, Cusan, L, Gomez, JL, Belanger, A, Brousseau,
G, et al. Screening decreases prostate cancer mortality: 11-year
follow-up of the 1988 Quebec prospective randomized controlled
trial. Prostate. 2004; 59(3):311-8.
1.
20
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Sandblom, G, Varenhorst, E, Rosell, J, Lofman, O, Carlsson, P.
Randomised prostate cancer screening trial: 20 year follow-up. BMJ.
2011; 342:d1539.
Andriole, GL, Crawford, ED, Grubb, RL, 3rd, Buys, SS, Chia, D,
Church, TR, et al. Mortality results from a randomized prostatecancer screening trial. N Engl J Med. 2009; 360(13):1310-9.
Crawford, ED, Grubb, R, 3rd, Black, A, Andriole, GL, Jr., Chen,
MH, Izmirlian, G, et al. Comorbidity and mortality results from a
randomized prostate cancer screening trial. J Clin Oncol. 2011;
29(4):355-61.
Andriole, GL, Jr. PSA screening and prostate cancer risk reduction.
Urol Oncol. 2012; 30(6):936-7.
Schroder, FH, Hugosson, J, Roobol, MJ, Tammela, TL, Ciatto, S,
Nelen, V, et al. Screening and prostate-cancer mortality in a
randomized European study. N Engl J Med. 2009; 360(13):1320-8.
Schroder, FH, Hugosson, J, Roobol, MJ, Tammela, TL, Ciatto, S,
Nelen, V, et al. Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up. N
Engl J Med. 2012; 366(11):981-90.
Aus, G, Bergdahl, S, Lodding, P, Lilja, H, Hugosson, J. Prostate
cancer screening decreases the absolute risk of being diagnosed with
advanced prostate cancer--results from a prospective, populationbased randomized controlled trial. Eur Urol. 2007; 51(3):659-64.
Hugosson, J, Carlsson, S, Aus, G, Bergdahl, S, Khatami, A,
Lodding, P, et al. Mortality results from the Goteborg randomised
population-based prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol.
2010; 11(8):725-32.
Wever, EM, Hugosson, J, Heijnsdijk, EA, Bangma, CH, Draisma, G,
de Koning, HJ. To be screened or not to be screened? Modeling the
consequences of PSA screening for the individual. Br J Cancer.
2012; 107(5):778-84.
Heijnsdijk, EA, Wever, EM, Auvinen, A, Hugosson, J, Ciatto, S,
Nelen, V, et al. Quality-of-life effects of prostate-specific antigen
screening. N Engl J Med. 2012; 367(7):595-605.
Kerkhof, M, Roobol, MJ, Cuzick, J, Sasieni, P, Roemeling, S,
Schröder, FH, et al. Effect of the correction for noncompliance and
contamination on the estimated reduction of metastatic prostate
cancer within a randomized screening trial (ERSPC section
Rotterdam). International journal of cancer Journal international du
cancer. 2010; 127(11):2639-44.
Draisma, G, Boer, R, Otto, SJ, van der Cruijsen, IW, Damhuis, RA,
Schroder, FH, et al. Lead times and overdetection due to prostatespecific antigen screening: estimates from the European Randomized
Study of Screening for Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst. 2003;
95(12):868-78.
21
Rad: P009b
Tillstånd: PSA-prov, önskas av man, utan symtom eller tecken
på prostatacancer och utan föregående strukturerad information
om PSA-prov
Åtgärd: PSA-prov
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden inte ger någon patientnytta.
Kommentar: Det råder konsensus om att åtgärden har en negativ effekt.
Åtgärden har jämförts med P009a.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en liten sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
liten påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd.
5–6 procent av svenska män dör av prostatacancer; bland män med
prostatacancer i släkten är andelen högre.
Vilken effekt har åtgärden?
Konsensuspåstående
Hos män över 50 års ålder med över 10 års förväntad kvarvarande livstid
som inte tagit del av strukturerad information kan PSA-testning leda till
negativa konsekvenser som inte är acceptabla om inte mannen före testningen är medveten om dessa (konsensus uppnådd, 28 av 29 svarande (97 procent) anger att de instämmer i påståendet).
Att utan samtycke genomföra en undersökning som inte är medicinskt
motiverad och som kan ha mycket stora konsekvenser för individen bryter
mot hälso- och sjukvårdslagens påbud att vården ska utformas i samråd med
patienten. Mannen utsätts för risk för negativa konsekvenser utan att känna
till dessa.
En av nio testade män har förhöjt PSA och rekommenderas prostatabiopsier. En av 40 män får prostatacancersdiagnos. Denna tidigareläggs i genomsnitt 6−12 år jämfört med klinisk diagnostik. Av de diagnostiserade
skulle 25−60 procent aldrig ha fått diagnosen prostatacancer om de inte
hade testats (konsensus uppnåddes, 28 av 29 svarande instämde).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Blodprovstagning för analys av PSA-värdet leder för de 11 procent som har
ett värde över åtgärdsgränsen vid ett enstaka prov och för de 33 procent som
någon gång har ett sådant värde till rekommendation om fortsatt utredning
med prostatabiopsier. Kunskapen om att ha ett onormalt PSA-prov med
ökad risk för cancer kan minska livskvaliteten för vissa individer. Vävnads-
22
prov från prostatakörteln är vanligen måttligt obehagligt och lindrigt smärtsamt. Upp till hälften får övergående blod i urinen, avföringen eller sädesvätskan och några procent får högfebril infektion efter vävnadsprovtagning.
Cancerdiagnosen i sig och behandlingsrelaterade, ofta bestående, biverkningar kan minska livskvaliteten. Screenade män får leva i genomsnitt 1,5 år
längre med prostatacancerdiagnos; 17 procent av männen får leva i genomsnitt 8,8 år längre med prostatacancerdiagnos.
Vilka studier ingår i granskningen?
Litteratursökningen har inte identifierat några studier som svarar på aktuell
frågeställning. Däremot finns fyra randomiserade studier av populationsbaserad screening med prostataspecifikt antigen-testning (PSA). Tre av dessa
bedömdes inte ge relevant information för nutida svenska förhållanden. I en
av dessa tre studier PSA-testades endast 24 procent av männen i interventionsgruppen [1]. Denna studie är otillfredsställande analyserad och redovisad. I en annan studie användes PSA som screeningtest enbart i den senare
hälften av studieperioden [2]. En amerikansk studie [3-5] har begränsat
värde eftersom omkring hälften av männen redan hade PSA-testats före inklusion, skillnaden i andelarna PSA-testade och inte PSA-testade mellan
interventions- och kontrollgrupp var liten, samt endast knappt hälften av
männen med PSA-värden över åtgärdsgränsen i interventionsgruppen genomgick fortsatt diagnostik (prostatabiopsier).
En europeisk multinationell studie (ERSPC) [6, 7] ger i betydligt högre
grad möjlighet att värdera effekten av populationsbaserad screening i
svenska förhållanden. Detta gäller i synnerhet den svenska delen av ERSPC,
vilken har redovisats separat [8, 9].
I ERSPC randomiserades 162 243 män mellan 55 och 69 års ålder till erbjudande om screening (72 952 män) eller till kontrollgrupp (89 435 män).
Screening innebar PSA-testning med 2–7 års intervall. Vid vissa centrum
utfördes även prostatapalpation, åtminstone under en del av studieperioden.
Uppföljningstiderna i redovisningarna av de samlade resultaten av ERCPC
är 9 och 12 år. Den svenska delen omfattade 19 904 män 50–64 år, varav
hälften erbjöds PSA-testning vartannat år. Av dessa genomgick 76 procent
ett eller flera PSA-test under studieperioden. Beräkning av genomsnittligt
ökad livslängd och livstid med prostatacancerdiagnos har beräknats [10],
liksom effekten på livskvalitet mätt som kvalitetsjusterade levnadsår
(Quality-adjusted life years, QALY) [11]. Den senare beräkningen omfattar
flera antaganden om negativa effekters inverkan på livskvaliteten som är
mycket svåra att formulera i kvantitativa mått.
Resultaten från den svenska delen av ERSPC är något bättre än det sammanslagna resultatet för hela ERSPC. Tänkbara bidragande orsaker är
längre uppföljningstid, tätare screeningintervall, lägre åtgärdsgräns för PSA,
högre prostatacancermortalitet i befolkningen och slumpvariation.
Även en subgruppsanalys av den nederländska delen av ERSPC ingår i
sammanställningen. [12]. Baserat på ERSPC [13] har man gjort en beräkning av hur stor andel av prostatacancer som diagnostiseras efter screening
som inte skulle ha utvecklats till kliniskt betydelsefull sjukdom (överdia-
23
gnostik) och hur mycket tidigare diagnosen sker vid screening jämfört med
klinisk diagnostik (lead time).
Saknas någon information i studierna?
Effekten på längre sikt än 11 till 14 år är ännu okänd. Analys av effekten på
livskvalitet i populationen (män och kvinnor) i förhållande till den minskade
dödligheten i prostatacancer har inte och torde inte heller kunna utföras med
rimlig validitet.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Labrie, F, Candas, B, Cusan, L, Gomez, JL, Belanger, A, Brousseau,
G, et al. Screening decreases prostate cancer mortality: 11-year
follow-up of the 1988 Quebec prospective randomized controlled
trial. Prostate. 2004; 59(3):311-8.
2.
Sandblom, G, Varenhorst, E, Rosell, J, Lofman, O, Carlsson, P.
Randomised prostate cancer screening trial: 20 year follow-up. BMJ.
2011; 342:d1539.
3.
Andriole, GL, Crawford, ED, Grubb, RL, 3rd, Buys, SS, Chia, D,
Church, TR, et al. Mortality results from a randomized prostatecancer screening trial. N Engl J Med. 2009; 360(13):1310-9.
4.
Crawford, ED, Grubb, R, 3rd, Black, A, Andriole, GL, Jr., Chen,
MH, Izmirlian, G, et al. Comorbidity and mortality results from a
randomized prostate cancer screening trial. J Clin Oncol. 2011;
29(4):355-61.
5.
Andriole, GL, Jr. PSA screening and prostate cancer risk reduction.
Urol Oncol. 2012; 30(6):936-7.
6.
Schroder, FH, Hugosson, J, Roobol, MJ, Tammela, TL, Ciatto, S,
Nelen, V, et al. Screening and prostate-cancer mortality in a
randomized European study. N Engl J Med. 2009; 360(13):1320-8.
7.
Schroder, FH, Hugosson, J, Roobol, MJ, Tammela, TL, Ciatto, S,
Nelen, V, et al. Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up. N
Engl J Med. 2012; 366(11):981-90.
8.
Aus, G, Bergdahl, S, Lodding, P, Lilja, H, Hugosson, J. Prostate
cancer screening decreases the absolute risk of being diagnosed with
advanced prostate cancer--results from a prospective, populationbased randomized controlled trial. Eur Urol. 2007; 51(3):659-64.
9.
Hugosson, J, Carlsson, S, Aus, G, Bergdahl, S, Khatami, A,
Lodding, P, et al. Mortality results from the Goteborg randomised
population-based prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol.
2010; 11(8):725-32.
10.
Wever, EM, Hugosson, J, Heijnsdijk, EA, Bangma, CH, Draisma, G,
de Koning, HJ. To be screened or not to be screened? Modeling the
24
11.
12.
13.
consequences of PSA screening for the individual. Br J Cancer.
2012; 107(5):778-84.
Heijnsdijk, EA, Wever, EM, Auvinen, A, Hugosson, J, Ciatto, S,
Nelen, V, et al. Quality-of-life effects of prostate-specific antigen
screening. N Engl J Med. 2012; 367(7):595-605.
Kerkhof, M, Roobol, MJ, Cuzick, J, Sasieni, P, Roemeling, S,
Schröder, FH, et al. Effect of the correction for noncompliance and
contamination on the estimated reduction of metastatic prostate
cancer within a randomized screening trial (ERSPC section
Rotterdam). International journal of cancer Journal international du
cancer. 2010; 127(11):2639-44.
Draisma, G, Boer, R, Otto, SJ, van der Cruijsen, IW, Damhuis, RA,
Schroder, FH, et al. Lead times and overdetection due to prostatespecific antigen screening: estimates from the European Randomized
Study of Screening for Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst. 2003;
95(12):868-78.
Rad: P017
Tillstånd: Stigande PSA-värde, efter två godartade prostatabiopsier
Åtgärd: Analys av PCA3 i urinen för upptäckt av prostatacancer
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden endast i undantagsfall ger förutsättningar för korrekt
fortsatt handläggning.
Kommentar: Åtgärden kan vara ett alternativ för att minska biopsier.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
en måttlig påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med stigande PSA-värde och efter två godartade omgångar prostatabiopsier har analys av PCA3 i urinen för upptäckt av prostatacancer
• en sensitivitet på 57 procent (konfidensintervall (KI) 54–59 procent),
jämfört med prostatabiopsi (måttligt vetenskapligt underlag). Det in-
25
•
nebär att testet missade nästan hälften av de män där prostatacancer
identifierades vid biopsi.
en specificitet på 74 procent (KI 72–75 procent) jämfört med prostatabiopsi (måttligt vetenskapligt underlag). Det innebär att 74 procent
av männen som inte uppvisade tumörer vid biopsi hade negativa
PCA3-resultat.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
Underlaget utgörs av en systematisk litteraturöversikt (Alert-rapport) av
SBU [1]. Översikten inkluderar initialt 26 prospektiva studier och tvärsnittsstudier där man har undersökt den diagnostiska tillförlitligheten hos uPCA3
i urin jämfört med prostatabiopsi för att diagnostisera prostatacancer. Tolv
av studierna bedömdes ha medelhög kvalitet. Dessa studier omfattar totalt
5 271 patienter. Övriga 14 studier bedömdes ha för låg kvalitet för att säkert
besvara den aktuella frågan och exkluderades därför ur sammanställningen.
Saknas någon information i studierna?
Vid bedömning av sensitivitet och specificitet för uPCA3-testet används
prostatabiopsi som referensmetod vilket har begränsningar i att avgöra om
en prostatacancer verkligen finns. Studierna saknar alltså en helt tillförlitlig
referensmetod för att diagnostisera prostatacancer.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Molekylärdiagnostiska test för män med ökad sannolikhet för
prostatacancer. Stockholm: Statens beredning för medicinsk
utvärdering (SBU); 2011.
26
Rad: P018
Tillstånd: Stigande PSA-värde, efter två godartade prostatabiopsier
Åtgärd: Multimodal magnetresonanstomografi (MRT) för upptäckt av prostatacancer
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har liten svårighetsgrad
och att åtgärden endast i undantagsfall ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en liten sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
måttlig påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd. Skedet av
sjukdomen när patienten inte har någon fastställd diagnos men klinisk misstanke kan ge patienten psykisk ohälsa. Att inte upptäcka cancer i ett behandlingsbart läge har hög allvarlighetsgrad.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med stigande PSA efter två benigna omgångar prostatabiopsier
medför konventionell magnetresonanstomografi (MRT), diffusionsviktade
bilder (DWI), med eller utan dynamisk kontrastmedelsteknik (DCE)
• fynd som talar för prostatacancer hos 21–55 procent av patienterna
(måttlig evidensstyrka)
• ett positivt prediktivt värde på 40–50 procent jämfört med biopsier
(måttlig evidensstyrka)
• negativt prediktivt värde, värdet har angetts till 93–100 procent, sensitivitet till 57–100 procent och specificitet 44–96 procent, men
dessa värden har stor osäkerhet eftersom den sanna andelen patienter
med behandlingskrävande prostatacancer var okänd i studierna (låg
evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter. I de fall
endorektal spole används måste kontraindikationer som tarmsjukdom eller
striktur beaktas för att undvika tarmskada.
27
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en systematisk översikt omfattande 6 studier och 215
patienter som rör användning av magnetresonanstomografi efter minst en
omgång negativa biopsier och persisterande förhöjda nivåer av prostataspecifikt antigen (PSA) [1]. Därutöver ingår sammanlagt 5 prospektiva eller
retrospektiva observationsstudier omfattande mellan 33 och 180 patienter
[1-5].
Den systematiska översikten visade att 21–40 procent av cancerfallen
upptäcktes vid upprepad biopsi. Sensitivitet för att med magnetresonanstomografi förutse positiva biopsier var 57–100 procent och specificitet 44–96
procent. I fem av studierna genomfördes både biopsier vägledda av magnetresonanstomografi och standardförfarande. Hos mer än hälften av dessa patienter (34 av 63) upptäcktes cancer enbart efter biopsier vägledda av magnetresonanstomografi. I fyra studier som inte omfattats av den systematiska
översikten var motsvarande sensitivitet 83–100 procent och specificitet 91
procent. Malignitetsmisstänkt fynd har påvisats i 21–55 procent av fallen,
varav man påvisat cancer hos 40–50 procent (positivt prediktivt värde). Negativt prediktivt värde har angetts till 93–100 procent, sensitivitet till 57–
100 procent och specificitet 44–96 procent, men dessa värden har stor osäkerhet (överskattade), eftersom den sanna andelen patienter med behandlingskrävande prostatacancer var okänd i studierna.
I en studie omfattande 180 patienter har randomisering till en andra omgång biopsi skett med antingen magnetresonanstomografi före eller inte.
Vid den andra biopsiomgången kunde cancer identifieras hos 24 procent av
patienterna (22 av 90) hos de som inte genomgick magnetresonanstomografi
före en andra biopsiomgång och hos 45,5 procent (41 av 90) hos de som
genomgick magnetresonanstomografi i detta skede.
Saknas någon information i studierna?
Majoriteten av studierna är utförda med dynamisk kontrastmedelsteknik
(DCE-MRT) och eller in vivo protonspektroskopisk avbildning (MRSI)
utöver det som i dag är basundersökning för MRT av prostata med T2- och
diffusionsviktade bilder (DWI). Teknikerna DCE-MRT och MRSI är inte
allmänt etablerade nationellt för MRT av prostata.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Lawrentschuk, N, Fleshner, N. The role of magnetic resonance
imaging in targeting prostate cancer in patients with previous
negative biopsies and elevated prostate-specific antigen levels. BJU
Int. 2009; 103(6):730-3.
2.
Cirillo, S, Petracchini, M, Della Monica, P, Gallo, T, Tartaglia, V,
Vestita, E, et al. Value of endorectal MRI and MRS in patients with
elevated prostate-specific antigen levels and previous negative
28
3.
4.
5.
biopsies to localize peripheral zone tumours. Clin Radiol. 2008;
63(8):871-9.
Perrotti, M, Han, KR, Epstein, RE, Kennedy, EC, Rabbani, F,
Badani, K, et al. Prospective evaluation of endorectal magnetic
resonance imaging to detect tumor foci in men with prior negative
prostastic biopsy: a pilot study. J Urol. 1999; 162(4):1314-7.
Panebianco, V, Sciarra, A, Ciccariello, M, Lisi, D, Bernardo, S,
Cattarino, S, et al. Role of magnetic resonance spectroscopic
imaging ([(1)H]MRSI) and dynamic contrast-enhanced MRI (DCEMRI) in identifying prostate cancer foci in patients with negative
biopsy and high levels of prostate-specific antigen (PSA). Radiol
Med. 2010; 115(8):1314-29.
Sciarra, A, Panebianco, V, Ciccariello, M, Salciccia, S, Cattarino, S,
Lisi, D, et al. Value of magnetic resonance spectroscopy imaging
and dynamic contrast-enhanced imaging for detecting prostate
cancer foci in men with prior negative biopsy. Clin Cancer Res.
2010; 16(6):1875-83.
Rad: P020
Tillstånd: Prostatacancer, fri från skelettsymtom, låg- eller mellanrisk, nydiagnostiserad
Åtgärd: Skelettskintigrafi inför kurativt syftande behandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden inte ger förutsättningar
för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: En mycket liten andel patienter har metastaser, vilket inte
motiverar att åtgärden erbjuds.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
en måttlig påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd. Det är
av stor vikt att veta om patienten har skelettmetastaser eller inte inför beslut
om behandlingsstrategi.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
29
•
För män med nydiagnostiserad prostatacancer med låg- eller mellanrisk utan skelettsymtom visar utredning med skelettskintigrafi metastaser hos färre än 2 procent (hög evidensstyrka).
Skelettmetastasering är sällsynt vid prostatacancer med låg- och mellanrisk.
Skelettskintigrafi anses därför sedan länge inte vara kostnadeseffektivt.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Dosen joniserande strålning är låg men ändå förknippad med risk för framtida utveckling av cancer.
Vilka studier ingår i granskningen?
I studier från 1980- och 1990-talen påvisades med skelettskintigrafi metastaser hos några få procent av patienter med låg- och mellanriskcancer. Såväl
svenska som europeiska och nordamerikanska riktlinjer anger därför sedan
länge att utredning för skelettmetastaser inte ska utföras vid låg- och mellanriskcancer, i vissa riktlinjer med undantag för mellanriskcancer med prostataspecifikt antigen (PSA) över 10 mikrogram per liter.
En del av patienterna i de gamla studierna var rimligen felaktigt klassificerade som metastaserade, eftersom en bekräftande undersökning sällan
gjordes. På grund av bättre biopsiteknik (mindre risk att missa lågt differentierad cancer), förskjutning av Gleasongrader (tidigare klassificerad som låg
risk ofta i dag som mellanrisk, tidigare mellanrisk nu ibland som högrisk)
och allmän stadieförskjutning med mer beskedlig cancer vid diagnos i dag,
måste andelen med sant positivt skelettskintigram vara ännu lägre i dag än
på 1990-talet. Detta bekräftas av en enstaka modern retrospektiv studie med
viss uppföljning på en konsekutiv kohort om 853 patienter där man fann
skelettmetastasering hos endast 0,2 procent vid låg- och mellanriskcancer
[1-14].
Saknas någon information i studierna?
Det finns inga svenska studier på denna fråga men det anses inte vara relevant för bedömningen.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Oesterling, JE, Martin, SK, Bergstralh, EJ, Lowe, FC. The use of
prostate-specific antigen in staging patients with newly diagnosed
prostate cancer. JAMA. 1993; 269(1):57-60.
2.
Kosuda, S, Yoshimura, I, Aizawa, T, Koizumi, K, Akakura, K,
Kuyama, J, et al. Can initial prostate specific antigen determinations
eliminate the need for bone scans in patients with newly diagnosed
30
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
prostate carcinoma? A multicenter retrospective study in Japan.
Cancer. 2002; 94(4):964-72.
Briganti, A, Passoni, N, Ferrari, M, Capitanio, U, Suardi, N, Gallina,
A, et al. When to perform bone scan in patients with newly
diagnosed prostate cancer: external validation of the currently
available guidelines and proposal of a novel risk stratification tool.
Eur Urol. 2010; 57(4):551-8.
Chybowski, FM, Keller, JJ, Bergstralh, EJ, Oesterling, JE.
Predicting radionuclide bone scan findings in patients with newly
diagnosed, untreated prostate cancer: prostate specific antigen is
superior to all other clinical parameters. The Journal of urology.
1991; 145(2):313-8.
Gleave, ME, Coupland, D, Drachenberg, D, Cohen, L, Kwong, S,
Goldenberg, SL, et al. Ability of serum prostate-specific antigen
levels to predict normal bone scans in patients with newly diagnosed
prostate cancer. Urology. 1996; 47(5):708-12.
Lee, N, Fawaaz, R, Olsson, CA, Benson, MC, Petrylak, DP, Schiff,
PB, et al. Which patients with newly diagnosed prostate cancer need
a radionuclide bone scan? An analysis based on 631 patients.
International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics.
2000; 48(5):1443-6.
Ataus, S, Citci, A, Alici, B, Onder, AU, Sonmezoglu, K, Erozenci,
A, et al. The value of serum prostate specific antigen and other
parameters in detecting bone metastases in prostate cancer. Int Urol
Nephrol. 1999; 31(4):481-9.
Lin, K, Szabo, Z, Chin, BB, Civelek, AC. The value of a baseline
bone scan in patients with newly diagnosed prostate cancer. Clinical
nuclear medicine. 1999; 24(8):579-82.
Wolff, JM, Zimny, M, Borchers, H, Wildberger, J, Buell, U, Jakse,
G. Is prostate-specific antigen a reliable marker of bone metastasis in
patients with newly diagnosed cancer of the prostate? European
urology. 1998; 33(4):376-81.
Haukaas, S, Roervik, J, Halvorsen, OJ, Foelling, M. When is bone
scintigraphy necessary in the assessment of newly diagnosed,
untreated prostate cancer? British journal of urology. 1997;
79(5):770-6.
Lorente, JA, Valenzuela, H, Morote, J, Gelabert, A. Serum bone
alkaline phosphatase levels enhance the clinical utility of prostate
specific antigen in the staging of newly diagnosed prostate cancer
patients. European journal of nuclear medicine. 1999; 26(6):625-32.
Kemp, PM, Maguire, GA, Bird, NJ. Which patients with prostatic
carcinoma require a staging bone scan? British journal of urology.
1997; 79(4):611-4.
Bruwer, G, Heyns, CF, Allen, FJ. Influence of local tumour stage
and grade on reliability of serum prostate-specific antigen in
predicting skeletal metastases in patients with adenocarcinoma of the
prostate. European urology. 1999; 35(3):223-7.
Salonia, A, Gallina, A, Camerota, TC, Picchio, M, Freschi, M,
DaPozzo, LF, et al. Bone metastases are infrequent in patients with
31
newly diagnosed prostate cancer: analysis of their clinical and
pathologic features. Urology. 2006; 68(2):362-6.
Rad: P021
Tillstånd: Prostatacancer, högrisk, nydiagnostiserad
Åtgärd: Skelettskintigrafi med eller utan tomografisk bildtagning
(SPECT/DT) inför eventuell kurativt syftande behandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har stor svårighetsgrad
och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Åtgärden jämförs mot PET-DT, MRT och DT (P022, P023 ab, P026).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
måttlig påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd. Det är av
stor vikt att veta om patienten har skelettmetastaser eller inte inför beslut om
behandlingsstrategi. Kuration med prostatektomi eller lokoregional strålbehandling är inte möjlig vid skelettmetastasering.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
• För män med nydiagnostiserad prostatacancer med hög risk leder utredning inför kurativt syftande behandling med skelettskintigrafi till
upptäckt av skelettmetastaser hos 12–22 procent av patienterna (hög
evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår tre studier [1-3]. Skelettskintigrafi med 99Tcmmetylene bisfosfonat (MBP) som helkroppsundersökning är i dag en rutinundersökning vid avancerad prostatacancer och används för att utesluta skelettmetastasering inför kurativt syftande terapi samt för att följa upp kemoterapi. Skelettskintigrafi har, jämfört med nyare metoder som helkropps-MRT
och PET-DT, begränsad sensitivitet och specificitet, men är väl utbyggd,
tillgänglig i hela landet och relativt billig (cirka 4 000 kronor). Sann sensiti-
32
vitet och specificitet kan inte beräknas annat än post-mortem. Påvisandet av
skelettmetastaser med skelettskintigrafi är dock en av de viktigaste prognostiska faktorerna. Metoden är sedan årtionden en vedertagen standard vid
utredning av högriskpatienter i hela världen och ingår som obligatorisk
komponent i de flesta medikamentella behandlingsstudier. Metoden har i sitt
grundutförande ett relativt stort antal inkonklusiva resultat som innebär behov av ytterligare undersökningar (slätröntgen, DT, MRT eller PET-DT).
Tomografisk bildtagning (SPECT) av torson förbättrar det prediktiva värdet
avsevärt, framför allt vid samtidig morfologisk undersökning i hybridgammakameror med datortomografi (SPECT eller DT) [4].
Inte alla studier redovisar siffror för sant negativa skelettskintigrafier.
Äldre studier gjordes inte med SPECT-teknik. Metaanalyser fokuserar på
värdet av skelettskintigrafi i jämförelse med MRT eller PET.
Följande utfall har granskats: andel med positiv skelettskintigrafi vid
undersökning av patienter med hög risk för prostatacancer.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas studier som visar effekter på överlevnad och livskvalitet.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Briganti, A, Passoni, N, Ferrari, M, Capitanio, U, Suardi, N, Gallina,
A, et al. When to perform bone scan in patients with newly
diagnosed prostate cancer: external validation of the currently
available guidelines and proposal of a novel risk stratification tool.
Eur Urol. 2010; 57(4):551-8.
2.
Kosuda, S, Yoshimura, I, Aizawa, T, Koizumi, K, Akakura, K,
Kuyama, J, et al. Can initial prostate specific antigen determinations
eliminate the need for bone scans in patients with newly diagnosed
prostate carcinoma? A multicenter retrospective study in Japan.
Cancer. 2002; 94(4):964-72.
3.
Tateishi, U, Morita, S, Taguri, M, Shizukuishi, K, Minamimoto, R,
Kawaguchi, M, et al. A meta-analysis of (18)F-Fluoride positron
emission tomography for assessment of metastatic bone tumor. Ann
Nucl Med. 2010; 24(7):523-31.
4.
Palmedo, H, Marx, C, Ebert, A, Kreft, B, Ko, Y, Turler, A, et al.
Whole-body SPECT/CT for bone scintigraphy: diagnostic value and
effect on patient management in oncological patients. European
journal of nuclear medicine and molecular imaging. 2014; 41(1):5967.
33
Rad: P022
Tillstånd: Prostatacancer, högrisk, nydiagnostiserad
Åtgärd: PET-DT inför eventuell kurativt syftande behandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Kommentar: Åtgärden har jämförts med utredning med skelettskintigrafi
(P021).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
måttlig påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd. Det är av
stor vikt att prostatacancer med hög risk är rätt stadieindelad inför beslut om
behandlingsstrategi.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med nydiagnostiserad prostatacancer med hög risk har fusionerad
positronemissionstomografi och datortomografi (PET-DT) med kolin- eller
acetatspårämne för att påvisa metastasering inför kurativt syftande behandling medfört
• en ändring av beslut om att överge kurativt syftande behandling hos
15–20 procent av patienterna (låg evidensstyrka)
• en sensitivitet mellan 60–100 procent för lymfkörtelmetastaser och
74–100 procent för skelettmetastasering (låg evidensstyrka)
• en hög specificitet, 95–98 procent (måttlig evidensstyrka).
Eftersom det inte finns en säker metod för att definiera metastasering bedöms procentsatserna för sensitivitet ha en låg tillförlitlighet. Sensitivitet
nära 100 procent är inte biologiskt rimlig.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Joniserande strålning är förknippad med risker för framtida utveckling av
cancer. Risken i samband med PET-DT anses dock försumbar eftersom patienterna i regel är äldre och redan har en cancerdiagnos. Själva undersökningsmomentet anses vara utan risk för patienten. Kostnaden är hög och
tillgängligheten begränsad.
34
Vilka studier ingår i granskningen?
Följande utfall har granskats:
• sensitivitet för PET-DT att klassificera N-stadium
• specificitet för PET-DT att klassificera N-stadium
• sensitivitet för PET-DT att klassificera M-stadium (skelettmetastasering)
• specificitet för PET-DT att klassificera M-stadium (skelettmetastasering)
• sannolikhet att en PET-DT på högriskpatient ändrar ett beslut om
kurativt syftande behandling.
För 18F-kolin (FCH) ingår en systematisk översikt omfattande 36 studier
publicerade mellan 2001–2011 med sammanlagt 1 244 patienter med prostatacancer med mellan- och hög risk [1] och en svensk studie omfattande 90
patienter med prostatacancer med hög risk [2].
För 11C-kolin ingår samtliga utfall [3-5]. För 18F-fluorid ingår sensitivitet och specificitet för PET-DT för att klassificera M-stadium i en svensk
studie som jämför MRT och skelettskintigrafi mot PET vid prostatacancer
[6]. En systematisk översikt omfattande 11 studier publicerade mellan
1993–2010 ingår också i granskningen med sammanlagt 425 patienter med
olika cancertyper [7] för sensitivitet och specificitet (M-stadium) och sannolikheten att PET-DT ändrar beslut om behandling.
Ett problem i utvärderingen av studierna är att det saknas en bra referensmetod för att definiera nämnaren i beräkningar av sensitivitet och specificitet. Histopatologisk verifikation saknas vanligen för fynd talande för
skelettmetastasering och alltid för frånvaro av skelettmetastasering. Kirurgisk lymfkörtelutrymning ger bättre underlag som referensmetod, men det
är inte ovanligt att lymfkörtelmetastaser förekommer utanför det utrymda
området. I dessa fall ger alltså PET-DT bättre möjlighet att upptäcka metastaser än en lymfkörtelutrymning.
Ytterligare ett problem utgörs av bredden på möjliga tekniker med olika
spårsubstanser. Det är ännu oklart vilken eller vilka som har störst relevans i
kliniskt bruk.
Saknas någon information i studierna?
Frånvaro av en säker metod för att definiera metastasering begränsar studiernas värde. De flesta studierna omfattar heterogena patientmaterial, vilket
gör det omöjligt att utläsa effekten specifikt för högriskcancer.
Hälsoekonomisk bedömning
Priset för en PET-DT varierar mellan 12 000 och 16 000 kr beroende på
spårsubstans. Följande priser på olika spårsubstanser har hämtats från regionala priser och ersättningar för Södra Sjukvårdsregionen 2013: PET med
FDG 12 000 kr, PET med 18-F 13 000 kr och PET med 18-F-Choline 16
000 kr.
35
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Bauman, G, Belhocine, T, Kovacs, M, Ward, A, Beheshti, M,
Rachinsky, I. 18F-fluorocholine for prostate cancer imaging: a
systematic review of the literature. Prostate Cancer Prostatic Dis.
2012; 15(1):45-55.
2.
Kjölhede, H, Ahlgren, G, Almquist, H, Liedberg, F, Lyttkens, K,
Ohlsson, T, et al. Combined 18F-fluorocholine and 18F-fluoride
positron emission tomography/computed tomography imaging for
staging of high-risk prostate cancer. BJU Int. 2012; 110(10):1501-6.
3.
de Jong, IJ, Pruim, J, Elsinga, PH, Vaalburg, W, Mensink, HJ.
Visualization of prostate cancer with 11C-choline positron emission
tomography. Eur Urol. 2002; 42(1):18-23.
4.
Schiavina, R, Scattoni, V, Castellucci, P, Picchio, M, Corti, B,
Briganti, A, et al. 11C-choline positron emission
tomography/computerized tomography for preoperative lymph-node
staging in intermediate-risk and high-risk prostate cancer:
comparison with clinical staging nomograms. Eur Urol. 2008;
54(2):392-401.
5.
Farsad, M, Schiavina, R, Castellucci, P, Nanni, C, Corti, B,
Martorana, G, et al. Detection and localization of prostate cancer:
correlation of (11)C-choline PET/CT with histopathologic stepsection analysis. J Nucl Med. 2005; 46(10):1642-9.
6.
Mosavi, F, Johansson, S, Sandberg, DT, Turesson, I, Sorensen, J,
Ahlstrom, H. Whole-body diffusion-weighted MRI compared with
(18)F-NaF PET/CT for detection of bone metastases in patients with
high-risk prostate carcinoma. AJR Am J Roentgenol. 2012;
199(5):1114-20.
7.
Tateishi, U, Morita, S, Taguri, M, Shizukuishi, K, Minamimoto, R,
Kawaguchi, M, et al. A meta-analysis of (18)F-Fluoride positron
emission tomography for assessment of metastatic bone tumor. Ann
Nucl Med. 2010; 24(7):523-31.
36
Rad: P023a
Tillstånd: Prostatacancer, högrisk, nydiagnostiserad
Åtgärd: Magnetresonanstomografi (MRT) av skelett och bäcken inför eventuell kurativt syftande behandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har stor svårighetsgrad
och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Åtgärden är dyrare än utredning med skelettskintigrafi som är
jämförelsealternativ (P021).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
måttlig påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med nydiagnostiserad prostatacancer med hög risk och utredning
inför kurativt syftande behandling
• ger magnetresonanstomografi (MRT) av skelett och bäcken en sensitivitet på 86–100 procent och en specificitet på 88–98 procent jämfört med klinisk eller radiologisk uppföljning (låg evidensstyrka)
• ger skelettskintigrafi en sensitivitet på 42–71 procent och en specificitet på 32–96 procent jämfört med klinisk eller radiologisk uppföljning (låg evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
Granskningen omfattar tre prospektiva observationsstudier inkluderande
totalt 184 patienter [1-3] samt en retrospektiv observationsstudie med 76
patienter [4]. Ytterligare en prospektiv studie med 39 patienter [4] har
granskats, men där är det oklart hur mycket av patientmaterialet som ingår i
en av de tre studerade prospektiva studierna med 99 patienter eftersom den
utgår från samma grupp. Studierna har jämfört skelettskintigrafi med MRT
utfört på hela kroppen (två studier) [1, 2] eller enbart det axiala skelettet (tre
studier) [3-5] med STIR- och T1-viktade bilder.
37
Saknas någon information i studierna?
Få studier finns tillgängliga och det är stor skillnad i specificitet vad avser
tillgängliga studier som rör skelettskintigrafi. Mer detaljerad information om
utvärderingskriterier än den som är beskriven i artiklar skulle behövas för att
förklara skillnader.
Stark teknisk utveckling av MRT under perioden samt att tillgänglig teknik i dag är begränsat utvärderad försvårar bedömningen.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Venkitaraman, R, Cook, GJ, Dearnaley, DP, Parker, CC, Huddart,
RA, Khoo, V, et al. Does magnetic resonance imaging of the spine
have a role in the staging of prostate cancer? Clin Oncol (R Coll
Radiol). 2009; 21(1):39-42.
2.
Venkitaraman, R, Cook, GJ, Dearnaley, DP, Parker, CC, Khoo, V,
Eeles, R, et al. Whole-body magnetic resonance imaging in the
detection of skeletal metastases in patients with prostate cancer. J
Med Imaging Radiat Oncol. 2009; 53(3):241-7.
3.
Lecouvet, FE, Geukens, D, Stainier, A, Jamar, F, Jamart, J, d'Othee,
BJ, et al. Magnetic resonance imaging of the axial skeleton for
detecting bone metastases in patients with high-risk prostate cancer:
diagnostic and cost-effectiveness and comparison with current
detection strategies. J Clin Oncol. 2007; 25(22):3281-7.
4.
Rydh, A, Lundblad, M, Ahlstrom, KR, Tavelin, B, Stattin, P. MRI of
the skeleton in prostate cancer staging. Scand J Urol Nephrol. 2003;
37(3):222-5.
5.
Freedman, GM, Negendank, WG, Hudes, GR, Shaer, AH, Hanks,
GE. Preliminary results of a bone marrow magnetic resonance
imaging protocol for patients with high-risk prostate cancer.
Urology. 1999; 54(1):118-23.
38
Rad: P023b
Tillstånd: Prostatacancer, högrisk, nydiagnostiserad
Åtgärd: Magnetresonanstomografi (MRT) av bäcken och retroperitoneum inför eventuell kurativt syftande behandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
måttlig påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
För män med nydiagnostiserad prostatacancer med hög risk och utredning
inför kurativt syftande behandling ger magnetresonanstomografi (MRT) en
sensitivitet på 19–56 procent och en specificitet på 79–83 procent jämfört
med kirurgisk lymfkörteldissektion (låg evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
Granskningen omfattar en metaanalys omfattande tio studier publicerade
under åren 1986–2003 inkluderande totalt 628 patienter [1]. I urvalet av
artiklar har studier som rör lymfografi med magnetresonanstomografi med
kliniskt inte tillgängliga lymfkörtelspecifika kontrastmedel exkluderats, liksom studier där inte kirurgisk lymfkörteldissektion varit referensmetod i
hela patientmaterialet. Även om studier med diffusionsviktad magnetresonanstomografi med denna fråga har utförts efter metaanalysen har inga studier med kirurgisk lymfkörteldissektion som referens identifierats.
Saknas någon information i studierna?
Relativt få tillgängliga studier var genomförda för tio år sedan eller mer och
det är stor skillnad i specificitet. De studier som är utförda senare och som
studerar värdet av magnetresonanstomografispecifika kontrastmedel saknar
till stor del uppgifter om sensitivitet och specificitet för MRT utan kontrastmedel och/eller saknar kirurgisk lymfkörteldissektion som referensmetod.
39
Stark teknisk utveckling av magnetresonanstomografi under perioden
samt att tillgänglig teknik i dag är begränsat utvärderad försvårar bedömningen.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Hovels, AM, Heesakkers, RA, Adang, EM, Jager, GJ, Strum, S,
Hoogeveen, YL, et al. The diagnostic accuracy of CT and MRI in
the staging of pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer: a
meta-analysis. Clin Radiol. 2008; 63(4):387-95.
Rad: P024
Tillstånd: Prostatacancer, högrisk, nydiagnostiserad
Åtgärd: Utredning med PET-DT efter inkonklusiv skelettskintigrafi inför eventuell kurativt syftande behandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har stor svårighetsgrad
och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
måttlig påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd. Det är av
stor vikt att veta om patienten har skelettmetastaser eller inte inför beslut om
behandlingsstrategi.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med nydiagnostiserad prostatacancer med hög risk och inkonklusiv
skelettskintigrafi har PET-DT med kolin-, acetat- eller fluoridspårämne för
påvisande av skelettmetastaser
• en sensitivitet på 74–100 procent för olika spårsubstanser samt ett
sammanvägt värde på 96 procent för 18F-fluorid (låg evidensstyrka)
40
•
•
en specificitet på 80–100 procent för olika spårsubstanser samt ett
sammanvägt värde på 98 procent för 18F-fluorid (måttlig
evidensstyrka)
medför att man avstår kurativt syftande behandling hos 13–40
procent av patienterna (måttlig evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Joniserande strålning är förknippad med risker för framtida utveckling av
cancer. Risken i samband med PET-DT anses dock försumbar eftersom patienterna i regel är äldre och redan har en cancerdiagnos. Själva undersökningsmomentet anses vara utan risk för patienten. Kostnaden är hög och
tillgängligheten begränsad.
Vilka studier ingår i granskningen?
Följande utfall har granskats:
• sensitivitet för PET-DT att klassificera M-stadium (skelettmetastasering)
• specificitet för PET-DT att klassificera M-stadium (skelettmetastasering)
• sannolikhet att en PET-DT efter inkonklusiv eller normal skelettskintigrafi ändrar ett beslut om kurativt syftande behandling.
Två systematiska översikter och sju studier med sammanlagt 9 447 patienter
har granskats [1, 2]. För 18F-FDG (fluorodeoxyglukos) finns en systematisk
översikt omfattande 26 studier publicerade mellan 2001–2011 med sammanlagt 4 368 patienter med olika cancersjukdomar där 18F-FDG PET-DT
jämförts mot skelettskintigrafi, DT och MRT [2] och en jämförelse mot skelettskintigrafi [5]. För 18F-kolin finns en studie [2]. För 11C-kolin finns en
studie [3]. För 18F-fluorid finns 4 studier [1, 3-5] varav en är en systematisk
översikt omfattande 11 studier publicerade mellan 1993–2009 med sammanlagt 425 patienter [1].
Flera spårsubstanser har använts i rapporterna. Det är oklart vilken eller
vilka av de använda spårämnena som har högst diagnostisk relevans. Ett
problem i utvärderingen av studierna är att det saknas en bra referensmetod
för att definiera nämnaren i beräkningar av sensitivitet och specificitet.
Histopatologisk verifikation saknas vanligen för fynd talande för skelettmetastasering och alltid för frånvaro av skelettmetastasering. Betydligt vanligare är det att man i studierna använder någon annan bildmetod för att bekräfta diagnosen. 18F-fluorid-PET-DT detekterar i regel flest lesioner av
samtliga bildmodaliteter, vilket ibland leder till att man rapporterar sensitivitet och specificitet på 100 procent.
Saknas någon information i studierna?
Inte alla studier redovisar i vilken mån undersökningen leder till förändrad
behandling. Rapportering av skelettmetastasering leder dock alltid till att
terapi med kurativt syfte ifrågasätts. Inte heller finns sensitivitet och specifi-
41
citet i alla rapporter. Det har inte gått att jämföra kompletterande PET-DT
med SPECT-DT i samband med skintigrafi. SPECT-DT skulle ha kunnat
användas för att styrka eller förkasta misstanken om metastaser hos en andel
av de patienter som hade inkonklusiv skelettskintigrafi.
Hälsoekonomisk bedömning
Priset för en PET-DT varierar mellan 12 000 och 16 000 kr beroende på
spårsubstans. Följande priser på olika spårsubstanser har hämtats från regionala priser och ersättningar för Södra Sjukvårdsregionen 20131: PET med
FDG 12 000 kr, PET med 18-F 13 000 kr och PET med 18-F-Choline 16
000 kr. Priset för en skelettscintigrafi, helkropp är 2 600 kr, hämtat från
Södra Sjukvårdsregionen 2013.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Tateishi, U, Morita, S, Taguri, M, Shizukuishi, K, Minamimoto, R,
Kawaguchi, M, et al. A meta-analysis of (18)F-Fluoride positron
emission tomography for assessment of metastatic bone tumor. Ann
Nucl Med. 2010; 24(7):523-31.
2.
Yang, HL, Liu, T, Wang, XM, Xu, Y, Deng, SM. Diagnosis of bone
metastases: a meta-analysis comparing (1)(8)FDG PET, CT, MRI
and bone scintigraphy. Eur Radiol. 2011; 21(12):2604-17.
3.
Kjölhede, H, Ahlgren, G, Almquist, H, Liedberg, F, Lyttkens, K,
Ohlsson, T, et al. Combined 18F-fluorocholine and 18F-fluoride
positron emission tomography/computed tomography imaging for
staging of high-risk prostate cancer. BJU Int. 2012; 110(10):1501-6.
4.
Withofs, N, Grayet, B, Tancredi, T, Rorive, A, Mella, C, Giacomelli,
F, et al. (1)F-fluoride PET/CT for assessing bone involvement in
prostate and breast cancers. Nucl Med Commun. 2011; 32(3):16876.
5.
Mosavi, F, Johansson, S, Sandberg, DT, Turesson, I, Sorensen, J,
Ahlstrom, H. Whole-body diffusion-weighted MRI compared with
(18)F-NaF PET/CT for detection of bone metastases in patients with
high-risk prostate carcinoma. AJR Am J Roentgenol. 2012;
199(5):1114-20.
42
Rad: P026
Tillstånd: Prostatacancer, högrisk, nydiagnostiserad
Åtgärd: Datortomografi (DT) av buk och bäcken inför eventuell
kurativt syftande behandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har stor svårighetsgrad
och att åtgärden endast i undantagsfall ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
liten påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
Prostatacancer med spridning till lymfkörtlarna däremot har en mycket
stor svårighetshetsgrad. Vid frånvaro av lymfkörtelmetastaser (och andra
metastaser) kan radikal prostatektomi däremot vara botande. Preoperativ
kännedom om lymfkörtelstatus är en viktig faktor för ställningstagande till
radikal prostatektomi respektive behovet av kirurgisk lymfkörtelutrymning.
Icke-invasiv bilddiagnostik som med tillräcklig säkerhet kan detektera eller
utesluta lymfkörtelmetastaser är därför önskvärd. Samtliga i dag använda
metoder (DT, MRT och PET-DT) har begränsningar av olika slag.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Vid lymfkörteldiagnostik inför kurativt syftande behandling för personer
med högriskcancer har datortomografi (DT) av buk och bäcken jämfört med
histopatologi
• en sensitivitet på 42 procent (konfidensintervall (KI) 20–56 procent)
jämfört med histopatologi, enligt en metaanalys (måttlig evidensstyrka)
• en specificitet på 82 procent (KI 80–83 procent) enligt en metaanalys och 94–97 procent i studier publicerade efter metaanalysen jämfört med histopatologi (måttlig evidensstyrka)
• ett positivt prediktivt värde på 58–64 procent (måttlig evidensstyrka).
Datortomografi för lymfkörteldiagnostik inför kurativt syftande behandling
av högriskcancer i prostata har begränsat värde. Förstorade lymfkörtlar påvisas hos omkring 10 procent av patienterna, men endast drygt hälften av
dessa har lymfkörtelmetastaser (positivt prediktivt värde 58–64 procent).
Med få undantag är sensitiviteten låg, klart under 50 procent, medan specificiteten är hög, 94–97 procent i de senare studierna.
43
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Datortomografi medför joniserande strålning, som potentiellt kan vara skadlig med avseende på långsiktig cancerutveckling. Riskerna med de dosnivåer som används vid körteldiagnostik (< 10 mSv) i samband med prostatacancer är dock mycket små, ställt i relation till patientens befintliga cancersjukdom. De flesta patienter med prostatacancer är äldre, då risken för
cancerutveckling är relativt sett lägre. Datortomografin utförs med intravenöst kontrastmedel, vilket i sällsynta fall kan ge upphov till överkänslighetsreaktioner, och försiktighet med kontrastmedel krävs vid nedsatt njurfunktion, som vid all annan datortomografi. Undersökningen kräver i övrigt inga
speciella förberedelser och medför ingen smärta eller obehag.
Vilka studier ingår i granskningen?
Flertalet studier som avhandlar lymfkörteldiagnostik med DT vid prostatacancer är från 1980- och 1990-talen. En metaanalys publicerad 2008 [1]
omfattande 18 studier publicerade 1981–2003 (1 024 patienter) visade poolad sensitivitet för DT på 42 procent (KI: 20–56 procent) för detektion av
lymfkörtelmetastaser, med histopatologi som referensmetod, medan poolad
specificitet var 82 procent (KI: 80–83 procent). Detektion av lymfkörtelmetastasering baseras vid DT-undersökning på körtlarnas storlek. De flesta
studierna i metaanalysen använde 10–15 mm som storleksgräns för patologiska körtlar, medan histopatologiska analyser har visat att metastaser ofta
förekommer i normalstora lymfkörtlar, som alltså inte detekteras vid användning av sedvanliga storlekskriterier med DT. De två studier som tillämpade lägre brytpunkter (cut-off) för körtelengagemang (6 mm respektive 5
mm) var också de två största studierna i metaanalysen ovan. Dessa studier,
som redovisas separat nedan, visade sensitivitet på 77 [2] respektive 25 procent [3], med specificitet 96 respektive 97 procent. I övrigt visade de i metaanalysen inkluderade studierna betydande variation i kvalitet och storlek,
från 7 till 285 patienter.
De flesta studierna i metaanalysen [1] utfördes med enkeldetektor-DT,
medan multidetektor-DT, som möjliggör tunnare snitt (högre spatial upplösning) och avbildning i flera plan, blivit tillgängligt i större skala först det
senaste decenniet. Heesakkers med flera [4] använde modern teknik med
tunna snitt på multidetektor-DT i en rimligt stor prospektiv multicenterstudie omfattande 375 konsekutiva patienter med måttlig till hög risk för lymfkörtelmetastaser (brytpunkter på körtelstorlek på DT 8/10 mm), undersökta
år 2003–2005. Studien visade sensitivitet för multidetektor-DT på 34 procent (KI: 23–48 procent) och specificitet på 97 procent (KI: 94–98 procent),
med histopatologi vid kirurgisk lymfkörtelutrymning som referensmetod. I
samma studie jämfördes på samma patienter multidetektor-DT med MRT
med supra-paramagnetiskt kontrastmedel (som inte är tillgängligt på den
svenska marknaden). Sensitiviteten för MR var 82 procent (KI: 70–90 procent) (specificitet 93 procent), jämfört med sensitiviteten 34 procent för
multidetektor-DT (specificitet 97 procent).
Litteratursökningen visar ytterligare en senare, och jämförelsevis stor,
studie avseende datortomografins förmåga att detektera och utesluta lymfkörtelmetastaser [5]. Denna singelcenterstudie från Milano omfattar 1 541
44
patienter med verifierad prostatacancer, opererade med radikal prostatektomi åren 2003–2010. I motsats till tidigare studier utfördes utvidgad
lymfkörtelresektion (med histopatologisk analys) på samtliga patienter, oavsett fynd vid den preoperativa DT-undersökningen, vilket är en metodologisk styrka. Prevalensen av lymfkörtelmetastasering var 12 procent. Studien
visar låg sensitivitet för DT (13 procent för hela populationen, alla riskgrupper), även för patienter med högriskcancer (sensitivitet 18–24 procent). Specificiteten var hög, oavsett riskgrupp (94–97 procent). Det positiva prediktiva värdet för DT var 58–64 procent vid högriskcancer, lägre i lägre riskgrupper. Studien har fördelen att den speglar dagens patienter, som i högre
grad än tidigare utretts med prostataspecifikt antigen (PSA), vilket kan ha
tidigarelagt diagnosen av prostatacancer, jämfört med patientmaterialen i de
tidigaste studierna, där PSA saknas. Det finns dock metodologiska oklarheter och svagheter i studien avseende DT-undersökningen. Tidsintervallet
mellan DT och lymfkörtelutrymning anges inte. Beskrivningen av tekniken
vid DT-undersökningarna är mycket knapphändig (typ av DT-maskin och
tjocklek på snitt). Anmärkningsvärt är att man har baserat DT-analysen på
utlåtanden från kliniska rutinsjukvården, och att de aktuella röntgenläkarnas
antal, erfarenhet och kompetens inte redovisas. Notabelt i detta arbete om
DT:s diagnostiska värde är att författarlistan upptar 13 urologer och 1 patolog, men ingen bilddiagnostiker. För att närmare kartlägga metodiken vid
DT-undersökningarna kontaktades huvudförfattaren till studien brevledes,
dock utan respons.
Sammanfattningsvis har litteraturgenomgången visat varierande men med
få undantag låg sensitivitet för DT vid diagnostik av lymfkörtelmetastaser
vid prostatacancer. Specificiteten är generellt relativt hög. Samtliga granskade studier publicerade från och med 1990 redovisar specificitet över 90
procent, i de modernaste studierna 94–97 procent.
Saknas någon information i studierna?
Flertalet studier i litteraturanalysen är utförda med DT-teknik som i dag
betraktas som suboptimal. Heesakkers med flera [4] använde dock modern
DT-teknik (multi-detektorteknik med 3 mm snittjocklek) i en multicenterstudie, dock med ungefär samma resultat (sensitivitet 34 procent, specificitet
97 procent). Många studier i den refererade metaanalysen [1] är små, ett
flertal är retrospektiva och metodologiska brister är vanliga. Till exempel
saknas i ett flertal studier information om blindning och vilka som granskat
DT-undersökningarna (antal, erfarenhet och kompetens), och definitionen
av patologiska körtlar (storlek) varierar mellan studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Hovels, AM, Heesakkers, RA, Adang, EM, Jager, GJ, Strum, S,
Hoogeveen, YL, et al. The diagnostic accuracy of CT and MRI in
45
2.
3.
4.
5.
the staging of pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer: a
meta-analysis. Clin Radiol. 2008; 63(4):387-95.
Lorente, JA, Valenzuela, H, Morote, J, Gelabert, A. Serum bone
alkaline phosphatase levels enhance the clinical utility of prostate
specific antigen in the staging of newly diagnosed prostate cancer
patients. European journal of nuclear medicine. 1999; 26(6):625-32.
Haukaas, S, Roervik, J, Halvorsen, OJ, Foelling, M. When is bone
scintigraphy necessary in the assessment of newly diagnosed,
untreated prostate cancer? British journal of urology. 1997;
79(5):770-6.
Kemp, PM, Maguire, GA, Bird, NJ. Which patients with prostatic
carcinoma require a staging bone scan? British journal of urology.
1997; 79(4):611-4.
Bruwer, G, Heyns, CF, Allen, FJ. Influence of local tumour stage
and grade on reliability of serum prostate-specific antigen in
predicting skeletal metastases in patients with adenocarcinoma of the
prostate. European urology. 1999; 35(3):223-7.
Rad: P030
Tillstånd: Prostatacancer, lågrisk, utredning inför kurativt syftande strålbehandling
Åtgärd: Kirurgisk lymfkörtelutrymning i bäckenet
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden inte ger någon patientnytta.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en liten sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
liten påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med prostatacancer med låg risk som genomgår utredning inför
kurativt syftande strålbehandling leder kirurgisk lymfkörtelutrymning i
bäckenet till
• påvisad spridning hos 0,7–11 procent av patienterna (låg evidensstyrka)
46
•
komplikationer hos 1,2–31 procent av patienterna (mycket låg evidensstyrka).
Det är osäkert om lymfkörtelutrymningen i sig påverkar risken för återfall
och förtida död (mycket låg evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Komplikationer, huvudsakligen lymfocele (avgränsad ansamling av lymfvätska) och, mindre ofta, tromboembolism, har rapporterats hos 1,2–31 procent av patienterna. Efter öppen utrymning har en andel av patienterna
kvarvarande dränageslang under några dagar, i enstaka fall veckor. Komplikationsrisken varierar bland annat beroende på hur omfattande utrymningen
är och på vilken teknik som används.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det saknas studier av lymfkörtelutrymning inför kurativt syftande strålbehandling vid prostatacancer, till exempel av hur eventuellt påvisande av
lymfkörtelmetastaser ska påverka fortsatt behandling (om och mot vilka
områden strålbehandlingen ska ges eller om och hur länge adjuvant hormonbehandling ska ges). Det är dock rimligt att anta att delar av resultaten
från studier av lymfkörtelutrymning i samband med behandling av primärtumören med radikal prostatektomi går att överföra till det aktuella tillståndet.
De studier som ingår i granskningen beskriver förekomsten av lymfkörtelmetastaser och komplikationer vid olika typer av lymfkörtelutrymning,
samt överlevnad efter lymfkörtelutrymning och strålbehandling mot primärtumören. Fem studier, omfattande 1 716 patienter med lågriskcancer, har
visat att lymfkörtelutrymning påvisar spridning till lymfkörtlar hos 0,7–11
procent av patienterna [1-5].
Det saknas randomiserade studier av hur lymfkörtelutrymningen i sig påverkar risken för återfall och förtida död. Rapporterade observationsstudier
har inte specifikt redovisat patientgruppen med lågriskcancer. Nedanstående
studier består av patienter med prostatacancer i blandade riskgrupper.
I en retrospektiv registerstudie undersöktes hur dödligheten förhöll sig till
om och hur omfattande lymfkörtelutrymning som utförts, värderat som antal
exstirperade lymfkörtlar i samband med radikal prostatektomi för patienter
med och utan lymfkörtelspridning [1]. Jämfört med om ingen lymfkörtelutrymning utförts var dödligheten 15 procent lägre om 1–3 körtlar hade avlägsnats (inte en statistiskt signifikant skillnad), 23 procent lägre om 4–6
körtlar hade avlägsnats, 18 procent lägre om 7–9 körtlar hade avlägsnats och
19 procent lägre om 10 eller fler lymfkörtlar hade avlägsnats. Skillnaderna
vid 4 eller fler avlägsnade lymfkörtlar var statistiskt signifikant.
I två retrospektiva studier av sambandet mellan lymfkörtelutrymningens
omfattning hos patienter utan lymfkörtelmetastaser och risken för biokemiskt återfall (stigande prostataspecifikt antigen), med hypotesen att exstirpation av lymfkörtlar med metastaser minskar risken för återfall mer om fler
lymfkörtlar exstirperas, kan man utläsa effekten specifikt för 738 patienter
47
med lågriskcancer [6, 7]. Någon skillnad i återfall beroende på lymfkörtelutrymningens omfattning påvisades inte.
Saknas någon information i studierna?
Det finns inga randomiserade eller andra prospektiva studier som undersökt
värdet av lymfkörtelutrymning hos patienter med lågriskcancer inför kurativt syftande strålbehandling.
För patienter utan påvisad spridning påverkar inte utrymningen valet av
behandlingsstrategi, jämfört med om strålbehandling hade getts utan föregående lymfkörtelutrymning. För patienter med påvisad spridning är det oklart
hur detta ska påverka den fortsatta behandlingen:
1. Om strålbehandling mot primärtumören ska ges eller inte.
2. Om strålbehandling mot regionala lymfkörtelstationer ska ges i
kombination med strålbehandling mot primärtumören.
3. Om och hur länge hormonbehandling ska ges i samband med strålbehandling.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Heidenreich, A, Pfister, D, Thuer, D, Brehmer, B. Percentage of
positive biopsies predicts lymph node involvement in men with lowrisk prostate cancer undergoing radical prostatectomy and extended
pelvic lymphadenectomy. BJU Int. 2011; 107(2):220-5.
2.
Weckermann, D, Goppelt, M, Dorn, R, Wawroschek, F, Harzmann,
R. Incidence of positive pelvic lymph nodes in patients with prostate
cancer, a prostate-specific antigen (PSA) level of < or =10 ng/mL
and biopsy Gleason score of < or =6, and their influence on PSA
progression-free survival after radical prostatectomy. BJU Int. 2006;
97(6):1173-8.
3.
Schumacher, MC, Burkhard, FC, Thalmann, GN, Fleischmann, A,
Studer, UE. Is pelvic lymph node dissection necessary in patients
with a serum PSA<10ng/ml undergoing radical prostatectomy for
prostate cancer? Eur Urol. 2006; 50(2):272-9.
4.
Bhatta-Dhar, N, Reuther, AM, Zippe, C, Klein, EA. No difference in
six-year biochemical failure rates with or without pelvic lymph node
dissection during radical prostatectomy in low-risk patients with
localized prostate cancer. Urology. 2004; 63(3):528-31.
5.
Berglund, RK, Sadetsky, N, DuChane, J, Carroll, PR, Klein, EA.
Limited pelvic lymph node dissection at the time of radical
prostatectomy does not affect 5-year failure rates for low,
intermediate and high risk prostate cancer: results from CaPSURE. J
Urol. 2007; 177(2):526-29; discussion 9-30.
6.
Weight, CJ, Reuther, AM, Gunn, PW, Zippe, CR, Dhar, NB, Klein,
EA. Limited pelvic lymph node dissection does not improve
48
7.
biochemical relapse-free survival at 10 years after radical
prostatectomy in patients with low-risk prostate cancer. Urology.
2008; 71(1):141-5.
Schiavina, R, Manferrari, F, Garofalo, M, Bertaccini, A, Vagnoni, V,
Guidi, M, et al. The extent of pelvic lymph node dissection
correlates with the biochemical recurrence rate in patients with
intermediate- and high-risk prostate cancer. BJU Int. 2011;
108(8):1262-8.
Rad: P031
Tillstånd: Prostatacancer, mellanrisk
Åtgärd: Utvidgad kirurgisk lymfkörtelutrymning i bäckenet inför
kurativt syftande strålbehandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden inte ger någon patientnytta.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet innebär en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en måttlig påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med prostatacancer med mellanrisk som genomgår utredning inför
kurativt syftande strålbehandling leder kirurgisk lymfkörtelutrymning i
bäckenet till
• påvisad spridning hos 6–13 procent av patienterna (måttlig evidensstyrka)
• minskad risk för biokemiskt återfall med 15 procentenheter, jämfört
med en begränsad lymfkörtelutrymning (låg evidensstyrka)
• komplikationer hos 2,6–8,3 procent av patienterna (låg evidensstyrka).
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma
• hur påvisad spridning till lymfkörtlar ska påverka behandlingsval
• om lymfkörtelutrymningen i sig påverkar risken för förtida död.
49
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Komplikationer (huvudsakligen lymfocele, tromboembolism och uretärskada) har rapporterats hos 2,3–8,3 procent av patienterna [1-6]. Komplikationsrisken varierar bland annat beroende på hur omfattande utrymningen
är och på vilken teknik som används. I en svensk, nationellt heltäckande
registerstudie rapporteras tromboemboliska komplikationer hos 5,5 procent
(konfidensintervall (KI) 2,8–8,3) av 3 068 patienter som opererats med öppen radikal prostatektomi och samtidig lymfkörtelutrymning och hos 2,9
procent (KI: 1,6–4,1) av 8 069 patienter som opererats med öppen radikal
prostatektomi utan lymfkörtelutrymning. Antalet laparoskopiska operationer
var för få för att det skulle bli en statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna [3].
Vilka studier ingår i granskningen?
Det saknas studier av lymfkörtelutrymning inför kurativt syftande strålbehandling vid prostatacancer. Det är dock rimligt att anta att delar av resultaten från studier av lymfkörtelutrymning i samband med behandling av primärtumören med radikal prostatektomi går att överföra till det aktuella tillståndet.
Det finns en randomiserad studie av den terapeutiska effekten av lymfkörtelutrymning [7]. I denna påvisades en signifikant minskad andel biokemiskt
återfall efter 5 år för patienter med mellanriskcancer (15 % absolut riskminskning, n = 164) och högriskcancer (22 % absolut riskminskning,
n = 90) efter radikal prostatektomi med en utvidgad lymfkörtelutrymning
(median 23 undersökta lymfkörtlar, varav 22 % med metastas), jämfört med
efter radikal prostatektomi med en begränsad lymfkörtelutrymning (median
10 undersökta lymfkörtlar, varav 10 % med metastas). Uppföljningstiden
var för kort för att effekt på dödlighet skulle kunna utvärderas.
Sex studier av lymfkörtelutrymning vid prostatacancer rapporterar mellanriskcancer separat (n = 947), så att man kan utläsa hur stor andel av patienterna som hade metastaser [1, 2, 7-10]. Sammantaget påvisades lymfkörtelmetastasering hos 75 (6–13 %, i genomsnitt 8 %) av 947 patienter. För
studierna på komplikationer har olika riskgrupper inkluderats [3, 5, 7-10].
Saknas någon information i studierna?
Det finns inga studier som undersökt värdet av lymfkörtelutrymning hos
patienter med mellanriskcancer inför kurativt syftande strålbehandling. För
patienter med påvisad spridning är det oklart hur detta kommer att påverka
den fortsatta behandlingen. Det saknas randomiserade studier av hur lymfkörtelutrymningen i sig påverkar risken för förtida död.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
50
Referenser
1.
Eden, CG, Arora, A, Rouse, P. Extended vs standard pelvic
lymphadenectomy during laparoscopic radical prostatectomy for
intermediate- and high-risk prostate cancer. BJU Int. 2010;
106(4):537-42.
2.
Yuh, BE, Ruel, NH, Mejia, R, Novara, G, Wilson, TG. Standardized
comparison of robot-assisted limited and extended pelvic
lymphadenectomy for prostate cancer. BJU International. 2013;
112(1):81-8.
3.
Van Hemelrijck, M, Garmo, H, Holmberg, L, Bill-Axelson, A,
Carlsson, S, Akre, O, et al. Thromboembolic events following
surgery for prostate cancer. European urology. 2013; 63(2):354-63.
4.
Liedberg, F, Kjolhede, H, Sundqvist, P. Laparoscopic extended
pelvic lymphadenectomy for staging can be performed with limited
morbidity and short hospital stay in patients with prostate cancer.
Scandinavian journal of urology and nephrology. 2012; 46(5):332-6.
5.
Yuh, B, Artibani, W, Heidenreich, A, Kimm, S, Menon, M, Novara,
G, et al. The Role of Robot-assisted Radical Prostatectomy and
Pelvic Lymph Node Dissection in the Management of High-risk
Prostate Cancer: A Systematic Review. European urology. 2013.
6.
Mattei, A, Di Pierro, GB, Grande, P, Beutler, J, Danuser, H.
Standardized and simplified extended pelvic lymph node dissection
during robot-assisted radical prostatectomy: the monoblock
technique. Urology. 2013; 81(2):446-50.
7.
Ji, J, Yuan, H, Wang, L, Hou, J. Is the impact of the extent of
lymphadenectomy in radical prostatectomy related to the disease
risk? A single center prospective study. The Journal of surgical
research. 2012; 178(2):779-84.
8.
Godoy, G, von Bodman, C, Chade, DC, Dillioglugil, O, Eastham,
JA, Fine, SW, et al. Pelvic lymph node dissection for prostate
cancer: frequency and distribution of nodal metastases in a
contemporary radical prostatectomy series. The Journal of urology.
2012; 187(6):2082-6.
9.
Weckermann, D, Dorn, R, Trefz, M, Wagner, T, Wawroschek, F,
Harzmann, R. Sentinel lymph node dissection for prostate cancer:
experience with more than 1,000 patients. J Urol. 2007; 177(3):91620.
10.
Pettus, JA, Al-Ahmadie, H, Barocas, DA, Koppie, TM, Herr, H,
Donat, SM, et al. Risk assessment of prostatic pathology in patients
undergoing radical cystoprostatectomy. European urology. 2008;
53(2):370-5.
51
Rad: P032
Tillstånd: Prostatacancer, högrisk, utan metastasering
Åtgärd: Utvidgad kirurgisk lymfkörtelutrymning i bäckenet inför
kurativt syftande strålbehandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden inte ger någon patientnytta.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär stor
påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med prostatacancer med hög risk, inte metastaserad, som genomgår
utredning inför kurativt syftande strålbehandling leder utvidgad kirurgisk
lymfkörtelutrymning i bäckenet till
• påvisad spridning hos 21–61 procent av patienterna (låg evidensstyrka)
• minskad risk för biokemiskt återfall med 22 procentenheter, jämfört
med en begränsad lymfkörtelutrymning (låg evidensstyrka)
• prognostisk information som påverkar beslut om kompletterande behandling för dem med 3 eller fler lymfkörtelmetastaser, vilket är 20–
25 procent av dem med metastaser och omkring 5 procent av alla
opererade patienter (låg evidensstyrka)
• komplikationer hos 2,3–8,3 procent av patienterna (låg evidensstyrka).
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma
• hur påvisad spridning till lymfkörtlar ska påverka behandlingsval
• om lymfkörtelutrymningen i sig påverkar risken för förtida död.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Komplikationer (huvudsakligen lymfocele, tromboembolism och uretärskada) har rapporterats hos 2,3–8 procent av patienterna [1-5]. Komplikationsrisken varierar bland annat beroende på hur omfattande utrymningen
är och på vilken teknik som används. I en svensk, nationellt heltäckande
registerstudie rapporteras tromboemboliska komplikationer hos 5,5 procent
(konfidensintervall (KI) 2,8–8,3) av 3 068 patienter som opererats med öp-
52
pen radikal prostatektomi och samtidig lymfkörtelutrymning och hos 2,9
procent (KI: 1,6–4,1) av 8 069 patienter som opererats med öppen radikal
prostatektomi utan lymfkörtelutrymning. Antalet laparoskopiska operationer
var för få för att det skulle bli en statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna [6].
Vilka studier ingår i granskningen?
Det saknas studier av lymfkörtelutrymning inför kurativt syftande strålbehandling vid prostatacancer. Det är dock rimligt att anta att delar av resultaten från studier av lymfkörtelutrymning i samband med behandling av primärtumören med radikal prostatektomi går att överföra till det aktuella tillståndet.
Det finns en randomiserad studie av den terapeutiska effekten av lymfkörtelutrymning [7]. I denna påvisades en signifikant minskad andel biokemiskt
återfall efter 5 år för patienter med mellanriskcancer (15 % absolut riskminskning, n = 164) och högriskcancer (22 % absolut riskminskning, n =
90) efter radikal prostatektomi med en utvidgad lymfkörtelutrymning (median 23 undersökta lymfkörtlar, varav 22 % med metastas), jämfört med
efter radikal prostatektomi med en begränsad lymfkörtelutrymning (median
10 undersökta lymfkörtlar, varav 10 procent med metastas). Uppföljningstiden var för kort för att effekt på dödlighet skulle kunna utvärderas.
En systematisk översikt omfattade 1 360 patienter från 12 studier, publicerade från 2009 till tidigt 2013, av robotassisterad, laparoskopisk lymfkörtelutrymning i samband med radikal prostatektomi [8]. Lymfkörtelmetastaser påvisades hos 21 procent av de 233 patienter med högriskcancer från tre
studier som genomgick en utvidgad utrymning. Ytterligare sex studier har
identifierats, i vilka man kan utläsa hur ofta lymfkörtelmetastaser påvisas
med utvidgad lymfkörtelutrymning hos patienter med högriskcancer [1, 2, 4,
5, 7, 9, 10]. I dessa påvisades metastaser hos sammanlagt 34 procent av 960
patienter. Bland dessa senare studier var två svenska, i vilka metastaser påvisades hos 38 procent av 245 patienter [1, 9].
Nedanstående studier består av patienter med huvudsakligen högriskcancer, men för komplikationer har studier av patienter med cancer i olika riskgrupper inkluderats [1-4, 8].
Saknas någon information i studierna?
Det finns inga studier som undersökt värdet av lymfkörtelutrymning hos
patienter med högriskcancer inför kurativt syftande strålbehandling. För
patienter med påvisad spridning är det oklart hur detta ska påverka den fortsatta behandlingen. Det saknas randomiserade studier av hur lymfkörtelutrymningen i sig påverkar risken för förtida död.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
53
Referenser
1.
Liedberg, F, Kjolhede, H, Sundqvist, P. Laparoscopic extended
pelvic lymphadenectomy for staging can be performed with limited
morbidity and short hospital stay in patients with prostate cancer.
Scandinavian journal of urology and nephrology. 2012; 46(5):332-6.
2.
Yuh, B, Artibani, W, Heidenreich, A, Kimm, S, Menon, M, Novara,
G, et al. The Role of Robot-assisted Radical Prostatectomy and
Pelvic Lymph Node Dissection in the Management of High-risk
Prostate Cancer: A Systematic Review. European urology. 2013.
3.
Mattei, A, Di Pierro, GB, Grande, P, Beutler, J, Danuser, H.
Standardized and simplified extended pelvic lymph node dissection
during robot-assisted radical prostatectomy: the monoblock
technique. Urology. 2013; 81(2):446-50.
4.
Yuh, BE, Ruel, NH, Mejia, R, Novara, G, Wilson, TG. Standardized
comparison of robot-assisted limited and extended pelvic
lymphadenectomy for prostate cancer. BJU International. 2013;
112(1):81-8.
5.
Jung, JH, Seo, JW, Lim, MS, Lee, JW, Chung, BH, Hong, SJ, et al.
Extended pelvic lymph node dissection including internal iliac
packet should be performed during robot-assisted laparoscopic
radical prostatectomy for high-risk prostate cancer. Journal of
laparoendoscopic & advanced surgical techniques Part A. 2012;
22(8):785-90.
6.
Abdollah, F, Sun, M, Suardi, N, Gallina, A, Capitanio, U, Bianchi,
M, et al. National Comprehensive Cancer Network practice
guidelines 2011: Need for more accurate recommendations for
pelvic lymph node dissection in prostate cancer. The Journal of
urology. 2012; 188(2):423-8.
7.
Ji, J, Yuan, H, Wang, L, Hou, J. Is the impact of the extent of
lymphadenectomy in radical prostatectomy related to the disease
risk? A single center prospective study. The Journal of surgical
research. 2012; 178(2):779-84.
8.
Van Hemelrijck, M, Garmo, H, Holmberg, L, Bill-Axelson, A,
Carlsson, S, Akre, O, et al. Thromboembolic events following
surgery for prostate cancer. European urology. 2013; 63(2):354-63.
9.
Kjolhede, H, Ahlgren, G, Almquist, H, Liedberg, F, Lyttkens, K,
Ohlsson, T, et al. F-fluorocholine PET/CT compared with extended
pelvic lymph node dissection in high-risk prostate cancer. World
journal of urology. 2013.
10.
Heidenreich, A, Varga, Z, Von Knobloch, R. Extended pelvic
lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy:
high incidence of lymph node metastasis. J Urol. 2002; 167(4):16816.
54
Rad: P033
Tillstånd: Prostatacancer, lågrisk
Åtgärd: Lymfkörtelutrymning i bäckenet i samband med radikal
prostatektomi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden inte ger någon patientnytta.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har liten sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
liten påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med prostatacancer med låg risk visar lymfkörtelutrymning i bäckenet i samband med radikal prostatektomi
• på spridning hos 0,7–11 procent av patienterna (låg evidensstyrka)
• på komplikationer hos 1,2–31 procent av patienterna (mycket låg
evidensstyrka).
Det är osäkert om lymfkörtelutrymningen i sig påverkar risken för återfall
och förtida död (mycket låg evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Komplikationer, huvudsakligen lymfocele (avgränsad ansamling av lymfvätska) och, mindre ofta, tromboembolism, har rapporterats hos 1,2–31 procent av patienterna. Efter öppen utrymning har en del av patienterna kvarvarande dränageslang under några dagar, i enstaka fall veckor. Komplikationsrisken varierar bland annat beroende på hur omfattande utrymningen är och
på vilken teknik som används.
Vilka studier ingår i granskningen?
Fem studier [1-5] omfattande 1 716 patienter med lågriskcancer har visat att
man med lymfkörtelutrymning påvisar spridning till lymfkörtlar hos 0,7–11
procent av patienterna. För värdering av komplikationer ingår studier med
varierande riskgrupper, eftersom det bedöms att komplikationsrisken inte
påtagligt påverkas av tumörens riskgrupp.
Det saknas randomiserade studier av hur lymfkörtelutrymningen i sig påverkar risken för återfall och förtida död. I de observationsstudier som har
55
rapporterats har man inte specifikt redovisat patientgruppen med lågriskcancer. Nedanstående studier består av patienter med tumörer i blandade riskgrupper.
I en retrospektiv registerstudie undersöktes hur dödligheten förhöll sig till
om och hur omfattande lymfkörtelutrymning som utförts, värderat som antal
exstirperade lymfkörtlar i samband med radikal prostatektomi, för både patienter med och utan lymfkörtelspridning [6]. Jämfört med om ingen lymfkörtelutrymning utförts var dödligheten 15 procent lägre om 1–3 körtlar
hade avlägsnats (ingen statistiskt signifikant skillnad), 23 procent lägre om
4–6 körtlar hade avlägsnats, 18 procent lägre om 7–9 körtlar hade avlägsnats och 19 procent lägre om 10 eller fler lymfkörtlar hade avlägsnats.
Skillnaderna vid 4 eller fler avlägsnade lymfkörtlar var statistiskt signifikant. I 7 retrospektiva studier har sambandet mellan lymfkörtelutrymningens omfattning hos patienter utan lymfkörtelmetastaser och risken för biokemiskt återfall (stigande prostataspecifikt antigen) undersökts, med hypotesen att exstirpation vid ockult spridning kan förbättra överlevnaden om
fler lymfkörtlar exstirperas. Resultaten av dessa studier både motsäger [710] och stödjer hypotesen [11-13].
Saknas någon information i studierna?
Det finns inga randomiserade eller andra prospektiva studier som undersökt
värdet av lymfkörtelutrymning hos patienter med lågriskcancer i samband
med radikal prostatektomi.
För patienter utan påvisad spridning påverkar inte utrymningen valet av
behandlingsstrategi, jämfört med om strålbehandling hade getts utan föregående lymfkörtelutrymning. För patienter med påvisad spridning är det oklart
hur detta ska påverka den fortsatta behandlingen:
1. Om strålbehandling mot primärtumören ska ges eller inte.
2. Om strålbehandling mot regionala lymfkörtelstationer ska ges i
kombination med strålbehandling mot primärtumören.
3. Om och hur länge hormonbehandling ska ges i samband med
strålbehandling.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Heidenreich, A, Pfister, D, Thuer, D, Brehmer, B. Percentage of
positive biopsies predicts lymph node involvement in men with lowrisk prostate cancer undergoing radical prostatectomy and extended
pelvic lymphadenectomy. BJU Int. 2011; 107(2):220-5.
2.
Weckermann, D, Goppelt, M, Dorn, R, Wawroschek, F, Harzmann,
R. Incidence of positive pelvic lymph nodes in patients with prostate
cancer, a prostate-specific antigen (PSA) level of < or =10 ng/mL
and biopsy Gleason score of < or =6, and their influence on PSA
56
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
progression-free survival after radical prostatectomy. BJU Int. 2006;
97(6):1173-8.
Schumacher, MC, Burkhard, FC, Thalmann, GN, Fleischmann, A,
Studer, UE. Is pelvic lymph node dissection necessary in patients
with a serum PSA<10ng/ml undergoing radical prostatectomy for
prostate cancer? Eur Urol. 2006; 50(2):272-9.
Bhatta-Dhar, N, Reuther, AM, Zippe, C, Klein, EA. No difference in
six-year biochemical failure rates with or without pelvic lymph node
dissection during radical prostatectomy in low-risk patients with
localized prostate cancer. Urology. 2004; 63(3):528-31.
Fergany, A, Kupelian, PA, Levin, HS, Zippe, CD, Reddy, C, Klein,
EA. No difference in biochemical failure rates with or without pelvic
lymph node dissection during radical prostatectomy in low-risk
patients. Urology. 2000; 56(1):92-5.
Joslyn, SA, Konety, BR. Impact of extent of lymphadenectomy on
survival after radical prostatectomy for prostate cancer. Urology.
2006; 68(1):121-5.
DiMarco, DS, Zincke, H, Sebo, TJ, Slezak, J, Bergstralh, EJ, Blute,
ML. The extent of lymphadenectomy for pTXNO prostate cancer
does not affect prostate cancer outcome in the prostate specific
antigen era. J Urol. 2005; 173(4):1121-5.
Murphy, AM, Berkman, DS, Desai, M, Benson, MC, McKiernan,
JM, Badani, KK. The number of negative pelvic lymph nodes
removed does not affect the risk of biochemical failure after radical
prostatectomy. BJU Int. 2010; 105(2):176-9.
Berglund, RK, Sadetsky, N, DuChane, J, Carroll, PR, Klein, EA.
Limited pelvic lymph node dissection at the time of radical
prostatectomy does not affect 5-year failure rates for low,
intermediate and high risk prostate cancer: results from CaPSURE. J
Urol. 2007; 177(2):526-29; discussion 9-30.
Weight, CJ, Reuther, AM, Gunn, PW, Zippe, CR, Dhar, NB, Klein,
EA. Limited pelvic lymph node dissection does not improve
biochemical relapse-free survival at 10 years after radical
prostatectomy in patients with low-risk prostate cancer. Urology.
2008; 71(1):141-5.
Pagliarulo, V, Hawes, D, Brands, FH, Groshen, S, Cai, J, Stein, JP,
et al. Detection of occult lymph node metastases in locally advanced
node-negative prostate cancer. J Clin Oncol. 2006; 24(18):2735-42.
Terakawa, T, Miyake, H, Kurahashi, T, Furukawa, J, Takenaka, A,
Fujisawa, M. Improved sensitivity for detecting micrometastases in
pelvic lymph nodes by real-time reverse transcriptase polymerase
chain reaction (RT-PCR) compared with conventional RT-PCR in
patients with clinically localized prostate cancer undergoing radical
prostatectomy. BJU Int. 2009; 103(8):1074-8.
Masterson, TA, Bianco, FJ, Jr., Vickers, AJ, DiBlasio, CJ, Fearn,
PA, Rabbani, F, et al. The association between total and positive
lymph node counts, and disease progression in clinically localized
prostate cancer. J Urol. 2006; 175(4):1320-4; discussion 4-5.
57
Rad: P034
Tillstånd: Prostatacancer, mellanrisk
Åtgärd: Utvidgad lymfkörtelutrymning i bäckenet i samband
med radikal prostatektomi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Kommentar: Studier pågår.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
en måttlig påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med prostatacancer med mellanrisk leder utvidgad kirurgisk lymfkörtelutrymning i bäckenet i samband med radikal prostatektomi till
• en påvisad spridning hos 6–13 procent av patienterna (måttlig evidensstyrka)
• prognostisk information för patienterna med påvisad lymfkörtelmetastasering som påverkar valet av adjuvant behandling och behandling vid återfall (hög evidensstyrka)
• minskad risk för biokemiskt återfall med 15 procentenheter, jämfört
med en begränsad lymfkörtelutrymning (måttlig evidensstyrka)
• komplikationer, främst i form av
o lymfocele (avgränsad ansamling av lymfvätska) hos 1–5 procent av patienterna efter laparoskopisk (robotassisterad) och
4–18 procent efter öppen utvidgad lymfkörtelutrymning
(måttlig evidensstyrka)
o djup ventrombos eller lungembolism hos 0–2 procent av patienterna efter utvidgad, laparoskopisk (ofta robotassisterad)
lymfkörtelutrymning och 5–6 procent efter utvidgad, öppen
lymfkörtelutrymning (måttlig evidensstyrka).
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma
• hur påvisad spridning till lymfkörtlar ska påverka behandlingsval
• om lymfkörtelutrymningen i sig påverkar risken för förtida död.
58
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
De komplikationer som tillkommer jämfört med enbart radikal prostatektomi är framför allt lymfocele (avgränsad ansamling av lymfvätska) (1–5
% vid laparoskopisk, 9–18 % vid öppen operation), tromboembolism (1–6
%). Det är oklart vilken typ av trombosprofylax som användes i dessa studier, men sannolikt har merparten av patienterna inte fått 4 veckors profylax
som nu rekommenderas i det nationella vårdprogrammet. Skador ses också
på urinledaren (under 0,5 %). Efter öppen utrymning har patienterna kvarvarande dränageslang under några dagar, i enstaka fall veckor.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det finns en randomiserad studie av den terapeutiska effekten av lymfkörtelutrymning [1]. I denna påvisades en signifikant minskad andel biokemiskt
återfall efter 5 år för patienter med mellanriskcancer (15 % absolut riskminskning, n = 164) och högriskcancer (22 % absolut riskminskning,
n = 90) efter radikal prostatektomi med en utvidgad lymfkörtelutrymning
(median 23 undersökta lymfkörtlar, varav 22 % med metastas), jämfört med
efter radikal prostatektomi med en begränsad lymfkörtelutrymning (median
10 undersökta lymfkörtlar, varav 10 % med metastas). Uppföljningstiden
var för kort för att effekt på dödlighet skulle kunna utvärderas.
Sex studier av utvidgad lymfkörtelutrymning vid prostatacancer rapporterar mellanriskcancer separat (n = 947), så att man kan utläsa hur stor andel
av patienterna som hade metastaser [2-6]. Sammantaget påvisades lymfkörtelmetastasering hos 75 (6–13 %, i genomsnitt 8 %) av 947 patienter. För
komplikationer har en systematisk översikt av robotassisterad kirurgi [7]
och 10 andra studier [4, 6, 8-15] av olika riskgrupper inkluderats.
Fynd av lymfkörtelmetastasering påverkar ställningstagandet till adjuvant
behandling. Det finns hög evidensstyrka för att ge kompletterande lokal
strålbehandling endast i frånvaro av lymfkörtelmetastasering (se P104 och
P111). Vid påvisad lymfkörtelmetastasering förlänger adjuvant hormonbehandling överlevnaden, medan det saknas evidens för strålbehandling. Om
adjuvant behandling inte ges påverkas på motsvarande sätt behandlingen vid
återfall (se P110), vilket drabbar omkring 70 procent av patienterna med
lymfkörtelmetastasering.
De potentiellt allvarliga komplikationer som tillkommer jämfört med enbart radikal prostatektomi är framför allt lymfocele, tromboembolism och
skada på urinledaren. I den systematiska översikten påvisades symtomgivande lymfocele hos 3 procent av patienterna [7]. I övriga studier av laparoskopisk, utvidgad lymfkörtelutrymning, som inte omfattas av översikten,
rapporteras lymfocele hos 2 procent av 265 patienter [8-10]. Vid öppen operation har lymfocele rapporterats hos 3-18 procent av patienterna [10-14]. I
en svensk, nationellt heltäckande registerstudie rapporteras tromboemboliska komplikationer hos 5,5 procent (konfidensintervall (KI) 2,8–8,3 procent) av 3 068 patienter som opererats med öppen radikal prostatektomi och
lymfkörtelutrymning och hos 2,9 procent (KI: 1,6–4,1 procent) av 8 069
patienter som opererats med öppen radikal prostatektomi utan lymfkörtelutrymning [15]. Antalet laparoskopiska operationer var för få för att det skulle
bli en statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna. I observationsstudier
59
har tromboemboliska komplikationer rapporterats hos 0-2 procent av patienterna efter utvidgad, laparoskopisk (ofta robotassisterad) lymfkörtelutrymning [6, 8, 9] och 5–6 procent efter utvidgad, öppen lymfkörtelutrymning [8,
14]. Det är oklart vilken typ av trombosprofylax som användes i dessa studier, men sannolikt har merparten av patienterna inte fått 4 veckors profylax
som nu rekommenderas i det nationella vårdprogrammet. Skada på urinledaren vid utvidgad lymfkörtelutrymning har rapporterats hos inga eller en av
patienterna i de olika studierna, vilket ger en sammanlagd risk på under 0,5
procent [6, 8, 9].
Saknas någon information i studierna?
Det finns inga randomiserade studier som undersökt om lymfkörtelutrymning i samband med radikal prostatektomi påverkar överlevnaden hos patienter med mellanriskcancer. För patienter med begränsad lymfkörtelmetastasering (1–2 metastaser) är det oklart hur den påvisade spridningen ska
påverka den fortsatta behandlingen. Det vill säga, det är oklart om kompletterande strålbehandling mot prostatabädden och regionala lymfkörtelstationer, med eller utan hormonell behandling, ska ges vid lymfkörtelspridd
sjukdom efter radikal prostatektomi med utvidgad lymfkörtelutrymning. Det
är få patienter med mellanriskcancer som har 3 eller fler lymfkörtelmetastaser.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Ji, J, Yuan, H, Wang, L, Hou, J. Is the impact of the extent of
lymphadenectomy in radical prostatectomy related to the disease
risk? A single center prospective study. The Journal of surgical
research. 2012; 178(2):779-84.
2.
Godoy, G, von Bodman, C, Chade, DC, Dillioglugil, O, Eastham,
JA, Fine, SW, et al. Pelvic lymph node dissection for prostate
cancer: frequency and distribution of nodal metastases in a
contemporary radical prostatectomy series. The Journal of urology.
2012; 187(6):2082-6.
3.
Weckermann, D, Dorn, R, Trefz, M, Wagner, T, Wawroschek, F,
Harzmann, R. Sentinel lymph node dissection for prostate cancer:
experience with more than 1,000 patients. J Urol. 2007; 177(3):91620.
4.
Eden, CG, Arora, A, Rouse, P. Extended vs standard pelvic
lymphadenectomy during laparoscopic radical prostatectomy for
intermediate- and high-risk prostate cancer. BJU Int. 2010;
106(4):537-42.
5.
Pettus, JA, Masterson, TA, Abel, EJ, Middleton, RG, Stephenson,
RA. Risk stratification for positive lymph nodes in prostate cancer. J
Endourol. 2008; 22(5):1021-5.
60
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Yuh, BE, Ruel, NH, Mejia, R, Novara, G, Wilson, TG. Standardized
comparison of robot-assisted limited and extended pelvic
lymphadenectomy for prostate cancer. BJU International. 2013;
112(1):81-8.
Yuh, B, Artibani, W, Heidenreich, A, Kimm, S, Menon, M, Novara,
G, et al. The Role of Robot-assisted Radical Prostatectomy and
Pelvic Lymph Node Dissection in the Management of High-risk
Prostate Cancer: A Systematic Review. European urology. 2013.
Liedberg, F, Kjolhede, H, Sundqvist, P. Laparoscopic extended
pelvic lymphadenectomy for staging can be performed with limited
morbidity and short hospital stay in patients with prostate cancer.
Scandinavian journal of urology and nephrology. 2012; 46(5):332-6.
Mattei, A, Di Pierro, GB, Grande, P, Beutler, J, Danuser, H.
Standardized and simplified extended pelvic lymph node dissection
during robot-assisted radical prostatectomy: the monoblock
technique. Urology. 2013; 81(2):446-50.
Danuser, H, Di Pierro, GB, Stucki, P, Mattei, A. Extended pelvic
lymphadenectomy and various radical prostatectomy techniques: is
pelvic drainage necessary? BJU International. 2013; 111(6):963-9.
Bader, P, Burkhard, FC, Markwalder, R, Studer, UE. Disease
progression and survival of patients with positive lymph nodes after
radical prostatectomy. Is there a chance of cure? J Urol. 2003;
169(3):849-54.
Schumacher, MC, Burkhard, FC, Thalmann, GN, Fleischmann, A,
Studer, UE. Good outcome for patients with few lymph node
metastases after radical retropubic prostatectomy. Eur Urol. 2008;
54(2):344-52.
Lindberg, C, Davidsson, T, Gudjonsson, S, Hilmarsson, R, Liedberg,
F, Bratt, O. Extended pelvic lymphadenectomy for prostate cancer:
will the previously reported benefits be reproduced in hospitals with
lower surgical volumes? Scand J Urol Nephrol. 2009; 43(6):437-41.
Heidenreich, A, Varga, Z, Von Knobloch, R. Extended pelvic
lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy:
high incidence of lymph node metastasis. J Urol. 2002; 167(4):16816.
Van Hemelrijck, M, Garmo, H, Holmberg, L, Bill-Axelson, A,
Carlsson, S, Akre, O, et al. Thromboembolic events following
surgery for prostate cancer. European urology. 2013; 63(2):354-63.
61
Rad: P035
Tillstånd: Prostatacancer, högrisk, utan metastasering
Åtgärd: Utvidgad lymfkörtelutrymning i bäckenet i samband
med radikal prostatektomi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär stor
påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd. Tillståndet leder till
kraftigt ökad risk för förtida död. Risken är 30 procent att dö inom 5 år.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med högrisk, icke-metastaserad prostatacancer ger utvidgad kirurgisk lymfkörtelutrymning i bäckenet i samband med radikal prostatektomi
•
•
•
•
•
•
en påvisad spridning av cancern hos 21–61 procent av patienterna
(måttlig evidensstyrka)
minskad risk för biokemiskt återfall med 22 procentenheter jämfört
med en begränsad lymfkörtelutrymning (måttlig evidensstyrka)
prognostisk information för patienterna med påvisad lymfkörtelmetastasering som påverkar valet av adjuvant behandling och behandling vid återfall (hög evidensstyrka).
uteblivet biokemiskt återfall mätt med PSA efter mer än 5 års medianuppföljning hos 5–71 procent av patienterna med lymfkörtelmetastaser opererade med lymfkörtelutrymning utan adjuvant hormonbehandling (måttlig evidensstyrka)
prognostisk information som påverkar beslut om kompletterande behandling för dem med 3 eller fler lymfkörtelmetastaser, vilket är
20-25 procent av dem med metastaser och omkring 5 procent av alla
opererade patienter (låg evidensstyrka)
komplikationer, främst i form av
o lymfocele (avgränsad ansamling av lymfvätska) hos 1–5 procent av patienterna efter laparoskopisk (robotassisterad) och
4–18 procent efter öppen utvidgad lymfkörtelutrymning
(måttlig evidensstyrka)
62
o djup ventrombos eller lungembolism hos 0–2 procent av patienterna efter utvidgad, laparoskopisk (ofta robotassisterad)
lymfkörtelutrymning och 5–6 procent efter utvidgad, öppen
lymfkörtelutrymning (måttlig evidensstyrka).
Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma
• hur påvisad spridning till 1–2 lymfkörtlar ska påverka behandlingsval (mycket låg evidensstyrka)
• om lymfkörtelutrymningen leder till minskad risk för förtida död
(vetenskapligt underlag saknas).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
De komplikationer som tillkommer jämfört med enbart radikal prostatektomi är framför allt lymfocele (1–5 procent vid laparoskopisk, 9–18 procent vid öppen operation), tromboembolism (1–6 procent). Det är oklart
vilken typ av trombosprofylax som användes i dessa studier, men sannolikt
har merparten av patienterna inte fått 4 veckors profylax som nu rekommenderas i det nationella vårdprogrammet. Även skador på urinledaren har
setts (under 0,5 procent). Efter öppen utrymning har patienterna kvarvarande dränageslang under några dagar, i enstaka fall veckor.
Vilka studier ingår i granskningen?
En systematisk översikt omfattande 1 360 patienter från 12 studier, publicerade från 2009 till tidigt 2013, av robotassisterad, laparoskopisk lymfkörtelutrymning i samband med radikal prostatektomi [1]. Lymfkörtelmetastaser
påvisades hos 21 procent av de 233 patienter med högriskcancer från tre
studier som genomgick en utvidgad utrymning. Ytterligare sex studier har
identifierats, i vilka man kan utläsa hur ofta lymfkörtelmetastaser påvisas
med utvidgad lymfkörtelutrymning hos patienter med högriskcancer [2-7]. I
dessa påvisades metastaser hos sammanlagt 34 procent av 960 patienter.
Bland dessa senare studier var två svenska, i vilka metastaser påvisades hos
38 procent av 245 patienter [2, 6].
Fynd av lymfkörtelmetastasering påverkar ställningstagandet till adjuvant
behandling. Det finns hög evidensstyrka för att ge kompletterande lokal
strålbehandling endast i frånvaro av lymfkörtelmetastasering (se P104 och
P111). Vid påvisad lymfkörtelmetastasering förlänger adjuvant hormonbehandling överlevnaden [8], medan det saknas evidens för strålbehandling.
Om adjuvant behandling inte ges påverkas på motsvarande sätt behandlingen vid återfall (se P110), vilket drabbar omkring 70 procent av patienterna
med lymfkörtelmetastasering [4, 9-20].
Det finns en randomiserad studie av den terapeutiska effekten av lymfkörtelutrymning [5]. I denna påvisades en signifikant minskad andel biokemiskt
återfall efter 5 år för patienter med mellanriskcancer (15 procent absolut
riskminskning, n = 164) och högriskcancer (22 procent absolut riskminskning, n = 90) efter radikal prostatektomi med en utvidgad lymfkörtelutrymning (median 23 undersökta lymfkörtlar, varav 22 procent med metastas),
jämfört med efter radikal prostatektomi med en begränsad lymfkörtelutrym-
63
ning (median 10 undersökta lymfkörtlar, varav 10 procent med metastas).
Uppföljningstiden var för kort för att effekt på dödlighet skulle kunna utvärderas. I en fallkontrollstudie med 347 patienter med mellanriskcancer eller
högriskcancer påvisades ingen signifikant skillnad i andelarna med biokemiskt återfall beroende på om 1–9 eller 10 eller fler lymfkörtlar kunde påvisas i preparaten från lymfkörtelutrymningen [9].
Ytterligare 13 observationsstudier redovisar biokemiskt återfall hos patienter med lymfkörtelspridning, behandlade med radikal prostatektomi och
lymfkörtelutrymning utan adjuvant behandling [4, 9-20]. I en randomiserad
studie som jämförde omedelbar hormonbehandling efter radikal prostatektomi med lymfkörtelutrymning och lymfkörtelspridd sjukdom rapporteras också data från kontrollarmen [8]. Efter uppföljningstider på mellan 45
månader och 12 år utan kompletterande adjuvant hormonbehandling rapporteras från 5 till 71 procent (sammanlagt 30 procent av 1 570 patienter) frihet
från biokemiskt återfall, vilket talar för att en del patienter med lymfkörtelspridd sjukdom botas av lymfkörtelutrymning i samband med radikal åtgärd
mot primärtumören [4, 9, 10, 12-20]. Total överlevnad var 76 procent efter
45 månader i en studie [18], 91 procent efter 5 år i en [11] och 52–84 procent efter 10–12 år i fyra studier där adjuvant behandling givits förutom
radikal prostatektomi och lymfkörtelutrymning (totalt 69 procent av 2 180
patienter vid liv) [8, 18, 21, 22]. I en studie jämfördes överlevnaden hos 688
patienter med lymfkörtelmetastasering som genomgått lymfkörtelutrymning
och radikal prostatektomi med den hos 250 patienter med lymfkörtelmetastasering som genomgått lymfkörtelutrymning utan behandling av primärtumören [23]. Den visade 42 procent högre total och relativ överlevnad hos
dem som fått kirurgisk behandling av såväl primärtumör som lymfkörtelmetastaser. För patienter med fyra eller fler lymfkörtelmetastaser var emellertid
dödligheten betydligt högre än för dem med 1–3 metastaser, talande för att
kombinerad behandling är värdefull framför allt vid begränsad lymfkörtelmetastasering (1–3 metastaser).
En systematisk översikt omfattande över 6 000 patienter [22] talar, liksom
de övriga studier som nämns ovan, för att prostatacancerpatienter med en
begränsad lymfkörtelmetastasering har god prognos efter lymfkörtelutrymning och kirurgisk behandling av primärtumören, eventuellt följd av hormonell behandling och strålbehandling. Evidensgraden är emellertid låg för
exakt hur stor roll lymfkörtelutrymningen har för det gynnsamma utfallet av
den multimodala behandlingen. Den prognostiska information som erhålls
genom lymfkörtelutrymningen påverkar den fortsatta behandlingen framför
allt vid utbredd metastasering (3–4 eller fler metastaser), vilket påvisas hos
20–24 procent av patienterna [12, 23, 24].
De potentiellt allvarliga komplikationer som tillkommer jämfört med enbart radikal prostatektomi är framför allt lymfocele (avgränsad ansamling av
lymfvätska), tromboembolism och skada på urinledaren. I den systematiska
översikten påvisades symtomgivande lymfocele hos 3 procent av patienterna [1]. I övriga studier av laparoskopisk, utvidgad lymfkörtelutrymning,
som inte omfattas av översikten, rapporteras lymfocele hos 2 procent av 265
patienter [2, 25, 26]. Vid öppen operation har lymfocele rapporterats hos 3–
18 procent av patienterna [7, 17, 18, 26, 27]. I en svensk, nationellt heltäckande registerstudie rapporteras tromboemboliska komplikationer hos 5,5
64
procent (konfidensintervall (KI) 2,8–8,3 procent) av 3 068 patienter som
opererats med öppen radikal prostatektomi och lymfkörtelutrymning och
hos 2,9 procent (KI: 1,6–4,1 procent) av 8 069 patienter som opererats med
öppen radikal prostatektomi utan lymfkörtelutrymning [28]. Antalet laparoskopiska operationer var för få för att det skulle bli en statistiskt signifikant
skillnad mellan grupperna. I observationsstudier har tromboemboliska komplikationer rapporterats hos 0–2 procent av patienterna efter utvidgad, laparoskopisk (ofta robotassisterad) lymfkörtelutrymning [2, 10, 25, 29] och
5–6 procent efter utvidgad, öppen lymfkörtelutrymning [7, 27]. Det är oklart
vilken typ av trombosprofylax som användes i dessa studier, men sannolikt
har merparten av patienterna inte fått 4 veckors profylax som nu rekommenderas i det nationella vårdprogrammet. Skada på urinledaren vid utvidgad lymfkörtelutrymning har rapporterats hos inga eller en av patienterna i
de olika studierna, vilket ger en sammanlagd risk under 0,5 procent [1, 2,
25].
Saknas någon information i studierna?
Det finns inga randomiserade studier av om lymfkörtelutrymning i samband
med radikal prostatektomi påverkar överlevnaden hos patienter med högriskcancer. För patienter med begränsad lymfkörtelmetastasering (1–2 metastaser) är det oklart hur den påvisade spridningen ska påverka den fortsatta
behandlingen, närmare bestämt om kompletterande strålbehandling mot
prostatabädden och regionala lymfkörtelstationer, med eller utan hormonell
behandling, ska ges vid lymfkörtelspridd sjukdom efter radikal prostatektomi med utvidgad lymfkörtelutrymning.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Yuh, B, Artibani, W, Heidenreich, A, Kimm, S, Menon, M, Novara,
G, et al. The Role of Robot-assisted Radical Prostatectomy and
Pelvic Lymph Node Dissection in the Management of High-risk
Prostate Cancer: A Systematic Review. European urology. 2013.
2.
Liedberg, F, Kjolhede, H, Sundqvist, P. Laparoscopic extended
pelvic lymphadenectomy for staging can be performed with limited
morbidity and short hospital stay in patients with prostate cancer.
Scandinavian journal of urology and nephrology. 2012; 46(5):332-6.
3.
Abdollah, F, Sun, M, Suardi, N, Gallina, A, Capitanio, U, Bianchi,
M, et al. National Comprehensive Cancer Network practice
guidelines 2011: Need for more accurate recommendations for
pelvic lymph node dissection in prostate cancer. The Journal of
urology. 2012; 188(2):423-8.
4.
Jung, JH, Seo, JW, Lim, MS, Lee, JW, Chung, BH, Hong, SJ, et al.
Extended pelvic lymph node dissection including internal iliac
packet should be performed during robot-assisted laparoscopic
65
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
radical prostatectomy for high-risk prostate cancer. Journal of
laparoendoscopic & advanced surgical techniques Part A. 2012;
22(8):785-90.
Ji, J, Yuan, H, Wang, L, Hou, J. Is the impact of the extent of
lymphadenectomy in radical prostatectomy related to the disease
risk? A single center prospective study. The Journal of surgical
research. 2012; 178(2):779-84.
Kjolhede, H, Ahlgren, G, Almquist, H, Liedberg, F, Lyttkens, K,
Ohlsson, T, et al. F-fluorocholine PET/CT compared with extended
pelvic lymph node dissection in high-risk prostate cancer. World
journal of urology. 2013.
Heidenreich, A, Varga, Z, Von Knobloch, R. Extended pelvic
lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy:
high incidence of lymph node metastasis. J Urol. 2002; 167(4):16816.
Messing, EM, Manola, J, Yao, J, Kiernan, M, Crawford, D, Wilding,
G, et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment
in patients with node-positive prostate cancer after radical
prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. The lancet oncology;
2006. p. 472-9.
Schiavina, R, Manferrari, F, Garofalo, M, Bertaccini, A, Vagnoni, V,
Guidi, M, et al. The extent of pelvic lymph node dissection
correlates with the biochemical recurrence rate in patients with
intermediate- and high-risk prostate cancer. BJU Int. 2011;
108(8):1262-8.
Yuh, BE, Ruel, NH, Mejia, R, Novara, G, Wilson, TG. Standardized
comparison of robot-assisted limited and extended pelvic
lymphadenectomy for prostate cancer. BJU International. 2013;
112(1):81-8.
Touijer, KA, Mazzola, CR, Sjoberg, DD, Scardino, PT, Eastham,
JA. Long-term Outcomes of Patients with Lymph Node Metastasis
Treated with Radical Prostatectomy Without Adjuvant Androgendeprivation Therapy. European urology. 2014; 65(1):20-5.
Carlsson, SV, Tafe, LJ, Chade, DC, Sjoberg, DD, Passoni, N,
Shariat, SF, et al. Pathological features of lymph node metastasis for
predicting biochemical recurrence after radical prostatectomy for
prostate cancer. The Journal of urology. 2013; 189(4):1314-8.
von Bodman, C, Godoy, G, Chade, DC, Cronin, A, Tafe, LJ, Fine,
SW, et al. Predicting biochemical recurrence-free survival for
patients with positive pelvic lymph nodes at radical prostatectomy. J
Urol. 2010; 184(1):143-8.
Masterson, TA, Bianco, FJ, Jr., Vickers, AJ, DiBlasio, CJ, Fearn,
PA, Rabbani, F, et al. The association between total and positive
lymph node counts, and disease progression in clinically localized
prostate cancer. J Urol. 2006; 175(4):1320-4; discussion 4-5.
Boorjian, SA, Thompson, RH, Siddiqui, S, Bagniewski, S,
Bergstralh, EJ, Karnes, RJ, et al. Long-term outcome after radical
prostatectomy for patients with lymph node positive prostate cancer
66
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
in the prostate specific antigen era. J Urol. 2007; 178(3 Pt 1):864-70;
discussion 70-1.
Palapattu, GS, Allaf, ME, Trock, BJ, Epstein, JI, Walsh, PC.
Prostate specific antigen progression in men with lymph node
metastases following radical prostatectomy: results of long-term
followup. J Urol. 2004; 172(5 Pt 1):1860-4.
Bader, P, Burkhard, FC, Markwalder, R, Studer, UE. Disease
progression and survival of patients with positive lymph nodes after
radical prostatectomy. Is there a chance of cure? J Urol. 2003;
169(3):849-54.
Schumacher, MC, Burkhard, FC, Thalmann, GN, Fleischmann, A,
Studer, UE. Good outcome for patients with few lymph node
metastases after radical retropubic prostatectomy. Eur Urol. 2008;
54(2):344-52.
Pagliarulo, V, Hawes, D, Brands, FH, Groshen, S, Cai, J, Stein, JP,
et al. Detection of occult lymph node metastases in locally advanced
node-negative prostate cancer. J Clin Oncol. 2006; 24(18):2735-42.
Terakawa, T, Miyake, H, Kurahashi, T, Furukawa, J, Takenaka, A,
Fujisawa, M. Improved sensitivity for detecting micrometastases in
pelvic lymph nodes by real-time reverse transcriptase polymerase
chain reaction (RT-PCR) compared with conventional RT-PCR in
patients with clinically localized prostate cancer undergoing radical
prostatectomy. BJU Int. 2009; 103(8):1074-8.
Abdollah, F, Karnes, RJ, Suardi, N, Cozzarini, C, Gandaglia, G,
Fossati, N, et al. Predicting Survival of Patients with Node-positive
Prostate Cancer Following Multimodal Treatment. European
urology. 2013.
Gakis, G, Boorjian, SA, Briganti, A, Joniau, S, Karazanashvili, G,
Karnes, RJ, et al. The Role of Radical Prostatectomy and Lymph
Node Dissection in Lymph Node-Positive Prostate Cancer: A
Systematic Review of the Literature. European urology. 2013.
Engel, J, Bastian, PJ, Baur, H, Beer, V, Chaussy, C, Gschwend, JE,
et al. Survival benefit of radical prostatectomy in lymph nodepositive patients with prostate cancer. European urology. 2010;
57(5):754-61.
Briganti, A, Karnes, JR, Da Pozzo, LF, Cozzarini, C, Gallina, A,
Suardi, N, et al. Two positive nodes represent a significant cut-off
value for cancer specific survival in patients with node positive
prostate cancer. A new proposal based on a two-institution
experience on 703 consecutive N+ patients treated with radical
prostatectomy, extended pelvic lymph node dissection and adjuvant
therapy. Eur Urol. 2009; 55(2):261-70.
Mattei, A, Di Pierro, GB, Grande, P, Beutler, J, Danuser, H.
Standardized and simplified extended pelvic lymph node dissection
during robot-assisted radical prostatectomy: the monoblock
technique. Urology. 2013; 81(2):446-50.
Danuser, H, Di Pierro, GB, Stucki, P, Mattei, A. Extended pelvic
lymphadenectomy and various radical prostatectomy techniques: is
pelvic drainage necessary? BJU International. 2013; 111(6):963-9.
67
27.
28.
29.
Lindberg, C, Davidsson, T, Gudjonsson, S, Hilmarsson, R, Liedberg,
F, Bratt, O. Extended pelvic lymphadenectomy for prostate cancer:
will the previously reported benefits be reproduced in hospitals with
lower surgical volumes? Scand J Urol Nephrol. 2009; 43(6):437-41.
Van Hemelrijck, M, Garmo, H, Holmberg, L, Bill-Axelson, A,
Carlsson, S, Akre, O, et al. Thromboembolic events following
surgery for prostate cancer. European urology. 2013; 63(2):354-63.
Yuh, BE, Ruel, NH, Mejia, R, Wilson, CM, Wilson, TG. Robotic
extended pelvic lymphadenectomy for intermediate- and high-risk
prostate cancer. European urology. 2012; 61(5):1004-10.
Rad: P038
Tillstånd: Prostatacancer, indikation för kirurgisk lymfkörtelutrymning inför kurativt syftande strålbehandling
Åtgärd: Kirurgisk lymfkörtelutrymning i bäckenet med identifiering och analys av portvaktskörtel (sentinel node)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig till stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en måttlig påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Vid prostatacancer med mellan- och hög risk leder exstirpation av portvaktskörtlar som komplement till en fullständig lymfkörtelutrymning till att
• mikrometastaser identifieras hos 12–14 procent fler patienter (låg
evidensstyrka).
Vid prostatacancer med mellan- och hög risk ger exstirpation av enbart
portvaktskörtlar
• minskad risk för komplikationer jämfört med en fullständig lymfkörtelutrymning (låg evidensstyrka)
• en risk att missa befintlig metastasering hos upp till 20 procent av
patienterna (låg evidensstyrka)
68
•
en risk att lämna kvar metastaser i icke-portvaktskörtlar hos 0–47
procent (medelvärde 21 %) av patienterna med metastas i portvaktskörtlarna (låg evidensstyrka).
Påvisad spridning till lymfkörtlar kan påverka val av fortsatt behandling,
framför allt om och mot vilka områden primär eller postoperativ strålbehandling ska ges, samt om och hur länge adjuvant hormonell behandling ska
ges. Evidensen är emellertid mycket låg för hur fynd av lymfkörtelmetastaser ska påverka fortsatt behandling och för hur lymfkörtelutrymningen i sig
påverkar risken för förtida död.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Komplikationer till lymfkörtelutrymning i bäckenet förekommer i varierande grad, bland annat beroende på kirurgins omfattning och den teknik
som används. Exstirpation av portvaktskörtlarna i samband med en komplett
lymfkörtelutrymning ger sannolikt obetydligt högre risk för komplikationer
och då endast när portvaktskörteln ligger utanför det område som annars
hade utrymts (vilket rapporterats i 31 % av fallen). Exstirpation av portvaktskörtlarna enbart ger lägre risk för komplikationer än en komplett lymfkörtelutrymning (0–3 % jämfört med 12–23 %).
Vilka studier ingår i granskningen?
Kontrollerade randomiserade studier saknas av portvaktskörtelanalyser som
komplement till eller ersättning för komplett lymfkörtelutrymning inför kurativt syftande strålbehandling vid prostatacancer. De studier som ingår i
granskningen beskriver exstirpation av portvaktskörteln och förekomst av
lymfkörtelspridning i denna eller övriga samtidigt exstirperade lymfkörtlar
som inte är portvaktskörtlar [1-18]. Bedömningen av komplikationer och
morbiditet av lymfkörtelkirurgi med portvaktskörteldiagnostik vid prostatacancer baseras på samma studier som för traditionell lymfkörtelutrymning
[7-9].
Möjligheterna att detektera befintlig metastasering vid samtidig portvaktskörtelutrymning ökar, eftersom portvaktskörteln (med särskilt hög risk för
metastas) kan exstirperas även om den är belägen utanför det område som
annars hade utrymts samt seriesnittning av portvaktskörteln kan öka chansen
att påvisa mikrometastas (i 12–14 % av fallen). Risken för falskt negativa
portvaktskörtlar om enbart dessa exstirperas är 0–20 procent (sammanlagt
22 av 588, 3,7 %, i alla publicerade studier). Spridning till portvaktskörteln
påvisades i 7,4–50 procent av fallen i olika studier.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas jämförande studier av portvaktskörtelanalysens effekt på risk för
återfall och död i förhållande till fullständig lymfkörtelutrymning.
69
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Weckermann, D, Dorn, R, Holl, G, Wagner, T, Harzmann, R.
Limitations of radioguided surgery in high-risk prostate cancer. Eur
Urol. 2007; 51(6):1549-56; discussion 56-8.
2.
Weckermann, D, Wawroschek, F, Harzmann, R. Is there a need for
pelvic lymph node dissection in low risk prostate cancer patients
prior to definitive local therapy? Eur Urol. 2005; 47(1):45-50;
discussion -1.
3.
Weckermann, D, Goppelt, M, Dorn, R, Wawroschek, F, Harzmann,
R. Incidence of positive pelvic lymph nodes in patients with prostate
cancer, a prostate-specific antigen (PSA) level of < or =10 ng/mL
and biopsy Gleason score of < or =6, and their influence on PSA
progression-free survival after radical prostatectomy. BJU Int. 2006;
97(6):1173-8.
4.
Takashima, H, Egawa, M, Imao, T, Fukuda, M, Yokoyama, K,
Namiki, M. Validity of sentinel lymph node concept for patients
with prostate cancer. J Urol. 2004; 171(6 Pt 1):2268-71.
5.
Hacker, A, Jeschke, S, Leeb, K, Prammer, K, Ziegerhofer, J, Sega,
W, et al. Detection of pelvic lymph node metastases in patients with
clinically localized prostate cancer: comparison of
[18F]fluorocholine positron emission tomography-computerized
tomography and laparoscopic radioisotope guided sentinel lymph
node dissection. J Urol. 2006; 176(5):2014-8; discussion 8-9.
6.
Bastide, C, Brenot-Rossi, I, Garcia, S, Rossi, D. Radioisotope guided
sentinel lymph node dissection in patients with localized prostate
cancer: results of the first 100 cases. Eur J Surg Oncol. 2009;
35(7):751-6.
7.
Jeschke, S, Beri, A, Grull, M, Ziegerhofer, J, Prammer, P, Leeb, K,
et al. Laparoscopic radioisotope-guided sentinel lymph node
dissection in staging of prostate cancer. Eur Urol. 2008; 53(1):12632.
8.
Meinhardt, W, Valdes Olmos, RA, van der Poel, HG, Bex, A,
Horenblas, S. Laparoscopic sentinel node dissection for prostate
carcinoma: technical and anatomical observations. BJU Int. 2008;
102(6):714-7.
9.
Corvin, S, Schilling, D, Eichhorn, K, Hundt, I, Hennenlotter, J,
Anastasiadis, AG, et al. Laparoscopic sentinel lymph node
dissection--a novel technique for the staging of prostate cancer. Eur
Urol. 2006; 49(2):280-5.
10.
Wawroschek, F, Wagner, T, Hamm, M, Weckermann, D, Vogt, H,
Markl, B, et al. The influence of serial sections,
immunohistochemistry, and extension of pelvic lymph node
dissection on the lymph node status in clinically localized prostate
cancer. Eur Urol. 2003; 43(2):132-6; discussion 7.
70
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Weckermann, D, Dorn, R, Trefz, M, Wagner, T, Wawroschek, F,
Harzmann, R. Sentinel lymph node dissection for prostate cancer:
experience with more than 1,000 patients. J Urol. 2007; 177(3):91620.
Meinhardt, W, van der Poel, HG, Valdes Olmos, RA, Bex, A,
Brouwer, OR, Horenblas, S. Laparoscopic sentinel lymph node
biopsy for prostate cancer: the relevance of locations outside the
extended dissection area. Prostate Cancer. 2012; 2012:751753.
Holl, G, Dorn, R, Wengenmair, H, Weckermann, D, Sciuk, J.
Validation of sentinel lymph node dissection in prostate cancer:
experience in more than 2,000 patients. Eur J Nucl Med Mol
Imaging. 2009; 36(9):1377-82.
Fukuda, M, Egawa, M, Imao, T, Takashima, H, Yokoyama, K,
Namiki, M. Detection of sentinel node micrometastasis by step
section and immunohistochemistry in patients with prostate cancer. J
Urol. 2007; 177(4):1313-7; discussion 7.
Joniau, S, Van den Bergh, L, Lerut, E, Deroose, CM, Haustermans,
K, Oyen, R, et al. Mapping of pelvic lymph node metastases in
prostate cancer. European urology. 2013; 63(3):450-8.
Rousseau, C, Rousseau, T, Bridji, B, Pallardy, A, Lacoste, J,
Campion, L, et al. Laparoscopic sentinel lymph node (SLN) versus
extensive pelvic dissection for clinically localized prostate
carcinoma. European journal of nuclear medicine and molecular
imaging. 2012; 39(2):291-9.
Ponholzer, A, Lamche, M, Klitsch, M, Kraischits, N, Hiess, M,
Schenner, M, et al. Sentinel lymphadenectomy compared to
extended lymphadenectomy in men with prostate cancer undergoing
prostatectomy. Anticancer research. 2012; 32(3):1033-6.
Jeschke, S, Lusuardi, L, Myatt, A, Hruby, S, Pirich, C, Janetschek,
G. Visualisation of the lymph node pathway in real time by
laparoscopic radioisotope- and fluorescence-guided sentinel lymph
node dissection in prostate cancer staging. Urology. 2012;
80(5):1080-6.
71
Rad: P040
Tillstånd: Prostatacancer, indikation för kirurgisk lymfkörtelutrymning
Åtgärd: Utrymning av fossa obturatoria bilateralt (begränsad
utrymning)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden inte ger någon patientnytta.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig till stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en måttlig påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
• Kirurgisk lymfkörtelutrymning av fossa obturatoria och längs vasa
iliaka externa och interna identifierar metastaser hos 2,2–3,3 gånger
så stor andel av patienterna som en till fossa obturatoria begränsad
lymfkörtelutrymning (måttlig evidensstyrka).
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma
• om lymfkörtelutrymningen i sig påverkar risken för sjuklighet och
förtida död.
Det är osäkert om risken för biokemiskt återfall (stigande prostataspecifikt
antigen) minskas något och om patienter med lymfkörtelspridd sjukdom kan
botas av en mer utvidgad lymfkörtelutrymning (mycket låg evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Kirurgisk lymfkörtelutrymning medför risk för lymfocele, sårrelaterade
komplikationer, tromboemboliska komplikationer, skador på intilliggande
organ (mycket sällan) som nerver, urinledare och tarmar, samt komplikationer relaterade till sövningen (mycket sällan).
Utvidgad utrymning har rapporterats medföra från ingen till upp till 18
gånger högre komplikationsrisk än begränsad utrymning (mycket låg evidensgrad). Risken för kirurgiska komplikationer är 1,5–12,5 procent vid
begränsad och 4,1–31 procent vid öppen utvidgad utrymning, medan den är
0,7–15 procent vid begränsad och 3,1–36 procent vid utvidgad utrymning
med laparoskopisk (inklusive robotassisterad) teknik. I de fyra studier som
jämfört lymfoceleförekomst vid öppen respektive laparoskopisk lymfkörtel-
72
utrymning var lymfocele mindre vanligt än i övriga observationsstudier, av
vilka de flesta är publicerade tidigare. Detta kan tala för att förbättrad kirurgisk teknik leder till mindre andel komplikationer i modernare serier.
Vilka studier ingår i granskningen?
En randomiserad studie som jämför begränsad och utvidgad lymfkörtelutrymning har identifierats [1]. I studien inkluderades 123 patienter med huvudsakligen lågriskcancer (85 procent hade prostataspecifikt antigen (PSA)
under 10 mikrogram per liter). Patienterna randomiserades till utvidgad,
öppen lymfkörtelutrymning på ena bäckenhalvan och begränsad utrymning
(fossa obturatoria) på den andra. Andelarna med komplikationer jämfördes
mellan de olika sidorna. De var fler, men inte signifikant fler, på den sida
där den utvidgade utrymningen hade utförts. Även andel med påvisad spridning rapporterades, men det var för få patienter för att eventuella skillnader
skulle kunna påvisas.
I en sammanställning av tio huvudsakligen retrospektiva (en prospektiv
randomiserad studie ingick) observationsstudier jämfördes komplikationsrisken vid begränsade och utvidgade lymfkörtelutrymningar utförda i samband med öppen eller laparoskopisk radikal prostatektomi [2]. Risken varierade mellan 1,2 och 17,7 procent, med lägre andel rapporterad lymfocele
(avgränsad ansamling av lymfvätska i bäckenet) efter begränsade utrymningar. I den aktuella genomgången var risken för lymfocele från lika stor
till tre gånger större vid utvidgad lymfkörtelutrymning än vid begränsad
utrymning.
Heidenreich med flera (2002) [3] jämförde 103 patienter opererade med
utvidgad lymfkörtelutrymning med 100 patienter opererade med begränsad
utrymning i samband med öppen radikal prostatektomi. Lymfkörtelspridning påvisades hos 26 respektive 12 procent av patienterna, som hade jämförbara tumörer med risk för spridning. Komplikationer, främst lymfocele,
inträffade hos lika stor andel av patienterna i båda grupperna (9 och 8,7 procent).
I en prospektiv observationsstudie [4] utfördes i samband med öppen radikal prostatektomi antingen utvidgad (n = 767) eller begränsad (n = 196)
lymfkörtelutrymning. Metastaser påvisades hos 11,3 respektive 3,6 procent
och komplikationer (främst lymfocele) hos 19,8 respektive 8,2 procent av
patienterna.
I en svensk retrospektiv studie [5] jämfördes begränsad (n = 64) med utvidgad (n = 108) lymfkörtelutrymning i samband med öppen radikal prostatektomi. Spridning påvisades hos 6 respektive 20 procent och komplikationer (främst lymfocele, men även lungembolism) hos 12,5 respektive 31 procent av patienterna.
Den stora spridningen mellan andel patienter med komplikationer efter
lymfkörtelkirurgi i olika studier kan påverkas av olika faktorer som patientens ålder [6], opererande urolog [7] och antal exstirperade lymfkörtlar [8].
Äldre studier verkar ha en högre komplikationsfrekvens [9], varför även
sådana studier har tagits med i granskningen.
I en retrospektiv studie [10] jämfördes 1 865 konsekutiva patienter opererade med öppen radikal prostatektomi och begränsad lymfkörtelutrymning
73
av samma kirurg med 2 135 konsekutiva patienter opererade av en annan
kirurg med öppen radikal prostatektomi och mer utvidgad lymfkörtelutrymning. Patienterna hade huvudsakligen låg- och mellanriskcancer, men några
hade högriskcancer. Fördelningen av riskgrupper var likartad i de båda
grupperna. Enligt nuvarande klinisk praxis i Sverige är huvudsakligen patienter med stora mellanrisktumörer och högrisktumörer med högre risk för
spridning aktuella för lymfkörtelutrymning. Vid en till fossa obturatoria
begränsad utrymning påvisades spridning hos 1,1 procent av patienterna;
34,4 procent fick kemiskt recidiv inom fem år. Vid den utvidgade lymfkörtelutrymningen påvisades spridning hos 3,2 procent; 16,5 procent fick kemiskt recidiv inom fem år. Eftersom överlevnadsanalysen i denna studie
enbart innefattar patienterna med lymfkörtelspridning föreligger klassifikationsbias (systematiska fel).
Joslyn och Konety (2006) [11] undersökte i en retrospektiv registerstudie
hur dödligheten förhöll sig för både patienter med och utan lymfkörtelspridning och till hur omfattande lymfkörtelutrymning som utförts, värderat som
antal exstirperade lymfkörtlar i samband med radikal prostatektomi. Jämfört
med om ingen lymfkörtelutrymning utförts var dödligheten 15 procent lägre
om 1–3 körtlar hade avlägsnats (inte statistiskt signifikant skillnad), 23 procent lägre om 4–6 körtlar hade avlägsnats, 18 procent lägre om 7–9 körtlar
hade avlägsnats och 19 procent lägre om 10 eller fler lymfkörtlar hade avlägsnats. Skillnaderna vid fyra eller fler avlägsnade lymfkörtlar var statistiskt signifikant. I nio retrospektiva studier har sambandet mellan lymfkörtelutrymningens omfattning hos patienter utan lymfkörtelmetastaser och
risken för biokemiskt återfall (stigande PSA) undersökts, med hypotesen att
exstirpation vid ockult spridning kan förbättra överlevnaden. Resultaten av
dessa studier både motsäger [12-15] och stödjer hypotesen [10, 16-19].
Mattei med flera (2008) [20] undersökte 38 patienter med SPECT och
opererade dem sedan med exstirpation av portvaktskörtlar samt en så kallad
superutvidgad lymfkörtelutrymning. Portvaktskörtlar påvisades i fossa
obturatoria hos 38 procent av patienterna och i området för en konventionell, utvidgad utrymning (fossa obturatoria samt längs vasa iliaka externa och
interna bilateralt) hos 87 procent av patienterna.
En stor andel av de inkluderade patienterna i studierna hade lågriskcancer
eller små mellanrisktumörer, hos vilka risken för lymfkörtelspridning är låg.
Enligt nuvarande klinisk praxis är endast patienter med högre risk för spridning aktuella för lymfkörtelutrymning.
Saknas någon information i studierna?
Randomiserade studier med recidiv eller överlevnad som effektmått saknas.
Randomiserade studier av laparoskopisk lymfkörtelutrymning saknas. Den
enda randomiserade studie som finns av öppen utrymning omfattar endast få
patienter och har endast värderat andel med spridning och komplikationer.
För övrigt se ovan.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
74
Referenser
1.
Clark, T, Parekh, DJ, Cookson, MS, Chang, SS, Smith, ER, Wells,
N, et al. Randomized prospective evaluation of extended versus
limited lymph node dissection in patients with clinically localized
prostate cancer. The Journal of urology; 2003. p. 145-7; discussion
7-8.
2.
Keegan, KA, Cookson, MS. Complications of pelvic lymph node
dissection for prostate cancer. Curr Urol Rep. 2011; 12(3):203-8.
3.
Heidenreich, A, Varga, Z, Von Knobloch, R. Extended pelvic
lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy:
high incidence of lymph node metastasis. J Urol. 2002; 167(4):16816.
4.
Briganti, A, Chun, FK, Salonia, A, Suardi, N, Gallina, A, Da Pozzo,
LF, et al. Complications and other surgical outcomes associated with
extended pelvic lymphadenectomy in men with localized prostate
cancer. Eur Urol. 2006; 50(5):1006-13.
5.
Lindberg, C, Davidsson, T, Gudjonsson, S, Hilmarsson, R, Liedberg,
F, Bratt, O. Extended pelvic lymphadenectomy for prostate cancer:
will the previously reported benefits be reproduced in hospitals with
lower surgical volumes? Scand J Urol Nephrol. 2009; 43(6):437-41.
6.
Capitanio, U, Pellucchi, F, Gallina, A, Briganti, A, Suardi, N,
Salonia, A, et al. How can we predict lymphorrhoea and clinically
significant lymphocoeles after radical prostatectomy and pelvic
lymphadenectomy? Clinical implications. BJU Int. 2011;
107(7):1095-101.
7.
Musch, M, Klevecka, V, Roggenbuck, U, Kroepfl, D. Complications
of pelvic lymphadenectomy in 1,380 patients undergoing radical
retropubic prostatectomy between 1993 and 2006. J Urol. 2008;
179(3):923-8; discussion 8-9.
8.
Naselli, A, Andreatta, R, Introini, C, Fontana, V, Puppo, P.
Predictors of symptomatic lymphocele after lymph node excision
and radical prostatectomy. Urology. 2010; 75(3):630-5.
9.
Stone, NN, Stock, RG, Unger, P. Laparoscopic pelvic lymph node
dissection for prostate cancer: comparison of the extended and
modified techniques. J Urol. 1997; 158(5):1891-4.
10.
Allaf, ME, Palapattu, GS, Trock, BJ, Carter, HB, Walsh, PC.
Anatomical extent of lymph node dissection: impact on men with
clinically localized prostate cancer. J Urol. 2004; 172(5 Pt 1):18404.
11.
Joslyn, SA, Konety, BR. Impact of extent of lymphadenectomy on
survival after radical prostatectomy for prostate cancer. Urology.
2006; 68(1):121-5.
12.
DiMarco, DS, Zincke, H, Sebo, TJ, Slezak, J, Bergstralh, EJ, Blute,
ML. The extent of lymphadenectomy for pTXNO prostate cancer
does not affect prostate cancer outcome in the prostate specific
antigen era. J Urol. 2005; 173(4):1121-5.
13.
Murphy, AM, Berkman, DS, Desai, M, Benson, MC, McKiernan,
JM, Badani, KK. The number of negative pelvic lymph nodes
75
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
removed does not affect the risk of biochemical failure after radical
prostatectomy. BJU Int. 2010; 105(2):176-9.
Berglund, RK, Sadetsky, N, DuChane, J, Carroll, PR, Klein, EA.
Limited pelvic lymph node dissection at the time of radical
prostatectomy does not affect 5-year failure rates for low,
intermediate and high risk prostate cancer: results from CaPSURE. J
Urol. 2007; 177(2):526-29; discussion 9-30.
Weight, CJ, Reuther, AM, Gunn, PW, Zippe, CR, Dhar, NB, Klein,
EA. Limited pelvic lymph node dissection does not improve
biochemical relapse-free survival at 10 years after radical
prostatectomy in patients with low-risk prostate cancer. Urology.
2008; 71(1):141-5.
Terakawa, T, Miyake, H, Kurahashi, T, Furukawa, J, Takenaka, A,
Fujisawa, M. Improved sensitivity for detecting micrometastases in
pelvic lymph nodes by real-time reverse transcriptase polymerase
chain reaction (RT-PCR) compared with conventional RT-PCR in
patients with clinically localized prostate cancer undergoing radical
prostatectomy. BJU Int. 2009; 103(8):1074-8.
Schiavina, R, Manferrari, F, Garofalo, M, Bertaccini, A, Vagnoni, V,
Guidi, M, et al. The extent of pelvic lymph node dissection
correlates with the biochemical recurrence rate in patients with
intermediate- and high-risk prostate cancer. BJU Int. 2011;
108(8):1262-8.
Masterson, TA, Bianco, FJ, Jr., Vickers, AJ, DiBlasio, CJ, Fearn,
PA, Rabbani, F, et al. The association between total and positive
lymph node counts, and disease progression in clinically localized
prostate cancer. J Urol. 2006; 175(4):1320-4; discussion 4-5.
Pagliarulo, V, Hawes, D, Brands, FH, Groshen, S, Cai, J, Stein, JP,
et al. Detection of occult lymph node metastases in locally advanced
node-negative prostate cancer. J Clin Oncol. 2006; 24(18):2735-42.
Mattei, A, Fuechsel, FG, Bhatta Dhar, N, Warncke, SH, Thalmann,
GN, Krause, T, et al. The template of the primary lymphatic landing
sites of the prostate should be revisited: results of a multimodality
mapping study. Eur Urol. 2008; 53(1):118-25.
76
Rad: P041a
Tillstånd: Prostatacancer, mycket låg risk, över 10 års förväntad kvarvarande livstid
Åtgärd: Aktiv monitorering enligt strukturerat protokoll för senare ställningstagande till behandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har liten svårighetsgrad
och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma åtgärdens effekt, men det råder konsensus om att åtgärden har en positiv effekt. Åtgärden har en positiv balans mellan patientnytta och biverkningar
och har jämförts med operation och strålbehandling (P047a, P090a, P094a,
P096a).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en liten sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
liten påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd.
Nationella prostatacancerregistret definierar prostatacancer med mycket
låg risk som följer: stadium T1c, Gleasongrad högst 6, PSA mindre än 10
mikrogram per liter, upp till 8 millimeter stora tumörer i maximalt 4 av
minst 8 tagna biopsikolvar, PSA-densitet under 0,15 mikrogram per liter
prostatavolym och inga metastaser.
Prostatacancer med Gleasongrad 3 eller lägre har ansetts inte ha biologiska förutsättningar för att bilda metastaser och behöver därför inte behandlas enligt en amerikansk studie [1]. Ju mer utbredd lågriskcancer vid
prostatabiopsi desto större är däremot risken för prostatacancer med Gleasongrad 4 [2, 3]. Det saknas dock vetenskapligt underlag för hur en grupp
med mycket låg risk kan skiljas från gruppen med lågriskcancer.
Nyligen publicerade studier tyder dock på att definitionen för mycket låg
risk bör omfatta även cancer påvisad i fler än två biopsier [2, 3]. I den
svenska randomiserade studien av aktiv monitorering (SAMS) anges att en
mycket låg risk för prostatacancer innebär upp till 6 millimeter stora tumörer i maximalt en tredjedel av biopsierna. Många definitioner för prostatacancer med mycket låg risk omfattar även att PSA-densiteten (PSA-värdet
dividerat med prostatavolymen) ska vara under 0,15 mikrogram per liter per
milliliter prostatavolym. Två nyligen publicerade studier talar för att detta
kriterium är viktigare än utbredningen av Gleasongrad 3 för att skilja ut de
patienter som inte har allvarlig prostatacancer [2, 4].
Vilken effekt har åtgärden?
77
Konsensuspåstående
• Hos män med över 10 års förväntad kvarvarande livstid och prostatacancer med mycket låg risk är aktiv monitorering inför senare
ställningstagande till behandling den bäst beprövade metoden för att
undvika överbehandling av kliniskt betydelselös cancer, samtidigt
som möjligheten kvarstår att ge kurativ behandling till de patienter
som kan behöva den (konsensus uppnåddes, 22 av 27 svarande instämde i påståendet).
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma hur dödlighet och livskvalitet påverkas av aktiv monitorering jämfört med tidig kurativt syftande behandling och jämfört med exspektans utan kurativ intention.
En liten andel får kurativt syftande behandling inom 5 år. Övriga slipper
biverkningar av behandling under denna tid. Ytterst få dör av prostatacancer
inom 10 år. Varierande andel dör av annan sjukdom än prostatacancer inom
10 år, i kohortstudier cirka 20 procent.
Många patienter avlider av andra orsaker än prostatacancer utan att ha fått
aktiv behandling. För dessa patienter hade omedelbar behandling varit så
kallad överbehandling. Uppskattningen av hur stor denna andel är påverkas
av att man i studierna rimligen har inkluderat patienter med kortare förväntad kvarvarande livstid än 10 år. Den verkliga andelen är alltså lägre än de
rapporterade 19–32 procenten inom 10 år.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Vid upprepade biopsier finns risk för infektioner. Vinsten av att behandlingsrelaterade biverkningar undviks under aktiv monitorering får vägas mot
att behandling i ett senare skede kan bli mer omfattande och därmed medföra mer biverkningar än vad behandling direkt efter diagnos medför. Detta
är emellertid inte studerat.
En del patienter torde påverkas negativt psykiskt av att ha en obehandlad
cancer och av osäkerheten om och i så fall när behandling behövs, men detta
är inte tillräckligt studerat.
Vilka studier ingår i granskningen?
För beskrivning av aktiv monitorering hänvisas till rad 41b. I referenslistan
ingår endast de studier som belyser hur gruppen med mycket låg risk för
prostatacancer ska kunna särskiljas från gruppen med lågriskcancer.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas studier som direkt jämför aktiv monitorering med exspektans
(utan kurativ intention) eller med omedelbar kurativt syftande behandling.
Det är inte känt hur stor andel av patienterna med diagnosen allvarlig men
botbar cancer som under aktiv monitorering utvecklar en obotlig cancer,
samt omvänt hur stor andel som under aktiv monitorering får botande behandling för en cancer som inte skulle ha blivit allvarlig utan behandling.
Dagens praxis i Sverige och andra länder omfattar, till skillnad från de redovisade studierna, ytterligare biopsier innan beslut fattas om aktiv monito-
78
rering. Denna praxis leder till att det finns en viss andel av lågriskcancer
som istället klassificeras som mellanriskcancer. Detta innebär att risken att
dö i prostatacancer efter aktiv monitorering av lågriskcancer rimligen är
lägre än det som redovisas i studierna.
Livskvalitet under aktiv monitorering är otillräckligt studerad; de studier
som har publicerats har inte bedömts ge tillräcklig värdefull information för
att redovisas här.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Ross, HM, Kryvenko, ON, Cowan, JE, Simko, JP, Wheeler, TM,
Epstein, JI. Do adenocarcinomas of the prostate with Gleason score
(GS) </=6 have the potential to metastasize to lymph nodes? The
American journal of surgical pathology. 2012; 36(9):1346-52.
2.
Reese, AC, Landis, P, Han, M, Epstein, JI, Carter, HB. Expanded
criteria to identify men eligible for active surveillance of low risk
prostate cancer at johns hopkins: a preliminary analysis. The Journal
of urology. 2013; 190(6):2033-8.
3.
Ellis, CL, Walsh, PC, Partin, AW, Epstein, JI. Multiple cores of
Gleason score 6 correlate with favourable findings at radical
prostatectomy. BJU International. 2013; 111(8):E306-9.
4.
Vellekoop, A, Loeb, S, Folkvaljon, Y, Stattin, P. Population Based
Study of Predictors of Adverse Pathology among Candidates for
Active Surveillance with Gleason 6 Prostate Cancer. The Journal of
urology. 2013.
79
Rad: P041b
Tillstånd: Prostatacancer, övrig lågrisk, över 10 års förväntad
kvarvarande livstid
Åtgärd: Aktiv monitorering enligt strukturerat protokoll för senare ställningstagande till behandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har liten svårighetsgrad
och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma åtgärdens effekt, men det råder konsensus om att åtgärden har en positiv effekt. Åtgärden har en positiv balans mellan patientnytta och biverkningar
och har jämförts med operation och strålbehandling (P047b, P090b,
P094b, P096b).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en liten sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
liten påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd.
Lågriskcancer innebär omkring fyra procents risk för död i prostatacancer
inom 10 år och nio procents risk för död efter 15 år [1, 2]. Dödligheten inom
10 och 15 år beror betydligt oftare på att patienterna även har en odiagnostiserad mellanriskcancer (sällan högriskcancer) än på progress av den diagnostiserade lågriskcancern. I de refererade studierna ingår både patienter
med mycket låg risk (rad P041a) och låg risk för prostatacancer och resultatet kan därför inte särskiljas för dess tillstånd.
Vilken effekt har åtgärden?
Konsensuspåstående
• Hos män med över 10 års förväntad kvarvarande livstid och övrig
prostatacancer med låg risk är aktiv monitorering inför senare ställningstagande till behandling den bäst beprövade metoden för att
undvika överbehandling av kliniskt betydelselös cancer, samtidigt
som möjligheten kvarstår att ge kurativ behandling till de patienter
som kan behöva den (konsensus uppnåddes, 22 av 27 svarande instämde i påståendet).
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma hur dödlighet och livskvalitet påverkas av aktiv monitorering jämfört med tidig kurativt syftande behandling och jämfört med exspektans utan kurativ intention.
25–40 procent får kurativt syftande behandling inom 5 år. Övriga slipper
biverkningar av behandling under denna tid. 2–3 procent dör av prosta-
80
tacancer inom 10 år. Varierande andel dör av annan sjukdom än prostatacancer inom 10 år, i kohortstudier cirka 20 procent.
Många patienter avlider av andra orsaker än prostatacancer utan att ha fått
aktiv behandling. För dessa patienter hade omedelbar behandling varit så
kallad överbehandling. Uppskattningen av hur stor denna andel är påverkas
av att man i studierna rimligen har inkluderat patienter med kortare förväntad kvarvarande livstid än 10 år. Den verkliga andelen är alltså lägre än de
rapporterade 19–32 procenten inom 10 år.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Vid upprepade biopsier finns risk för infektioner. Vinsten av att behandlingsrelaterade biverkningar undviks under aktiv monitorering får vägas mot
att behandling i ett senare skede kan bli mer omfattande och därmed medföra mer biverkningar än vad behandling direkt efter diagnos hade medfört.
Detta är emellertid inte studerat.
En del patienter torde påverkas negativt psykiskt av att ha en obehandlad
cancer och av osäkerheten om och i så fall när behandling behövs, men detta
är inte tillräckligt studerat.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det saknas studier som direkt jämför aktiv monitorering med exspektans
(utan kurativ intention) eller med omedelbar kurativt syftande behandling.
I granskningen ingår sju studier som rapporterar utfall av aktiv monitorering vid lågriskcancer med fem års uppföljning eller mer [1, 3-10]. Den
höga dödligheten i andra sjukdomar i observationsstudierna antyder emellertid att många av de inkluderade patienterna har haft så betydande samsjuklighet att kurativt syftande behandling inte borde ha rekommenderats i
samband med diagnos; dessa patienter handlades förmodligen därför mer
enligt principen exspektans (utan kurativ intention) än enligt aktiv monitorering.
Av de nära 4 000 patienterna i de sju observationsstudierna har endast enstaka avlidit i prostatacancer inom 5 år från diagnos. I fyra av studierna rapporteras 10 års uppföljning för en andel av patienterna [1, 3, 4, 9]; i dessa
anges inga (två studier), 2,4 procent och 2,8 procent döda av prostatacancer
inom 10 år. I de båda studierna som inte rapporterade något dödsfall i
prostatacancer inom 10 år hade 46 patienter följts så länge [4, 9].
Dödligheten i andra sjukdomar än prostatacancer var betydligt högre, 19–
32 procent inom 10 år. Denna andel är givetvis helt avhängig vilka patienter
som studerats. Många studier av aktiv monitorering omfattar patienter vars
ålder och övriga sjukdomar i Sverige skulle ha medfört handläggning utan
kurativ intention, det vill säga med exspektans och eventuell senare hormonell behandling. Endast de svenska studierna [1, 9] bedöms något så när
spegla den aktuella patientpopulationen i Sverige. I båda dessa studier hade
19 procent avlidit, vilket därför anges i sammanfattningen ovan. För övrigt
friska män under 65 år torde ha betydligt lägre risk att avlida av andra sjukdomar inom 10 år. Andel patienter som påbörjat aktiv monitorering men
övergått till aktiv behandling inom 5 år varierade mellan 28 och 40 procent i
de fem observationsstudierna.
81
En registerstudie från USA omfattade 3 613 patienter med antingen lågriskcancer eller mellanriskcancer [6]. Flertalet måste ha haft betydande
samsjuklighet, eftersom en hög andel (30–40 procent inom 10 år) avled av
andra sjukdomar och en låg andel (14 procent inom 10 år) behandlades med
kurativ intention. Dödligheten i prostatacancer inom 10 år var 2–3 procent
för patienter med icke-palpabla tumörer (T1c), vilka bedöms huvudsakligen
ha varit lågriskcancer.
Slutligen har en teoretisk riskmodellering inkluderats [5]. I denna anges
att en hypotetisk man med lågriskcancer skulle ha 10,2–10,6 års kvalitetsjusterade, kvarvarande levnadsår (quality-adjusted life expectancy) med olika
kurativt syftande behandlingar och 11,1 år med aktiv monitorering. Modelleringen baseras emellertid på osäkra antaganden på gruppnivå, medan individuella faktorer (både avseende cancern och patienten) väger tungt i verkligheten.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas studier som direkt jämför aktiv monitorering med exspektans
(utan kurativ intention) eller med omedelbar kurativt syftande behandling.
Det är inte känt hur stor andel av patienterna med diagnosen allvarlig men
botbar cancer som under aktiv monitorering utvecklar en obotlig cancer,
samt omvänt hur stor andel som under aktiv monitorering får botande behandling för en cancer som inte skulle ha blivit allvarlig utan behandling.
Dagens praxis i Sverige och andra länder omfattar, till skillnad från de redovisade studierna, ytterligare biopsier innan beslut fattas om aktiv monitorering. Denna praxis leder till att det finns en viss andel av lågriskcancer
som istället klassificeras som mellanriskcancer. Detta innebär att risken att
dö i prostatacancer efter aktiv monitorering av lågriskcancer rimligen är
lägre än det som redovisas i studierna.
Livskvalitet under aktiv monitorering är otillräckligt studerad; de studier
som har publicerats har inte bedömts ge tillräcklig värdefull information för
att redovisas här.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Stattin, P, Holmberg, E, Johansson, JE, Holmberg, L, Adolfsson, J,
Hugosson, J. Outcomes in localized prostate cancer: National
Prostate Cancer Register of Sweden follow-up study. J Natl Cancer
Inst. 2010; 102(13):950-8.
2.
Rider, JR, Sandin, F, Andren, O, Wiklund, P, Hugosson, J, Stattin, P.
Long-term outcomes among noncuratively treated men according to
prostate cancer risk category in a nationwide, population-based
study. European urology. 2013; 63(1):88-96.
3.
Klotz, L, Zhang, L, Lam, A, Nam, R, Mamedov, A, Loblaw, A.
Clinical results of long-term follow-up of a large, active surveillance
82
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
cohort with localized prostate cancer. J Clin Oncol. 2010; 28(1):12631.
van den Bergh, RC, Roemeling, S, Roobol, MJ, Aus, G, Hugosson,
J, Rannikko, AS, et al. Outcomes of men with screen-detected
prostate cancer eligible for active surveillance who were managed
expectantly. Eur Urol. 2009; 55(1):1-8.
Hayes, JH, Ollendorf, DA, Pearson, SD, Barry, MJ, Kantoff, PW,
Stewart, ST, et al. Active surveillance compared with initial
treatment for men with low-risk prostate cancer: a decision analysis.
JAMA. 2010; 304(21):2373-80.
Lu-Yao, GL, Albertsen, PC, Moore, DF, Shih, W, Lin, Y, DiPaola,
RS, et al. Outcomes of localized prostate cancer following
conservative management. JAMA. 2009; 302(11):1202-9.
Tosoian, JJ, Trock, BJ, Landis, P, Feng, Z, Epstein, JI, Partin, AW,
et al. Active surveillance program for prostate cancer: an update of
the Johns Hopkins experience. J Clin Oncol. 2011; 29(16):2185-90.
Khatami, A, Ali, K, Aus, G, Gunnar, A, Damber, JE, Jan Erik, D, et
al. PSA doubling time predicts the outcome after active surveillance
in screening-detected prostate cancer: results from the European
randomized study of screening for prostate cancer, Sweden section.
International journal of cancer Journal international du cancer. 2007;
120(1):170-4.
Godtman, RA, Holmberg, E, Khatami, A, Stranne, J, Hugosson, J.
Outcome following active surveillance of men with screen-detected
prostate cancer. Results from the Goteborg randomised populationbased prostate cancer screening trial. European urology. 2013;
63(1):101-7.
Selvadurai, ED, Singhera, M, Thomas, K, Mohammed, K, WoodeAmissah, R, Horwich, A, et al. Medium-term Outcomes of Active
Surveillance for Localised Prostate Cancer. European urology. 2013;
64(6):981-7.
83
Rad: P043
Tillstånd: Prostatacancer, mellanrisk, över 10 års förväntad
kvarvarande livstid
Åtgärd: Aktiv monitorering enligt strukturerat protokoll för senare ställningstagande till behandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
en måttlig påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
Tillståndet medför cirka 5–7 procents risk för död i prostatacancer inom
10 år.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av aktiv monitorering hos personer med prostatacancer med mellanrisk och med över 10 års
förväntad kvarvarande livstid.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Upprepade prostatabiopsier medför en viss komplikationsrisk.
Vinsten av att behandlingsrelaterade biverkningar undviks under aktiv
monitorering får vägas mot att behandling i ett senare skede kan bli mer
omfattande och därmed medföra mer biverkningar än vad behandling direkt
efter diagnos hade medfört. Detta är emellertid inte studerat.
En del patienter torde påverkas negativt psykiskt av att ha en obehandlad
cancer och av osäkerheten om och i så fall när behandling behövs, men detta
är inte tillräckligt studerat.
Vilka studier ingår i granskningen?
Studier av aktiv monitorering för mellanriskcancer saknas. En svensk observationsstudie av 936 män under 70 års ålder vid diagnos med mellanriskcancer [1] och en nordamerikansk registerstudie av 3 613 män med antingen lågrisk- eller mellanriskcancer [2] som inte fått omedelbar behandling ger en uppfattning om tillståndets allvarlighetsgrad. I den svenska dog
5,2 procent av patienterna inom 10 år från diagnos. I den nordamerikanska
dog 6 procent av patienterna som var yngre än 70 år vid diagnos och då
hade en palpabel tumör inom 10 år från diagnos.
84
Endast den svenska studien [1] bedöms spegla dödligheten i andra sjukdomar än prostatacancer i den aktuella patientpopulationen i Sverige; dödligheteten låg på 19 procent.
Det finns en publicerad studie vars titel och innehåll ger intryck av att de
beskriver aktiv monitorering vid mellanriskcancer [3]. Granskarens bedömning är emellertid att den inte beskriver aktiv monitorering i den mening
begreppet brukar definieras. Den viktigaste svagheten är att det sannolikt
inte var så att man för de inkluderade patienterna vid diagnos beslutade att
vänta med kurativt syftande behandling tills man under uppföljningen eventuellt påvisade progress (kvintessensen för aktiv monitorering). Istället var
anledningen till att man avstod från primär behandling troligen antingen hög
ålder, betydande samsjuklighet eller helt andra, okända, skäl. I studien saknas också förbestämda kriterier för när kurativt syftande behandling skulle
ges.
En liknande europeisk studie [4] beskriver inte heller aktiv monitorering
vid mellanriskcancer utan utfallet för patienter med screeningupptäckt mellanriskcancer som inte fått omedelbar behandling.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas helt studier av om man med uppföljning enligt aktiv monitorering i tid kan skilja ut vilka patienter med mellanriskcancer som behöver
kurativt syftande behandling från dem som inte behöver det.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Stattin, P, Holmberg, E, Johansson, JE, Holmberg, L, Adolfsson, J,
Hugosson, J. Outcomes in localized prostate cancer: National
Prostate Cancer Register of Sweden follow-up study. J Natl Cancer
Inst. 2010; 102(13):950-8.
2.
Lu-Yao, GL, Albertsen, PC, Moore, DF, Shih, W, Lin, Y, DiPaola,
RS, et al. Outcomes of localized prostate cancer following
conservative management. JAMA. 2009; 302(11):1202-9.
3.
Cooperberg, MR, Cowan, JE, Hilton, JF, Reese, AC, Zaid, HB,
Porten, SP, et al. Outcomes of active surveillance for men with
intermediate-risk prostate cancer. J Clin Oncol. 2011; 29(2):228-34.
4.
van den Bergh, RC, Roemeling, S, Roobol, MJ, Aus, G, Hugosson,
J, Rannikko, AS, et al. Gleason score 7 screen-detected prostate
cancers initially managed expectantly: outcomes in 50 men. BJU
international. 2009; 103(11):1472-7.
Rad: P044
Tillstånd: Prostatacancer, stigande PSA-värde efter radikal
85
prostatektomi
Åtgärd: MRT av lilla bäckenet
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Kommentar: Studier pågår.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
• Vid prostatacancer och stigande PSA efter radikal prostatektomi ger
MRT av lilla bäckenet med endorektal spole en sensitivitet på
95−100 procent och en specificitet om 100 procent för detektion av
tumörrecidiv jämfört med TRUS-biopsi (mycket låg evidensstyrka).
• Dynamisk kontrastförstärkt MRT ger en sensitivitet på 71−88 procent och specificitet om 94−100 procent (mycket låg evidensstyrka).
• In vivo protonspektroskopisk avbildning (MRSI) ger en sensitivitet
på 84 procent och en specificitet på 88 procent (mycket låg evidensstyrka).
• MRT utan funktionell avbildning ger en sensitivitet på 48 procent
och specificitet på 52 procent (mycket låg evidensstyrka).
Det finns indikationer på att en sammanvägd bedömning av flera funktionella MR-tekniker ytterligare kan förbättra resultaten.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
I de fall endorektal spole används finns måste kontraindikationer som tarmsjukdom eller striktur först uteslutas före användning för att undvika tarmskada. Vid användning av gadoliniumbaserade kontrastmedel måste patientens njurfunktion tillsammans med allmänstatus beaktas för att minimera
risken för kontrastmedelsinducerad nefropati och nefrogen systemisk fibros
även om risken för dessa oönskade komplikationer är mycket små.
86
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en systematisk översikt [1] som omfattar tre prospektiva [2-4]) och en retrospektiv observationsstudie omfattande totalt 179 patienter [5].
Saknas någon information i studierna?
I granskningen ingår ett litet antal små studier. Detta faktum, liksom den
betydande teknikutveckling som har skett under den studerade perioden,
försvårar bedömningen och minskar styrkan i slutsatserna. Studier som jämför de olika MR-teknikernas värde vid denna frågeställning saknas. Diffusionsviktad teknik är mycket lovande i andra sammanhang, men har ännu
inte utvärderats vid denna frågeställning.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
I de fall endorektal spole används finns måste kontraindikationer som tarmsjukdom eller striktur först uteslutas före användning för att undvika tarmskada. Vid användning av gadoliniumbaserade kontrastmedel måste patientens njurfunktion tillsammans med allmänstatus beaktas för att minimera
risken för kontrastmedelsinducerad nefropati och nefrogen systemisk fibros
även om risken för dessa oönskade komplikationer är mycket små.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Beresford, MJ, Gillatt, D, Benson, RJ, Ajithkumar, T. A systematic
review of the role of imaging before salvage radiotherapy for postprostatectomy biochemical recurrence. Clin Oncol (R Coll Radiol).
2010; 22(1):46-55.
2.
Casciani, E, Polettini, E, Carmenini, E, Floriani, I, Masselli, G,
Bertini, L, et al. Endorectal and dynamic contrast-enhanced MRI for
detection of local recurrence after radical prostatectomy. AJR Am J
Roentgenol. 2008; 190(5):1187-92.
3.
Sciarra, A, Panebianco, V, Salciccia, S, Osimani, M, Lisi, D,
Ciccariello, M, et al. Role of dynamic contrast-enhanced magnetic
resonance (MR) imaging and proton MR spectroscopic imaging in
the detection of local recurrence after radical prostatectomy for
prostate cancer. Eur Urol. 2008; 54(3):589-600.
4.
Silverman, JM, Krebs, TL. MR imaging evaluation with a transrectal
surface coil of local recurrence of prostatic cancer in men who have
undergone radical prostatectomy. AJR Am J Roentgenol. 1997;
168(2):379-85.
5.
Sella, T, Schwartz, LH, Swindle, PW, Onyebuchi, CN, Scardino, PT,
Scher, HI, et al. Suspected local recurrence after radical
prostatectomy: endorectal coil MR imaging. Radiology. 2004;
231(2):379-85.
87
Rad: P045
Tillstånd: Prostatacancer, stigande PSA-värde efter radikal
prostatektomi, mellan- eller hög risk för lymfkörtelmetastaser
Åtgärd: PET-DT för att påvisa lymfkörtelmetastaser
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
Försök till kurativ strålbehandling utan vetskap om sann utbredning ger
gynnsam effekt endast hos hälften av patienterna och leder till strålrelaterade biverkningar utan terapieffekter.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
• Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma om PET-DT påvisar lymfkörtelmetastaser hos män med prostatacancer med mellan
till hög risk för lymfkörtelmetastaser och med stigande PSA-värde
under 1 mikrogram per liter (den gräns före vilken kompletterande
strålbehandling bör ges) efter radikal prostatektomi.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Joniserande strålning är förknippad med risker för framtida utveckling av
cancer. Risken i samband med PET-DT anses dock försumbar eftersom patienterna i regel är äldre och redan har en cancerdiagnos. Själva undersökningsmomentet anses vara utan risk för patienten. Kostnaden är hög och
tillgängligheten begränsad.
Vilka studier ingår i granskningen?
Följande utfall har granskats:
a) sensitivitet för PET-DT att klassificera NM-stadium (lymfkörtel- och
skelettmetastasering)
b) specificitet för PET-DT att klassificera NM-stadium (lymfkörteloch skelettmetastasering)
88
c) sannolikhet att en PET-DT vid prostatspecifikt antigen-relaps (PSA)
ändrar ett beslut om kurativt syftande behandling.
En ny systematisk översikt [1] redovisar 13 studier med kolin-PET-DT. Ett
problem finns i utvärderingen av flertalet studier som inkluderat patienter
med PSA över 1 mikrogram per liter. Ofta har många patienter PSA-värden
långt över den nivå som vi i Sverige betraktar som övre gräns för när kompletterande strålbehandling kan ges. Studierna redovisas dessutom så att det
är svårt att särskilja nyttan med PET-DT för patienter med PSA under 1
mikrogram per liter. Patientgruppen med PSA under 1 mikrogram per liter
skulle dessutom behöva delas in i undergrupper beroende på cancerns differentieringsgrad och utvecklingstakten för PSA. Det är väl känt att andelen
patienter med metastasering vid en viss PSA-nivå är betydligt högre vid
snabbt stigande PSA och vid lågt differentierad cancer, det senare eftersom
prostatacancer med Gleasongrad 5 inte sällan har mycket liten produktion
av PSA.
Ett annat problem är att det saknas en bra referensmetod för att definiera
nämnaren i beräkningar av sensitivitet och specificitet. Histopatologisk verifikation saknas vanligen för fynd talande för skelettmetastasering och alltid
för frånvaro av skelettmetastasering. Kirurgisk lymfkörtelutrymning ger
bättre underlag som referensmetod, men det är sannolikt inte ovanligt att
lymfkörtelmetastaser förekommer utanför det utrymda området.
Saknas någon information i studierna?
Tydligt utvärderbar effekt vid PSA under 1 mikrogram uppdelad i undergrupper beroende på cancerns differentieringsgrad och utvecklingstakten för
PSA saknas.
Hälsoekonomisk bedömning
Priset för en PET-DT varierar mellan 12 000 och 16 000 kr beroende på
spårsubstans. Följande priser på olika spårsubstanser har hämtats från regionala priser och ersättningar för Södra Sjukvårdsregionen 2013: PET med
FDG 12 000 kr, PET med 18-F 13 000 kr och PET med 18-F-Choline 16
000 kr.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Picchio, M, Briganti, A, Fanti, S, Heidenreich, A, Krause, BJ,
Messa, C, et al. The role of choline positron emission
tomography/computed tomography in the management of patients
with prostate-specific antigen progression after radical treatment of
prostate cancer. Eur Urol. 2011; 59(1):51-60.
89
Rad: P124
Tillstånd: Prostatacancer, högrisk, över 5 års förväntad kvarvarande livstid
Åtgärd: Bedömning vid multidisciplinär konferens
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har stor svårighetsgrad och att åtgärden ger förutsättningar för korrekt fortsatt handläggning.
Kommentar: Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma
åtgärdens effekt, men det råder konsensus om att åtgärden har en positiv
effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd. Prostatacancer
med hög risk är ett tillstånd med stor svårighetsgrad och en mortalitetsrisk
på 35 procent efter 15 år.
Vilken effekt har åtgärden?
Konsensuspåstående
•
Vid behandling av män med över 5 års förväntad kvarvarande
överlevnad och diagnostiserad prostatacancer med hög risk ger
bedömning vid multidisciplinär konferens en bättre förutsättning
för optimerad behandling inklusive val av lokal behandling och
därmed en kliniskt relevant förbättrad effekt jämfört med en bedömning utan multidisciplinär konferens (konsensus uppnåddes,
23 av 26 svarande instämde i påståendet).
Kompetenser som ska ingå i multidisciplinär konferens:
• Kontaktsjuksköterska
• Urolog
• Onkolog med inriktning på urologisk cancer
• Patolog (i de fall där den histopatologiska bedömningen behövs
för handläggningen)
• Bilddiagnostisker (i de fall där bildiagnostik behövs för handläggningen).
90
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
Inga relevanta studier har kunnat identifieras, det vill säga inga systematiska
översikter eller randomiserade kontrollerade studier. Det finns några artiklar
av typ debattartiklar som förespråkar multidisciplinära konferenser (MDT)
framförallt inför beslut om kurativ behandling samt inför val av behandling
av avancerad sjukdom. Dessa artiklar har karaktären av ”expert opinion” [18].
Saknas någon information i studierna?
Studier saknas med definierad effekt av själva åtgärden.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Kibel, AS. An interdisciplinary approach to treating prostate cancer.
Urology. 2005; 65(6 Suppl):13-8.
2.
Basler, JW, Jenkins, C, Swanson, G. Multidisciplinary management of
prostate malignancy. Curr Urol Rep. 2005; 6(3):228-34.
3.
Bellmunt Molins, J, Gelabert i Mas, A. Medical management of
advanced prostate cancer: a multidisciplinary team approach. Expert
Rev Anticancer Ther. 2007; 7(7):977-9.
4.
Kastner, C, Armitage, J, Kimble, A, Rawal, J, Carter, PG, Venn, S.
The Charlson comorbidity score: a superior comorbidity assessment
tool for the prostate cancer multidisciplinary meeting. Prostate Cancer
Prostatic Dis. 2006; 9(3):270-4.
5.
Kunkel, EJ, Bakker, JR, Myers, RE, Oyesanmi, O, Gomella, LG.
Biopsychosocial aspects of prostate cancer. Psychosomatics. 2000;
41(2):85-94.
6.
Montagut, C, Albanell, J, Bellmunt, J. Prostate cancer.
Multidisciplinary approach: a key to success. Crit Rev Oncol
Hematol. 2008; 68 Suppl 1:S32-6.
7.
Sternberg, CN, Krainer, M, Oh, WK, Bracarda, S, Bellmunt, J, Ozen,
H, et al. The medical management of prostate cancer: a
multidisciplinary team approach. BJU Int. 2007; 99(1):22-7.
8.
Van Belle, S. How to implement the multidisciplinary approach in
prostate cancer management: the Belgian model. BJU Int. 2008; 101
Suppl 2:2-4.
91
Kirurgi vid prostatacancer
Därför belyser vi området
Kirurgi är en av de vanligaste behandlingsformerna vid prostatacancer. Kirurgi vid prostatacancer kan genomföras öppet, laparoskopiskt eller med
robotassisterad laparoskopi. Eftersom det inte varit fastställt vilken av dessa
metoder som ger bäst resultat är det viktigt att belysa det vetenskapliga underlaget som finns på området.
Kirurgiska åtgärder innebär ofta biverkningar och därmed en sänkt livskvalitet för många patienter. Men många av dessa patienter har egentligen
inte någon nytta av behandlingen. Det är därför viktigt att också titta på
vilka kurativa behandlingsstrategier man ska ha vid olika typer av prostatacancer.
När det gäller nya metoder för att behandla prostatacancer, såsom
kryobehandling, Hifu-terapi (från engelskans High-intensity focused ultrasound) och fotodynamisk terapi, är det viktigt att titta på vilken vetenskaplig
grund dessa behandlingsalternativ har.
Detta ingår i området
I området ingår radikal prostatektomi med olika operationsmetoder och vid
olika tumörstadier. Vidare ingår nya behandlingsmetoder, såsom kryobehandling, Hifu-terapi och fotodynamisk terapi.
Riktlinjerna tar även upp nyttan av kirurgisk kastration jämfört med medicinsk och effekten av att operera in artificiell sfinkter vid läckagebekymmer efter radikal prostatektomi.
92
Tillstånd och åtgärder
Rad: P047a
Tillstånd: Prostatacancer, mycket låg risk, över 10 års förväntad kvarvarande livstid
Åtgärd: Öppen eller robotassisterad radikal prostatektomi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har liten svårighetsgrad
och att åtgärden sannolikt inte ger någon positiv effekt.
Kommentar: Åtgärden har jämförts med aktiv monitorering som har en
gynnsammare balans mellan nytta och risk för biverkningar (P041a).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en liten sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
måttlig påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd.
Män med prostatacancer med mycket låg risk har inga symtom från sin
sjukdom. För beskrivning av tillståndet se aktiv monitorering enligt strukturerat protokoll för senare ställningstagande till behandling vid prostatacancer med mycket låg risk och över 10 års förväntad kvarvarande livstid
(P041a).
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
• Det är osäkert om det finns någon skillnad mellan radikal
prostatektomi jämfört med exspektans avseende total dödlighet och
sjukdomsspecifik överlevnad (mycket låg evidensstyrka).
• Radikal prostatektomi medför en ökad risk för biverkningar (erektil
dysfunktion och urinläckage) (låg evidensstyrka).
• Ingen skillnad i kvarvarande tumör eller biverkningar kan ses mellan
de olika teknikerna (låg evidensstryka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Hegarty med flera [1] publicerade en systematisk översikt i juni 2010
(Cochrane Institute). Där konkluderade de att det bara fanns två studier som
mötte inklusionskriterierna i genomgången och att båda studierna var före
PSA-eran och inte är överförbara till män med PSA-upptäckta tumörer. Vidare bedömde de att VACURG-studien [2] (n = 142) var av låg kvalitet och
93
inte visade någon signifikant skillnad i överlevnad efter 15 års uppföljning.
Att SPCG-4 var av god kvalitet och vid 12 års uppföljning visade en fördel
för radikal prostatektomi med avseende på total mortalitet, sjukdomsspecifik
mortalitet, risk för metastaser jämfört med exspektans, men att den exakta
magnituden av effekten är osäker vilket indikeras av de vida konfidensintervallen för alla estimaten (RD: -7,1 procent, (konfidensintervall (KI): -14,7–
0,5); RD -5,4 procent (KI: -11,1–0,2); RD -6,7 procent (KI: -13,2–-0,2),
respektive).
De konkluderade vidare att jämfört med exspektans ger radikal prostatektomi en ökad risk för erektil dysfunktion på 80 procent mot 45 procent
(RD: 35 procent (KI: 25–45)) och urinläckage en gång i veckan eller mer 48
procent mot 21 procent (RD: 27 procent (KI: 17–37)). Att estimaten måste
tolkas med försiktighet eftersom de kommer från ett självskattat formulär
och en subgrupp (de svenska deltagarna n = 326), att det inte fanns baslinjedata och att inte nervsparande kirurgi utfördes rutinmässigt vid radikal prostatektomi.
Vilka studier ingår i granskningen?
De randomiserade studierna som är inkluderade är:
• Prostate Cancer Group study number four (SPCG-4) [3], studien (radikal prostatektomi mot exspektans) som är före prostataspecifik antigen PSA-eran.
• PIVOT-studien [4] (radikal prostatektomi mot observation) under
PSA-eran.
• Asimakopoulos (laparoskopisk mot robotassisterad radikal prostatektomi) [5].
• Guazzoni med flera [6] (mot laparoskopisk radikal prostatektomi).
• Steineck med flera [7] funktionella besvär och livskvalitetsdata från
SPCG-4 efter 4 års medeluppföljning. Samma studie med 12 års
uppföljning har inte inkluderats eftersom dagens PSA-upptäckta lågriskgrupper skiljer sig från den tidens tumörer och dagens debatt
handlar om aktiv monitorering istället för exspektans varför 12 årsprogressen av tumören i exspektansgruppen inte är relevant.
Scandinavian Prostate Cancer Group study number four (SPCG-4) [3]: 695
män under 75 år med nyupptäckt, högt till medelhögt differentierad, lokaliserad (T1–T2) prostatacancer med PSA under 50ng/ml, utan tecken på skelettmetastaser vid skintigrafi och en förväntad överlevnad på över 10 år randomiserades mellan radikal prostatektomi eller exspektans (endast symtomstyrd behandling) mellan åren 1989–1999. Majoriteten hade palpabel tumör
(76 procent), endast 5,2 procent hade screeningupptäckta tumörer och 42
procent hade tumörer som upptäckts på grund av symtom. Den totala skillnaden i tumörspecifik mortalitet efter 15 år är 6,1 procent i sjukdomsspecifik överlevnad och 6,6 procent i total överlevnad i hela gruppen. I en lågriskgrupp med 263 män (definierad enligt: PSA mindre än 10, Gleasongrad
lika med eller mindre än 6 eller WHO-grad 1) var skillnaden i prostatacancerspecifik överlevnad 4,2 procent mellan exspektans och radikal prosta-
94
tektomi (inte signifikant). För total mortalitet var skillnaden 13,2 procent
(0,9–25,5 procent, p = 0,02). SPCG-4-studien är inte direkt överförbar till
dagens PSA-upptäckta tumörer. Lågriskgruppen i SPCG-4 är inte heller
jämförbar med dagens lågriskgrupper på grund av sämre tumörutredning
med färre biopsier än i dagens utredningar, vissa patienter har endast cytologi, tumörstadier är inte med i analysen och det är en subgruppsanalys. Det
som redovisats i SPCG-4 får därför tolkas som en överrisk där ett antal mellanrisk- och högriskpatienter kan vara med p.g.a. dålig utredning. Inte desto
mindre kan SPCG-4 bidra med att ge en bild av den maximala risken.
PIVOT-studien [4]: 731 män med nyupptäckt lokaliserad prostatacancer
randomiserades mellan radikal prostatektomi och exspektans mellan november 1994 och januari 2002. Där 50 procent är PSA-upptäckta (T1c) och
cirka 43 procent är lågriskgrupp. Totalt hade 48 procent avlidit under uppföljningstiden varav 7,1 procent av prostatacancer under en medeluppföljningstid av 10 år. För totalmortalitet var den absoluta riskskillnaden mellan
grupperna 2,9 procent och inte signifikant. För prostatacancermortalitet var
skillnaden 2,7 procent och inte signifikant.
Guazzoni med flera [6] publicerade en randomiserad studie mellan öppen
och laparoskopisk radikal prostatektomi 2006. Totalt 120 konsekutiva patienter randomiserades mellan grupperna och en kirurg gjorde samtliga operationer. De fann en signifikant kortare operationstid för öppen operation
jämfört med laparoskopisk (170 jämfört med 235 minuter), signifikant
mindre blödning (853 jämfört med 257 ml), vattentät anastomos (86 jämfört
med 66 procent) vid laparoskopisk operation. Jämförbara siffror avseende
positiva marginaler och postoperativa komplikationer. Funktionella resultat
var inte rapporterade.
Asimakopoulos med flera publicerade 2011 [5] en randomiserad studie
från ett centrum med en kirurg som operatör där 128 konsekutiva patienter
randomiserades mellan laparoskopisk och robotassisterad radikal prostatektomi mellan 2007–2008. De fann inga skillnader i operationstid, blodförlust, transfusioner, komplikationer, marginaler, PSA-relaps, kontinens eller
tid till kontinens. Vid 12 månader fanns en signifikant skillnad i förmåga till
samlag på 32 procent efter laparoskopisk prostatektomi jämfört med 77 procent efter robotassisterad radikal prostatektomi.
Steineck med flera [7] publicerade livskvalitet och funktionella symtom
efter 4,1 års medeluppföljningstid i SPCG-4 (subgrupp med endast de
svenska männen). Då rapporterade 80 procent av männen i radikal prostatektomi-gruppen erektil dysfunktion jämför med 45 procent i exspektansgruppen (risk differens (RD): 35 procent (konfidensintervall (KI): 25–45).
Urinläckage (en gång i veckan eller mer) var också vanligare i radikal prostatektomi-gruppen än i exspektansgruppen, 48,7 jämfört med 21,3 procent
(RD: 27 procent (KI:17–37)). Däremot var obstruktion lägre i radikal prostatektomi-gruppen, 34,5 mot 49,3 procent (RD: -15 procent (KI: -26–-4)).
Skillnader mellan radikal prostatektomi-gruppen och exspektansgruppen
med avseende på oro, ångest, depression och självskattad livskvalitet var
små i absoluta tal (från 1–8 procent) och inte statistiskt signifikanta.
Det finns ett antal sammanställningar på området, men kvaliteten bedömdes inte tillräckligt hög för att evidensgraderas.
95
Saknas någon information i studierna?
Det saknas randomiserade studier och även prospektiva studier med lång
uppföljning. Mortalitet finns inte med i jämförelsen mellan de olika
teknikerna, men de onkologiska resultaten tycks likvärdiga varför skillnader
i överlevnad är osannolik. Det finns skillnader i operationstid, blödning och
vårdtid mellan de olika operationsteknikerna.
Det saknas information om överlevnad efter laparoskopisk och robotassisterad radikal prostatektomi. Det saknas också funktionella resultat (livskvalitet) i studien mellan öppen och laparoskopisk radikal prostatektomi.
Det saknas randomiserade studier som ger livskvalitetsdata efter nervsparande kirurgi. Dock visade Hugosson med flera [8] (Göteborgs screeningstudie) funktionella resultat efter operation från den screenade och inte
screenade gruppen i paritet med SPCG-4 (80 procent erektil dysfunktion i
screeninggruppen och 90 procent i kontrollgruppen) trots att det är tidigare
tumörer som är PSA-upptäckta. Dessa patienter var till största delen inte
heller bilateralt nervsparade, men det är en populationsbaserad studie som
stödjer resultaten från SPCG-4 [3].
Hälsoekonomisk bedömning
Ur ett rent kostnadsperspektiv förefaller kostnaderna vara lägre för öppen
prostatektomi jämfört med robotassisterad prostatektomi. Då effektmått
saknas bör resultaten emellertid tolkas med försiktighet. Det finns behov av
ytterligare hälsoekonomiska analyser av operationsmetoderna när mera information finns tillgänglig, t.ex. genom resultaten från den pågående
LAPPRO-studien [9].
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Hegarty, J, Beirne, PV, Walsh, E, Comber, H, Fitzgerald, T, Wallace
Kazer, M. Radical prostatectomy versus watchful waiting for
prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2010;
(11):CD006590.
2.
Byar, DP. VACURG studies of post-prostatectomy survival. Scand J
Urol Nephrol Suppl. 1980; 55:113-6.
3.
Bill-Axelson, A, Holmberg, L, Ruutu, M, Garmo, H, Stark, JR,
Busch, C, et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in
early prostate cancer. N Engl J Med. 2011; 364(18):1708-17.
4.
Wilt, TJ, Brawer, MK, Jones, KM, Barry, MJ, Aronson, WJ, Fox, S,
et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate
cancer. N Engl J Med. 2012; 367(3):203-13.
5.
Asimakopoulos, AD, Pereira Fraga, CT, Annino, F, Pasqualetti, P,
Calado, AA, Mugnier, C. Randomized comparison between
laparoscopic and robot-assisted nerve-sparing radical prostatectomy.
J Sex Med. 2011; 8(5):1503-12.
6.
Guazzoni, G, Cestari, A, Naspro, R, Riva, M, Centemero, A, Zanoni,
M, et al. Intra- and peri-operative outcomes comparing radical
96
7.
8.
9.
retropubic and laparoscopic radical prostatectomy: results from a
prospective, randomised, single-surgeon study. Eur Urol. 2006;
50(1):98-104.
Steineck, G, Helgesen, F, Adolfsson, J, Dickman, PW, Johansson,
JE, Norlen, BJ, et al. Quality of life after radical prostatectomy or
watchful waiting. N Engl J Med. 2002; 347(11):790-6.
Hugosson, J, Carlsson, S, Aus, G, Bergdahl, S, Khatami, A,
Lodding, P, et al. Mortality results from the Goteborg randomised
population-based prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol.
2010; 11(8):725-32.
Thorsteinsdottir, T, Stranne, J, Carlsson, S, Anderberg, B, Bjorholt,
I, Damber, JE, et al. LAPPRO: a prospective multicentre
comparative study of robot-assisted laparoscopic and retropubic
radical prostatectomy for prostate cancer. Scand J Urol Nephrol.
2011; 45(2):102-12.
Rad: P047b
Tillstånd: Prostatacancer, övrig låg risk, över 10 års förväntad
kvarvarande livstid
Åtgärd: Öppen eller robotassisterad radikal prostatektomi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har liten svårighetsgrad
och att åtgärden sannolikt ger en positiv effekt.
Kommentar: Åtgärden är jämförd mot aktiv monitorering som har en
gynnsammare balans mellan nytta och risk för biverkningar (P041b).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en liten sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
måttlig påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd.
Män med prostatacancer med låg risk har inga symtom från sin sjukdom.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
• Det är osäkert om det finns någon skillnad mellan radikal
prostatektomi jämfört med exspektans avseende total dödlighet och
sjukdomsspecifik överlevnad (mycket låg evidensstyrka).
• Radikal prostatektomi medför en ökad risk för biverkningar (erektil
dysfunktion och urinläckage) (låg evidensstyrka).
97
•
Ingen skillnad i kvarvarande tumör eller biverkningar kan ses mellan
de olika teknikerna (låg evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Hegarty med flera [1] publicerade en systematisk översikt juni 2010 (Cochrane Institute). Där konkluderade de att det bara fanns två studier som mötte
inklusionskriterierna i genomgången och att båda studierna var före PSAeran och inte är överförbara till män med PSA-upptäckta tumörer. Vidare
bedömde de att VACURG-studien [2] (n = 142) var av låg kvalitet och inte
visade någon signifikant skillnad i överlevnad efter 15 års uppföljning. Att
SPCG-4 var av god kvalitet och vid 12 års uppföljning visade en fördel för
radikal prostatektomi med avseende på total mortalitet, sjukdomsspecifik
mortalitet, risk för metastaser jämfört med exspektans, men att den exakta
magnituden av effekten är osäker vilket indikeras av de vida konfidensintervallen för alla estimaten (RD: -7,1 procent (konfidensintervall (KI): -14,7–
0,5); RD -5,4 procent (KI: -11,1–0,2); RD -6,7 procent (KI: -13,2–-0,2),
respektive).
De konkluderade vidare att jämfört med exspektans ger radikal prostatektomi en ökad risk för erektil dysfunktion på 80 procent mot 45 procent
(RD: 35 procent (KI: 25–45)) och urinläckage en gång i veckan eller mer 48
procent mot 21 procent (RD: 27procent (KI: 17–37)). Att estimaten måste
tolkas med försiktighet eftersom de kommer från ett självskattat formulär
och en subgrupp (de svenska deltagarna n = 326), att det inte fanns baslinjedata och att inte nervsparande kirurgi utfördes rutinmässigt vid radikal prostatektomi.
Vilka studier ingår i granskningen?
De randomiserade studierna som är inkluderade är:
• Prostate Cancer Group study number four (SPCG-4) [3], studien (radikal prostatektomi mot exspektans) som är före prostataspecifik antigen PSA-eran.
• PIVOT-studien [4] (radikal prostatektomi mot observation) under
PSA-eran.
• Asimakopoulos (laparoskopisk mot robotassisterad radikal prostatektomi) [5].
• Guazzoni med flera [6] (öppen mot laparoskopisk radikal prostatektomi).
• Steineck med flera [7] funktionella besvär och livskvalitetsdata från
SPCG-4 efter 4 års medeluppföljning. Samma studie med 12 års
uppföljning har inte inkluderats eftersom dagens PSA-upptäckta lågriskgrupper skiljer sig från den tidens tumörer och dagens debatt
handlar om aktiv monitorering istället för exspektans varför 12 årsprogressen av tumören i exspektansgruppen inte är relevant.
Scandinavian Prostate Cancer Group study number four (SPCG-4) [3]: 695
män under 75 år med nyupptäckt, högt till medelhögt differentierad, lokali-
98
serad (T1–T2) prostatacancer med PSA under 50 ng/ml, utan tecken på skelettmetastaser vid skintigrafi och en förväntad överlevnad på över 10 år randomiserades mellan radikal prostatektomi eller exspektans (endast symtomstyrd behandling) mellan åren 1989–1999. Majoriteten hade palpabel tumör
(76 procent), endast 5,2 procent hade screeningupptäckta tumörer och 42
procent hade tumörer som upptäckts på grund av symtom. Den totala skillnaden i tumörspecifik mortalitet efter 15 år är 6,1 procent i sjukdomsspecifik överlevnad och 6,6 procent i total överlevnad i hela gruppen. I en lågriskgrupp med 263 män (definierad enligt: PSA mindre än 10, Gleasongrad
lika med eller mindre än 6 eller WHO-grad 1) var skillnaden i prostatacancerspecifik överlevnad 4,2 procent mellan exspektans och radikal prostatektomi (inte signifikant). För total mortalitet var skillnaden 13,2 procent
(0,9–25,5 procent, p = 0,02). SPCG-4-studien är inte direkt överförbar till
dagens PSA-upptäckta tumörer. Lågriskgruppen i SPCG-4 är inte heller
jämförbar med dagens lågriskgrupper på grund av sämre tumörutredning
med färre biopsier än i dagens utredningar, vissa patienter har endast cytologi, tumörstadier är inte med i analysen och det är en subgruppsanalys. Det
som redovisats i SPCG-4 får därför tolkas som en överrisk där ett antal mellanrisk- och högriskpatienter kan vara med p.g.a. dålig utredning. Inte desto
mindre kan SPCG-4 bidra med att ge en bild av den maximala risken.
PIVOT-studien [4]: 731 män med nyupptäckt lokaliserad prostatacancer
randomiserades mellan radikal prostatektomi och exspektans mellan november 1994 och januari 2002. Där 50 procent är PSA-upptäckta (T1c) och
cirka 43 procent är lågriskgrupp. Totalt hade 48 procent avlidit under uppföljningstiden varav 7,1 procent av prostatacancer under en medeluppföljningstid av 10 år. För totalmortalitet var den absoluta riskskillnaden mellan
grupperna 2,9 procent och inte signifikant. För prostatacancermortalitet var
skillnaden 2,7 procent och inte signifikant.
Guazzoni med flera [6] publicerade en randomiserad studie mellan öppen
och laparoskopisk radikal prostatektomi 2006. Totalt 120 konsekutiva patienter randomiserades mellan grupperna och en kirurg gjorde samtliga operationer. De fann en signifikant kortare operationstid för öppen operation
jämfört med laparoskopisk (170 jämfört med 235 minuter), signifikant
mindre blödning (853 jämfört med 257 ml), vattentät anastomos (86 jämfört
med 66 procent) vid laparoskopisk operation. Jämförbara siffror avseende
positiva marginaler och postoperativa komplikationer. Funktionella resultat
var inte rapporterade.
Asimakopoulos med flera publicerade 2011 [5] en randomiserad studie
från ett centrum med en kirurg som operatör där 128 konsekutiva patienter
randomiserades mellan laparoskopisk och robotassisterad radikal prostatektomi mellan 2007–2008. De fann inga skillnader i operationstid, blodförlust, transfusioner, komplikationer, marginaler, PSA-relaps, kontinens eller
tid till kontinens. Vid 12 månader fanns en signifikant skillnad i förmåga till
samlag på 32 procent efter laparoskopisk prostatektomi jämfört med 77 procent efter robotassisterad radikal prostatektomi.
Steineck med flera [7] publicerade livskvalitet och funktionella symtom
efter 4,1 års medeluppföljningstid i SPCG-4 (subgrupp med endast de
svenska männen). Då rapporterade 80 procent av männen i radikal prostatektomi-gruppen erektil dysfunktion jämför med 45 procent i exspektans-
99
gruppen (Risk differens (RD): 35 procent (konfidensintervall (KI): 25–45).
Urinläckage (en gång i veckan eller mer) var också vanligare i radikal prostatektomi-gruppen än i exspektansgruppen, 48,7 jämfört med 21,3 procent
(RD: 27 procent (KI:17–37)). Däremot var obstruktion lägre i radikal prostatektomi-gruppen, 34,5 mot 49,3 procent (RD: -15 procent (KI: -26–-4)).
Skillnader mellan radikal prostatektomi-gruppen och exspektansgruppen
med avseende på oro, ångest, depression och självskattad livskvalitet var
små i absoluta tal (från 1–8 procent) och inte statistiskt signifikanta.
Det finns ett antal sammanställningar på området, men kvaliteten bedömdes inte tillräckligt hög för att evidensgraderas.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas randomiserade studier och även prospektiva studier med lång
uppföljning. Mortalitet finns inte med i jämförelsen mellan de olika
teknikerna, men de onkologiska resultaten tycks likvärdiga varför skillnader
i överlevnad är osannolik. Det finns skillnader i operationstid, blödning och
vårdtid mellan de olika operationsteknikerna.
Det saknas information om överlevnad efter laparoskopisk och robotassisterad radikal prostatektomi. Det saknas också funktionella resultat (livskvalitet) i studien mellan öppen och laparoskopisk radikal prostatektomi.
Det saknas randomiserade studier som ger livskvalitetsdata efter nervsparande kirurgi. Dock visade Hugosson med flera [8] (Göteborgs screeningstudie) funktionella resultat efter operation från den screenade och inte
screenade gruppen i paritet med SPCG-4 (80 procent erektil dysfunktion i
screeninggruppen och 90 procent i kontrollgruppen) trots att det är tidigare
tumörer som är PSA-upptäckta. Dessa patienter var till största delen inte
heller bilateralt nervsparade, men det är en populationsbaserad studie som
stödjer resultaten från SPCG-4 [3].
Hälsoekonomisk bedömning
Ur ett rent kostnadsperspektiv förefaller kostnaderna vara något lägre för
öppen prostatektomi jämfört med robotassisterad prostatektomi. Då effektmått saknas bör resultaten emellertid tolkas med försiktighet. Det finns behov av ytterligare hälsoekonomiska analyser av operationsmetoderna när
mera information finns tillgänglig, till exempel genom resultaten från den
pågående LAPPRO-studien [9].
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Hegarty, J, Beirne, PV, Walsh, E, Comber, H, Fitzgerald, T, Wallace
Kazer, M. Radical prostatectomy versus watchful waiting for
prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2010;
(11):CD006590.
2.
Byar, DP. VACURG studies of post-prostatectomy survival. Scand J
Urol Nephrol Suppl. 1980; 55:113-6.
100
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Bill-Axelson, A, Holmberg, L, Ruutu, M, Garmo, H, Stark, JR,
Busch, C, et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in
early prostate cancer. N Engl J Med. 2011; 364(18):1708-17.
Wilt, TJ, Brawer, MK, Jones, KM, Barry, MJ, Aronson, WJ, Fox, S,
et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate
cancer. N Engl J Med. 2012; 367(3):203-13.
Asimakopoulos, AD, Pereira Fraga, CT, Annino, F, Pasqualetti, P,
Calado, AA, Mugnier, C. Randomized comparison between
laparoscopic and robot-assisted nerve-sparing radical prostatectomy.
J Sex Med. 2011; 8(5):1503-12.
Guazzoni, G, Cestari, A, Naspro, R, Riva, M, Centemero, A, Zanoni,
M, et al. Intra- and peri-operative outcomes comparing radical
retropubic and laparoscopic radical prostatectomy: results from a
prospective, randomised, single-surgeon study. Eur Urol. 2006;
50(1):98-104.
Steineck, G, Helgesen, F, Adolfsson, J, Dickman, PW, Johansson,
JE, Norlen, BJ, et al. Quality of life after radical prostatectomy or
watchful waiting. N Engl J Med. 2002; 347(11):790-6.
Hugosson, J, Carlsson, S, Aus, G, Bergdahl, S, Khatami, A,
Lodding, P, et al. Mortality results from the Goteborg randomised
population-based prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol.
2010; 11(8):725-32.
Thorsteinsdottir, T, Stranne, J, Carlsson, S, Anderberg, B, Bjorholt,
I, Damber, JE, et al. LAPPRO: a prospective multicentre
comparative study of robot-assisted laparoscopic and retropubic
radical prostatectomy for prostate cancer. Scand J Urol Nephrol.
2011; 45(2):102-12.
101
Rad: P052
Tillstånd: Prostatacancer, mellanrisk, över 10 års förväntad
kvarvarande livstid
Åtgärd: Radikal prostatektomi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Kommentar: Åtgärd med kurativ potential som är likvärdig med strålbehandling för detta tillstånd (P100).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
en stor påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
Att ha en prostatacancer med mellanrisk innebär en ökad risk att dö i förtid på cirka 15–18 procent. De flesta patienter med denna typ av tumör har
inga symtom, utan upptäcks via prostataspecifikt antigen PSA-provtagning.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
• Hos män med prostatacancer med mellanrisk och med över 10 års
förväntad kvarvarande livstid ger radikal prostatektomi en signifikant skillnad i sjukdomsspecifik och total överlevnad efter cirka 10
år (hög evidensstyrka).
• Operation resulterar i en substantiellt ökad risk för erektil dysfunktion och urinläckage (måttlig evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Scandinavian Prostate Cancer Group study number four SPCG-4-studien [1]
visar att även om man vinner överlevnad på radikal prostatektomi, så sker
det på en bekostnad av överbehandling. Ingreppet medför också livskvalitetspåverkan som erektil dysfunktion och urinläckage.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det finns bara två randomiserade studier som jämför radikal prostatektomi
med exspektans och som därför på en vetenskapligt tillfredställande nivå
utvärderar operation som behandling för denna patientgrupp [1, 2].
SPCG-4-studien [1]: 695 män under 75 år med nyupptäckt, högt till medelhögt differentierad, lokaliserad (T1–T2) prostatacancer med PSA under
50 ng/ml, utan tecken på skelettmetastaser vid skintigrafi och en förväntad
102
överlevnad på över 10 år randomiserades mellan radikal prostatektomi eller
exspektans (endast symtomstyrd behandling) mellan åren 1989–1999. Majoriteten hade palpabel tumör (76 procent), endast 5,2 procent hade screeningupptäckta tumörer och 42 procent hade tumörer som upptäckts på grund av
symtom. Den totala skillnaden i tumörspecifik mortalitet efter 15 år är 6,1
procent i sjukdomsspecifik överlevnad och 6,6 procent i total överlevnad i
hela gruppen. I en lågriskgrupp med 263 män (definierad enligt: PSA
mindre än 10, Gleasongrad lika med eller mindre än 6 eller WHO-grad 1)
var skillnaden i prostatacancerspecifik överlevnad 4,2 procent mellan exspektans och radikal prostatektomi (inte signifikant). För total mortalitet var
skillnaden 13,2 procent (0,9–25,5 procent, p = 0,02 ). SPCG-4 studien är
inte direkt överförbar för mellanriskcancer, men eftersom subgruppsanalysen av lågriskcancern i studien visar på mindre effekt får man anta att effekten för mellanriskcancer snarare är högre än studieresultatet i sin helhet.
PIVOT-studien [3]: 731 män med nyupptäckt lokaliserad prostatacancer
randomiserades mellan radikal prostatektomi och exspektans mellan november 1994 och januari 2002. Patienterna skulle ha biopsiverifierad lokaliserad prostatacancer (T1–T2, N × M0) alla Gleasongrader, PSA <50 ng/mL,
ålder under 75 år och förväntad överlevnad på två år. I denna studie är cirka
50 procent PSA-upptäckta (T1c) och cirka 43 procent är lågriskgrupp. De
har ännu så länge inte publicerat sina resultat utan endast redovisat abstract
inför American Urological Association (AUA) och Société Internationale
d'Urologie (SIU) och European Association of Urology (EAU). Totalt hade
48 procent avlidit under uppföljningstiden varav 7,1 procent av prostatacancer under en medeluppföljningstid av 10 år. För totalmortalitet var den absoluta riskskillnaden mellan grupperna 2,9 procent och inte signifikant. För
prostatacancermortalitet var skillnaden 2,7 procent och inte signifikant. De
fann endast en signifikant skillnad mellan grupperna för högriskcancer och
de med PSA över 10ng/ml. I lågriskgruppen fanns ingen signifikant skillnad
[3].
Steineck med flera [2] publicerade livskvalitet och funktionella symtom
efter 4,1 års medeluppföljningstid i SPCG-4 (subgrupp med endast de
svenska männen). Då rapporterade 80 procent av männen i radikal prostatektomi-gruppen erektil dysfunktion jämför med 45 procent i exspektansgruppen (risk differens (RD): 35 procent (konfidensintervall (KI): 25–45).
Urinläckage (en gång i veckan eller mer) var också vanligare i radikal prostatektomi-gruppen än i exspektansgruppen, 48,7 jämfört med 21,3 procent
(RD: 27 procent (KI:17–37)). Däremot var obstruktion lägre i radikal prostatektomi-gruppen, 34,5 mot 49,3 procent (RD: -15 procent (KI: -26–-4)).
Skillnader mellan radikal prostatektomi-gruppen och exspektansgruppen
med avseende på oro, ångest, depression och självskattad livskvalitet var
små i absoluta tal (från 1–8 procent) och inte statistiskt signifikanta.
Saknas någon information i studierna?
Scandinavian Prostate Cancer Group study number four (SPCG-4) [1] innehåller inte enbart mellanriskcancer utan också låg- och högriskcancer. Den
subgruppsanalys som är gjord på lågriskcancer visar snarare en lägre effekt,
varför man nog med god säkerhet kan säga att det finns en signifikant säker-
103
ställd vinst för operation av mellanriskcancer. Studier på enbart mellanriskcancer är önskvärt.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Bill-Axelson, A, Holmberg, L, Ruutu, M, Garmo, H, Stark, JR,
Busch, C, et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in
early prostate cancer. N Engl J Med. 2011; 364(18):1708-17.
2.
Steineck, G, Helgesen, F, Adolfsson, J, Dickman, PW, Johansson,
JE, Norlen, BJ, et al. Quality of life after radical prostatectomy or
watchful waiting. N Engl J Med. 2002; 347(11):790-6.
3.
Wilt, TJ, Brawer, MK, Jones, KM, Barry, MJ, Aronson, WJ, Fox, S,
et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate
cancer. N Engl J Med. 2012; 367(3):203-13.
Rad: P054
Tillstånd: Prostatacancer, mellan- eller högrisk, över 10 års
förväntad kvarvarande livstid
Åtgärd: Neoadjuvant hormonbehandling (NHT) inför radikal
prostatektomi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden inte ger någon patientnytta.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en mycket stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd. Risken för förtida död är måttlig (15–25 procent) vid hög eller medelhög differentieringsgrad, men högre om tumören är lågt differentierad.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med mellanrisk eller hög risk för prostatacancer, och med över 10
års förväntad kvarvarande livstid, ger neoadjuvant hormonterapi inför radikal prostatektomi
104
•
•
ingen förbättrad sjukdomsspecifik eller total överlevnad (hög evidensstyrka)
en minskning av antalet positiva marginaler (relativ risk (RR): 0,49,
konfidensintervall (KI): 0,42–0,56) (hög evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en systemisk översikt och metaanalys som i sin tur
innehåller 10 randomiserade kontrollerade studier (RCT:s) med neoadjuvant
hormonbehandling inför radikal prostatektomi [1]. Studierna har en uppföljningstid på 5–7 år. Studierna skiljer sig delvis när det gäller patientmaterial
och även val av preparat för den neoadjuvanta behandlingen. Men samtliga
patienter ryms inom begreppet medel- och högrisk. Skillnaderna i hormonbehandling är inte sådana att man kan befara att det påverkar resultaten i sin
helhet.
Saknas någon information i studierna?
Det finns ingen information om effekter på livskvalitet i metaanalysen.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Shelley, MD, Kumar, S, Wilt, T, Staffurth, J, Coles, B, Mason, MD.
A systematic review and meta-analysis of randomised trials of neoadjuvant hormone therapy for localised and locally advanced
prostate carcinoma. Cancer Treat Rev. 2009; 35(1):9-17.
105
Rad: P056
Tillstånd: Prostatacancer utan metastaser
Åtgärd: Kryobehandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd. Ickemetastaserad prostatacancer är en sjukdom med blandad prognos. Vid lågrisksjukdom är 10-årsdödligheten 1–3 procent medan den vid högriskcancer kan vara 20 procent även om cancern inte verkar spridd vid diagnostillfället. Lågriskcancer är dock allra vanligast (cirka 85 procent av alla nyupptäckta).
Standardbehandlingar som syftar till att bota är i dag kirurgisk behandling
och strålbehandling. Minimalinvasiva behandlingar såsom kryo (frysningsbehandling), högfrekvent ultraljudsbehandling (värmebehandling) och fotodynamisk terapi (kombinationsbehandling med fototoxisk substans och lokal ljusbehandling) är nyare alternativa tekniker som alla syftar till att förstöra tumörvävnaden med minimal skada på omgivande vävnad. Ett alternativ till att radikalt avlägsna eller förstöra tumören direkt är också aktiv
uppföljning där man följer utvecklingen av cancern genom blodprov och
provtagning från prostatavävnad för att senare ta ställning till fördröjd botande behandling.
Sjukdomen överbehandlas i befolkningen på grund av att man har svårt
att skilja ut vilka som någonsin kommer att uppleva symtom av tumören.
Behandlingen av lågriskcancern blir därför en balansgång mellan att få bort
cancern i sin helhet utan att ge patienten för stora biverkningarna. Huvudbiverkningar vid standardbehandling är påverkan på kontinens och potens.
Nyintroducerade behandlingsmetoder har en plats framför allt om de har en
mildare biverkningsprofil.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
• Hos män med prostatacancer utan metastaser är effekten av
kryobehandling (frysningsbehandling) på biokemiskt återfall,
förekomst av cancerpositiv biopsi och livskvalitet oklar (mycket låg
evidensstyrka).
106
Den statistiska precisionen är låg och det går inte att utesluta att kryobehandling vare sig är bättre eller sämre än strålbehandling. Bland resultaten
finns indikationer på att kryobehandling kan vara såväl bättre som sämre än
strålbehandling när det gäller att förebygga biokemiskt återfall. Risken för
biokemiskt recidiv efter 36 månader var 24 procent i båda jämförelsegrupperna i studien av Donnelly med flera [1], vilket pekar på likartad effekt. I
studien av Chin med flera [2] var dock risken för biokemiskt återfall signifikant större vid kryobehandling: 48-månaders biokemiskt återfallsfri överlevnad var 47 procent vid strålbehandling jämfört med 13 procent vid
kryobehandling.
Risken för att ha en cancerpositiv prostatabiopsi var signifikant lägre vid
kryo i studien av Donnelly med flera (7,7 procent jämfört med 28,9 procent), men icke-signifikant högre i studien av Chin med flera (20 procent
jämfört med 12 procent).
Studien av Robinson med flera [3] indikerade att strålbehandling orsakar
mer tarmbiverkningar än kryobehandling, medan kryobehandling hade negativ effekt på sexuell funktion.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Behandlingen tycks påverka sexuell funktion mer än strålbehandling.
Vilka studier ingår i granskningen?
Tre publikationer [1-3] som rapporterar från två olika randomiserade kliniska studier ingår i granskningen. Båda studierna jämför kryobehandling
med strålbehandling. Ingen av studierna har nått sitt förutbestämda antal
försökspersoner på grund av rekryteringssvårigheter och utveckling av alternativa behandlingsmodaliteter. Ingen av studierna har varit designad för
att studera överlevnad eller metastasfri överlevnad. Det finns skillnader mellan studieresultaten och den statistiska precisionen är otillräcklig i båda studierna för att utesluta en verklig skillnad i effektivitet.
Studien av Chin med flera [3] har inkluderat lokalt avancerad cancer.
Donnelly med flera [1] och Robinson med flera [2] har inkluderat något
mindre avancerad cancer, men även där är cancern till en del lokalt avancerad.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas helt studier med överlevnad som effektmått.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Donnelly, BJ, Saliken, JC, Brasher, PM, Ernst, SD, Rewcastle, JC,
Lau, H, et al. A randomized trial of external beam radiotherapy
107
2.
3.
versus cryoablation in patients with localized prostate cancer.
Cancer. 2010; 116(2):323-30.
Robinson, JW, Donnelly, BJ, Siever, JE, Saliken, JC, Ernst, SD,
Rewcastle, JC, et al. A randomized trial of external beam
radiotherapy versus cryoablation in patients with localized prostate
cancer: quality of life outcomes. Cancer. 2009; 115(20):4695-704.
Chin, JL, Ng, CK, Touma, NJ, Pus, NJ, Hardie, R, Abdelhady, M, et
al. Randomized trial comparing cryoablation and external beam
radiotherapy for T2C-T3B prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic
Dis. 2008; 11(1):40-5.
Rad: P057
Tillstånd: Prostatacancer, utan metastaser
Åtgärd: HIFU (High-Intensity Focused Ultrasound)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd. Ickemetastaserad prostatacancer är en sjukdom med blandad prognos. Vid lågriskcancer är 10-årsdödligheten 1–3 procent medan den vid högriskcancer
kan vara 20 procent även om cancern inte verkar spridd vid diagnostillfället.
Lågriskcancer är dock allra vanligast (cirka 85 procent av alla nyupptäckta).
Standardbehandlingar som syftar till att bota är i dag kirurgisk behandling
och strålbehandling. Minimalinvasiva behandlingar såsom kryo (frysningsbehandling), högfrekvent ultraljudsbehandling (värmebehandling) och fotodynamisk behandling (kombinationsbehandling med fototoxisk substans och
lokal ljusbehandling) är nyare alternativa tekniker som alla syftar till att
förstöra cancervävnaden med minimal skada på omgivande vävnad. Ett alternativ till att radikalt avlägsna eller förstöra cancern direkt är också aktiv
uppföljning där man följer utvecklingen av cancern genom blodprov och
provtagning från prostatavävnad för att senare ta ställning till fördröjd botande behandling.
Sjukdomen överbehandlas i befolkningen på grund av att man har svårt
att skilja ut vilka som någonsin kommer att uppleva symtom av cancern.
Behandlingen av lågriskcancer blir därför en balansgång mellan att få bort
cancern i sin helhet utan att ge patienten för stora biverkningar. Huvudbiverkningar vid standardbehandling är påverkan på kontinens och potens.
108
Nyintroducerade behandlingsmetoder har en plats framför allt om de har en
mildare biverkningsprofil.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
• Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av HIFU
(High-Intensity Focused Ultrasound) hos män med prostatacancer
och utan metastaser.
Den biokemiskt återfallsfria frekvensen vid 5 år varierade mellan 45–84
procent, vilket förstås är ett stort spann men också omöjligt att sätta i relation till andra behandlingar eftersom risken för återfall är så beroende av de
kliniska uppgifterna vid diagnos att man bör ha en randomiserad klinisk
prövning eller åtminstone statistiskt justera för eventuella olikheter för att
kunna dra några slutsatser.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Liknar andra behandlingsalternativ med urineringsbesvär och impotens som
huvudbiverkningar. Ingen tydlig fördel eller nackdel med HIFU härvidlag.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det saknas helt studier som jämför aktuell behandling med någon annan.
Litteraturen består enbart av publicerade fallserier som sammanfattas väl i
en systematisk översikt av Warmuth med flera [1]. Efter detta datum finns
en ytterligare publicerad fallserie [2] som inte adderar någon ytterligare information. På www.clinicaltrials.gov finns inga registrerade pågående randomiserade fas-III-studier, dock ett flertal fas-I och fas-II-studier.
Saknas någon information i studierna?
Dödlighet som effektmått är inte studerat.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Warmuth, M, Johansson, T, Mad, P. Systematic review of the
efficacy and safety of high-intensity focussed ultrasound for the
primary and salvage treatment of prostate cancer. Eur Urol. 2010;
58(6):803-15.
2.
Inoue, Y, Goto, K, Hayashi, T, Hayashi, M. Transrectal highintensity focused ultrasound for treatment of localized prostate
cancer. Int J Urol. 2011; 18(5):358-62.
109
Rad: P058
Tillstånd: Prostatacancer, utan metastaser
Åtgärd: PDT (fotodynamisk behandling)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Kommentar: Studier pågår.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd. Ickemetastaserad prostatacancer är en sjukdom med blandad prognos. Vid lågrisksjukdom är 10-årsdödligheten 1–3 procent medan den vid högriskcancer kan vara 20 procent även om cancern inte verkar spridd vid diagnostillfället. Lågriskcancer är dock allra vanligast (cirka 85 procent av alla nyupptäckta).
Standardbehandlingar som syftar att bota är i dag kirurgisk behandling
och strålbehandling. Minimalinvasiva behandlingar såsom kryo (frysningsbehandling), högfrekvent ultraljudsbehandling (värmebehandling) och fotodynamisk behandling (PDT) (kombinationsbehandling med fototoxisk substans och lokal ljusbehandling) är nyare alternativa tekniker som alla syftar
till att förstöra cancervävnaden med minimal skada på omgivande vävnad.
Ett alternativ till att radikalt avlägsna eller förstöra cancern direkt är också
aktiv uppföljning där man följer utvecklingen av cancern genom blodprov
och provtagning från prostatavävnad för att senare ta ställning till fördröjd
botande behandling.
Sjukdomen överbehandlas i befolkningen på grund av att man har svårt
att skilja ut vilka som någonsin kommer att uppleva symtom av tumören.
Behandlingen av lågriskcancer blir därför en balansgång mellan att få bort
tumören i sin helhet utan att ge patienten för stora biverkningar. Huvudbiverkningar vid standardbehandling är påverkan på kontinens och potens.
Nyintroducerade behandlingsmetoder har en plats framför allt om de har en
mildare biverkningsprofil.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
110
•
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av
fotodynamisk behandling hos män med prostatacancer, och utan
metastaser.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
Jämförande studier saknas helt. Det finns endast små patientserier som prövar konceptet.
På www.ClinicalTrials.gov finns en fas III-studie registrerad där man
randomiserar mellan TOODAK® och aktiv exspektans. Rekrytering påbörjad i februari 2011 och rekryteringen beräknas vara avslutad 2014. Huvudutfall är dels förekomst av cancer i re-biopsi efterbehandling, dels progressionsfri överlevnad.
Saknas någon information i studierna?
Studier saknas för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
Litteratur saknas för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Rad: P059
Tillstånd: Prostatacancer och uttalad stressinkontinens
Åtgärd: Kirurgi (sfinkterprotes)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har stor svårighetsgrad
och att åtgärden ger måttlig effekt till en måttlig kostnad per kvalitetsjusterade levnadsår.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
stor påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd. Inkontinens
111
medför små medicinska risker, men har en betydande inverkan på livskvalitet.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
• Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten på
livskvalitet av implantation av artificiell sfinkter vid uttalad
stressinkontinens efter radikal prostatektomi.
• Vid uttalad stressinkontinens efter radikal prostatektomi ger
implantation av artificiell sfinkter minskad inkontinens jämfört
med injektionsbehandling (låg evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en systematisk översikt från Cochrane Institute [1]. I
studierna jämfördes artificiell sfinkter med injektionsbehandling och en statistiskt signifikant fördel förelåg för artificiell sfinkter i gruppen med kraftig
inkontinens.
En observationsstudie omfattande 124 fall [2] studerade långtidsdurabilitet för artificiell sfinkter. Studien undersökte långtidsresultat avseende kontinens samt livskvalitet. Även behov av revisionskirurgi samt implantatrelaterade komplikationer redovisas.
I en sammanställning omfattande 101 observationsstudier publicerad från
år 2009 [3] konkluderas att artificiell sfinkter är den i dag bästa kirurgiska
metoden för att korrigera postprostatektomi-inkontinens.
Saknas någon information i studierna?
Ingen relevant information saknas i studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
Kirurgi med sfinkterprotes vid prostatacancer och stressinkontinens jämfört
med användning av inkontinenshjälpmedel livet ut medför en måttlig kostnad per kvalitetsjusterade levnadsår.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Silva, LA, Andriolo, RB, Atallah, AN, da Silva, EM. Surgery for
stress urinary incontinence due to presumed sphincter deficiency
after prostate surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2011;
(4):CD008306.
112
2.
3.
Kim, SP, Sarmast, Z, Daignault, S, Faerber, GJ, McGuire, EJ, Latini,
JM. Long-term durability and functional outcomes among patients
with artificial urinary sphincters: a 10-year retrospective review
from the University of Michigan. J Urol. 2008; 179(5):1912-6.
Bauer, RM, Bastian, PJ, Gozzi, C, Stief, CG. Postprostatectomy
incontinence: all about diagnosis and management. Eur Urol. 2009;
55(2):322-33.
Rad: P060
Tillstånd: Prostatacancer, högrisk, lokalt avancerad, över 5 års
förväntad kvarvarande livstid
Åtgärd: Kastrationsbehandling (kirurgisk eller medicinsk)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har stor svårighetsgrad
och att åtgärden ger liten effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad då det innebär en stor
påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd. Vid lokalt avancerad prostatacancer är risken för förtida död måttlig (15–25 procent) vid
hög eller medelhög differentieringsgrad. Om cancern är lågt differentierad
är risken högre och patienter med högriskcancer bör löpa motsvarande risk.
Om patienten har mer än fem års förväntad överlevnad och eventuella symtom av sin sjukdom är risken ganska hög att sjukdomen kan få allvarliga
konsekvenser.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med lokalt avancerad prostatacancer med hög risk och med över
fem års förväntad kvarvarande livstid
• ger behandling med kastration (medicinsk eller kirurgisk) ingen
skillnad i överlevnad jämfört med bikalutamid (måttlig evidensstyrka)
• ger behandling med kastration (medicinsk eller kirurgisk) ingen
skillnad i progressionsfri överlevnad jämfört med bikalutamid (måttlig evidensstyrka).
113
Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av
kastrationsbehandling (medicinsk eller kirurgisk) på livskvalitet.
Kastration (kirurgisk eller medicinsk) har jämförts med bikalutamidbehandling och man har då funnit, i subgruppsanalyser, att patienter med
lokalt avancerade tumörer inte har någon signifikant sämre överlevnad med
kastrationsbehandling (medicinsk eller kirurgisk) och detsamma gäller tid
till cancerprogression. Evidensgraden bedöms som måttlig.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
I studier där man jämfört bikalutamidbehandling med kastrationsbehandling
(medicinsk eller kirurgisk) har man funnit biverkningar vid bikalutamidbehandling framför allt bestående av bröstsmärta och bröstömhet, men mindre
biverkningar relaterade till kastrationsbehandling såsom blodvallningar och
potenspåverkan. En statistiskt signifikant fördel i livskvalitet förelåg för de
bikalutamidbehandlade avseende sexuellt intresse och fysisk kapacitet.
Vid hormonbehandling finns en risk att man får en urkalkning av skelettet, men i vetenskapliga studier har man funnit att risken med monoterapi
med bikalutamid ger betydligt mindre risk för detta än behandling med
GnRH-analog [1]. För mer information om diagnostik och behandling vid
osteoporos, se Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar.
Vilka studier ingår i granskningen?
Kastrationsbehandling (medicinsk eller kirurgisk) har jämförts med antiandrogen som monoterapi i två studier som inkluderade totalt
1 435 patienter med lokalt avancerad cancer eller metastasfall [2, 3]. Av de
1 435 patienterna hade 480 lokalt avancerad cancer utan kända metastaser.
Detta patientmaterial redovisas i Iversens publikation år 2000 [3]. Efter en
medeluppföljningstid på 6,3 år var dödligheten 56 procent. Det fanns ingen
signifikant skillnad mellan de två grupperna i total överlevnad (hazard ratio
(HR) = 1,05; konfidensintervall (KI) = 0,81–1,36; p = 0,7). Man beräknade
medianöverlevnadstiden till 63,5 månader i bikalutamidgruppen och 69,9
månader i kastrationsgruppen. Det förelåg inte heller någon statistiskt signifikant skillnad i tid till progression mellan bikalutamid- och kastrationsgruppen (HR = 1,2; KI = 0,96–1,51; p = 0,11). En statistiskt signifikant fördel i livskvalitet förelåg för patienter behandlade med bikalutamid avseende
sexuellt intresse, (p = 0,029) och fysisk kapacitet (p = 0,046) efter tolv månaders behandling. Avseende tolerabiliteten för de två behandlingarna så
drabbades patienterna av bröstsmärta (40,1 procent) och gynekomasti (49,4
procent) i bikalutamidgruppen, medan patienterna i kastrationsgruppen
drabbades av hög andel blodvallningar (50,0 procent jämfört med 13,1 procent) [2, 3].
Systematiska översikter
Det finns inga systematiska översiktsartiklar som utvärderar kastrationsbehandling enbart vid lokalt avancerad prostatacancer. Däremot finns en bra
översiktsartikel som utvärderar hormonbehandling hos äldre patienter med
prostatacancer [4]. Denna översiktsartikel omfattar alla typer av hormonbe-
114
handling inkluderande kastrationsbehandling. Man drar slutsatsen att hormonbehandling inte är indicerad till patienter med organbegränsad, högt till
medelhögt differentierad tumör som i övrigt mår bra. Däremot är det en fördel att ge hormonbehandling till lokalt avancerad prostatacancer med en
högre Gleasongrad.
Om patienten har dåligt allmäntillstånd och på grund av detta har en förväntad överlevnad på mindre än 5 år och inte har några symtom rekommenderar man att man ska avstå från primärbehandling och ge den först när patienten får symtom. Man grundar sina slutsatser på en litteraturgranskning
fram till år 2002 samt på riktlinjer från American Society of Clinical Oncology (ASCO, 2007) [5] och European Society of Urology (EAU, 2008)
[6].
Saknas någon information i studierna?
Ingen relevant information saknas i studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Smith, MR, Goode, M, Zietman, AL, McGovern, FJ, Lee, H,
Finkelstein, JS. Bicalutamide monotherapy versus leuprolide
monotherapy for prostate cancer: effects on bone mineral density
and body composition. J Clin Oncol. 2004; 22(13):2546-53.
2.
Tyrrell, CJ, Kaisary, AV, Iversen, P, Anderson, JB, Baert, L,
Tammela, T, et al. A randomised comparison of 'Casodex' (R)
(bicalutamide) 150 mg monotherapy versus castration in the
treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer.
European Urology; 1998. p. 447-56.
3.
Iversen, P, Tyrrell, CJ, Kaisary, AV, Anderson, JB, Van Poppel, H,
Tammela, TLJ, et al. Bicalutamide monotherapy compared with
castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate
cancer: 6.3 years of followup. Journal of Urology; 2000. p. 1579-82.
4.
Pfitzenmaier, J, Altwein, JE. Hormonal therapy in the elderly
prostate cancer patient. Dtsch Arztebl Int. 2009; 106(14):242-7.
5.
Loblaw, DA, Virgo, KS, Nam, R, Somerfield, MR, Ben-Josef, E,
Mendelson, DS, et al. Initial hormonal management of androgensensitive metastatic, recurrent, or progressive prostate cancer: 2006
update of an American Society of Clinical Oncology practice
guideline. J Clin Oncol. 2007; 25(12):1596-605.
6.
Heidenreich, A, Aus, G, Bolla, M, Joniau, S, Matveev, VB, Schmid,
HP, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol. 2008;
53(1):68-80.
115
Rad: P061a
Tillstånd: Prostatacancer, högrisk, T1–T2, PSA-värde över 20
mikrogram per liter eller Gleasongrad 8–10, M0, N0, över 10 års
förväntad kvarvarande livstid
Åtgärd: Radikal prostatektomi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har stor svårighetsgrad
och att åtgärden ger stor effekt.
Kommentar: Åtgärd med kurativ potential som är likvärdig med strålbehandling för detta tillstånd (P101).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd. Patienter med
prostatacancer med mycket hög risk (det vill säga >T2b och/eller prostataspecifikt antigen (PSA) högre än 20 mikrogram per liter och/eller Gleasongrad (GS) 8–10) har 25–35 procent risk att dö av sin sjukdom inom 10
år.
Data som differentierar mellan lokaliserad högriskcancer, det vill säga
stadium T1–2, men med ytterligare riskfaktor i form av PSA högre än 20
mikrogram per liter eller GS 8–10, finns inte och risken bedöms vara densamma.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med prostatacancer med hög risk (T1–T2 och PSA över 20 mikrogram per liter eller Gleasongrad 8–10 M0, N0), med över 10 års förväntad
kvarvarandelivstid ger radikal prostatektomi
• jämfört med icke-lokal behandling 21–24 procentenheter bättre
sjukdomsspecifik överlevnad (mycket låg evidensstyrka)
• jämfört med strålbehandling 3–18 procentenheter bättre sjukdomsspecifik överlevnad (låg evidensstyrka)
• jämfört med icke-lokal behandling 28–37 procentenheter bättre total
överlevnad (mycket låg evidensstyrka)
• jämfört med strålbehandling och hormonbehandling 10–21 procentenheter bättre total överlevnad (låg evidensstyrka).
Det finns ingen prospektivt randomiserad studie som jämför radikal prostatektomi vid lokaliserad prostatacancer med hög risk med kontroller utan
116
lokal behandling. De retrospektiva studier med kontroller som finns visar
bättre resultat än matchade icke-lokalbehandlade patienter och strålbehandlade. Dessa studier är dock sannolikt behäftade med kraftig systematiska fel
vid urvalet (selektionsbias) för de båda icke-kirurgiska behandlingarna med
fler svårare sjuka patienter.
Strålbehandling och hormonbehandling är bevisat effektivare än enbart
hormonbehandling vid prostatacancer med hög risk [1, 2]. Den prospektivt
randomiserade studie som finns mellan radikal prostatektomi (RPE) och
eRT på 60–70 Gy visar mer än 10 procent bättre överlevnad, både cancerspecifik (96,6 jämfört med 84,6 procent) och total (85,6 jämfört med 75,9
procent) för RPE. Den dos som används i studierna anses dock vara suboptimal i modern strålbehandling. Av de tre retrospektiva studierna av radikal
prostatektomi och eRT i olika doser visar en första studie bättre 5årsöverlevnad på 95,6 jämfört med 89 procent (70,2 Gy) [3], en andra studie
likvärdig 5-årsöverlevnad på 42 jämfört med 47 procent (60–83 Gy) [4] och
en tredje sämre 3-årsöverlevnad på 77,3 procent jämfört med 86,8 procent
(80 Gy) [5].
Det finns dessutom ett antal retrospektiva databasstudier som antyder bra
effekt på 5-års recidivfrihet (41–79 procent beroende på antal riskfaktorer),
cancerspecifik överlevnad (99 procent på 37 månader) [6] och total överlevnad (96 procent på 60 månader) [5]. Bristen på bra studier gör dock att effekten av behandlingen är mycket svår att bedöma.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Radikal prostatektomi kan ge upphov till inkontinens och erektil dysfunktion i varierande grad beroende på patient-, cancer- och kirurgfaktorer.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det finns inga prospektivt randomiserade studier som jämför radikal prostatektomi med kontroller utan lokal behandling. Det finns två retrospektiva
databas- och registerstudier som jämför radikal prostatektomi med eRT och
icke-lokalbehandlade patienter [7, 8]. Det finns dessutom en prospektiv observationsstudie och tre retrospektiva databasstudier som jämför radikal
prostatektomi med strålbehandling av olika doser [3-5, 9]. Det finns dessutom ett antal retrospektiva studier som beskriver utfallet efter radikal prostatektomi för prostatacancer med hög risk utan jämförande kontroller, men
dessa utgör inte underlag för slutsatserna.
Saknas någon information i studierna?
Ingen prospektivt jämförande information mot obehandlad eller inte lokalt
behandlad kontrollgrupp finns. Sannolikt stora systematiska fel vid urval
(selektionsbias) i de registerstudier som finns.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
117
Referenser
1.
Widmark, A, Klepp, O, Solberg, A, Damber, JE, Angelsen, A,
Fransson, P, et al. Endocrine treatment, with or without
radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO3): an open randomised phase III trial. Lancet. 2009; 373(9660):3018.
2.
Bolla, M, Van Tienhoven, G, Warde, P, Dubois, JB, Mirimanoff,
RO, Storme, G, et al. External irradiation with or without long-term
androgen suppression for prostate cancer with high metastatic risk:
10-year results of an EORTC randomised study. Lancet Oncol.
2010; 11(11):1066-73.
3.
D'Amico, AV, Chen, MH, Catalona, WJ, Sun, L, Roehl, KA, Moul,
JW. Prostate cancer-specific mortality after radical prostatectomy or
external beam radiation therapy in men with 1 or more high-risk
factors. Cancer. 2007; 110(1):56-61.
4.
Kupelian, PA, Buchsbaum, JC, Elshaikh, M, Reddy, CA, Zippe, C,
Klein, EA. Factors affecting recurrence rates after prostatectomy or
radiotherapy in localized prostate carcinoma patients with biopsy
Gleason score 8 or above. Cancer. 2002; 95(11):2302-7.
5.
Arcangeli, G, Strigari, L, Arcangeli, S, Petrongari, MG, Saracino, B,
Gomellini, S, et al. Retrospective comparison of external beam
radiotherapy and radical prostatectomy in high-risk, clinically
localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;
75(4):975-82.
6.
Johnstone, PA, Ward, KC, Goodman, M, Assikis, V, Petros, JA.
Radical prostatectomy for clinical T4 prostate cancer. Cancer. 2006;
106(12):2603-9.
7.
Lu-Yao, GL, Yao, SL. Population-based study of long-term survival
in patients with clinically localised prostate cancer. Lancet. 1997;
349(9056):906-10.
8.
Tewari, A, Divine, G, Chang, P, Shemtov, MM, Milowsky, M,
Nanus, D, et al. Long-term survival in men with high grade prostate
cancer: a comparison between conservative treatment, radiation
therapy and radical prostatectomy--a propensity scoring approach. J
Urol. 2007; 177(3):911-5.
9.
Akakura, K, Isaka, S, Akimoto, S, Ito, H, Okada, K, Hachiya, T, et
al. Long-term results of a randomized trial for the treatment of
Stages B2 and C prostate cancer: radical prostatectomy versus
external beam radiation therapy with a common endocrine therapy in
both modalities. Urology; 1999. p. 313-8.
118
Rad: P061b
Tillstånd: Prostatacancer, högrisk, T3–T4, PSA-värde över 20
mikrogram per liter eller Gleasongrad 8–10, M0, N0, över 10 års
förväntad kvarvarande livstid
Åtgärd: Radikal prostatektomi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Kommentar: Studier pågår. Standardbehandling för patientgruppen är
strålbehandling.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd. Patienter med
prostatacancer med hög risk (det vill säga >T2b och/eller PSA över 20
och/eller Gleasongrad (GS) 8–10) har en 25–35 procent risk att dö av sin
sjukdom inom 10 år. Vid lokalt avancerad cancer, det vill säga stadium T3–
4, med ytterligare en riskfaktor (PSA över 20 eller GS 8–10) är denna risk
sannolikt betydligt större även om precisa data på denna specifika undergrupp är svåra att få fram.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med prostatacancer med hög risk (T3–T4 och PSA över 20 eller
Gleasongrad 8–10), med över 10 års kvarvarande livstid har radikal
prostatektomi
• jämfört med icke-lokal behandling 24–40 procentenheter bättre
sjukdomsspecifik överlevnad (mycket låg evidensstyrka)
• jämfört med strålbehandling 6,5–18 procentenheter bättre
sjukdomsspecifik överlevnad (låg evidensstyrka)
• jämfört med icke-lokal behandling 28–37 procentenheter bättre total
överlevnad (mycket låg evidensstyrka)
• jämfört med strålbehandling och hormonbehandling 10–31 procentenheter bättre total överlevnad (låg evidensstyrka).
Det finns ingen prospektivt randomiserad studie som jämför radikal prostatektomi vid lokaliserad prostatacancer med hög risk med kontroller utan
lokal behandling. De retrospektiva studier med kontroller som finns visar
bättre resultat än matchade icke-lokalbehandlade patienter (45–58 procent
119
bättre totalöverlevnad eller hazard ratio (HR): 0,32) och strålbehandlade (31
procent bättre totalöverlevnad) [1, 2]. I en icke-randomiserad retrospektiv
studie av radikal prostatektomi vid T4-tumör ökar den totala överlevnaden
med 54 procent på 5 år jämfört med ingen behandling och med 53 procent
jämfört med hormonbehandling [3]. Dessa studier är dock sannolikt behäftade med kraftiga systematiska fel vid urval (selektionsbias) för de båda
icke-kirurgiska behandlingarna med fler svårare sjuka patienter.
Strålbehandling och hormonbehandling är bevisat effektivare än enbart
hormonbehandling vid prostatacancer med hög risk [4, 5]. Den prospektivt
randomiserade studie som finns mellan radikal prostatektomi och eRT på
60–70 Gy visar mer än 10 procent bättre överlevnad, både cancerspecifik
(96,6 jämfört med 84,6 procent) och total (85,6 jämfört med 75,9 procent)
för radikal prostatektomi. Denna dos anses dock vara suboptimal i modern
strålbehandling. Av de tre retrospektiva studierna av radikal prostatektomi
och eRT i olika doser visar en första studie bättre 5-årsöverlevnad på 95,6
jämfört med 89 procent (70,2 Gy) [6], en andra studie likvärdig 5årsöverlevnad på 42 jämfört med 47 procent (60–83 Gy) [7] och en tredje
sämre 3-årsöverlevnad på 77,3 procent jämfört med 86,8 procent (80 Gy)
[8].
Det finns dessutom två retrospektiva studier på T3-tumörer som antyder
bra effekt på 5-års PSA-recidivfrihet (59,5 procent), klinisk recidivfrihet
(95,9 procent), cancerspecifik överlevnad (85–98,7 procent) och total
överlevnad (75–95,9 procent) [9, 10]. Det finns dessutom två databasstudier,
en prospektiv och en retrospektiv, på ospecificerad prostatacancer med hög
risk som antyder bra effekt på 5-års recidivfrihet (41–79 procent beroende
på antal riskfaktorer) [11, 12], cancerspecifik överlevnad (99 procent på 37
månader) [12] och total överlevnad (96 procent på 60 månader) [12].
Bristen på bra studier gör dock att effekten av behandlingen är mycket svår
att bedöma.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Radikal prostatektomi kan ge upphov till inkontinens och erektil dysfunktion i varierande grad beroende på patient-, cancer- och kirurgfaktorer. Vid
lokalt avancerad cancer blir ingreppet större med ökad risk för dessa biverkningar.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det finns inga prospektivt randomiserade studier som jämför radikal prostatektomi med kontroller utan lokal behandling. Det finns två retrospektiva
databas- och registerstudier som jämför radikal prostatektomi med eRT och
icke-lokalbehandlade patienter [1, 2]. Det finns dessutom en prospektiv observationsstudie och tre retrospektiva databasstudier som jämför radikal
prostatektomi med strålbehandling av olika doser [6-8, 13]. Det finns dessutom ett antal retrospektiva studier som beskriver utfallet efter radikal prostatektomi för prostatacancer med hög risk utan jämförande kontroller. Det
finns också en retrospektiv databasstudie som jämför radikal prostatektomi
på T4-tumörer med kastrationsbehandling och icke-behandling med 54 procent ökad totalöverlevnad på 5 år [3]. Dock är dess retrospektiva natur sådan
120
att det är stor risk för kraftiga systematiska fel vid urval (selektionsbias)
mellan de jämförda grupperna.
Saknas någon information i studierna?
Ingen prospektivt jämförande information mot obehandlad/inte lokalt behandlad kontrollgrupp.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Lu-Yao, GL, Yao, SL. Population-based study of long-term survival
in patients with clinically localised prostate cancer. Lancet. 1997;
349(9056):906-10.
2.
Tewari, A, Divine, G, Chang, P, Shemtov, MM, Milowsky, M,
Nanus, D, et al. Long-term survival in men with high grade prostate
cancer: a comparison between conservative treatment, radiation
therapy and radical prostatectomy--a propensity scoring approach. J
Urol. 2007; 177(3):911-5.
3.
Johnstone, PA, Ward, KC, Goodman, M, Assikis, V, Petros, JA.
Radical prostatectomy for clinical T4 prostate cancer. Cancer. 2006;
106(12):2603-9.
4.
Widmark, A, Klepp, O, Solberg, A, Damber, JE, Angelsen, A,
Fransson, P, et al. Endocrine treatment, with or without
radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO3): an open randomised phase III trial. Lancet. 2009; 373(9660):3018.
5.
Bolla, M, Van Tienhoven, G, Warde, P, Dubois, JB, Mirimanoff,
RO, Storme, G, et al. External irradiation with or without long-term
androgen suppression for prostate cancer with high metastatic risk:
10-year results of an EORTC randomised study. Lancet Oncol.
2010; 11(11):1066-73.
6.
D'Amico, AV, Chen, MH, Catalona, WJ, Sun, L, Roehl, KA, Moul,
JW. Prostate cancer-specific mortality after radical prostatectomy or
external beam radiation therapy in men with 1 or more high-risk
factors. Cancer. 2007; 110(1):56-61.
7.
Kupelian, PA, Buchsbaum, JC, Elshaikh, M, Reddy, CA, Zippe, C,
Klein, EA. Factors affecting recurrence rates after prostatectomy or
radiotherapy in localized prostate carcinoma patients with biopsy
Gleason score 8 or above. Cancer. 2002; 95(11):2302-7.
8.
Arcangeli, G, Strigari, L, Arcangeli, S, Petrongari, MG, Saracino, B,
Gomellini, S, et al. Retrospective comparison of external beam
radiotherapy and radical prostatectomy in high-risk, clinically
localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;
75(4):975-82.
121
9.
10.
11.
12.
13.
van den Ouden, D, Hop, WC, Schroder, FH. Progression in and
survival of patients with locally advanced prostate cancer (T3)
treated with radical prostatectomy as monotherapy. J Urol. 1998;
160(4):1392-7.
Hsu, CY, Joniau, S, Oyen, R, Roskams, T, Van Poppel, H. Outcome
of surgery for clinical unilateral T3a prostate cancer: a singleinstitution experience. Eur Urol. 2007; 51(1):121-8; discussion 8-9.
Grossfeld, GD, Latini, DM, Lubeck, DP, Broering, JM, Li, YP,
Mehta, SS, et al. Predicting disease recurrence in intermediate and
high-risk patients undergoing radical prostatectomy using percent
positive biopsies: results from CaPSURE. Urology. 2002; 59(4):5605.
Berglund, RK, Jones, JS, Ulchaker, JC, Fergany, A, Gill, I, Kaouk, J,
et al. Radical prostatectomy as primary treatment modality for
locally advanced prostate cancer: a prospective analysis. Urology.
2006; 67(6):1253-6.
Akakura, K, Isaka, S, Akimoto, S, Ito, H, Okada, K, Hachiya, T, et
al. Long-term results of a randomized trial for the treatment of
Stages B2 and C prostate cancer: radical prostatectomy versus
external beam radiation therapy with a common endocrine therapy in
both modalities. Urology; 1999. p. 313-8.
Rad: P062
Tillstånd: Prostatacancer, fjärrmetastaser och utan tidigare
hormonbehandling
Åtgärd: Kirurgisk kastration
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Kommentar: Åtgärden ger likvärdig patientnytta som kemisk kastration
(P077).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd. Medianöverlevnad vid spridd prostatacancer är 2–3 år. 5- och 10årsöverlevnad är cirka 20 respektive 10 procent. Metastaserad prostatacancer kan ge stor negativ inverkan på livskvalitet och är ofta i stort behov av
symtomlindrande behandling.
122
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
Hos män med prostatacancer och med fjärrmetastaser, utan tidigare hormonell behandling ger kirurgisk kastration
• en likvärdig effekt som kemisk kastration på 2 års överlevnad (hög
evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Kirurgisk kastration har en rad kända biverkningar som är relaterade till att
det manliga könshormonet testosteron tas bort. Detta är dock det pris som
männen får betala för att få symtomlindring i sin sjukdom.
Vilka studier ingår i granskningen?
Underlaget utgörs av en systematisk översikt från år 2000 [1]. I denna har
man inkluderat 1 507 män från 12 studier med fjärrmetastaserad prostatacancer där kemisk kastrering jämförs med kirurgisk kastrering.
Det faktum att den systematiska översikten är 11 år gammal och att det
inte finns några nyare översikter bör tolkas som att området var intressant
att utforska då GnRH-agonisterna var nya. Då GnRH-agonister blev en vedertagen behandling mot fjärrmetastaserad prostatacancer fanns inget intresse att påvisa detta i upprepade studier.
Saknas någon information i studierna?
En jämförelse av livskvalitet saknas mellan de som är kemiskt kastrerade
och de som genomgått kirurgisk kastration.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Seidenfeld, J, Samson, DJ, Hasselblad, V, Aronson, N, Albertsen,
PC, Bennett, CL, et al. Single-therapy androgen suppression in men
with advanced prostate cancer: a systematic review and metaanalysis. Ann Intern Med. 2000; 132(7):566-77.
123
Strålbehandling vid prostatacancer
Därför belyser vi området
Vid lokaliserad (icke-metastaserad) prostatacancer kan kurativ behandling
ges med strålbehandling eller med kirurgi. Fortfarande finns dock inga randomiserade studier av dessa två alternativ.
Strålbehandlingen har under de senaste 5–10 åren genomgått en mycket
snabb utveckling. Denna har möjliggjorts av förbättrad utrustning och ökade
radiobiologiska kunskaper. Strålbehandling kan numera ges med stor precision, med höga stråldoser till prostatakörteln och begränsad dosbelastning till
omgivande riskorgan. Behandlingen kan ges med extern teknik (yttre strålbehandling) eller med brakyterapi (inre strålbehandling). Brakyterapi kan i
sin tur ges antingen med låg intensitet med radioaktiva frön eller med hög
intensitet med en temporär implantation av radioaktiv källa.
De senaste årens utveckling har medfört att betydligt högre stråldoser kan
ges än tidigare. Därmed har också möjligheterna till bot ökat. Med dagens
teknik är det också möjligt att strålbehandla regionala lymfkörtlar och därmed sterilisera eventuell tidig metastasering till lymfkörtlar. Denna behandlingsteknik har börjat utnyttjas vid behandling av patienter vars tumörsjukdom bedöms ha hög risk för spridning utanför prostatakörteln och till regionala lymfkörtlar. Värdet av denna utvidgade strålning som alternativ till
adjuvant hormonell behandling eller kirurgisk lymfkörtelutrymning är fortfarande oklart.
Modern strålbehandling innefattar betydligt högre stråldoser än tidigare.
Dessa uppnås genom att strålvolymen anpassas efter aktuellt organ, med
mindre marginaler till omgivande normalvävnad. De högsta stråldoserna
uppnås med brakyterapi med hög intensitet i kombination med extern strålbehandling.
Prostatacancer är också möjlig att strålbehandlas med så kallad hypofraktionering. Med detta menas att man ger högre dos per behandling men vid
färre tillfällen. En teknisk utmaning i detta sammanhang är att säkerställa
precisionen vid placeringen av patienten (och prostatakörteln) så att inte
vissa av behandlingarna ger underdosering till tumören eller överdosering
till omgivande normalvävnad. Den metodologiska och tekniska utvecklingen inom detta område förväntas gå snabbt.
Detta ingår i området
I området ingår kurativt syftande strålbehandling med extern teknik samt
brakyterapi med låg eller hög intensitet. Vidare ingår kravet på tillräckligt
hög stråldos för att uppnå sterilisering av olika tumörformer (lågrisk, mellanrisk och högrisk samt lokalt avancerad prostatacancer). Dessutom ingår
strålbehandlingens roll vid kombinationsbehandling med endokrin terapi
samt nyutvecklad behandling av regionala lymfkörtlar.
124
Tillstånd och åtgärder
Rad: P090a
Tillstånd: Prostatacancer, mycket låg risk, över 10 års förväntad kvarvarande livstid
Åtgärd: Lågdosrat brakyterapi (permanent Jod-125, Palladium103 seeds), dos motsvarande 71–73 Gy
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har liten svårighetsgrad
och att åtgärden inte ger någon patientnytta.
Kommentar: Åtgärden har jämförts med aktiv monitorering som har en
gynnsammare balans mellan nytta och risk för biverkningar (P041a).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en liten sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
måttlig påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd [1]. Män
med prostatacancer med mycket låg risk har inga symtom från sin sjukdom.
För beskrivning av tillståndet se aktiv monitorering enligt strukturerat
protokoll för senare ställningstagande till behandling vid prostatacancer med
mycket låg risk och över 10 års förväntad kvarvarande livstid (P041a).
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av brakyterapi
med låg intensitet (LDRBT) jämfört med alternativa behandlingsformer,
inklusive aktiv monitorering, på total överlevnad, sjukdomsspecifik överlevnad och metastasfri överlevnad för män med mycket låg risk prostatacancer och med över 10 års förväntad kvarvarande livstid.
För män med prostatacancer med mycket låg eller låg risk och över 10 års
förväntad kvarvarande livstid ger brakyterapi med lågintensitet
• 5 års biokemiskt progressionsfri överlevnad 80–96 procent. Denna
effekt är i samma storleksordning som extern radioterapi (> 72 Gy)
och radikal prostatektomi (låg evidensstyrka)
• en ökad risk för sena biverkningar jämfört med extern radioterapi
(> 72 Gy) eller radikal prostatektomi (låg till måttlig evidensstyrka).
125
Vid prostatacancer av mycket låg eller lågrisktyp ger åtgärden 5 års biokemisk kontroll i intervallet 80–96 procent. Baserat på en randomiserad kontrollerad studie av begränsad kvalitet och en systematisk översikt som inkluderar även icke-randomiserade kontrollerade studier kan inte fastslås att
några signifikanta skillnader i biokemisk progressionsfri överlevnad (bPFS)
föreligger mellan lågdosrat brakyterapi och extern radioterapi (> 72 Gy)
eller radikal prostatektomi. Extern radioterapi med lägre slutdoser (≤ 72 Gy,
oftast äldre behandlingsserier) ger dock en lägre biokemisk kontroll i jämförelse med såväl lågdosrat brakyterapi som övriga modaliteter (låg evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Behandlingsbetingade biverkningar förekommer i såväl akut (inom 3 månader) som sen fas. Akuta biverkningar domineras av irritativa urinvägsbesvär
(täta trängningar/dysuri) vilket noteras hos flertalet patienter (80 procent).
Urinretention med temporärt kateterbehov ses i 10–20 procent av fallen.
Sena biverkningar ses i form av persisterande urinvägsbesvär (0–20 procent) och detta i högre grad än efter extern behandling. Noterbart är dock att
en spontan återgång i besvärsgrad ses över tid. Prevalensen av irritativa
urinvägsbesvär 5 år efter lågdosrat brakyterapi är betydligt lägre än den kumulativa incidensen. Utveckling av uretrastriktur, urininkontinens och tarmrelaterade besvär är ovanligt förekommande i samband med denna åtgärd
(< 5 procent). Livskvalitetsstudier visar en ökad sannolikhet för att återfå
ursprunglig sexuell funktion efter LDRBT i jämförelse med radikal prostatektomi [2].
Vilka studier ingår i granskningen?
Endast en randomiserad kontrollerad studie som jämför den aktuella behandlingen (LDRBT) med annan primärbehandling (radikal prostatektomi)
vid prostatacancer med mycket låg eller låg risk finns att tillgå [3].
I studien ingick 200 män (medianålder 65,3 + 8,7 år) med prostatacancer
med mycket låg eller låg risk (D'Amico-klassificering) randomiserade till
lågdosrat brakyterapi respektive radikal prostatektomi. Primär endpoint var
biokemisk recidivfrihet (bDFS). Denna studie var inte designad för att studera total överlevnad, sjukdomsspecifik överlevnad eller metastasfri överlevnad. Den genomförda studien påvisade ingen signifikant skillnad i biokemisk femårskontroll (bPFS) för LDRBT jämfört med radikal prostatektomi (91,7 respektive 91 procent). Skattning av funktionellt resultat med
hjälp av validerade enkätinstrument (IPSS, IIEF-5 och EORTC-QLQC30/PR25) genomfördes vid 6 och 12 månader samt 5 år. Avseende biverkningar vid 6 månader rapporterades signifikanta fördelar för lågdosrat
brakyterapi avseende inkontinens (absolut riskreduktion 0,18) och för radikal prostatektomi avseende irritativa urinvägsbesvär (absolut riskökning
0,755). Vid 5-årsuppföljning sågs dock inga kvarstående signifikanta skillnader i jämförelse med baslinjedata i någon av grupperna [3].
En analys från Cochrane Institute avseende lågdosrat brakyterapi vid lokaliserad prostatacancer publicerades nyligen [2]. Denna identifierar också
126
ovanstående studie som enda publicerade randomiserad kontrollerad studie.
Risk för systematiska fel (bias) bedöms hög på grund av följande brister:
• Kaplan-Meiers överlevnadsanalys avseende biokemisk kontroll
saknas.
• Inkompletta utfallsmått (11 respektive 15 procents bortfall).
• Intention-to-treat-analys är inte genomförd.
• Selektiv rapportering (total överlevnad, tumörspecifik överlevnad samt metastasfri överlevnad) saknas.
Cochrane-analysen konkluderar att slutsatser kring behandlingsåtgärden inte
kan dras baserat på en enskild randomiserad kontrollerad studie med betydande metodologiska brister. Tre pågående (inte publicerade) randomiserade studier med jämförelse mellan lågdosrat brakyterapi och alternativa
behandlingsformer har identifierats.
Övrig litteratur som inkluderar ovanstående randomiserade kontrollerade
studie samt relevanta icke-randomiserade jämförande studier sammanfattas
också väl i en nyligen publicerad systematisk översikt av samma författare
som genomfört Cochrane-analysen [2]. Här har alltså även inkluderats ickerandomiserade kontrollerade jämförande studier av lågdosrat brakyterapi
(intervention) och någon av följande alternativa behandlingsformer: extern
strålbehandling (22 studier), radikal prostatektomi (23 studier) och ingen
primärbehandling (6 studier). Denna systematiska översikt inkluderade 31
studier varav en randomiserad kontrollerad studie [3] och 30 ickerandomiserade studier. Total studiepopulation var fler än 750 000 varav
50 687 ingick i interventionsgruppen. Majoriteten utgörs av retrospektiva
patientdata från den amerikanska SEER-databasen (the Surveillance, Epidemiology and End Results) avseende sekundära malignitetsrisker.
Författarnas konklusion är att jämförande data avseende total överlevnad
och sjukdomsspecifik överlevnad saknas. Vad gäller biokemisk kontroll
påpekar författarna att detta surrogatmått inte är validerat för jämförelse
mellan behandlingsmodaliteter (bland annat då olika definitioner av biokemiskt återfall används) och att någon säker tolkning därför inte kan göras.
Saknas någon information i studierna?
Data från randomiserade kontrollerade studier avseende total överlevnad,
sjukdomsspecifik överlevnad eller metastasfri överlevnad i jämförelse med
alternativa behandlingsformer, inklusive aktiv monitorering, saknas. Randomiserad kontrollerad jämförelse med modern doseskalerad radioterapi
(extern behandling eller i kombination med brakyterapi med hög intensitet)
saknas.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
127
Referenser
1.
Albertsen, PC, Moore, DF, Shih, W, Lin, Y, Li, H, Lu-Yao, GL.
Impact of comorbidity on survival among men with localized
prostate cancer. J Clin Oncol. 2011; 29(10):1335-41.
2.
Peinemann, F, Grouven, U, Bartel, C, Sauerland, S, Borchers, H,
Pinkawa, M, et al. Permanent interstitial low-dose-rate
brachytherapy for patients with localised prostate cancer: a
systematic review of randomised and nonrandomised controlled
clinical trials. Eur Urol. 2011; 60(5):881-93.
3.
Giberti, C, Chiono, L, Gallo, F, Schenone, M, Gastaldi, E. Radical
retropubic prostatectomy versus brachytherapy for low-risk prostatic
cancer: a prospective study. World journal of urology; 2009. p. 60712.
Rad: P090b
Tillstånd: Prostatacancer, övrig låg risk, över 10 års förväntad
kvarvarande livstid
Åtgärd: Lågdosrat brakyterapi (permanent Jod-125, Palladium103 seeds), dos motsvarande 71–73 Gy
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har liten svårighetsgrad
och att åtgärden ger liten effekt.
Kommentar: Åtgärden har jämförts med aktiv monitorering som har en
gynnsammare balans mellan nytta och risk för biverkningar (P041b).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en liten sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
måttlig påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd. Prostatacancer med låg risk är vanligen inte symtomgivande. Risk för förtida död i
prostatacancer inom lågriskgruppen är begränsad. Sjukdomsspecifik tioårsdödlighet utan primärbehandling (det vill säga exspektans) kan skattas till
2–15 procent beroende på patientens ålder och samsjuklighet [1].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
128
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av brakyterapi
med låg intensitet (LDRBT) jämfört med alternativa behandlingsformer på
total överlevnad, sjukdomsspecifik överlevnad och metastasfri överlevnad
för män med prostatacancer med låg risk och med över 10 års förväntad
kvarvarande livstid.
För män med prostata cancer med låg risk och 10 års livstid ger brakyterapi
med låg intensitet
• 5-års biokemiskt progressionsfri överlevnad 80–96 procent. Denna
effekt är i samma storleksordning som extern radioterapi (> 72 Gy)
och radikal prostatektomi (låg evidensstyrka)
• en ökad risk för sena biverkningar jämfört med extern radioterapi
(> 72 Gy) eller radikal prostatektomi (låg till måttlig evidensstyrka).
Vid prostatacancer av lågrisktyp ger åtgärden 5 års biokemisk kontroll i
intervallet 80–96 procent. Baserat på en randomiserad kontrollerad studie av
begränsad kvalitet och en systematisk översikt som inkluderar även ickerandomiserade kontrollerade studier kan inte fastslås att några signifikanta
skillnader i biokemisk progressionsfri överlevnad (bPFS) föreligger mellan
lågdosrat brakyterapi och extern radioterapi (> 72 Gy) eller radikal prostatektomi. Extern radioterapi med lägre slutdoser (≤ 72 Gy, oftast äldre behandlingsserier), ger dock en lägre biokemisk kontroll i jämförelse med såväl lågdosrat brakyterapi som övriga modaliteter (låg evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Behandlingsbetingade biverkningar förekommer i såväl akut (inom 3 månader) som sen fas. Akuta biverkningar domineras av irritativa urinvägsbesvär
(täta trängningar/dysuri) vilket noteras hos flertalet patienter (80 procent).
Urinretention med temporärt kateterbehov ses i 10–20 procent av fallen.
Sena biverkningar ses i form av persisterande urinvägsbesvär (0–20 procent) och detta i högre grad än efter extern behandling. Noterbart är dock att
en spontan återgång i besvärsgrad ses över tid. Prevalensen av irritativa
urinvägsbesvär 5 år efter lågdosrat brakyterapi är betydligt lägre än den kumulativa incidensen. Utveckling av uretrastriktur, urininkontinens och tarmrelaterade besvär är ovanligt förekommande i samband med denna åtgärd
(< 5 procent). Livskvalitetsstudier visar en ökad sannolikhet för att återfå
ursprunglig sexuell funktion efter LDRBT i jämförelse med radikal prostatektomi [2].
Vilka studier ingår i granskningen?
Endast en randomiserad kontrollerad studie som jämför den aktuella behandlingen (LDRBT) med annan primärbehandling (radikal prostatektomi)
vid prostatacancer med låg risk finns att tillgå [3].
I studien ingick 200 män (medianålder 65,3 + 8,7 år) med prostatacancer
med låg risk (D'Amico-klassificering) randomiserade till lågdosrat brakyterapi respektive radikal prostatektomi. Primär endpoint var biokemisk recidivfrihet (bDFS). Denna studie var inte designad för att studera total över-
129
levnad, sjukdomsspecifik överlevnad eller metastasfri överlevnad. Den genomförda studien påvisade ingen signifikant skillnad i biokemisk femårskontroll (bPFS) för LDRBT jämfört med radikal prostatektomi (91,7 respektive 91 procent). Skattning av funktionellt resultat med hjälp av validerade
enkätinstrument (IPSS, IIEF-5 och EORTC-QLQ-C30/PR25) genomfördes
vid 6 och 12 månader samt 5 år. Avseende biverkningar vid 6 månader rapporterades signifikanta fördelar för lågdosrat brakyterapi avseende inkontinens (absolut riskreduktion 0,18) och för radikal prostatektomi avseende
irritativa urinvägsbesvär (absolut riskökning 0,755). Vid 5-årsuppföljning
sågs dock inga kvarstående signifikanta skillnader i jämförelse med baslinjedata i någon av grupperna [3].
En analys från Cochrane Institute avseende lågdosrat brakyterapi vid lokaliserad prostatacancer publicerades nyligen [2]. Denna identifierar också
ovanstående studie som enda publicerade randomiserad kontrollerad studie.
Risk för systematiska fel (bias) bedöms hög på grund av följande brister:
• Kaplan-Meiers överlevnadsanalys avseende biokemisk kontroll saknas.
• Inkompletta utfallsmått (11 respektive 15 procents bortfall).
• Intention-to-treat-analys inte genomförd.
• Selektiv rapportering (total överlevnad, tumörspecifik överlevnad
samt metastasfri överlevnad) saknas.
Cochrane-analysen konkluderar att slutsatser kring behandlingsåtgärden inte
kan dras baserat på en enskild randomiserad kontrollerad studie med betydande metodologiska brister. Tre pågående (inte publicerade) randomiserade studier med jämförelse mellan brakyterapi med låg intensitet och
alternativa behandlingsformer har identifierats.
Övrig litteratur som inkluderar ovanstående randomiserade kontrollerade
studie samt relevanta icke-randomiserade jämförande studier sammanfattas
också väl i en nyligen publicerad systematisk översikt av samma författare
som genomfört Cochrane-analysen [2]. Här har alltså även inkluderats ickerandomiserade kontrollerade jämförande studier av lågdosrat brakyterapi
(intervention) och någon av följande alternativa behandlingsformer: extern
strålbehandling (22 studier), radikal prostatektomi (23 studier) och ingen
primärbehandling (6 studier). Denna systematiska översikt inkluderade 31
studier varav en randomiserad kontrollerad studie [3] och 30 ickerandomiserade studier. Total studiepopulation var fler än 750 000 varav
50 687 ingick i interventionsgruppen. Majoriteten utgörs av retrospektiva
patientdata från den amerikanska SEER-databasen (the Surveillance, Epidemiology and End Results) avseende sekundära malignitetsrisker.
Författarnas konklusion är att jämförande data avseende total överlevnad
och sjukdomsspecifik överlevnad saknas. Vad gäller biokemisk kontroll
påpekar författarna att detta surrogatmått inte är validerat för jämförelse
mellan behandlingsmodaliteter (bland annat då olika definitioner av biokemiskt återfall används) och att någon säker tolkning därför inte kan göras.
130
Saknas någon information i studierna?
Data från randomiserade kontrollerade studier avseende total överlevnad,
sjukdomsspecifik överlevnad eller metastasfri överlevnad i jämförelse med
alternativa behandlingsformer saknas. Randomiserad kontrollerad jämförelse med modern doseskalerad radioterapi (extern behandling eller i kombination med brakyterapi med hög intensitet) saknas.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Albertsen, PC, Moore, DF, Shih, W, Lin, Y, Li, H, Lu-Yao, GL.
Impact of comorbidity on survival among men with localized
prostate cancer. J Clin Oncol. 2011; 29(10):1335-41.
2.
Peinemann, F, Grouven, U, Bartel, C, Sauerland, S, Borchers, H,
Pinkawa, M, et al. Permanent interstitial low-dose-rate
brachytherapy for patients with localised prostate cancer: a
systematic review of randomised and nonrandomised controlled
clinical trials. Eur Urol. 2011; 60(5):881-93.
3.
Giberti, C, Chiono, L, Gallo, F, Schenone, M, Gastaldi, E. Radical
retropubic prostatectomy versus brachytherapy for low-risk prostatic
cancer: a prospective study. World journal of urology; 2009. p. 60712.
131
Rad: P092a
Tillstånd: Prostatacancer, mycket låg risk, över 10 års förväntad kvarvarande livstid
Åtgärd: Extern strålbehandling (1,8–2,0 Gy/fr, total dos 70 Gy,
konventionell strålbehandling)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har liten svårighetsgrad
och att åtgärden inte ger någon patientnytta.
Kommentar: Åtgärden har jämförts med aktiv monitorering som har en
gynnsammare balans mellan nytta och risk för biverkningar (P041a).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en liten sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
måttlig påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd [1]. Män
med prostatacancer med mycket låg risk har inga symtom från sin sjukdom.
För beskrivning av tillståndet se aktiv monitorering enligt strukturerat
protokoll för senare ställningstagande till behandling vid prostatacancer med
mycket låg risk och över 10 års förväntad kvarvarande livstid (P041a).
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av extern strålbehandling (1,8–2,0 Gy/fr, total dos 70 Gy, konventionell strålbehandling)
jämfört med alternativa behandlingsformer, inklusive aktiv monitorering, på
total överlevnad, sjukdomsspecifik överlevnad och metastasfri överlevnad
för män med mycket låg risk prostatacancer och med över 10 års förväntad
kvarvarande livstid.
Extern strålbehandling ger
• en något ökad risk för sena tarmbesvär (cirka 10 procents absolut
riskökning) (låg evidensstryka)
• ingen signifikant skillnad avseende akuta eller sena biverkningar
från urinvägar (måttlig evidensstyrka).
Metaanalys av resultat i gruppen med mycket låg eller låg risk från fyra randomiserade kontrollerade studier visar i det närmaste en halvering av
biokemisk återfallsrisk (odds ratio (OR) 0,501). En minskad förekomst av
lokala recidiv och/eller fjärrmetastasering i den doseskalerade
behandlingsgruppen ses i flertalet studier, men frekvensen i mycket låg-
132
/lågriskgruppen rapporteras inte separat med undantag för PROG 95–05studien som i långtidsuppföljning rapporterar signifikant lägre lokal
recidivfrekvens även i mycket låg-/lågriskgruppen [3].
Tumörspecifik överlevnad är något högre i samtliga studier (absolut
differens 1–4 procent) men når inte signifikans. Ingen signifikant effekt på
total överlevnad har heller påvisats. Då uppföljningstiden i inkluderade studier är begränsad (5–10 år) kan säker värdering av åtgärdens effekt på tumörspecifik och total överlevnad ännu inte göras i någon av riskgrupperna.
För detta krävs sannolikt en uppföljningstid på uppemot 15 år.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
I jämförelse med konventionellt fraktionerad strålbehandling gav doseskalering en något ökad risk (cirka 10 procents absolut riskökning) för sena
tarmbesvär. I absoluta tal rapporteras sena biverkningar av grad > 2 enligt
radiation therapy oncology group-skalan (RTOG-skalan) hos 19 till
33 procent av patienter med doseskalerad behandling. Dessa kan innefatta
diarré, intermittent blödning, smärta vid defekation. Ingen skillnad sågs avseende frekvensen av svårare sena biverkningar (grad 3–4) vilken är låg
efter båda behandlingarna (1–5 procent). Behandling i dessa randomiserade
studier med långtidsuppföljning har dock inte getts med i dag tillgänglig
strålteknik såsom intensitetsmodulerad radioterapi (IMRT)/RapidArc/ bildstyrd radioterapi (IGRT), vilket ger förutsättningar att reducera eller helt
eliminera denna ökade risk för tarmrelaterade biverkningar [4].
Ingen signifikant skillnad avseende akuta eller sena biverkningar från
urinvägar föreligger i jämförelse med konventionellt fraktionerad behandling. Risken för sena svåra urogenitala biverkningar (grad 3–4) är mycket
låg (1–5 procent).
Livskvalitetsstudier har rapporterats i anslutning till PROG 95–05 [4] och
CKTO 96–10 [5]. Ingen av dessa påvisar någon signifikant nedsättning i
patientrapporterad livskvalitet efter doseskalerad behandling i jämförelse
med konventionellt fraktionerad behandling.
Vilka studier ingår i granskningen?
I underlaget ingår fyra enskilda randomiserade kontrollerade studier som
jämför doseskalerad strålbehandling (74–80 Gy) med konventionellt doserad extern strålbehandling (64–71 Gy) vid prostatacancer med mycket lågeller låg risk [6-9]. Medianåldern är 66–69 år och medianuppföljningstiden
varierar från 5 till 10 år. Inklusion och behandling i studierna genomfördes
under tidsperioden 1996–2003. Således har i dag tillgängliga tekniker för en
organanpassad extern strålbehandling, såsom intensitetsmodulerad radioterapi (IMRT), intensitetsmodulerad bågterapi (IMAT/VMAT) eller bildstyrd radioterapi (IGRT) inte kunnat utnyttjas i dessa studier.
Samtliga studier inkluderar också patienter med annan riskgruppering.
Resultatet av dessa studier sammanfattas väl i en systematisk översikt med
metaanalys publicerad 2009 [5]. Ytterligare tre randomiserade kontrollerade
studier med samma frågeställning ingår i denna metaanalys, dessa inkluderade dock inte patienter med mycket låg eller övrig låg risk. Av dessa tre har
den franska GETUG-studien [3] inkluderats i underlaget med avseende på
133
toxicitetsdata då dessa bedöms helt överförbara från den mellanriskgrupp
som här rapporteras.
Mycket låg-/lågriskpatienter utgjorde en begränsad andel (totalt 602 patienter) av hela studiepopulationen (totalt 2 812 patienter). Metaanalysen visar i hela studiepopulationen en signifikant förbättrad biokemisk kontroll
efter doseskalerad behandling i jämförelse med konventionell dosering
(24,8 respektive 34,6 procent, odds ratio (OR) 0,60, p = < 0,001). Även i de
fyra studier som rapporterar biokemisk progressionsfri överlevnad specifikt
i mycket låg-/lågriskgruppen visar metaanalys en signifikant fördel för doseskalerad behandling (OR: 0,50, p = 0,007). Övriga effektmått som redovisas i metaanalysen är tumörspecifik överlevnad, total överlevnad och ackumulerad frekvens av gastrointestinala respektive urogenitala sena biverkningar. Dessa redovisas dock inte på riskgruppsnivå.
Efter ovanstående metaanalys har flera uppdateringar av inkluderade studier publicerats. Långtidsuppföljning (10 år) av PROG 95–05-studien befäster ytterligare en signifikant fördel för doseskalerad behandling i mycket
låg-/lågriskgruppen med tio års biokemisk progressionsfri överlevnad,
92,9 jämfört med 71,8 procent [10]. Resultat efter förlängd uppföljning
(median 70 månader) har också rapporterats från den holländska studien
(CKTO 96–10) [11]. Den brittiska studien (MRC-RT01) har rapporterat
uppföljning avseende rektala sena biverkningar [12].
Saknas någon information i studierna?
Randomiserade studier som jämför konventionell extern strålbehandling
med andra behandlingsmodaliteter (aktiv monitorering, radikal prostatektomi) eller exspektans (watchful waiting) saknas. Flera effektmått är i
enskilda randomiserade studier endast redovisade för hela patientpopulationen och inte per riskgrupp varför resultat specifikt i mycket låg/lågriskgruppen inte kan anges. För effektmått såsom tumörspecifik överlevnad och total överlevnad begränsar detta kraftigt tolkningsmöjligheten då
riskgruppering tydligt korrelerar med risk. För biverkningsdata är detta sannolikt inte relevant då normal vävnadsreaktion inte kan antas korrelera med
den lokaliserade tumörens karaktäristika. Redovisade livskvalitetsdata är
begränsade.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Albertsen, PC, Moore, DF, Shih, W, Lin, Y, Li, H, Lu-Yao, GL.
Impact of comorbidity on survival among men with localized prostate cancer. J Clin Oncol. 2011; 29(10):1335-41.
2.
Kim, MM, Hoffman, KE, Levy, LB, Frank, SJ, Pugh, TJ, Choi, S, et
al. Prostate cancer-specific mortality after definitive radiation therapy: who dies of disease? Eur J Cancer. 2012; 48(11):1664-71.
134
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Beckendorf, V, Guerif, S, Le Prise, E, Cosset, JM, Lefloch, O,
Chauvet, B, et al. The GETUG 70 Gy vs. 80 Gy randomized trial for
localized prostate cancer: feasibility and acute toxicity. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2004; 60(4):1056-65.
Budaus, L, Bolla, M, Bossi, A, Cozzarini, C, Crook, J, Widmark, A,
et al. Functional outcomes and complications following radiation
therapy for prostate cancer: a critical analysis of the literature. Eur
Urol. 2012; 61(1):112-27.
Al-Mamgani, A, van Putten, WL, van der Wielen, GJ, Levendag,
PC, Incrocci, L. Dose escalation and quality of life in patients with
localized prostate cancer treated with radiotherapy: long-term results
of the Dutch randomized dose-escalation trial (CKTO 96-10 trial).
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 79(4):1004-12.
Zietman, AL, DeSilvio, ML, Slater, JD, Rossi, CJ, Jr., Miller, DW,
Adams, JA, et al. Comparison of conventional-dose vs high-dose
conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma
of the prostate: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;
294(10):1233-9.
Peeters, ST, Heemsbergen, WD, Koper, PC, van Putten, WL, Slot,
A, Dielwart, MF, et al. Dose-response in radiotherapy for localized
prostate cancer: results of the Dutch multicenter randomized phase
III trial comparing 68 Gy of radiotherapy with 78 Gy. J Clin Oncol.
2006; 24(13):1990-6.
Dearnaley, DP, Sydes, MR, Graham, JD, Aird, EG, Bottomley, D,
Cowan, RA, et al. Escalated-dose versus standard-dose conformal
radiotherapy in prostate cancer: first results from the MRC RT01
randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2007; 8(6):475-87.
Kuban, DA, Tucker, SL, Dong, L, Starkschall, G, Huang, EH,
Cheung, MR, et al. Long-term results of the M. D. Anderson randomized dose-escalation trial for prostate cancer. Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 2008; 70(1):67-74.
Zietman, AL, Bae, K, Slater, JD, Shipley, WU, Efstathiou, JA, Coen,
JJ, et al. Randomized trial comparing conventional-dose with highdose conformal radiation therapy in early-stage adenocarcinoma of
the prostate: long-term results from proton radiation oncology
group/american college of radiology 95-09. J Clin Oncol. 2010;
28(7):1106-11.
Al-Mamgani, A, van Putten, WL, Heemsbergen, WD, van Leenders,
GJ, Slot, A, Dielwart, MF, et al. Update of Dutch multicenter doseescalation trial of radiotherapy for localized prostate cancer. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 72(4):980-8.
Syndikus, I, Morgan, RC, Sydes, MR, Graham, JD, Dearnaley, DP.
Late gastrointestinal toxicity after dose-escalated conformal radiotherapy for early prostate cancer: results from the UK Medical Research Council RT01 trial (ISRCTN47772397). Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 2010; 77(3):773-83.
135
Rad: P092b
Tillstånd: Prostatacancer, övrig lågrisk, över 10 års förväntad
kvarvarande livstid
Åtgärd: Extern strålbehandling (1,8–2,0 Gy/fr, total dos 70 Gy,
konventionell strålbehandling)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har liten svårighetsgrad
och att åtgärden ger liten effekt.
Kommentar: Åtgärden har jämförts med aktiv monitorering som har en
gynnsammare balans mellan nytta och risk för biverkningar (P041b).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en liten sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
liten påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd. Prostatacancer
med låg risk ger vanligen inga symtom i tidigt skede.
Risk för sjukdomsspecifik död inom 10 år efter diagnos är begränsad. Utifrån patientens ålder och samsjuklighet kan den skattas inom intervallet 2–
14 procent om primärt kurativ behandlingsåtgärd inte getts [1]. Vid kurativ
behandlingsinsats med doseskalerad radioterapi är däremot risken för sjukdomsspecifik död inom 10 år i det närmaste obefintlig [2].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med prostatacancer med låg risk och med över 10 års förväntad
kvarvarande livstid ger extern strålbehandling i jämförelse med
konventionellt doserad behandling
• en signifikant förbättrad biokemisk progressionsfri överlevnad
(hög evidensstyrka)
• ingen säkerställd effekt på tumörspecifik överlevnad efter 5 till
10 år (mycket låg evidensstyrka)
• ingen säkerställd effekt på total överlevnad efter 5 till 10 år (låg
evidensstyrka)
• en något ökad risk för sena tarmbesvär (cirka 10 procents absolut
riskökning) (låg evidensstryka)
• ingen signifikant skillnad avseende akuta eller sena biverkningar
från urinvägar (måttlig evidensstyrka).
Metaanalys av resultat i lågriskgruppen från fyra randomiserade kontrollerade studier visar i det närmaste en halvering av biokemisk återfallsrisk
136
(odds ratio (OR) 0,501). En minskad förekomst av lokala recidiv och/eller
fjärrmetastasering i den doseskalerade behandlingsgruppen ses i flertalet
studier, men frekvensen i lågriskgruppen rapporteras inte separat med
undantag för PROG 95–05-studien som i långtidsuppföljning rapporterar
signifikant lägre lokal recidivfrekvens även i lågriskgruppen [3].
Tumörspecifik överlevnad är något högre i samtliga studier (absolut
differens 1–4 procent), men når inte signifikans. Ingen signifikant effekt på
total överlevnad har heller påvisats. Då uppföljningstiden i inkluderade studier är begränsad (5–10 år) kan någon säker värdering av åtgärdens effekt på
tumörspecifik och total överlevnad ännu inte göras i någon av riskgrupperna. För detta krävs sannolikt en uppföljningstid på uppemot 15 år.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
I jämförelse med konventionellt fraktionerad strålbehandling gav dosökning
en något ökad risk (cirka 10 procents absolut riskökning) för sena tarmbesvär. I absoluta tal rapporteras sena biverkningar av grad > 2 enligt radiation
therapy oncology group-skalan (RTOG-skalan) hos 19 till 33 procent av
patienter med doseskalerad behandling. Dessa kan innefatta diarré, intermittent blödning och smärta vid defekation. Ingen skillnad sågs avseende frekvensen av svårare sena biverkningar (grad 3–4), vilken är låg efter båda
behandlingarna (1–5 procent). Behandling i dessa randomiserade studier
med långtidsuppföljning har dock inte getts med i dag tillgänglig strålteknik
såsom intensitetsmodulerad radioterapi (IMRT)/RapidArc/bildstyrd radioterapi (IGRT), vilket ger förutsättningar för att reducera eller helt eliminera
denna ökade risk för tarmrelaterade biverkningar [4].
Ingen signifikant skillnad avseende akuta eller sena biverkningar från
urinvägar föreligger i jämförelse med konventionellt fraktionerad behandling. Risken för sena svåra urogenitala biverkningar (grad 3–4) är mycket
låg (1–5 procent).
Livskvalitetsstudier har rapporterats i anslutning till PROG 95–05 [4] och
CKTO 96–10 [5]. Ingen av dessa påvisar någon signifikant nedsättning i
patientrapporterad livskvalitet efter doseskalerad behandling i jämförelse
med konventionellt fraktionerad behandling.
Vilka studier ingår i granskningen?
I underlaget ingår fyra enskilda randomiserade kontrollerade studier som
jämför doseskalerad strålbehandling (74–80 Gy) med konventionellt doserad extern strålbehandling (64–71 Gy) vid prostatacancer med låg risk [6-9].
Medianåldern är 66 till 69 år och medianuppföljningstiden varierar från 5
till 10 år. Inklusion och behandling i studierna genomfördes under tidsperioden 1996–2003. Således har i dag tillgängliga tekniker för en organanpassad extern strålbehandling, såsom intensitetsmodulerad radioterapi
(IMRT), intensitetsmodulerad bågterapi (IMAT/VMAT) eller bildstyrd radioterapi (IGRT) inte kunnat utnyttjas i dessa studier.
Samtliga studier inkluderar också patienter med annan riskgruppering.
Resultatet av dessa studier sammanfattas väl i en systematisk översikt med
metaanalys publicerad 2009 [5]. Ytterligare tre randomiserade kontrollerade
studier med samma frågeställning ingår i denna metaanalys, dessa inklude-
137
rade dock inte lågriskpatienter. Av dessa tre har den franska GETUGstudien [3] inkluderats i underlaget med avseende på toxicitetsdata då dessa
bedöms helt överförbara från den mellanriskgrupp som här rapporteras.
Lågriskpatienter utgjorde en begränsad andel (totalt 602 patienter) av hela
studiepopulationen (totalt 2 812 patienter). Metaanalysen visar i hela studiepopulationen en signifikant förbättrad biokemisk kontroll efter doseskalerad
behandling i jämförelse med konventionell dosering (24,8 respektive 34,6
procent, odds ratio (OR) 0,60, p = < 0,001). Även i de fyra studier som rapporterar biokemisk progressionsfri överlevnad specifikt i lågriskgruppen
visar metaanalys en signifikant fördel för doseskalerad behandling (OR:
0,50, p = 0,007). Övriga effektmått som redovisas i metaanalysen är tumörspecifik överlevnad, total överlevnad och ackumulerad frekvens av gastrointestinala respektive urogenitala sena biverkningar. Dessa redovisas dock inte
på riskgruppsnivå.
Efter ovanstående metaanalys har flera uppdateringar av inkluderade studier publicerats. Långtidsuppföljning (10 år) av PROG 95–05-studien befäster ytterligare signifikant fördel för doseskalerad behandling i lågriskgruppen med tio års biokemisk progressionsfri överlevnad, 92,9 jämfört med
71,8 procent [10]. Resultat efter förlängd uppföljning (median 70 månader)
har också rapporterats från den holländska studien (CKTO 96–10) [11]. Den
brittiska studien (MRC-RT01) har rapporterat uppföljning avseende rektala
sena biverkningar [12].
Saknas någon information i studierna?
Randomiserade studier som jämför konventionell extern strålbehandling
med andra behandlingsmodaliteter (aktiv monitorering, radikal prostatektomi) eller exspektans (watchful waiting) saknas. Flera effektmått är i
enskilda randomiserade studier endast redovisade för hela patientpopulationen och inte per riskgrupp, varför resultat specifikt i lågriskgruppen inte
kan anges. För effektmått såsom tumörspecifik överlevnad och total överlevnad begränsar detta kraftigt tolkningsmöjligheten då riskgruppering tydligt korrelerar med risk. För biverkningsdata är detta sannolikt inte relevant
då normal vävnadsreaktion inte kan antas korrelera med den lokaliserade
tumörens karaktäristika. Redovisade livskvalitetsdata är begränsade.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Albertsen, PC, Moore, DF, Shih, W, Lin, Y, Li, H, Lu-Yao, GL.
Impact of comorbidity on survival among men with localized prostate cancer. J Clin Oncol. 2011; 29(10):1335-41.
2.
Kim, MM, Hoffman, KE, Levy, LB, Frank, SJ, Pugh, TJ, Choi, S, et
al. Prostate cancer-specific mortality after definitive radiation therapy: who dies of disease? Eur J Cancer. 2012; 48(11):1664-71.
138
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Beckendorf, V, Guerif, S, Le Prise, E, Cosset, JM, Lefloch, O,
Chauvet, B, et al. The GETUG 70 Gy vs. 80 Gy randomized trial for
localized prostate cancer: feasibility and acute toxicity. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2004; 60(4):1056-65.
Budaus, L, Bolla, M, Bossi, A, Cozzarini, C, Crook, J, Widmark, A,
et al. Functional outcomes and complications following radiation
therapy for prostate cancer: a critical analysis of the literature. Eur
Urol. 2012; 61(1):112-27.
Al-Mamgani, A, van Putten, WL, van der Wielen, GJ, Levendag,
PC, Incrocci, L. Dose escalation and quality of life in patients with
localized prostate cancer treated with radiotherapy: long-term results
of the Dutch randomized dose-escalation trial (CKTO 96-10 trial).
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 79(4):1004-12.
Zietman, AL, DeSilvio, ML, Slater, JD, Rossi, CJ, Jr., Miller, DW,
Adams, JA, et al. Comparison of conventional-dose vs high-dose
conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma
of the prostate: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;
294(10):1233-9.
Peeters, ST, Heemsbergen, WD, Koper, PC, van Putten, WL, Slot,
A, Dielwart, MF, et al. Dose-response in radiotherapy for localized
prostate cancer: results of the Dutch multicenter randomized phase
III trial comparing 68 Gy of radiotherapy with 78 Gy. J Clin Oncol.
2006; 24(13):1990-6.
Dearnaley, DP, Sydes, MR, Graham, JD, Aird, EG, Bottomley, D,
Cowan, RA, et al. Escalated-dose versus standard-dose conformal
radiotherapy in prostate cancer: first results from the MRC RT01
randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2007; 8(6):475-87.
Kuban, DA, Tucker, SL, Dong, L, Starkschall, G, Huang, EH,
Cheung, MR, et al. Long-term results of the M. D. Anderson randomized dose-escalation trial for prostate cancer. Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 2008; 70(1):67-74.
Zietman, AL, Bae, K, Slater, JD, Shipley, WU, Efstathiou, JA, Coen,
JJ, et al. Randomized trial comparing conventional-dose with highdose conformal radiation therapy in early-stage adenocarcinoma of
the prostate: long-term results from proton radiation oncology
group/american college of radiology 95-09. J Clin Oncol. 2010;
28(7):1106-11.
Al-Mamgani, A, van Putten, WL, Heemsbergen, WD, van Leenders,
GJ, Slot, A, Dielwart, MF, et al. Update of Dutch multicenter doseescalation trial of radiotherapy for localized prostate cancer. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 72(4):980-8.
Syndikus, I, Morgan, RC, Sydes, MR, Graham, JD, Dearnaley, DP.
Late gastrointestinal toxicity after dose-escalated conformal radiotherapy for early prostate cancer: results from the UK Medical Research Council RT01 trial (ISRCTN47772397). Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 2010; 77(3):773-83.
139
Rad: P094a
Tillstånd: Prostatacancer, mycket låg risk, över 10 års förväntad kvarvarande livstid
Åtgärd: Doseskalerad extern strålbehandling (1,8–2,0 Gy/fr,
total dos > 78 Gy)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har liten svårighetsgrad
och att åtgärden inte ger någon patientnytta.
Kommentar: Åtgärden har jämförts med aktiv monitorering som har en
gynnsammare balans mellan nytta och risk för biverkningar (P041a).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en liten sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
liten påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd [1]. Män med
prostatacancer med mycket låg risk har inga symtom från sin sjukdom.
För beskrivning av tillståndet se aktiv monitorering enligt strukturerat
protokoll för senare ställningstagande till behandling vid prostatacancer med
mycket låg risk och över 10 års förväntad kvarvarande livstid (P041a).
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av doseskalerad
extern strålbehandling (1,8–2,0 Gy/fr, total dos > 78 Gy) jämfört med alternativa behandlingsformer, inklusive aktiv monitorering, på total överlevnad,
sjukdomsspecifik överlevnad och metastasfri överlevnad för män med
mycket låg risk för prostatacancer och med över 10 års förväntad kvarvarande livstid.
Doseskalerad extern strålbehandling (1,8–2,0 Gy/fr, total dos > 78 Gy) ger
• en sannolikt ökad risk för sen gastrointestinal toxocitet jämfört med
konventionellt doserad behandling (låg evidensstyrka)
• ingen signifikant effekt på sena urogenitala biverkningar jämfört
med konventionellt doserad behandling (måttlig evidensstyrka).
Metaanalys [2] av resultat i mycket låg-/lågriskgruppen från fyra randomiserade kontrollerade studier visar i det närmaste en halvering av biokemisk
återfallsrisk (odds ratio (OR) 0,501) (hög evidensstyrka) [3-8]. En minskad
förekomst av lokala recidiv och/eller fjärrmetastasering i en doseskalerad
behandlingsgrupp ses i flertalet studier, men frekvensen i mycket låg-
140
/lågriskgruppen rapporteras inte separat med undantag för PROG 95–05studien som rapporterar signifikant lägre lokal recidivfrekvens även i
mycket låg-/lågriskgruppen [7].
Tumörspecifik överlevnad är något högre i samtliga studier (absolut
differens 1–4 procent), men når inte signifikans. Ingen signifikant effekt på
total överlevnad har heller påvisats (låg evidensstyrka). Då uppföljningstiden i de inkluderade studierna är begränsad (5–10 år) kan en säker värdering
av åtgärdens effekt på tumörsspecifik och total överlevnad ännu inte göras i
någon av riskgrupperna. För detta krävs sannolikt en uppföljningstid på
uppemot 15 år.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
I jämförelse med konventionellt fraktionerad strålbehandling gav doseskalering en något ökad risk (cirka 10 procents absolut riskökning) för sena
tarmbesvär. I absoluta tal rapporteras sena biverkningar grad ≥ 2 enligt radiation therapy oncology group-skalan (RTOG-skalan) hos 19–33 procent av
patienter med doseskalerad behandling. Dessa kan innefatta diarré, intermittent blödning, smärta vid defekation. Ingen skillnad sågs avseende frekvens
av svårare sena biverkningar (grad 3–4), vilken är låg efter båda behandlingarna (1–5 procent).
Behandling i dessa randomiserade studier med långtidsuppföljning har
dock inte getts med i dag tillgänglig strålteknik såsom
IMRT/RapidArc/IGRT som ger förutsättningar att reducera eller helt eliminera denna ökade risk för tarmrelaterade biverkningar [9].
Vilka studier ingår i granskningen?
I underlaget ingår fyra enskilda randomiserade kontrollerade studier som
jämför doseskalerad strålbehandling (74–80 Gy) med konventionellt doserad extern strålbehandling (64–71 Gy) vid prostatacancer med mycket låg
eller låg risk [3, 5, 6, 8]. Medianåldern är 66–69 år och medianuppföljningstiden varierar från 5 till 10 år. Inklusion och behandling i studierna genomfördes under tidsperioden 1996–2003. Således har i dag tillgängliga tekniker
för en organanpassad extern strålbehandling, såsom intensitetsmodulerad
radioterapi (IMRT), intensitetsmodulerad bågterapi (IMAT/VMAT) eller
bildstyrd radioterapi (IGRT) inte kunnat utnyttjas i dessa studier.
Samtliga dessa studier inkluderar också patienter med annan riskgruppering. Resultatet av dessa studier sammanfattas väl i en systematisk översikt
med metaanalys publicerad 2009 [2]. Ytterligare 3 randomiserade kontrollerade studier med samma frågeställning ingår i denna metaanalys, dessa inkluderade dock inte mycket låg-/lågriskpatienter.
Mycket låg-/lågriskpatienter utgjorde en begränsad andel (totalt 602 patienter) av hela studiepopulationen (totalt 2 812 patienter). Metaanalysen visar i hela studiepopulationen en signifikant förbättrad biokemisk kontroll
efter doseskalerad behandling i jämförelse med konventionell dosering (24,8
respektive 34,6 procent, odds ratio (OR) 0,60, p = < 0,001). Även i de fyra
studier som rapporterar biokemisk progressionsfri överlevnad specifikt i
mycket låg-/lågriskgruppen visar metaanalys en signifikant fördel för doseskalerad behandling (OR: 0,501, p = 0,007). Övriga effektmått som redo-
141
visas i metaanalysen är tumörspecifik överlevnad, total överlevnad och ackumulerad frekvens av sena gastrointestinala respektive urogenitala biverkningar. Dessa redovisas dock inte på riskgruppsnivå.
Efter ovanstående metaanalys har flera uppdateringar av de inkluderade
studierna publicerats. En långtidsuppföljning (10 år) av PROG 95–05studien befäster ytterligare signifikant fördel för doseskalerad behandling i
mycket låg-/lågriskgruppen med 10 års biokemisk progressionsfri överlevnad, 92,9 jämfört med 71,8 procent [7]. Resultat efter förlängd uppföljning
(median 70 månader) har också rapporterats från den holländska studien
(CKTO 96-10) [10], och den brittiska studien (MRC-RT01) har rapporterat
uppföljning avseende sena rektala biverkningar [11].
Saknas någon information i studierna?
Flera effektmått är i enskilda randomiserade studier endast redovisade för
hela patientpopulationen och inte per riskgrupp varför resultat specifikt i
mycket låg-/lågriskgruppen inte kan anges. För effektmått såsom tumörspecifik överlevnad och total överlevnad begränsar detta kraftigt tolkningsmöjligheten då riskgruppering tydligt korrelerar med risk. För biverkningsdata
är detta sannolikt inte relevant då normalvävnadsreaktion inte kan antas korrelera med den lokaliserade tumörens karaktäristika. Redovisade livskvalitetsdata är begränsade. Randomiserade studier som jämför doseskalerad
extern strålbehandling med andra behandlingsmodaliteter (aktiv monitorering, radikal prostatektomi) eller exspektans saknas.
Ingen signifikant skillnad avseende akuta eller sena biverkningar från
urinvägar föreligger i jämförelse med konventionellt fraktionerad
behandling. Risk för svåra sena urogenitala biverkningar (grad 3–4) är
mycket låg (1–5 procent).
Livskvalitetsstudier har rapporterats i anslutning till PROG 95–05 [9] och
CKTO 96–10 [12]. Ingen av dessa påvisar någon signifikant nedsättning i
patientrapporterad livskvalitet efter doseskalerad behandling i jämförelse
med konventionellt fraktionerad behandling.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Albertsen, PC, Moore, DF, Shih, W, Lin, Y, Li, H, Lu-Yao, GL.
Impact of comorbidity on survival among men with localized
prostate cancer. J Clin Oncol. 2011; 29(10):1335-41.
2.
Viani, GA, Stefano, EJ, Afonso, SL. Higher-than-conventional
radiation doses in localized prostate cancer treatment: a metaanalysis of randomized, controlled trials. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 2009; 74(5):1405-18.
3.
Peeters, ST, Heemsbergen, WD, Koper, PC, van Putten, WL, Slot,
A, Dielwart, MF, et al. Dose-response in radiotherapy for localized
prostate cancer: results of the Dutch multicenter randomized phase
142
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
III trial comparing 68 Gy of radiotherapy with 78 Gy. J Clin Oncol.
2006; 24(13):1990-6.
Al-Mamgani, A, Heemsbergen, WD, Peeters, ST, Lebesque, JV.
Role of intensity-modulated radiotherapy in reducing toxicity in
dose escalation for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 2009; 73(3):685-91.
Dearnaley, DP, Sydes, MR, Graham, JD, Aird, EG, Bottomley, D,
Cowan, RA, et al. Escalated-dose versus standard-dose conformal
radiotherapy in prostate cancer: first results from the MRC RT01
randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2007; 8(6):475-87.
Zietman, AL, DeSilvio, ML, Slater, JD, Rossi, CJ, Jr., Miller, DW,
Adams, JA, et al. Comparison of conventional-dose vs high-dose
conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma
of the prostate: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;
294(10):1233-9.
Zietman, AL, Bae, K, Slater, JD, Shipley, WU, Efstathiou, JA, Coen,
JJ, et al. Randomized trial comparing conventional-dose with highdose conformal radiation therapy in early-stage adenocarcinoma of
the prostate: long-term results from proton radiation oncology
group/american college of radiology 95-09. J Clin Oncol. 2010;
28(7):1106-11.
Kuban, DA, Tucker, SL, Dong, L, Starkschall, G, Huang, EH,
Cheung, MR, et al. Long-term results of the M. D. Anderson
randomized dose-escalation trial for prostate cancer. International
journal of radiation oncology, biology, physics; 2008. p. 67-74.
Budaus, L, Bolla, M, Bossi, A, Cozzarini, C, Crook, J, Widmark, A,
et al. Functional outcomes and complications following radiation
therapy for prostate cancer: a critical analysis of the literature. Eur
Urol. 2012; 61(1):112-27.
Al-Mamgani, A, van Putten, WL, Heemsbergen, WD, van Leenders,
GJ, Slot, A, Dielwart, MF, et al. Update of Dutch multicenter doseescalation trial of radiotherapy for localized prostate cancer. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 72(4):980-8.
Syndikus, I, Morgan, RC, Sydes, MR, Graham, JD, Dearnaley, DP.
Late gastrointestinal toxicity after dose-escalated conformal
radiotherapy for early prostate cancer: results from the UK Medical
Research Council RT01 trial (ISRCTN47772397). Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2010; 77(3):773-83.
Al-Mamgani, A, van Putten, WL, van der Wielen, GJ, Levendag,
PC, Incrocci, L. Dose escalation and quality of life in patients with
localized prostate cancer treated with radiotherapy: long-term results
of the Dutch randomized dose-escalation trial (CKTO 96-10 trial).
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 79(4):1004-12.
Rad: P094b
Tillstånd: Prostatacancer, övrig lågrisk, över 10 års förväntad
kvarvarande livstid
143
Åtgärd: Doseskalerad extern strålbehandling (1,8–2,0 Gy/fr,
total dos > 78 Gy)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har liten svårighetsgrad
och att åtgärden ger liten effekt.
Kommentar: Åtgärden har jämförts med aktiv monitorering som har en
gynnsammare balans mellan nytta och risk för biverkningar (P041b).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en liten sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
liten påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd.
Prostatacancer med låg risk ger vanligen inga symtom i tidigt skede. Risken för sjukdomsspecifik död inom 10 år efter diagnos är begränsad. Utifrån
patientens ålder och samsjuklighet kan den skattas till 2–14 procent om primärt kurativ behandlingsåtgärd inte getts [1].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med prostatacancer med låg risk och med över 10 års förväntad
kvarvarande livstid ger doseskalerad extern strålbehandling
• en signifikant förbättrad biokemisk progressionsfri överlevnad i
jämförelse med konventionellt doserad behandling (måttlig
evidensstyrka)
• ingen signifikant effekt på total eller sjukdomsspecifik överlevnad
jämfört med konventionellt doserad behandling (låg respektive
mycket låg evidensstyrka)
• en sannolikt ökad risk för sen gastrointestinal toxocitet jämfört med
konventionellt doserad behandling (låg evidensstyrka)
• ingen signifikant effekt på sena urogenitala biverkningar jämfört
med konventionellt doserad behandling (måttlig evidensstyrka).
Metaanalys [2] av resultat i lågriskgruppen från fyra randomiserade kontrollerade studier visar i det närmaste en halvering av biokemisk återfallsrisk
(odds ratio (OR) 0,501) (hög evidensstyrka) [3-8]. En minskad förekomst av
lokala recidiv och/eller fjärrmetastasering i en doseskalerad
behandlingsgrupp ses i flertalet studier, men frekvensen i lågriskgruppen
rapporteras inte separat med undantag för PROG 95–05-studien som
rapporterar signifikant lägre lokal recidivfrekvens även i lågriskgruppen [7].
Tumörspecifik överlevnad är något högre i samtliga studier (absolut
differens 1–4 procent), men når inte signifikans. Ingen signifikant effekt på
144
total överlevnad har heller påvisats (låg evidensstyrka). Då uppföljningstiden i de inkluderade studierna är begränsad (5–10 år) kan en säker värdering
av åtgärdens effekt på tumörsspecifik och total överlevnad ännu inte göras i
någon av riskgrupperna. För detta krävs sannolikt en uppföljningstid på
uppemot 15 år.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
I jämförelse med konventionellt fraktionerad strålbehandling gav doseskalering en något ökad risk (cirka 10 procents absolut riskökning) för sena
tarmbesvär. I absoluta tal rapporteras sena biverkningar grad ≥ 2 enligt radiation therapy oncology group-skalan (RTOG-skalan) hos 19–33 procent av
patienter med doseskalerad behandling. Dessa kan innefatta diarré, intermittent blödning, smärta vid defekation. Ingen skillnad sågs avseende frekvens
av svårare sena biverkningar (grad 3–4), vilken är låg efter båda behandlingarna (1–5 procent).
Behandling i dessa randomiserade studier med långtidsuppföljning har
dock inte getts med i dag tillgänglig strålteknik såsom
IMRT/RapidArc/IGRT som ger förutsättningar att reducera eller helt eliminera denna ökade risk för tarmrelaterade biverkningar [9].
Vilka studier ingår i granskningen?
I underlaget ingår fyra enskilda randomiserade kontrollerade studier som
jämför doseskalerad strålbehandling (74–80 Gy) med konventionellt doserad extern strålbehandling (64–71 Gy) vid prostatacancer med låg risk [3, 5,
6, 8]. Medianåldern är 66–69 år och medianuppföljningstiden varierar från 5
till 10 år. Inklusion och behandling i studierna genomfördes under tidsperioden 1996–2003. Således har i dag tillgängliga tekniker för en organanpassad extern strålbehandling, såsom intensitetsmodulerad radioterapi
(IMRT), intensitetsmodulerad bågterapi (IMAT/VMAT) eller bildstyrd radioterapi (IGRT) inte kunnat utnyttjas i dessa studier.
Samtliga dessa studier inkluderar också patienter med annan riskgruppering. Resultatet av dessa studier sammanfattas väl i en systematisk översikt
med metaanalys publicerad 2009 [2]. Ytterligare 3 randomiserade kontrollerade studier med samma frågeställning ingår i denna metaanalys, dessa inkluderade dock inte lågriskpatienter.
Lågriskpatienter utgjorde en begränsad andel (totalt 602 patienter) av hela
studiepopulationen (totalt 2 812 patienter). Metaanalysen visar i hela studiepopulationen en signifikant förbättrad biokemisk kontroll efter doseskalerad
behandling i jämförelse med konventionell dosering (24,8 respektive 34,6
procent, odds ratio (OR) 0,60, p = < 0,001). Även i de fyra studier som rapporterar biokemisk progressionsfri överlevnad specifikt i lågriskgruppen
visar metaanalys en signifikant fördel för doseskalerad behandling (odds
ratio (OR) 0,501, p = 0,007). Övriga effektmått som redovisas i metaanalysen är tumörspecifik överlevnad, total överlevnad och ackumulerad frekvens av sena gastrointestinala respektive urogenitala biverkningar. Dessa
redovisas dock inte på riskgruppsnivå.
Efter ovanstående metaanalys har flera uppdateringar av de inkluderade
studierna publicerats. En långtidsuppföljning (10 år) av PROG 95–05-
145
studien befäster ytterligare signifikant fördel för doseskalerad behandling i
lågriskgruppen med 10 års biokemisk progressionsfri överlevnad, 92,9 jämfört med 71,8 procent [7]. Resultat efter förlängd uppföljning (median 70
månader) har också rapporterats från den holländska studien (CKTO 96-10)
[10], och den brittiska studien (MRC-RT01) har rapporterat uppföljning
avseende sena rektala biverkningar [11].
Saknas någon information i studierna?
Flera effektmått är i enskilda randomiserade studier endast redovisade för
hela patientpopulationen och inte per riskgrupp, varför resultat specifikt i
lågriskgruppen inte kan anges. För effektmått såsom tumörspecifik överlevnad och total överlevnad begränsar detta kraftigt tolkningsmöjligheten då
riskgruppering tydligt korrelerar med risk. För biverkningsdata är detta sannolikt inte relevant då normalvävnadsreaktion inte kan antas korrelera med
den lokaliserade tumörens karaktäristika. Redovisade livskvalitetsdata är
begränsade. Randomiserade studier som jämför doseskalerad extern strålbehandling med andra behandlingsmodaliteter (aktiv monitorering, radikal
prostatektomi) eller exspektans saknas.
Ingen signifikant skillnad avseende akuta eller sena biverkningar från
urinvägar föreligger i jämförelse med konventionellt fraktionerad
behandling. Risk för svåra sena urogenitala biverkningar (grad 3–4) är
mycket låg (1–5 procent).
Livskvalitetsstudier har rapporterats i anslutning till PROG 95–05 [9] och
CKTO 96–10 [12]. Ingen av dessa påvisar någon signifikant nedsättning i
patientrapporterad livskvalitet efter doseskalerad behandling i jämförelse
med konventionellt fraktionerad behandling.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Albertsen, PC, Moore, DF, Shih, W, Lin, Y, Li, H, Lu-Yao, GL.
Impact of comorbidity on survival among men with localized
prostate cancer. J Clin Oncol. 2011; 29(10):1335-41.
2.
Viani, GA, Stefano, EJ, Afonso, SL. Higher-than-conventional
radiation doses in localized prostate cancer treatment: a metaanalysis of randomized, controlled trials. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 2009; 74(5):1405-18.
3.
Peeters, ST, Heemsbergen, WD, Koper, PC, van Putten, WL, Slot,
A, Dielwart, MF, et al. Dose-response in radiotherapy for localized
prostate cancer: results of the Dutch multicenter randomized phase
III trial comparing 68 Gy of radiotherapy with 78 Gy. J Clin Oncol.
2006; 24(13):1990-6.
4.
Al-Mamgani, A, Heemsbergen, WD, Peeters, ST, Lebesque, JV.
Role of intensity-modulated radiotherapy in reducing toxicity in
146
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
dose escalation for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 2009; 73(3):685-91.
Dearnaley, DP, Sydes, MR, Graham, JD, Aird, EG, Bottomley, D,
Cowan, RA, et al. Escalated-dose versus standard-dose conformal
radiotherapy in prostate cancer: first results from the MRC RT01
randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2007; 8(6):475-87.
Zietman, AL, DeSilvio, ML, Slater, JD, Rossi, CJ, Jr., Miller, DW,
Adams, JA, et al. Comparison of conventional-dose vs high-dose
conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma
of the prostate: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;
294(10):1233-9.
Zietman, AL, Bae, K, Slater, JD, Shipley, WU, Efstathiou, JA, Coen,
JJ, et al. Randomized trial comparing conventional-dose with highdose conformal radiation therapy in early-stage adenocarcinoma of
the prostate: long-term results from proton radiation oncology
group/american college of radiology 95-09. J Clin Oncol. 2010;
28(7):1106-11.
Kuban, DA, Tucker, SL, Dong, L, Starkschall, G, Huang, EH,
Cheung, MR, et al. Long-term results of the M. D. Anderson
randomized dose-escalation trial for prostate cancer. International
journal of radiation oncology, biology, physics; 2008. p. 67-74.
Budaus, L, Bolla, M, Bossi, A, Cozzarini, C, Crook, J, Widmark, A,
et al. Functional outcomes and complications following radiation
therapy for prostate cancer: a critical analysis of the literature. Eur
Urol. 2012; 61(1):112-27.
Al-Mamgani, A, van Putten, WL, Heemsbergen, WD, van Leenders,
GJ, Slot, A, Dielwart, MF, et al. Update of Dutch multicenter doseescalation trial of radiotherapy for localized prostate cancer. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 72(4):980-8.
Syndikus, I, Morgan, RC, Sydes, MR, Graham, JD, Dearnaley, DP.
Late gastrointestinal toxicity after dose-escalated conformal
radiotherapy for early prostate cancer: results from the UK Medical
Research Council RT01 trial (ISRCTN47772397). Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2010; 77(3):773-83.
Al-Mamgani, A, van Putten, WL, van der Wielen, GJ, Levendag,
PC, Incrocci, L. Dose escalation and quality of life in patients with
localized prostate cancer treated with radiotherapy: long-term results
of the Dutch randomized dose-escalation trial (CKTO 96-10 trial).
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 79(4):1004-12.
147
Rad: P096a
Tillstånd: Prostatacancer, mycket låg risk, över 10 års förväntad kvarvarande livstid
Åtgärd: Extern strålbehandling plus högdosrat brakyterapi
(temporär Iridium-192) boost (sammanlagd dos > 100 Gy)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har liten svårighetsgrad
och att åtgärden inte ger någon patientnytta.
Kommentar: Åtgärden har jämförts med aktiv monitorering som har en
gynnsammare balans mellan nytta och risk för biverkningar (P041a). Studier pågår.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en liten sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
liten påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd [1]. Män med
prostatacancer med mycket låg risk har inga symtom från sin sjukdom.
För beskrivning av tillståndet se aktiv monitorering enligt strukturerat
protokoll för senare ställningstagande till behandling vid prostatacancer med
mycket låg risk och över 10 års förväntad kvarvarande livstid (P041a).
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
• Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av extern
strålbehandling plus högdosrat brakyterapi (temporär Iridium-192)
boost (sammanlagd dos > 100 Gy) jämfört med alternativa behandlingsformer, inklusive aktiv monitorering, på total överlevnad, sjukdomsspecifik överlevnad och metastasfri överlevnad för män med
mycket låg risk prostatacancer och med över 10 års förväntad kvarvarande livstid.
Ett antal observationsstudier med relevanta uppföljningstider visar att vid
prostatacancer med mycket låg eller låg risk ger kombinationsbehandling
med extern strålbehandling och högdosrat brakyterapi en mycket god biokemisk progressionsfri överlevnad i intervallet 90–100 procent (5 år) och
tumörspecifik överlevnad i intervallet 97–100 procent (5–10 år). Randomiserade data saknas för jämförelse med andra behandlingsmodaliteter inkluderat aktiv monitorering.
Multivariat metaanalys [2] av observationsstudier visar dock en signifikant association mellan behandlingsmodalitet och biokemisk kontroll till
fördel för extern strålbehandling i kombination med högdosrat brakyterapi
148
(A). För doseskalerad extern strålbehandling jämförd med A var hazard ratio (HR) 1,40 (konfidensintervall (KI): 1,31–1,51) och för extern strålbehandling i kombination med lågdosrat brakyterapi jämfört med A var HR:
1,37 (KI: 1,26–1.49), vilket svarar mot en relativ riskreduktion på drygt 30
procent för extern strålbehandling i kombination med högdosrat brakyterapi.
Även för total överlevnad påvisades i en multivariat metaanalys en signifikant fördel för högdoskombinationsbehandling (A). För doseskalerad extern
strålbehandling (B) jämfört med strålbehandling i kombination med högdosrat brakyterapi (A) var HR: 1,50 (KI: 1,29–1,73). För extern strålbehandling
i kombination med lågdosrat brakyterapi jämfört med A var HR: 2,33 (KI:
2,04–2,66).
Denna metaanalys av icke-randomiserade observationsstudier har givetvis
klara begränsningar. En sådan är att mer än en definition för effektmåttet
biokemisk progressionsfri överlevnad har använts i de inkluderade studierna. En annan är att uppföljningstiden i de inkluderade studierna är alltför
kort (medianintervall 4–10 år) för att korrekt kunna bedöma långsiktig tumörspecifik överlevnad och total överlevnad. Studiepopulationen utgjordes
också endast till en mindre del av mycket låg-/lågriskpatienter. Påvisade
skillnader i såväl biokemisk kontroll som total överlevnad torde därför i en
renodlad mycket låg-/lågriskgrupp vara mindre. I väntan på tillgång till randomiserade studier ger denna analys dock en indikation avseende skillnader
i behandlingseffekt mellan dessa behandlingsmodaliteter.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Akuta övergående urinvägsbesvär av irritativ karaktär (ökad miktionsfrekvens, dysuri) är vanliga i samband med behandlingen. Urinretention i anslutning till behandlingsperioden förekommer (< 5 procent) och begränsad
risk för utveckling av uretrastriktur med interventionsbehov föreligger (1–7
procent). Allvarliga sena urogenitala biverkningar (grad 3–4) är ovanligt
förekommande. Bestående inkontinensproblematik är sällsynt (< 2 procent).
Behandlingsbetingade tarmbesvär är vanligen milda och framför allt relaterade till den externa strålbehandlingen. Sena tarmbiverkningar såsom proktit
med persisterande blödning eller fistulering är mycket ovanligt förekommande (< 1 procent). Erektil dysfunktion ses efter behandling hos uppemot
40–60 procent av de män som är potenta vid behandlingsstart, flertalet kan
dock ha god effekt av farmakologisk behandling [3].
Vilka studier ingår i granskningen?
Det saknas randomiserade kontrollerade studier avseende primära effektmått
såsom total överlevnad, tumörspecifik överlevnad och metastasfri överlevnad vid högdoskombinationsradioterapi i jämförelse med alternativ kurativt
syftande behandling (radikal prostatektomi eller doseskalerad extern radioterapi) för mycket låg-/lågriskcancer. Inga randomiserade kontrollerade studier med jämförelse av aktuell åtgärd och övriga kurativa behandlingsmodaliteter eller med aktiv monitorering eller exspektans avseende biokemisk kontroll har heller identifierats.
I avsaknad av randomiserade kontrollerade studier har Pieters med flera
[2] genomfört en systematisk översikt med metaanalys av icke-
149
randomiserade observationsstudier med avseende på onkologiskt resultat
efter primärbehandling med följande modaliteter:
A. Extern strålbehandling i kombination med högdosrat brakyterapi
B. Doseskalerad extern stålbehandling (> 75 Gy)
C. Extern strålbehandling i kombination med lågdosrat brakyterapi.
Efter urval har 40 studier inkluderats i analysen varav
A. 17 studier (2 450 patienter)
B. 10 studier (2 410 patienter)
C. 13 studier (2 460 patienter).
Författarna genomförde en metaanalys (stegvis multivariat regressionsanalys) med justering för en eller flera länkade störfaktorer (confounders)
(initial PSA-nivå, tumörstorlek, Gleasongrad, ålder och endokrin terapi).
Totalt 31 studier rapporterade biokemisk progressionsfri överlevnad och 18
studier rapporterade total överlevnad.
Exakt riskgruppering redovisas inte i hela studiepopulationen, men utifrån
tillgängliga data beräknas mycket låg-/lågriskgruppen till 25–50 procent av
totala antalet patienter (andel av samtliga studiepatienter med PSAvärde < 10: 45–65 procent, T1–2a: 68–93, Gleasongrad ≤ 6: 46–50 procent).
I ett begränsat antal av de inkluderade studier där högdosrat brakyterapi
kombinerad med extern strålbehandling getts redovisas resultat för mycket
låg-/lågriskgruppen separat. Dessa fem observationsstudier [4-8] ingår tillsammans med den systematiska översikten [2] i denna granskning. Totalt
omfattar dessa studier 1 360 män varav 237 med prostatacancer med mycket
låg eller låg risk (medianålder 64–71 år).
Saknas någon information i studierna?
Randomiserade kontrollerade studier för direkt jämförelse av åtgärden och
övriga kurativa behandlingsmodaliteter eller aktiv monitorering/exspektans
med avseende på biokemisk kontroll, tumörspecifik överlevnad och total
överlevnad saknas. Kunskapsläget är också oklart gällande indikation för
neoadjuvant/adjuvant endokrin blockad i samband med högdosrat brakyterapi. Icke-randomiserade data indikerar att ett sådant tillägg inte förbättrar
den goda biokemiska kontrollen [9].
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Albertsen, PC, Hanley, JA, Fine, J. 20-year outcomes following conservative management of clinically localized prostate cancer. JAMA.
2005; 293(17):2095-101.
150
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Pieters, BR, de Back, DZ, Koning, CC, Zwinderman, AH. Comparison of three radiotherapy modalities on biochemical control and
overall survival for the treatment of prostate cancer: a systematic review. Radiother Oncol. 2009; 93(2):168-73.
Yamada, Y, Rogers, L, Demanes, DJ, Morton, G, Prestidge, BR,
Pouliot, J, et al. American Brachytherapy Society consensus guidelines for high-dose-rate prostate brachytherapy. Brachytherapy.
2012; 11(1):20-32.
Astrom, L, Pedersen, D, Mercke, C, Holmang, S, Johansson, KA.
Long-term outcome of high dose rate brachytherapy in radiotherapy
of localised prostate cancer. Radiother Oncol. 2005; 74(2):157-61.
Chen, YC, Chuang, CK, Hsieh, ML, Chen, WC, Fan, KH, Yeh, CY,
et al. High-dose-rate brachytherapy plus external beam radiotherapy
for T1 to T3 prostate cancer: an experience in Taiwan. Urology.
2007; 70(1):101-5.
Kalkner, KM, Wahlgren, T, Ryberg, M, Cohn-Cedermark, G, Castellanos, E, Zimmerman, R, et al. Clinical outcome in patients with
prostate cancer treated with external beam radiotherapy and high
dose-rate iridium 192 brachytherapy boost: a 6-year follow-up. Acta
Oncol. 2007; 46(7):909-17.
Phan, TP, Syed, AM, Puthawala, A, Sharma, A, Khan, F. High dose
rate brachytherapy as a boost for the treatment of localized prostate
cancer. J Urol. 2007; 177(1):123-7; discussion 7.
Galalae, RM, Martinez, A, Mate, T, Mitchell, C, Edmundson, G,
Nuernberg, N, et al. Long-term outcome by risk factors using conformal high-dose-rate brachytherapy (HDR-BT) boost with or without neoadjuvant androgen suppression for localized prostate cancer.
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 58(4):1048-55.
Demanes, DJ, Brandt, D, Schour, L, Hill, DR. Excellent results from
high dose rate brachytherapy and external beam for prostate cancer
are not improved by androgen deprivation. Am J Clin Oncol. 2009;
32(4):342-7.
151
Rad: P096b
Tillstånd: Prostatacancer, övrig låg risk, över 10 års förväntad
kvarvarande livstid
Åtgärd: Extern strålbehandling plus högdosrat brakyterapi
(temporär Iridium-192) boost (sammanlagd dos > 100 Gy)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har liten svårighetsgrad
och att åtgärden ger liten effekt.
Kommentar: Åtgärden har jämförts med aktiv monitorering som har en
gynnsammare balans mellan nytta och risk för biverkningar (P041b). Studier pågår.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en liten sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
liten påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd.
Prostatacancer med låg risk ger vanligen inga symtom i tidigt skede. Data
från nationella prostatacancerregistret visar att risken att dö av prostatacancer inom 15 år med alla behandlingsgrupper sammanslagna var 7 procent
för män med lokaliserad lågriskcancer. Enligt Albertsen med flera kan den
tumörspecifika dödligheten utifrån patientens ålder och samsjuklighet skatttas till mellan 2 och 14 procent om primärt kurativ behandling inte genomförts [1].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
• Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av extern
strålbehandling plus högdosrat brakyterapi, i jämförelse med andra
kurativa behandlingar eller aktiv monitorering, på total överlevnad,
tumörspecifik överlevnad och biokemisk kontroll vid prostatacancer
med låg risk och med över 10 års förväntad kvarvarande livstid.
Ett antal observationsstudier med relevanta uppföljningstider visar att vid
prostatacancer med låg risk ger kombinationsbehandling med extern strålbehandling och högdosrat brakyterapi en mycket god biokemisk progressionsfri överlevnad i intervallet 90–100 procent (5 år) och tumörspecifik
överlevnad i intervallet 97–100 procent (5–10 år). Randomiserade data saknas för jämförelse med andra behandlingsmodaliteter inkluderat aktiv monitorering.
Multivariat metaanalys [2] av observationsstudier visar dock en signifikant association mellan behandlingsmodalitet och biokemisk kontroll till
152
fördel för extern strålbehandling i kombination med högdosrat brakyterapi
(A). För doseskalerad extern strålbehandling jämförd med A var hazard ratio (HR) 1,40 (konfidensintervall (KI): 1,31–1,51) och för extern strålbehandling i kombination med lågdosrat brakyterapi jämfört med A var HR:
1,37 (KI: 1,26–1.49) vilket svarar mot en relativ riskreduktion på drygt 30
procent för extern strålbehandling i kombination med högdosrat brakyterapi.
Även för total överlevnad påvisades i en multivariat metaanalys en signifikant fördel för högdoskombinationsbehandling (A). För doseskalerad extern
strålbehandling (B) jämfört med strålbehandling i kombination med högdosrat brakyterapi (A) var HR: 1,50 (KI: 1,29–1,73). För extern strålbehandling
i kombination med lågdosrat brakyterapi jämfört med A var HR: 2,33 (KI:
2,04–2,66).
Denna metaanalys av icke-randomiserade observationsstudier har givetvis
klara begränsningar. En sådan är att mer än en definition för effektmåttet
biokemisk progressionsfri överlevnad har använts i de inkluderade studierna. En annan är att uppföljningstiden i de inkluderade studierna är alltför
kort (medianintervall: 4–10 år) för att korrekt kunna bedöma långsiktig tumörspecifik överlevnad och total överlevnad. Studiepopulationen utgjordes
också endast till en mindre del av lågriskpatienter. Påvisade skillnader i såväl biokemisk kontroll som total överlevnad torde därför i en renodlad lågriskgrupp vara mindre. I väntan på tillgång till randomiserade studier ger
denna analys dock en indikation avseende skillnader i behandlingseffekt
mellan dessa behandlingsmodaliteter.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Akuta övergående urinvägsbesvär av irritativ karaktär (ökad miktionsfrekvens, dysuri) är vanliga i samband med behandlingen. Urinretention i anslutning till behandlingsperioden förekommer (< 5 procent) och begränsad
risk för utveckling av uretrastriktur med interventionsbehov föreligger (1–7
procent). Allvarliga sena urogenitala biverkningar (grad 3–4) är ovanligt
förekommande. Bestående inkontinensproblematik är sällsynt (< 2 procent).
Behandlingsbetingade tarmbesvär är vanligen milda och framför allt relaterade till den externa strålbehandlingen. Sena tarmbiverkningar såsom proktit
med persisterande blödning eller fistulering är mycket ovanligt förekommande (< 1 procent). Erektil dysfunktion ses efter behandling hos uppemot
40–60 procent av de män som är potenta vid behandlingsstart, flertalet kan
dock ha god effekt av farmakologisk behandling [3].
Vilka studier ingår i granskningen?
Det saknas randomiserade kontrollerade studier avseende primära effektmått
såsom total överlevnad, tumörspecifik överlevnad och metastasfri överlevnad vid högdoskombinationsradioterapi i jämförelse med alternativ kurativt
syftande behandling (radikal prostatektomi eller doseskalerad extern radioterapi) för lågriskcancer. Inga randomiserade kontrollerade studier med jämförelse av aktuell åtgärd och övriga kurativa behandlingsmodaliteter eller
med aktiv monitorering eller exspektans avseende biokemisk kontroll har
heller identifierats.
153
I avsaknad av randomiserade kontrollerade studier har Pieters med flera
[2] genomfört en systematisk översikt med metaanalys av ickerandomiserade observationsstudier med avseende på onkologiskt resultat
efter primärbehandling med följande modaliteter:
A. Extern strålbehandling i kombination med högdosrat brakyterapi
B. Doseskalerad extern stålbehandling(> 75 Gy)
C. Extern strålbehandling i kombination med lågdosrat brakyterapi.
Efter urval har 40 studier inkluderats i analysen varav
D. 17 studier (2 450 patienter)
E. 10 studier (2 410 patienter)
F. 13 studier (2 460 patienter).
Författarna genomförde en metaanalys (stegvis multivariat regressionsanalys) med justering för en eller flera länkade störfaktorer (confounders)
(initial PSA-nivå, tumörstorlek, Gleasongrad, ålder och endokrin terapi).
Totalt 31 studier rapporterade biokemisk progressionsfri överlevnad och 18
studier rapporterade total överlevnad.
Exakt riskgruppering redovisas inte i hela studiepopulationen men utifrån
tillgängliga data beräknas lågriskgruppen till 25–50 procent av totala antalet
patienter (andel av samtliga studiepatienter med PSA-värde < 10: 45–65
procent, T1–2a: 68–93, Gleasongrad ≤ 6: 46–50 procent). I ett begränsat
antal av de inkluderade studier där högdosrat brakyterapi kombinerad med
extern strålbehandling getts redovisas resultat för lågriskgruppen separat.
Dessa fem observationsstudier [4-8] ingår tillsammans med den systematiska översikten [2] i denna granskning. Totalt omfattar dessa studier 1 360
män varav 237 med prostatacancer med låg risk (medianålder 64–71 år).
Saknas någon information i studierna?
Randomiserade kontrollerade studier för direkt jämförelse av åtgärden och
övriga kurativa behandlingsmodaliteter eller aktiv monitorering/exspektans
med avseende på biokemisk kontroll, tumörspecifik överlevnad och total
överlevnad saknas. Kunskapsläget är också oklart gällande indikation för
neoadjuvant/adjuvant endokrin blockad i samband med högdosrat brakyterapi. Icke-randomiserade data indikerar att ett sådant tillägg inte förbättrar
den goda biokemiska kontrollen [9].
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Albertsen, PC, Hanley, JA, Fine, J. 20-year outcomes following
conservative management of clinically localized prostate cancer.
JAMA. 2005; 293(17):2095-101.
154
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Pieters, BR, de Back, DZ, Koning, CC, Zwinderman, AH.
Comparison of three radiotherapy modalities on biochemical control
and overall survival for the treatment of prostate cancer: a systematic
review. Radiother Oncol. 2009; 93(2):168-73.
Yamada, Y, Rogers, L, Demanes, DJ, Morton, G, Prestidge, BR,
Pouliot, J, et al. American Brachytherapy Society consensus
guidelines for high-dose-rate prostate brachytherapy. Brachytherapy.
2012; 11(1):20-32.
Astrom, L, Pedersen, D, Mercke, C, Holmang, S, Johansson, KA.
Long-term outcome of high dose rate brachytherapy in radiotherapy
of localised prostate cancer. Radiother Oncol. 2005; 74(2):157-61.
Chen, YC, Chuang, CK, Hsieh, ML, Chen, WC, Fan, KH, Yeh, CY,
et al. High-dose-rate brachytherapy plus external beam radiotherapy
for T1 to T3 prostate cancer: an experience in Taiwan. Urology.
2007; 70(1):101-5.
Kalkner, KM, Wahlgren, T, Ryberg, M, Cohn-Cedermark, G,
Castellanos, E, Zimmerman, R, et al. Clinical outcome in patients
with prostate cancer treated with external beam radiotherapy and
high dose-rate iridium 192 brachytherapy boost: a 6-year follow-up.
Acta Oncol. 2007; 46(7):909-17.
Phan, TP, Syed, AM, Puthawala, A, Sharma, A, Khan, F. High dose
rate brachytherapy as a boost for the treatment of localized prostate
cancer. J Urol. 2007; 177(1):123-7; discussion 7.
Galalae, RM, Martinez, A, Mate, T, Mitchell, C, Edmundson, G,
Nuernberg, N, et al. Long-term outcome by risk factors using
conformal high-dose-rate brachytherapy (HDR-BT) boost with or
without neoadjuvant androgen suppression for localized prostate
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 58(4):1048-55.
Demanes, DJ, Brandt, D, Schour, L, Hill, DR. Excellent results from
high dose rate brachytherapy and external beam for prostate cancer
are not improved by androgen deprivation. Am J Clin Oncol. 2009;
32(4):342-7.
155
Rad: P099
Tillstånd: Prostatacancer, mellan- eller högrisk, över 10 års
förväntad kvarvarande livstid
Åtgärd: Extern strålbehandling (1,8–2,0 Gy/fr, total dos 70 Gy,
konventionell strålbehandling)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden inte ger någon patientnytta eftersom stråldosen för den specifika åtgärden är otillräcklig för det
aktuella tillståndet.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig till stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en stor påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
Prostatacancer med mellanrisk och framför allt hög risk är en helt annan
sjukdom än prostatacancer med låg risk. Prostatacancer med mellanrisk (Intermediary risk prostate cancer, IMPC) och prostatacancer med hög risk
(high-risk prostate cancer, HRPC) är två dödliga former av prostatacancer.
Risken att dö inom 10 år är cirka 40–80 procent enligt Albertsens nomogram [1] och Marciscano med flera [2] påpekar att HRPC med monoterapi
radioterapi återfaller inom 5 år.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser:
• Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten på överlevnad av olika strålbehandlingsformer vid prostatacancer med mellan- eller hög risk, med över 10 års förväntad kvarvarande livstid.
Vid mellan- eller högriskprostatacancer och över 10 års förväntad kvarvarande livstid ger en högre dos (> 70 Gy)
• en bättre biokemisk kontroll med ingen eller lätt ökning av bieffekter
jämfört med en lägre dos (< 70 Gy) (måttlig evidensstyrka).
Baserat på data från metaanalysen medför en dosökning external beam radiation therapy (EBRT) från 70 till 78 Gy en absolut ökad biokemisk kontroll
i båda grupperna. Högre doser gav linjärt ökande effekt i meta analysen.
I jämförelse mellan 63–67 Gy och högdosrat brakyterapi (HDRT) (doser
> 100 Gy) ger det 31 procentig reduktion av risk för återfall utan ökning av
Gastrointestinal urinvägstoxicitet (baserat på studien av Hoskin) [3].
Det finns ingen redovisad total överlevnad (OS), men uppföljningstiderna
är än så länge korta i studierna (5–8 år), och i samtliga fall redovisas en över
156
tid dosberoende förbättring i biokemisk kontroll. Med modern radioterapi
kan en högre dos ges utan ökning, eller ringa ökning, av sidoeffekter från
tarm och urinvägar (GI/GU).
Även om det inte finns en överlevnadsvinst visad skulle dessa patienter
utan tillräcklig lokal stråldos antingen leva i oro över ett stigande prostataspecifikt antigen (PSA) eller få systemisk hormonell terapi med dess sidoeffekter på kort och lång sikt (sänkt libido, erektil dysfunktion (ED), vallningar, svettningar och metabola sjukdomar). Biokemisk kontroll är en vedertagen surrogatmarkör för uppföljning av studier inom prostatacancer.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Behandlingsbetingade biverkningar delas in i akut (inom 3 månader) och
sen fas. Efter 1–2 år är frekvensen och svårighetsgraden relativt konstanta
även om besvären kan växla. I dessa studier anges sena biverkningar. En
doseskalering till 78 Gy ger en signifikant ökning av GI/GU (Gastrointesinal/urinvägar) om inte stråltekniken optimeras (exempelvis med intensitetsmodulerad radioterapi (IMRT) i RTOG9406-studien [4] eller högdosrat
brakyterapi (HDRT) i Hoskins) [3]. I metaanalysen ses en ökning av grad 2toxicitet, men inte GU (2 708 patienter). I den analysen ingår dock olika
typer av dosoptimering och den spänner över nästan 20 år. En dosökning
från 63–67 Gy external beam radiation therapy till > 100 Gy högdosrat
brakyterapi gav ingen ökad GU- eller GI-toxicitet.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en metaanalys och en komparativ analys inom gruppen
[5, 6], en ny uppföljning vid högdosrat brakyterapi [3] samt RTOG 9406 [4],
som enbart studerar sidoeffekter vid doseskalering. Även sidoeffekter är
med i metaanalysen. Av de 5 uppföljande studierna (av de som ingår i metaanalysen) hade 2 längre uppföljningar (drygt 5 år), men resultaten i dessa
är i enlighet med metaanalysen, varför de inte lyfts fram en gång till. Ingen
av de ingående studierna har 10 års uppföljning (maximalt cirka 8 år). Metaanalysens mätpunkt är 5 år. Sidoeffekter efter 1–2 år är mycket konstanta
efter radioterapi.
Saknas någon information i studierna?
Data från randomiserade kontrollerade studier avseende total överlevnad,
sjukdomsspecifik överlevnad eller metastasfri överlevnad i jämförelse med
alternativa behandlingsformer saknas. Studierna hanterar exempelvis också
neoadjuvant hormonbehandling olika. Targetdefinitionerna är ibland oklara,
men det berör mer sidoeffekter är andra effektmått. Uppföljningstiden är
ännu kort. Inte minst jämförelsen av Grimm med flera [3] med 848 studier
och 52 087 patienter på sex olika modaliteter utan konklusioner visar på
områdets delikata svårigheter.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
157
Referenser
1.
Albertsen, PC. General versus spinal anesthesia in patients
undergoing radical retropubic prostatectomy: results of a
prospective, randomized study. J Urol. 2005; 174(3):931.
2.
Marciscano, AE, Hardee, ME, Sanfilippo, N. Management of highrisk localized prostate cancer. Adv Urol. 2012; 2012:641689.
3.
Hoskin, PJ, Rojas, AM, Bownes, PJ, Lowe, GJ, Ostler, PJ, Bryant,
L. Randomised trial of external beam radiotherapy alone or
combined with high-dose-rate brachytherapy boost for localised
prostate cancer. Radiother Oncol. 2012; 103(2):217-22.
4.
Michalski, JM, Bae, K, Roach, M, Markoe, AM, Sandler, HM, Ryu,
J, et al. Long-term toxicity following 3D conformal radiation therapy
for prostate cancer from the RTOG 9406 phase I/II dose escalation
study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 76(1):14-22.
5.
Viani, GA, Stefano, EJ, Afonso, SL. Higher-than-conventional
radiation doses in localized prostate cancer treatment: a metaanalysis of randomized, controlled trials. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 2009; 74(5):1405-18.
6.
Grimm, P, Billiet, I, Bostwick, D, Dicker, AP, Frank, S, Immerzeel,
J, et al. Comparative analysis of prostate-specific antigen free
survival outcomes for patients with low, intermediate and high risk
prostate cancer treatment by radical therapy. Results from the
Prostate Cancer Results Study Group. BJU Int. 2012; 109 Suppl
1:22-9.
Rad: P100
Tillstånd: Prostatacancer, mellanrisk, över 10 års förväntad
kvarvarande livstid
Åtgärd: Doseskalerad strålbehandling till 78 Gy eller mer given
enbart externt eller som kombination av extern strålning och
högdosrat brakyterapi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Kommentar: Åtgärden ger likvärdig nytta som kirurgi (P052).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
en stor påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
158
Prostatacancer med mellanrisk är en annan sjukdom än prostatacancer
med låg risk och med risk för tidig död inom 10 år på cirka 40–50 procent
enligt Albertsens nomogram [1] (cirka 25 procent av annan orsak inom 10
år).
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
• Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten på överlevnad av olika strålbehandlingsformer vid prostatacancer med mellanrisk och med över 10 års förväntad kvarvarande livstid.
Vid prostatacancer med mellanrisk och över 10 års förväntad kvarvarande
livstid ger en högre dos (> 70 Gy)
• en bättre biokemisk kontroll med ingen eller lätt ökning av bieffekter
jämfört med en lägre dos (< 70 Gy) (måttlig evidensstyrka).
Det finns ingen redovisad total överlevnad (OS), men uppföljningstiderna är
än så länge korta i studierna (5–8 år) och i samtliga fall redovisas en över tid
dosberoende förbättring i biokemisk kontroll. Med modern radioterapi kan
en högre dos ges utan ökning, eller med bara ringa ökning, av sidoeffekter
från tarm och urinvägar (gastrointestinal/urinvägar (GI/GU)).
Även om det inte finns en överlevnadsvinst visad skulle dessa patienter
utan tillräcklig lokal stråldos antingen leva i oro över ett stigande prostataspecifikt antigen (PSA) eller få systemisk hormonell terapi med dess sidoeffekter på kort och lång sikt (sänkt libido, erektil dysfunktion (ED), vallningar, svettningar och metabola sjukdomar). Biokemisk kontroll är en vedertagen surrogatmarkör för uppföljning av studier inom prostatacancer.
Gruppen är dock heterogen både som patientgrupp och tumörgrupp. En
tumör med Gleasongrad 3 + 4 = 7 är inte likvärdig en tumör med motsvarande gradering 4 + 3 = 7, men tillståndet eller åtgärden ska ta hänsyn till
om radioterapi ska ges – ska den då ges doseskalerad, och svaret på frågan
är otvetydigt ja om överlevnaden är > 10 år. Det ger en bättre lokal tumörkontroll som sannolikt med längre uppföljning kommer att översättas med
överlevnadsvinster. Men studierna visar inte detta i dag.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Behandlingsbetingade biverkningar delas in i akut (inom 3 månader) och
sen fas. Efter 1–2 år är frekvensen och svårighetsgraden relativt konstanta
även om besvären kan växla. I dessa studier anges sena biverkningar. En
doseskalering till 78 Gy ger en signifikant ökning av GI/GU om inte stråltekniken optimeras (exempelvis med IMRT i RTOG9406-studien [2] eller
högdosrat brakyterapi (HDRT) i Hoskins) [3]. I metaanalysen ses en ökning
av grad 2-toxicitet, men inte GU (2 708 patienter). I den analysen ingår dock
olika typer av dosoptimering och den spänner över nästan 20 år. En dosökning från 63–67 Gy external beam radio therapy (EBRT) till > 100 Gy HDR
gav ingen ökad GU- eller GI-toxicitet.
159
Vilka studier ingår i granskningen?
Det finns en metaanalys och en komparativ analys inom gruppen [4, 5], en
ny uppföljning vid högdosrat brakyterapi [3] samt RTOG 9406 [2] som enbart studerar sidoeffekter vid doseskalering. Även sidoeffekter är med i metaanalysen. Av de 5 uppföljande studierna (av de som ingår i metaanalysen)
hade två längre uppföljningar (cirka +5 år), men resultaten i dessa är i enlighet med metaanalysen, varför de inte lyfts fram en gång till. Ingen av de
ingående studierna har 10 års uppföljning (maximalt cirka 8 år). Metaanalysens mätpunkt är 5 år. Sidoeffekter efter 1–2 år är mycket konstanta efter
radioterapi.
Saknas någon information i studierna?
Data från randomiserade kontrollerade studier avseende total överlevnad,
sjukdomsspecifik överlevnad eller metastasfri överlevnad i jämförelse med
alternativa behandlingsformer saknas. Studierna hanterar exempelvis också
neoadjuvant hormonbehandling olika. Targetdefinitionerna är ibland oklara,
men det berör mer sidoeffekter än andra effektmått. Uppföljningstiden är
ännu kort. Inte minst jämförelsen av Grimm med flera [5] med 848 studier
och 52 087 patienter på sex olika modaliteter utan konklusioner visar på
svårighet att exakt välja rätt metod.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Albertsen, PC. General versus spinal anesthesia in patients
undergoing radical retropubic prostatectomy: results of a
prospective, randomized study. J Urol. 2005; 174(3):931.
2.
Michalski, JM, Bae, K, Roach, M, Markoe, AM, Sandler, HM, Ryu,
J, et al. Long-term toxicity following 3D conformal radiation therapy
for prostate cancer from the RTOG 9406 phase I/II dose escalation
study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 76(1):14-22.
3.
Hoskin, PJ, Rojas, AM, Bownes, PJ, Lowe, GJ, Ostler, PJ, Bryant,
L. Randomised trial of external beam radiotherapy alone or
combined with high-dose-rate brachytherapy boost for localised
prostate cancer. Radiother Oncol. 2012; 103(2):217-22.
4.
Viani, GA, Stefano, EJ, Afonso, SL. Higher-than-conventional
radiation doses in localized prostate cancer treatment: a metaanalysis of randomized, controlled trials. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 2009; 74(5):1405-18.
5.
Grimm, P, Billiet, I, Bostwick, D, Dicker, AP, Frank, S, Immerzeel,
J, et al. Comparative analysis of prostate-specific antigen free
survival outcomes for patients with low, intermediate and high risk
prostate cancer treatment by radical therapy. Results from the
Prostate Cancer Results Study Group. BJU Int. 2012; 109 Suppl
1:22-9.
160
Rad: P101
Tillstånd: Prostatacancer, högrisk, T1–T2, PSA-värde över 20
mikrogram per liter eller Gleasongrad 8–10, M0, N0, över 10 års
förväntad kvarvarande livstid
Åtgärd: Doseskalerad strålbehandling till 78 Gy eller mer given
enbart externt eller som kombination av extern strålning och
högdosrat brakyterapi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har stor svårighetsgrad
och att åtgärden ger stor effekt.
Kommentar: Åtgärd med kurativ potential som är likvärdig med kirurgi för
detta tillstånd (P061a).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
Högriskprostatacancer (HRPC) är en helt annan sjukdom än prostatacancer med låg risk. Risken att dö inom 10 år är cirka 60–80 procent enligt Albertsens nomogram [1], och Marciscano med flera [2] påpekar att HRPC
med monoterapi radioterapi återfaller inom 5 år.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
•
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten på överlevnad av olika strålbehandlingsformer vid prostatacancer med hög
risk och med över 10 års förväntad kvarvarande livstid.
• En högre dos (> 70 Gy) ger bättre biokemisk kontroll med ingen eller lätt ökning av bieffekter jämfört med en lägre dos (< 70 Gy)
(måttlig evidensstyrka).
Det finns ingen redovisad total överlevnad (OS), men uppföljningstiderna är
än så länge korta i studierna (5–8 år), och i samtliga fall redovisas en över
tid dosberoende förbättring i biokemisk kontroll. Med modern radioterapi
kan en högre dos ges utan ökning, eller med bara ringa ökning, av sidoeffekter från tarm och urinvägar (gastrointestinal/urinvägar (GI/GU)).
Även om det inte finns en överlevnadsvinst visad skulle dessa patienter
utan tillräcklig lokal stråldos antingen leva i oro över ett stigande prostataspecifikt antigen (PSA) eller få systemisk hormonell terapi med dess sidoeffekter på kort och lång sikt (sänkt libido, erektil dysfunktion (ED), vallning-
161
ar, svettningar och metabola sjukdomar). Biokemisk kontroll är en vedertagen surrogatmarkör för uppföljning av studier inom prostatacancer.
Ska strålbehandling ges, ska den ges med högsta möjliga dos (doseskalering) som ses genom bättre tumörkontroll (biokemisk kontroll). Sannolikt
kan terapin förbättras genom adjuvant terapi.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Behandlingsbetingade biverkningar delas in i akut (inom 3 månader) och
sen fas. Efter 1–2 år är frekvensen och svårighetsgraden relativt konstant
även om besvären kan växla. I dessa studier anges sena biverkningar. En
doseskalering till 78 Gy ger en signifikant ökning av GI/GU (gastrointestinal/urinvägar) om inte stråltekniken optimeras (exempelvis med intensitetsmodulerad radioterapi (IMRT) i RTOG9406-studien [3] eller högdosrat
brakyterapi (HDRT) i Hoskins) [4].
I metaanalysen ses en ökning av grad 2-toxicitet, men inte GU (2 708 patienter). I den analysen ingår dock olika typer av dosoptimering och den
spänner över nästan 20 år. En dosökning från 63–67 Gy external beam radiation therapy (EBRT) till > 100 Gy högdosrat brakyterapi gav ingen ökad
GU- eller GI-toxicitet.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det finns en metaanalys och en komparativ analys inom gruppen [5, 6], en
ny uppföljning vid högdosrat brakyterapi [4] samt RTOG 9406 [3] som enbart studerar sidoeffekter vid doseskalering. Även sidoeffekter är med i metaanalysen.
Av de 5 uppföljande studierna (av de som ingår i metaanalysen) hade 2
längre uppföljningar (cirka +5 år), men resultaten i dessa är i enlighet med
metaanalysen, varför de inte lyfts fram en gång till. Ingen av de ingående
studierna har 10 års uppföljning (maximalt cirka 8 år). Metaanalysens mätpunkt är 5 år. Sidoeffekter efter 1–2 år är mycket konstanta efter radioterapi.
Saknas någon information i studierna?
Data från randomiserade kontrollerade studier avseende total överlevnad,
sjukdomsspecifik överlevnad eller metastasfri överlevnad i jämförelse med
alternativa behandlingsformer saknas. Studierna hanterar exempelvis också
neoadjuvant hormonbehandling olika. Targetdefinitionerna är ibland oklara,
men det berör mer sidoeffekter än andra effektmått.
Uppföljningstiden är ännu kort. Inte minst jämförelsen av Grimm med
flera [6] med 848 studier och 52 087 patienter på sex olika modaliteter utan
konklusioner visar på svårighet att exakt välja rätt metod.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
162
Referenser
1.
Albertsen, PC. General versus spinal anesthesia in patients
undergoing radical retropubic prostatectomy: results of a
prospective, randomized study. J Urol. 2005; 174(3):931.
2.
Marciscano, AE, Hardee, ME, Sanfilippo, N. Management of highrisk localized prostate cancer. Adv Urol. 2012; 2012:641689.
3.
Michalski, JM, Bae, K, Roach, M, Markoe, AM, Sandler, HM, Ryu,
J, et al. Long-term toxicity following 3D conformal radiation therapy
for prostate cancer from the RTOG 9406 phase I/II dose escalation
study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 76(1):14-22.
4.
Hoskin, PJ, Rojas, AM, Bownes, PJ, Lowe, GJ, Ostler, PJ, Bryant,
L. Randomised trial of external beam radiotherapy alone or
combined with high-dose-rate brachytherapy boost for localised
prostate cancer. Radiother Oncol. 2012; 103(2):217-22.
5.
Viani, GA, Stefano, EJ, Afonso, SL. Higher-than-conventional
radiation doses in localized prostate cancer treatment: a metaanalysis of randomized, controlled trials. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 2009; 74(5):1405-18.
6.
Grimm, P, Billiet, I, Bostwick, D, Dicker, AP, Frank, S, Immerzeel,
J, et al. Comparative analysis of prostate-specific antigen free
survival outcomes for patients with low, intermediate and high risk
prostate cancer treatment by radical therapy. Results from the
Prostate Cancer Results Study Group. BJU Int. 2012; 109 Suppl
1:22-9.
Rad: P102
Tillstånd: Prostatacancer, mellanrisk, över 10 års förväntad
kvarvarande livstid
Åtgärd: Neoadjuvant hormonbehandling (NHT) till kurativt syftande konventionell strålbehandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
en stor påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
Prostatacancer med mellanrisk är förknippad med hög risk för sjukdomsprogress, metastasering och förtida död.
163
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos män med över 10 års förväntad kvarvarande livstid och prostatacancer
med mellanrisk ger tillägg av neoadjuvant hormonbehandling (NHT) i form
av total androgenblockad till kurativt syftande konventionell strålbehandling
• en total överlevnadsvinst i storleksordningen 7–10 procent (måttlig
evidensstyrka)
• en reducerad cancerspecifik och total mortalitet med 7–10 procent
(måttlig evidensstyrka).
Hos män med över 10 års förväntad kvarvarande livstid och prostatacancer
med mellanrisk är neoadjuvant hormonbehandling given 6 månader överlägsen 3 månaders neoadjuvant hormonbehandling med avseende på
• total överlevnad (måttlig evidensstyrka)
• cancerspecifik mortalitet (måttlig evidensstyrka)
• total mortalitet (måttlig evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Neoadjuvant hormonell behandling ökar sidoeffekterna på kort sikt avseende sexuell funktion. I RTOG 9408-studien kunde man dock inte finna
någon statistiskt signifikant skillnad avseende akut och sen stråltoxicitet,
tydande på att hormonbehandlingen i sig inte inverkar negativt på de strålningsrelaterade biverkningarna [1].
Vilka studier ingår i granskningen?
Tre randomiserade studier ingår i granskningen [1-3]. Dessa är samtliga
genomförda på konceptet kurativ strålbehandling med eller utan korttidsNHT (3–6 månader) i form av total androgen blockad (TAB). Ytterligare en
randomiserad kontrollerad studie (RCT) [2] finns rapporterad, men denna
studerar effekten av 3 månaders NHT jämfört med 6 månaders. Eftersom
studien inte har någon kontrollarm med enbart radioterapi (RT) har denna
inte medtagits i granskningen.
De tre ovan nämnda studierna som medtagits i granskningen ingår också i
två systematiska analyser [1, 4], men dessa analyser tillför ingen ökad kunskap eftersom den största [2] av de tre studierna inte inkluderats i sin slutliga långtidsanalys.
Saknas någon information i studierna?
Ingen av studierna är renodlad för prostatacancer med mellanrisk även om
post hoc-analyser gjorts för dessa patienter. Att notera är emellertid att 65
procent av patienterna i RTOG 9408-studien [1] utgjordes av patienter med
prostatacancer med mellanrisk. Hela överlevnadsvinsten och vinsten avseende cancerspecifik mortalitet i denna stora RCT-studie (n = 1979) låg i
denna grupp [1].
164
Påpekas bör att de stråldoser som utnyttjats i samtliga studier inte är, med
dagens kunskap, optimala. Stråldos i storleksordningen 66–70 Gy given
med konventionell fraktionering 1,8–2,0 Gy/fraktion är i flertalet fall inte
tillräcklig för att uppnå lokal kuration. Modern strålbehandling ges med
totaldoser ≥ 78 Gy, vid flera centrum i Skandinavien ges ≥ 100 Gy när extern strålbehandling kombineras med högdosrat brakyterapi.
Till NHT:s fördel talar dock det faktum att RCT:er avseende konventionell strålbehandling jämfört med modern (så kallad doseskalerad) strålbehandling hittills endast visat förbättrad effekt avseende prostataspecifikt
antigenrecidivfri överlevnad, men ännu inte förbättrad överlevnad.
Fortfarande kvarstår således att utreda NHT:s vara eller inte vara vid modern kurativ strålbehandling. Även kvarstår att utreda om NHT bidrar till,
förutom förbättrad lokal effekt vid konventionell (suboptimal) strålbehandling, avdödande av mikrometastaserad sjukdom.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Jones, CU, Hunt, D, McGowan, DG, Amin, MB, Chetner, MP,
Bruner, DW, et al. Radiotherapy and short-term androgen
deprivation for localized prostate cancer. The New England journal
of medicine; 2011. p. 107-18.
2.
Denham, JW, Steigler, A, Lamb, DS, Joseph, D, Turner, S,
Matthews, J, et al. Short-term neoadjuvant androgen deprivation and
radiotherapy for locally advanced prostate cancer: 10-year data from
the TROG 96.01 randomised trial. The lancet oncology; 2011. p.
451-9.
3.
Crook, JM, Malone, S, Perry, G, Eapen, L, Owen, J, Robertson, S, et
al. Twenty-four-month postradiation prostate biopsies are strongly
predictive of 7-year disease-free survival: results from a Canadian
randomized trial. Cancer. 2009; 115(3):673-9.
4.
Shelley, MD, Kumar, S, Wilt, T, Staffurth, J, Coles, B, Mason, MD.
A systematic review and meta-analysis of randomised trials of neoadjuvant hormone therapy for localised and locally advanced
prostate carcinoma. Cancer Treat Rev. 2009; 35(1):9-17.
165
Rad: P103
Tillstånd: Prostatacancer, högrisk, över 10 års förväntad kvarvarande livstid
Åtgärd: Neoadjuvant hormonbehandling till kurativt syftande
strålbehandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har stor svårighetsgrad
och att åtgärden ger stor effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
stor påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med prostatacancermed hög risk, med över 10 års förväntad kvarvarande livstid, som får neoadjuvant hormonbehandling till kurativt syftande strålbehandling
• ökar den totala överlevnaden med 9 procentenheter jämfört med enbart strålbehandling (måttlig evidensstyrka)
• ökar den progressionsfria respektive sjukdomsspecifika överlevnaden i absoluta tal med 19 respektive 9 procentenheter jämfört med
enbart strålbehandling (måttlig evidensstyrka).
Vid användning av modern strålterapi är absolut överlevnadsvinst av neoadjuvant endokrinterapi svåruppskattad men högst sannolikt är den lägre.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Den vanligaste typen av neoadjuvant behandling består av medicinsk
kastrationsbehandling i kombination med antiandrogen, det vill säga total
androgenblockad (TAB). All kastrationsbehandling är, i varierande grad,
behäftad med ett stort antal bieffekter. Några av de vanligaste är värmevallningar, nedsatt libido och erektionsförmåga, nedsatt kondition och muskelmassa och viktuppgång. Ju längre tid den neoadjuvanta hormonbehandlingen pågår desto längre tid för testosteronvärdena och de nämnda bieffekterna
att restitueras.
Vilka studier ingår i granskningen?
Fem randomiserande kontrollerade studier ingår i granskningen [1-5].
Sammanlagt 4 112 patienter ingår i studierna. Total överlevnad, progress-
166
ionsfri överlevnad och prostatacancerspecifik överlevnad ingår i effektmåttet. Somliga studier har inte definierat högrisk enligt dagens mått eller har
definierat högrisk retrospektivt. Samtliga patienter har behandlats med vad
som betraktas som låga stråldoser med dagens mått.
Denham med flera [1] är den starkaste studien bland randomiserade kontrollerade studier (RCT-studie) med frågeställningen. Ingen av studierna har
inkluderat enbart högriskpatienter, men majoritet av patienterna i Denham
med flera [1] var högrisk. Studier som har kort behandlingstid har visat sig
vara effektiva, men det verkar sannolikt att 6 månader är mest optimalt.
Saknas någon information i studierna?
Eftersom samtliga studier på temat neoadjuvant hormonell behandling har
genomförts med vad dagens kunskap uppfattar som inadekvata stråldoser
måste det påpekas att det fortfarande inte är klarlagt vilken betydelse den
hormonella behandlingen har vid modern strålbehandling.
De positiva data som man hittills fått med neoadjuvant och samtidig
(concomittant) behandling skulle möjligen kunna förklaras av att resultatet
från behandling med inadekvat stråldos förbättrats med hjälp av denna typ
av endokrin terapi. Framtida studier med moderna, adekvata, stråldoser kan
förhoppningsvis visa den neoadjuvanta hormonbehandlingens roll.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Denham, JW, Steigler, A, Lamb, DS, Joseph, D, Turner, S,
Matthews, J, et al. Short-term neoadjuvant androgen deprivation and
radiotherapy for locally advanced prostate cancer: 10-year data from
the TROG 96.01 randomised trial. The lancet oncology; 2011. p.
451-9.
2.
Laverdiere, J, Nabid, A, De Bedoya, LD, Ebacher, A, Fortin, A,
Wang, CS, et al. The efficacy and sequencing of a short course of
androgen suppression on freedom from biochemical failure when
administered with radiation therapy for T2-T3 prostate cancer. J
Urol. 2004; 171(3):1137-40.
3.
Roach, M, Bae, K, Speight, J, Wolkov, HB, Rubin, P, Lee, RJ, et al.
Short-term neoadjuvant androgen deprivation therapy and externalbeam radiotherapy for locally advanced prostate cancer: long-term
results of RTOG 8610. Journal of clinical oncology : official journal
of the American Society of Clinical Oncology; 2008. p. 585-91.
4.
Crook, J, Ludgate, C, Malone, S, Perry, G, Eapen, L, Bowen, J, et al.
Final report of multicenter Canadian Phase III randomized trial of 3
versus 8 months of neoadjuvant androgen deprivation therapy before
conventional-dose radiotherapy for clinically localized prostate
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 73(2):327-33.
167
5.
Jones, CU, Hunt, D, McGowan, DG, Amin, MB, Chetner, MP,
Bruner, DW, et al. Radiotherapy and short-term androgen
deprivation for localized prostate cancer. The New England journal
of medicine; 2011. p. 107-18.
Rad: P104
Tillstånd: Prostatacancer, mellan- eller högrisk, patologiskt
stadium pT2-3, N0, M0, kapselperforation som minst en riskfaktor, positiv kirurgisk marginal eller inväxt i sädesblåsan
Åtgärd: Adjuvant strålbehandling efter radikal prostatektomi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig till stor svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig till stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en stor påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med mellan- eller prostatacancer med hög risk och med patologiskt
stadium pT2–3, N0, M0, med som minst en riskfaktor, positiv kirurgisk
marginal eller inväxt i sädesblåsan (vesicula seminalis), och med över 10 års
förväntad kvarvarande livstid ger adjuvant strålbehandling efter radikal prostatektomi
• en ökning av biokemisk prostataspecifik antigenprogressionsfri
(PSA) överlevnad med cirka 20 procentenheter (hazard ratio (HR)
intervall 0,49–0,53) efter 5 år (hög evidensstyrka)
• en ökning av klinisk progressionsfri överlevnad med cirka 10 procentenheter (HR: 0,6, inte statistiskt säkerställd skillnad) (måttlig
evidensstyrka)
• en minskning av risken att utveckla lokoregionalt recidiv med cirka
10 procentenheter (måttlig evidensstyrka)
• förlängd metastasfri överlevnad på 0–29 procent (en studie med HR:
0,71, (en studie med konfidensintervall, KI: 0,54–0,94 och en studie
med en icke-statistiskt säkerställd skillnad) (låg evidensstyrka)
• förlängd total överlevnad på 0–28 procent (en studie med HR: 0,72,
KI: 0,55–0,96 och en studie med en icke-statistiskt säkerställd skillnad) (låg evidensstyrka).
168
De tre studierna visar att adjuvant strålbehandling jämfört med observation
minskar risken för PSA-progression (i storleksordningen 50–60 procent). En
av studierna, EORTC [1], som utvärderar effekten avseende lokal recidiv
visar mer än en halvering av denna risk. SWOG- [2] och EORTC- studierna
[1] ger inkongruenta svar på måttet metastasfri överlevnad. Den förstnämnda
påvisar en 30-procentig minskning medan EORTC-studien [1] inte finner
någon statistiskt signifikant skillnad. Det som emellertid framgår är att andelen patienter som utvecklar metastaser i de båda studiernas kontrollarmar
är förhållandevis låg (18 respektive 11 procent), vilket kan vara en förklaring till svårigheter att uppvisa samstämmiga data.
Endast en av de tre studierna (SWOG) [2] visar på en totalöverlevnadsvinst i storleksordningen 30 procent för de patienter som fått adjuvant radioterapi. Man ska emellertid ha i åtanke att den huvudsakliga anledningen till
den förbättrade metastasfria överlevnaden och den totala överlevnaden baseras på en reduktion i dödlighet orsakad av andra orsaker än död av prostatacancer.
Det är av vikt att påminna sig om att 20–33 procent av kontrollpatienterna
i dessa tre studier så småningom fick strålbehandling, det vill säga i realiteten så kallad sen salvageradioterapi. Fortfarande saknas data från studier
som jämför strikt adjuvant strålbehandling med salvageradioterapi. Sådana
studier pågår för närvarande.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Två av studierna har använt äldre strålteknik [1, 2], medan Wiegelstudiens
[3] teknik baserats på 3D-organanpassad behandling (3DCRT). Den
gastrointestinala och gastrouritala toxicitet som rapporterats från samtliga 3
studier har varit låg (< 5 procent).
Vilka studier ingår i granskningen?
Tre studier ingår i granskningen, samtliga är randomiserade kontrollerade
studier [1-3]. Sammanlagt 1 815 patienter är inkluderade med 5 till 12 års
uppföljning.
Saknas någon information i studierna?
Studierna är väldesignade och väl genomförda. Fortfarande saknas dock
långtidsdata, och därmed totalöverlevnadsdata, från Wiegelstudien [3]. Detta
är också fallet med Bollastudien, vilken inte uppdaterats i detalj sedan 2005
[1]. Anmärkningsvärt är att de resultat som presenterades på EAUkongressen 2011 från den sistnämnda inte ännu publicerats [1].
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
169
Referenser
1.
Bolla, M, van Poppel, H, Collette, L, van Cangh, P, Vekemans, K,
Da Pozzo, L, et al. Postoperative radiotherapy after radical
prostatectomy: a randomised controlled trial (EORTC trial 22911).
Lancet. 2012; 366(9485):572-8.
2.
Thompson, IM, Tangen, CM, Paradelo, J, Lucia, MS, Miller, G,
Troyer, D, et al. Adjuvant radiotherapy for pathological T3N0M0
prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves
survival: long-term followup of a randomized clinical trial. J Urol.
2009; 181(3):956-62.
3.
Wiegel, T, Bottke, D, Steiner, U, Siegmann, A, Golz, R, Storkel, S,
et al. Phase III postoperative adjuvant radiotherapy after radical
prostatectomy compared with radical prostatectomy alone in pT3
prostate cancer with postoperative undetectable prostate-specific
antigen: ARO 96-02/AUO AP 09/95. J Clin Oncol. 2009;
27(18):2924-30.
Rad: P105
Tillstånd: Prostatacancer, högrisk, mindre än 10 års förväntad
kvarvarande livstid
Åtgärd: Doseskalerad strålbehandling till 78 Gy eller mer given
enbart externt eller som kombination av extern strålning och
högdosrat brakyterapi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har stor svårighetsgrad
och att åtgärden ger liten effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
stor påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd. Risken att
dö inom 5 år är cirka 40 procent enligt Albertsens nomogram [1] och
Marciscano med flera [2] påpekar att prostatacancer med hög risk (HRPC)
med enbart radioterapi återfaller till 50 procent inom 5 år.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
170
•
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten på överlevnad av olika strålbehandlingsformer vid prostatacancer med hög
risk, och med mindre än 10 års förväntad kvarvarande livstid.
Vid prostatacancer med hög risk och med mindre än 10 års förväntad kvarvarande livstid ger en högre dos (> 70 Gy)
• en bättre biokemisk kontroll med ingen eller lätt ökning av bieffekter
jämfört med en lägre dos (< 70 Gy) (låg respektive måttlig evidensstyrka).
Ingen överlevnadsskillnad finns redovisad inom motsvarande beräknad
överlevnadstid. Baserat på de ingående studierna, och om strålbehandling
anses adekvat i det enskilda fallet, ger doseskalerad strålbehandling (cirka
78 Gy) dock bättre biokemisk överlevnad inom 5–8 år (p = <0,0001), men
inte överlevnadsvinster. Med modern radioterapi kan en högre dos ges utan
ökning, eller med bara ringa ökning, av sidoeffekter från tarm- och urinvägar (GI/GU).
Alternativet för gruppen är livslång hormonell terapi i kombination med
extern strålbehandling [3].
Flera av de studier som ingår i metaanalysen [4, 5] har använt adjuvant
hormonterapi i samband med strålbehandlingen. Svårigheterna i analys av
alla studier i ett samlat dokument beskrivs väl av Grimm med flera [6], som
är med i analysen på grund av sitt stora patientantal som bör belysas.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Behandlingsbetingade biverkningar delas in i akut (inom 3 månader) och
sen fas. Efter 1–2 år är frekvensen och svårighetsgraden relativt konstanta
även om besvären kan växla.
I dessa studier anges sena biverkningar. En doseskalering till 78 Gy ger
en signifikant ökning av biverkningar av gastrointestinal- eller urinvägar
(GI/GU) om inte stråltekniken optimeras (exempel med intensitetsmodulerad radioterapi (IMRT) i RTOG9406-studien [7] eller högdosrat (HDR) i
Hoskins) [5].
I metaanalysen ses en ökning av grad 2-toxicitet, men inte GU (2 708 patienter). I den analysen ingår dock olika typer av dosoptimering och den
spänner över nästan 20 år. En dosökning från 63–67 Gy external beam radiation therapy (EBRT) till > 100 Gy högdosrat brakyterapi (HDRT) gav ingen ökad GU- eller GI-toxicitet.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det finns en metaanalys och en komparativ analys inom gruppen [4, 6], en
ny uppföljningsstudie vid högdosrat brakyterapi [5] samt RTOG 9406 [7],
som enbart studerar sidoeffekter vid doseskalering. Även sidoeffekter är
med i metaanalysen.
Av de 5 uppföljande studierna (av de som ingår i metaanalysen) hade två
längre uppföljningar (cirka +5 år), men resultaten i dessa är i enlighet med
metaanalysen, varför de inte lyfts fram en gång till.
171
Ingen av de ingående studierna har 10 års uppföljning (maximalt cirka 8
år). Metaanalysens mätpunkt är 5 år. Sidoeffekter efter 1–2 år är mycket
konstanta efter radioterapi.
Saknas någon information i studierna?
Data från randomiserade kontrollerade studier avseende total överlevnad,
sjukdomsspecifik överlevnad eller metastasfri överlevnad i jämförelse med
alternativa behandlingsformer saknas. Inte minst jämförelsen av Grimm
med flera [6] med 848 studier och 52 087 patienter på sex olika modaliteter
utan konklusioner visar på svårighet att exakt välja rätt metod. Studierna
hanterar exempelvis också neoadjuvant hormonbehandling olika. Targetdefinitionerna är ibland oklara, men det berör mer sidoeffekter än andra effektmått. Uppföljningstiden är ännu kort men adekvat för tillståndet eller
åtgärden.
Under detta tillstånd eller denna åtgärd tillkommer många andra faktorer
om förväntningar på det kvarvarande livet, andra sjukdomar, faktisk överlevnad (< 10 är ett spann på 1–9 år) och livskvalitet med eller utan behandling, varför tillståndet eller åtgärden kan upplevas ryckt ur ett kliniskt sammanhang. Patienter som selekteras till behandling ska ges adekvata doser.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
Albertsen, PC. General versus spinal anesthesia in patients
undergoing radical retropubic prostatectomy: results of a
prospective, randomized study. J Urol. 2005; 174(3):931.
2.
Marciscano, AE, Hardee, ME, Sanfilippo, N. Management of highrisk localized prostate cancer. Adv Urol. 2012; 2012:641689.
3.
Widmark, A, Klepp, O, Solberg, A, Damber, JE, Angelsen, A,
Fransson, P, et al. Endocrine treatment, with or without
radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO3): an open randomised phase III trial. Lancet. 2009; 373(9660):3018.
4.
Viani, GA, Stefano, EJ, Afonso, SL. Higher-than-conventional
radiation doses in localized prostate cancer treatment: a metaanalysis of randomized, controlled trials. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 2009; 74(5):1405-18.
5.
Hoskin, PJ, Rojas, AM, Bownes, PJ, Lowe, GJ, Ostler, PJ, Bryant,
L. Randomised trial of external beam radiotherapy alone or
combined with high-dose-rate brachytherapy boost for localised
prostate cancer. Radiother Oncol. 2012; 103(2):217-22.
6.
Grimm, P, Billiet, I, Bostwick, D, Dicker, AP, Frank, S, Immerzeel,
J, et al. Comparative analysis of prostate-specific antigen free
survival outcomes for patients with low, intermediate and high risk
prostate cancer treatment by radical therapy. Results from the
1.
172
7.
Prostate Cancer Results Study Group. BJU Int. 2012; 109 Suppl
1:22-9.
Michalski, JM, Bae, K, Roach, M, Markoe, AM, Sandler, HM, Ryu,
J, et al. Long-term toxicity following 3D conformal radiation therapy
for prostate cancer from the RTOG 9406 phase I/II dose escalation
study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 76(1):14-22.
Rad: P106
Tillstånd: Prostatacancer, högrisk
Åtgärd: Hormonbehandling i kombination med strålbehandling
till 78 Gy eller mer mot iliakala lymfkörtelstationer
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd. Tillståndet
medför en hög risk för vidare generalisering av sjukdomen och förtida död.
Konservativt behandlade löper dessa män 28–64 procents risk att dö inom 8
år enligt data från det Nationella prostatacancerregistret.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med prostatacancer med hög risk och med lymfkörtelspridning,
tycks strålbehandling av prostata i kombination med hormonbehandling
med tillägg av strålbehandling mot iliakala lymfkörtelstationer medföra
• oförändrad total överlevnad jämfört med enbart strålbehandling mot
prostata i kombination med hormonbehandling (låg evidensstyrka)
• oförändrad cancerspecifik överlevnad jämfört med enbart strålbehandling mot prostata i kombination med hormonbehandling (mycket låg evidensstyrka)
• mer gastrointestinala biverkningar av grad 2 eller högre jämfört med
enbart strålbehandling mot prostata i kombination med hormonbehandling (en ökning från 7 procent i kontrollgruppen till 13 procent i
gruppen med helbäckenbestrålning, men med modern behandlingsteknik så minskas de till låga nivåer (måttlig evidensstyrka))
• mer urinvägsbiverkningar av grad 2 eller högre jämfört med enbart
strålbehandling mot prostata i kombination med hormonbehandling,
173
ökning från 4 procent i kontrollgruppen till 12 procent i genomsnitt i
bäckenbestrålningsgruppen, men med modern behandlingsteknik så
minskas de till lägre nivåer (låg evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Biverkningar av strålbehandling är oftast relaterade till den volym som behandlas och föreliggande underlag visar att den regeln håller. En ökad frekvens av både gastrointestinala biverkningar och biverkningar från blåsa
och genitalier, framför allt då erektil dysfunktion, kan ses. När biverkningarna delas på mildare grad, 2 och under och 3 och över, ser man att det finns
en ökning av båda, men att frekvensen av allvarligare biverkningar inte är så
hög. Mer moderna studier som använt intensitetsmodulerad teknik visar
också att förekomsten kan minskas ytterligare.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det finns ett stort antal retrospektiva genomgångar och 2 stycken randomiserade kontrollerade studier. Vidare finns några biverkningsutvärderande
studier. Av de två randomiserade studierna är en europeisk-fransk [1] och en
amerikansk (RTOG 94-13) [2]. Den franska med 444 patienter inkluderade
något fler benigna patienter, där de enligt nomogramberäkningar i hälften av
fallen hade en risk för lymfkörtelmetastasering som understeg 15 procent
[1].
RTOG-studien var fyrarmad med 1 323 patienter och testade förutom
konceptet körtelbestrålning eller inte även huruvida hormonbehandling
skulle ges neoadjuvant och samtidigt med strålbehandlingen, eller enbart
som adjuvant efter strålning.
Den amerikanska studien är uppdaterad vid ett tillfälle med längre uppföljningstid och innehåller också subgruppsanalyser. Den har inte statistisk
styrka (power) nog att jämföra armarna var för sig, även om en trend mot
förbättrad total överlevnad och progressionsfri överlevnad fanns för den
grupp som fick neoadjuvant hormonbehandling och bestrålning av bäckenet
[2].
De 6 retrospektiva genomgångarna har alla många inkluderade patienter,
de jämför patienter som fått enbart bestrålning mot prostata mot de som
också fått profylaktisk bestrålning mot bäckenkörtlar [3-8]. Där finns förstås
en stor risk för att selektion till olika behandlingar av patienterna påverkar
resultatet. I en retrospektiv observationsstudie har man använt matchning
[7] för att kompensera för sned selektion.
Tre stycken studier genomförda på 2000-talet har använt mer modern
strålbehandlingsteknik när lymfkörtlarna har behandlats och de har mest
fokuserat på att utvärdera biverkningar [9, 10].
I såväl de randomiserade studierna som de retrospektiva har en fyrfältsteknik använts mot bäckenet och den totala dosen mot prostata har varit något låg. Det kan ha betydelse för resultaten både vad gäller primära effektmått som sjukdomsspecifik överlevnad, metastasfri överlevnad och total
överlevnad, och även när det gäller frekvensen och graden av biverkningar.
174
Saknas någon information i studierna?
Strålbehandling av regionala lymfkörtlar har potentialen att avdöda tumörceller som lämnat prostatakörteln hos patienter med högriskcancer. Studier
pågår på detta tema, men fortfarande finns inga data rapporterade. Inga studier finns rapporterade där strålbehandling och kirurgisk utrymning jämförts.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Pommier, P, Chabaud, S, Lagrange, JL, Richaud, P, Lesaunier, F, Le
Prise, E, et al. Is there a role for pelvic irradiation in localized
prostate adenocarcinoma? Preliminary results of GETUG-01. J Clin
Oncol. 2007; 25(34):5366-73.
2.
Roach, M, 3rd, DeSilvio, M, Lawton, C, Uhl, V, Machtay, M,
Seider, MJ, et al. Phase III trial comparing whole-pelvic versus
prostate-only radiotherapy and neoadjuvant versus adjuvant
combined androgen suppression: Radiation Therapy Oncology
Group 9413. J Clin Oncol. 2003; 21(10):1904-11.
3.
Pan, CC, Kim, KY, Taylor, JM, McLaughlin, PW, Sandler, HM.
Influence of 3D-CRT pelvic irradiation on outcome in prostate
cancer treated with external beam radiotherapy. Int J Radiat Oncol
Biol Phys. 2002; 53(5):1139-45.
4.
Jacob, R, Hanlon, AL, Horwitz, EM, Movsas, B, Uzzo, RG, Pollack,
A. Role of prostate dose escalation in patients with greater than 15%
risk of pelvic lymph node involvement. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 2005; 61(3):695-701.
5.
Perez, CA, Michalski, J, Brown, KC, Lockett, MA. Nonrandomized
evaluation of pelvic lymph node irradiation in localized carcinoma
of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996; 36(3):573-84.
6.
Aizer, AA, Yu, JB, McKeon, AM, Decker, RH, Colberg, JW,
Peschel, RE. Whole pelvic radiotherapy versus prostate only
radiotherapy in the management of locally advanced or aggressive
prostate adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;
75(5):1344-9.
7.
Vargas, CE, Demanes, J, Boike, TP, Barnaba, MC,
Skoolisariyaporn, P, Schour, L, et al. Matched-pair analysis of
prostate cancer patients with a high risk of positive pelvic lymph
nodes treated with and without pelvic RT and high-dose radiation
using high dose rate brachytherapy. Am J Clin Oncol. 2006;
29(5):451-7.
8.
Bittner, N, Merrick, GS, Wallner, KE, Butler, WM, Galbreath, R,
Adamovich, E. Whole-pelvis radiotherapy in combination with
interstitial brachytherapy: does coverage of the pelvic lymph nodes
improve treatment outcome in high-risk prostate cancer? Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2010; 76(4):1078-84.
175
9.
10.
Sanguineti, G, Cavey, ML, Endres, EJ, Franzone, P, Barra, S,
Parker, BC, et al. Does treatment of the pelvic nodes with IMRT
increase late rectal toxicity over conformal prostate-only
radiotherapy to 76 Gy? Strahlenther Onkol. 2006; 182(9):543-9.
McCammon, R, Rusthoven, KE, Kavanagh, B, Newell, S, Newman,
F, Raben, D. Toxicity assessment of pelvic intensity-modulated
radiotherapy with hypofractionated simultaneous integrated boost to
prostate for intermediate- and high-risk prostate cancer. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2009; 75(2):413-20.
Rad: P107
Tillstånd: Prostatacancer, lymfkörtelmetastaser
Åtgärd: Hormonbehandling i kombination med strålbehandling
till 78 Gy eller mer av primärtumören och eventuellt iliakala körtelstationer
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en mycket stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd. Stor risk för vidare generalisering och förtida död.
När man med bilddiagnostik eller körtelutrymning konstaterat att det
finns en spridning av tumören till lymfkörtlarna i bäckenet finns det en hög
risk för vidare generalisering och död i förtid. Här finns förstås också en
skillnad i hur omfattande metastaseringen är, enstaka mikrometastas påvisad
vid körtelutrymning kontra utbredda konglomerat längs kärlen påvisade vid
radiologisk undersökning har olika prognostisk dignitet.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
• Vid prostatacancer med konstaterad lymfkörtelspridning tycks hormonbehandling i kombination med strålbehandling av primärtumören och eventuellt iliakala körtelstationer ge en bättre överlevnad än
monoterapi (enbart hormoner eller enbart strålning med senare tilllägg av hormoner) (mycket låg evidensstyrka).
176
•
Det är osäkert om risken för biverkningar skiljer sig från biverkningar vid monoterapi (mycket låg evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Biverkningar från urogenitala organ och tarmar förekommer. Relativt sparsamt rapporterat i de här föreliggande studierna.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det finns inga randomiserade studier att tillgå som exklusivt tittat på denna
fråga. Det finns en subgruppsanalys av en randomiserad studie där det ingår
173 personer med körtelmetastasering av totalt 977 där man jämfört strålbehandling och omedelbar hormonbehandling (98 personer) med strålbehandling direkt och tillägg av hormonbehandling vid relaps (75 personer) [1].
Sedan finns det några retrospektiva genomgångar som antingen jämför enbart hormonbehandling mot hormoner i kombination med strålning. Strålbehandlingen varierar mellan att inkludera enbart prostata eller att även inkludera bäckenkörtlarna [2-5]. Totalt i dessa studier är 394 personer inkluderade.
Vad gäller biverkningar så är det mycket lite beskrivet när man strålat
mot bäckenet med kända lymfkörtelmetastaser. En mindre prospektiv studie
[6] (31 personer) som använt modern rotationsteknik med intensitetsmodulerad strålbehandling har beskrivit relativt lätta akuta biverkningar vid strålbehandling mot bäckenet. Uppföljningstiden var kort, endast tre månader.
Saknas någon information i studierna?
Även i den subgruppsanalys som finns i en randomiserad studie så saknas
en god bedömning av de biverkningar som förekommer. Det är bättre beskrivet i originalpublikationen, men då går det inte att särskilja gruppen med
lymfkörtelmetastaser. Det är svårt att utläsa sjukdomsspecifik överlevnad i
studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Lawton, CA, Winter, K, Grignon, D, Pilepich, MV. Androgen
suppression plus radiation versus radiation alone for patients with
stage D1/pathologic node-positive adenocarcinoma of the prostate:
updated results based on national prospective randomized trial
Radiation Therapy Oncology Group 85-31. J Clin Oncol. 2005;
23(4):800-7.
2.
Sands, ME, Pollack, A, Zagars, GK. Influence of radiotherapy on
node-positive prostate cancer treated with androgen ablation. Int J
Radiat Oncol Biol Phys. 1995; 31(1):13-9.
177
3.
4.
5.
6.
Zagars, GK, Pollack, A, von Eschenbach, AC. Addition of radiation
therapy to androgen ablation improves outcome for subclinically
node-positive prostate cancer. Urology. 2001; 58(2):233-9.
Robnett, TJ, Whittington, R, Malkowicz, SB, Brereton, HD, Van
Arsdalen, K, Drach, G, et al. Long-term use of combined radiation
therapy and hormonal therapy in the management of stage D1
prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002; 53(5):1146-51.
Buskirk, SJ, Pisansky, TM, Atkinson, EJ, Schild, SE, O'Brien, PC,
Wolfe, JT, et al. Lymph node-positive prostate cancer: evaluation of
the results of the combination of androgen deprivation therapy and
radiation therapy. Mayo Clin Proc. 2001; 76(7):702-6.
Fonteyne, V, De Gersem, W, De Neve, W, Jacobs, F, Lumen, N,
Vandecasteele, K, et al. Hypofractionated intensity-modulated arc
therapy for lymph node metastasized prostate cancer. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2009; 75(4):1013-20.
Rad: P110
Tillstånd: Prostatacancer, radikal prostatektomi genomförd,
cancer i resektionsranden, mellan- eller hög risk för spridning till
lymfkörtlar
Åtgärd: Adjuvant strålbehandling till 78 Gy eller mer av prostatabädden och iliakala lymfkörtelstationer
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd. Stor risk för
vidare generalisering och förtida död.
Beroende på hur många lymfkörtlar som var metastatiska så får 50–75
procent återfall inom 5 år utan adjuvant behandling. I de flesta fall hittills
har den bestått av kastrationsbehandling. Med hormonell behandling kan så
många som 85 procent leva efter 10 år.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med prostatacancer, där radikal prostatektomi är genomförd, med
cancer i resektionsranden, och med mellan–hög risk för spridning till
178
lymfkörtlar ger adjuvant strålbehandling av prostatabädden och iliakala
lymfkörtelstationer
• en förbättrad total överlevnad jämfört med enbart hormonbehandling
(74 jämfört med 55 procent på 10 års sikt) (mycket låg evidensstyrka)
• mer gastrointestinala biverkningar jämfört med ingen strålbehandling, men med modern behandlingsteknik så minskas de till låga nivåer (mycket låg evidensstyrka)
• mer urogenitala biverkningar jämfört med ingen strålbehandling,
men med modern behandlingsteknik så minskas de till låga nivåer
(mycket låg evidensstyrka)
• förbättrad cancerspecifik överlevnad på 10 års sikt jämfört med enbart hormonbehandling (78 jämfört med 71 procent) (mycket låg
evidensstyrka).
Vid prostatektomi med hög risk för eller konstaterade lymfkörtelmetastaser
har strålbehandling mot prostatabädden i kombination med
hormonbehandling förlängd tid till biokemisk progress (låg evidensstyrka). I
den metodologiskt bästa studien med matchning finns en ökad
cancerspecifik överlevnad och total överlevnad för gruppen som fått
kombinationsbehandling. Evidensen måste ändå sättas som låg eftersom den
grundar sig på retrospektiva data och hormonbehandlingen inte har varit
standardiserad.
Trots detta pekar dessa data i samma riktning som de randomiserade
studier som finns på adjuvant strålbehandling vid prostatacancer med hög
risk och med ingen eller låg risk för lymfkörtelmetastasering. Tidig adjuvant
behandling som inkluderar både hormoner och strålbehandling kan ge
förlängd överlevnad.
Effekten är lite svår att summera eftersom studierna har tittat på lite olika
saker, men vid hög risk för körtelmetastasering kan adjuvant strålbehandling
och hormonbehandling ge en förlängd cancerspecifik överlevnad i storleksordningen 11 procent (hazard ratio (HR): 2,5).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Biverkningar efter strålbehandling är välkända och en ökad frekvens
uretrastriktur (urinrörsförträngning) har kunnat påvisas i gruppen som hormon- och strålbehandlats jämfört med dem som fått enbart hormonbehandling. Överlag förekommer få biverkningar av allvarlig grad (nivå 3–4). Det
gäller både akuta och sena. En tydlig tendens till ett bättre biverkningsläge
ses med förbättrad strålbehandlingsteknik.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det saknas helt randomiserade kontrollerade studier för denna fråga. Ett
antal retrospektiva observationsstudier har identifierats. De skiljer sig åt på
så vis att två av studierna har jämfört hormonbehandling som varit det
självklara valet hittills vid åtminstone utbredd lymfkörtelmetastasering mot
kombinationen hormonbehandling och strålbehandling. [1, 2]. En av studi-
179
erna som har värderat tillägget av strålbehandling har försökt att i någon
mån kompensera för det retrospektiva upplägget genom att matcha patienterna på kända riskfaktorer som T-stadium, Gleasongrad, positiv marginal
och antal positiva lymfkörtlar [2]. En liten studie har jämfört strålbehandling
mot prostatabädden med bäckenbestrålning [3]. Den fjärde studien har jämfört adjuvant med salvagestrålbehandling för en grupp patienter med hög
andel lymfkörtelmetastaser [4]. I den femte finns en jämförelse med olika
strålbehandlingstekniker och förekomst av biverkningar [5].
På grund av materialets retrospektiva karaktär finns det många fallgropar
där systematiska fel vid urval (selektionsbias) är den dominerande. Inte på
någon institution har man haft kriterier för hur patienterna skulle behandlas
utan det har varit upp till den enskilde läkaren i diskussion med patienten.
På måttet biokemisk progression spelar hormonbehandlingens art och längd
mycket stor roll. Uppföljningstiden är lång i samtliga här genomgångna studier.
Saknas någon information i studierna?
Avsaknad av information om total överlevnad. Biverkningssidan ofullständigt kartlagd.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Da Pozzo, LF, Cozzarini, C, Briganti, A, Suardi, N, Salonia, A, Bertini, R, et al. Long-term follow-up of patients with prostate cancer and
nodal metastases treated by pelvic lymphadenectomy and radical prostatectomy: the positive impact of adjuvant radiotherapy. Eur Urol.
2009; 55(5):1003-11.
2.
Briganti, A, Karnes, RJ, Pozzo, LF, Cozzarini, C, Capitanio, U, Gallina, A, et al. Combination of Adjuvant Hormonal and Radiation Therapy Significantly Prolongs Survival of Patients With pT2-4 pN+ Prostate Cancer: Results of a Matched Analysis. Eur Urol. 2011;
59(5):832-40.
3.
Spiotto, MT, Hancock, SL, King, CR. Radiotherapy after prostatectomy: improved biochemical relapse-free survival with whole pelvic
compared with prostate bed only for high-risk patients. Int J Radiat
Oncol Biol Phys. 2007; 69(1):54-61.
4.
Cozzarini, C, Bolognesi, A, Ceresoli, GL, Fiorino, C, Rossa, A, Bertini, R, et al. Role of postoperative radiotherapy after pelvic lymphadenectomy and radical retropubic prostatectomy: a single institute experience of 415 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;
59(3):674-83.
5.
Alongi, F, Fiorino, C, Cozzarini, C, Broggi, S, Perna, L, Cattaneo,
GM, et al. IMRT significantly reduces acute toxicity of whole-pelvis
180
irradiation in patients treated with post-operative adjuvant or salvage
radiotherapy after radical prostatectomy. Radiother Oncol. 2009;
93(2):207-12.
Rad: P111
Tillstånd: Prostatacancer, radikal prostatektomi genomförd,
stigande PSA, rimlig chans till enbart lokalrecidiv, över 10 års
förväntad kvarvarande livstid
Åtgärd: Strålbehandling till 78 Gy eller mer av prostatabädden
(salvage strålbehandling)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på livslängd.
Sjukdomen bedömdes som tillräckligt allvarlig för att behöva kurativ terapi
i form av kirurgi. Med kvarvarande tumörceller i prostatabädden progredierar sjukdomen som regel med risk för metastasering och död.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med prostatacancer som genomgått radikal prostatektomi ger strålbehandling av prostatabädden vid stigande PSA och rimlig chans till enbart
lokal recidiv (salvage strålbehandling)
• en sannolikt längre progressfri överlevnad vid låga PSA-värden
(< 0.5 ng/ml, så kallad tidig salvage strålbehandling) jämfört med
höga PSA-värden (exempel: 6 års progressfri överlevnad ses hos 48
procent av fallen med PSA ≤ 0,5, medan motsvarande andel är 20
procent hos fallen där pre-RT PSA är 1,01–1,5 ng/ml) (låg evidensstyrka)
• en längre progressfriöverlevnad om salvage strålbehandling har
högre stråldos vid höga PSA-värden före start jämfört med lägre
stråldos (exempel: pre-RT PSA 1,0 ng/ml PSA kräver stråldosen 70
Gy för att uppnå 50 procent chans till 5 års progressionsfri överlevnad, medan den dos som krävs hos en patient med pre-RT PSA 0,4
ng/ml är 60 Gy för att uppnå samma effekt) (låg evidensstyrka).
181
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Hos patienter med med förhållandevis högt PSA (> 1,0) krävs högre
stråldoser och därmed ses ökad risk för biverkningar från tarm (proktit,
blödningar) och urinvägar (uretrastriktur, blödningar).
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en nyligen publicerad systematisk översikt som med
regressionsmetaanalys och radiobiologisk modellering utgör den huvudsakliga grunden till data avseende stråldosens betydelse i relation till prostataspecifikt antigen-värdet (PSA-värdet) för lokal kuration [1]. Översikten baseras på 24 studier som är utvalda med kriterierna att innefatta minst 30 patienter, medianvärde av PSA mindre än 2,0 ng/ml före starten av salvage
strålbehandling samt att medianuppföljningstiden är mer än 36 månader. I
denna översikt ingår ett arbete av Stephenson, 2007 [2] som numera är klassiskt.
Detta arbete innefattar drygt 1 500 patienter som blivit föremål för salvage strålbehandling. I detta arbete har data bearbetats statistiskt som grund
till nomogram med pre-RT PSA, det vill säga PSA-värdet före start av stålbehandling, som huvudsakliga grunden för prediktion av utfall i form av 6
års sjukdomsfri överlevnad.
Nomogrammet innefattar andra parametrar som PSA vid prostatektomin,
Gleasongrad, vesikelinvasion, extraprostatisk växt, ofri marginal, lymfkörtelmetastasering, kvarstående förhöjt PSA efter operationen, PSAdubbleringstid, given neoadjuvant hormonbehandling samt stråldos.
Ytterligare ett antal studier har detaljgranskats, men den substantiella informationen har inhämtats från de två förstnämnda publikationerna.
Saknas någon information i studierna?
Fortfarande saknas randomiserade studier på temat adjuvant jämfört med
tidig salvage strålbehandling. Överlag saknas information om livskvalitet.
Bristen på randomiserade studier mellan adjuvant strålbehandling och så
kallad tidig salvage strålbehandling är stor. Vi räknar inte med att ha data
från sådana inom de närmsta 5 åren. Vi vet med säkerhet att adjuvant strålbehandling ger en progressfri överlevnad samt en total överlevnad hos patienter med hög risk för kvarvarande lokal sjukdom. De flesta centrum utnyttjar emellertid så kallad tidig salvage strålbehandling, eftersom man vid
prostatacancer har en förhållandevis god markör – PSA – som signalerar
tidigt recidiv.
Anledningen till att i praktiken utnyttja så kallad tidig salvage strålbehandling är att undvika risken för överbehandling samt att undvika att ge
strålbehandling i onödan till patienter som genomgått prostatektomi, en operation som är förknippad med stor risk för erektil dysfunktion eller impotens samt inkontinens. Postoperativ strålbehandling – om given alltför tätt
inpå operationen – ökar risken för aggravering av de bieffekter som är förknippade med operationen.
Utfallsmått från behandlingsserier med salvage strålbehandling antyder
att effekten är jämförbar med adjuvant strålbehandling, och att man av den
anledningen kan vänta med strålbehandlingen tills den behövs.
182
Återstår således att hantera salvage strålbehandling och alternativet adjuvant strålbehandling på ett pragmatiskt sätt innan vi – efter ytterligare ett
antal år – får kunskap om de två alternativens plats i kurativ behandling av
patienter med prostatacancer.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Ohri, N, Dicker, AP, Trabulsi, EJ, Showalter, TN. Can early
implementation of salvage radiotherapy for prostate cancer improve
the therapeutic ratio? A systematic review and regression metaanalysis with radiobiological modelling. Eur J Cancer. 2012;
48(6):837-44.
2.
Stephenson, AJ, Scardino, PT, Kattan, MW, Pisansky, TM, Slawin,
KM, Klein, EA, et al. Predicting the outcome of salvage radiation
therapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. J
Clin Oncol. 2007; 25(15):2035-41.
Rad: P113
Tillstånd: Prostatacancer, högrisk, lokalt avancerad, T3–4, M0,
Nx/N1
Åtgärd: Strålbehandling till 78 Gy eller mer med tillägg av hormonbehandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd. Hög risk för vidare generalisering och förtida död.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med lokalt avancerad prostatacancer med hög risk ger
strålbehandling med tillägg av hormonbehandling
183
•
•
•
•
en ökning av överlevnad i storleksordningen 8–10 procentenheter i
absoluta tal (hazard ratio (HR): 0,60–0,77) jämfört med enbart
hormonbehandling (hög evidensstyrka)
en ökning av sjukdomsspecifik överlevnad med 5–20 procentenheter
(HR: 0,42–0,54, odds ratio (OR) 0,99–1,96) jämfört med enbart
hormonbehandling (måttlig evidensstyrka)
en förlängd biokemisk progressionsfri överlevnad jämfört med
enbart hormonbehandling (måttlig evidensstyrka)
ingen skillnad i global livskvalitet jämfört med enbart
hormonbehandling (måttlig evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Biverkningar relaterade till både strålbehandling i form av urinvägsbesvär
och mage-tarm finns beskrivna och är ökade i studierna som jämfört strålbehandling och hormonbehandling med enbart hormonbehandling. Skillnaden är liten, i absoluta tal enstaka procent. Måttlig evidensstyrka.
Vilka studier ingår i granskningen?
I det granskade materialet ingår en systematisk översikt som har inkluderat
randomiserade kontrollerade studier fram till och med år 2006 [1]. Där
ingick 4 plus 4 studier som vardera belyst neoadjuvant och adjuvant hormonbehandling som komplement till strålbehandlingen.
I motsats till den systematiska översikten har också en randomiserad kontrollerad studie [2, 3] som belyst neoadjuvant mot neoadjuvant och adjuvant
hormonell behandling tagits med liksom två nyare randomiserade studier
där kontinuerlig hormonbehandling getts [2, 3]. Totalt ingår 7 542 personer i
10 studier.
Det finns en tydlig heterogenitet i de ingående studierna där både hormonbehandlingens längd och den strålade volymen differerar. Efter att
andra studier visat att doseskalering av strålbehandlingen ger ökad effekt
kan de häri ingående studierna anses som lågt doserade och inte riktigt motsvara dagens standard och vissa överföringsproblem kan därför finnas.
Flera studier har trots upp emot 10 års uppföljning väldigt få händelser
gällande överlevnad och kan behöva ytterligare mognad innan de slutrapporteras.
Livskvalitet är studerat i 2 randomiserade studier som jämfört
hormonbehandling enbart med kombinationen strål- och hormonbehandling
[4, 5], totalt har 2 080 personer ingått i den analysen.
Saknas någon information i studierna?
Flera studier saknar helt livskvalitetsundersökningar. Gradering av vanligt
förekommande biverkningar är i några studier mycket summariskt undersökt.
184
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Shelley, MD, Kumar, S, Coles, B, Wilt, T, Staffurth, J, Mason, MD.
Adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced
prostate carcinoma: a systematic review and meta-analysis of
randomised trials. Cancer Treat Rev. 2009; 35(7):540-6.
2.
Hanks, GE, Pajak, TF, Porter, A, Grignon, D, Brereton, H,
Venkatesan, V, et al. Phase III trial of long-term adjuvant androgen
deprivation after neoadjuvant hormonal cytoreduction and
radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate: the
Radiation Therapy Oncology Group Protocol 92-02. J Clin Oncol.
2003; 21(21):3972-8.
3.
Horwitz, EM, Bae, K, Hanks, GE, Porter, A, Grignon, DJ, Brereton,
HD, et al. Ten-year follow-up of radiation therapy oncology group
protocol 92-02: a phase III trial of the duration of elective androgen
deprivation in locally advanced prostate cancer. J Clin Oncol. 2008;
26(15):2497-504.
4.
Widmark, A, Klepp, O, Solberg, A, Damber, JE, Angelsen, A,
Fransson, P, et al. Endocrine treatment, with or without
radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO3): an open randomised phase III trial. Lancet. 2009; 373(9660):3018.
5.
Warde, P, Mason, M, Ding, K, Kirkbride, P, Brundage, M, Cowan,
R, et al. Combined androgen deprivation therapy and radiation
therapy for locally advanced prostate cancer: a randomised, phase 3
trial. Lancet. 2011; 378(9809):2104-11.
185
Rad: P114
Tillstånd: Prostatacancer, symtomgivande, skelettmetastaser,
kastrationsresistent
Åtgärd: Radium-223 efter kemoterapi eller dåligt allmäntillstånd
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt till en måttlig till mycket hög
kostnad per kvalitetsjusterade levnadsår.
Beskrivning av tillstånd och åtgärd
Av alla de som dör i prostatacancer (2 700 årligen) genomgår de flesta ett
stadium av sjukdomen där cancercellerna har blivit mindre känsliga för
hormonell terapi. Tillståndet kallas kastrationsresistent prostatacancer, vilket hänför sig till att borttagande av testiklar eller maximal anti-hormonell
terapi inte hejdar sjukdomsförloppet. Åtgärden är behandling med Radium
223, efter kemoterapi och nedsatt allmäntillstånd.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd. Kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) med skelettmetastaser
är ett obotligt sjukdomstillstånd med dödlig utgång. Medeltid för överlevnad
ligger typiskt på 9–18 månader. Tillståndet är också associerat med smärta,
trötthet och andra symtom, som vid annan långt framskriden cancer.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med symtomgivande kastrationsresistent prostatacancer med skelettmetastaser ger Radium-223 efter kemoterapi eller dåligt allmäntillstånd
• cirka 4 månaders förlängd medianöverlevnad med låg benmärgspåverkan, hög fördragsamhet och inga tecken på sekundär malignitet
(fas 2-studie) (hög evidensstyrka)
• en överlevnad på 30 procent jämfört med 13 procent hos placebo efter 24 månader (fas 2) (hög evidensstyrka)
• biverkningar på 56 procent (47 procent Severe Adverse Events
(SAE)) grad 3–4 jämfört med 62 procent (60 procent SAE) hos placebo (hög evidensstyrka)
• längre tid till skelettrelaterade händelser (15,6 månader) jämfört 9,8
månader hos placebo (hög evidensstyrka)
186
•
en normalisering av alkaline phosphatase-värdet (ALP, alkalin fosfat) hos 34 procent jämfört med 1 procent hos placebo) (hög evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Behandlingsbetingade biverkningar förekommer alltid vid CRPC och i
denna studie rapporterades 56 procent (47 % Severe Adverse Events (SAE))
grad 3–4 vid behandling med Radium-223 jämfört med 62 procent (60 %
SAE) i placebo.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår två studier med sammanlagt 985 patienter med CRPC
[1, 2]. Av dessa finns 4 randomiserade publikationer av de 2 studierna (en
fas 2 med uppföljning 12, 18 och 24 månader och en fas 3), varav 24 månaders uppföljning av fas 2-studien respektive fas 3 redovisas.
Saknas någon information i studierna?
Nej, däremot finns flera hänvisningar där texten är kortfattad men behandlingsgruppen väl motsvarar en klassisk CRPC-patient.
Hälsoekonomisk bedömning
Vid symtomgivande kastrationsresistent prostatacancer med skelettmetastaser medför palliativ behandling med radium-223 i jämförelse med enbart
understödjande behandling en måttlig till mycket hög kostnad per kvalitetsjusterade levnadsår.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Parker, C, Nilsson, S, Heinrich, D, Helle, SI, O'Sullivan, JM, Fossa,
SD, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic
prostate cancer. The New England journal of medicine. 2013;
369(3):213-23.
2.
Nilsson, S, Franzen, L, Parker, C, Tyrrell, C, Blom, R, Tennvall, J,
et al. Two-year survival follow-up of the randomized, double-blind,
placebo-controlled phase II study of radium-223 chloride in patients
with castration-resistant prostate cancer and bone metastases.
Clinical genitourinary cancer. 2013; 11(1):20-6.
187
Läkemedelsbehandling vid prostatacancer
Därför belyser vi området
Läkemedel utgör en stor del av behandlingen vid prostatacancer. Det gäller
primärbehandling av mer avancerad sjukdom, men också inom olika faser
av palliativ behandling.
Läkemedelsbehandling av prostatacancer har länge främst rört olika typer
av hormonell behandling, och det har funnits olika synsätt på hur man ska
använda de olika behandlingstyperna och vid vilka tumörstadier de bör användas. De senaste åren har det tillkommit en rad nya läkemedel för främst
avancerad hormonresistent prostatacancer. Dessa behandlingar är ännu inte
helt etablerade i behandlingsstrategin för prostatacancer. De är i många fall
även dyra. Det är därför viktigt att försöka bedöma vilken roll dessa nya
preparat ska ha i behandlingen av prostatacancer.
Detta ingår i området
I området ingår olika typer av hormonell behandling, nya behandlingsalternativ och osteoporosbehandling.
188
Tillstånd och åtgärder
Rad: P066
Tillstånd: Prostatacancer, låg- eller mellanrisk
Åtgärd: Bikalutamid
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden inte ger någon patientnytta.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en liten till måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en måttlig påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd.
Vid lågriskcancer bedöms cancern som beskedlig och det finns en risk på
högst 1–3 procent att patienten dör i sin sjukdom inom en observationsperiod på tio år. I mellanriskgruppen är risken för allvarligare tumörförlopp
något högre med 2–15 procents risk för sjukdomsspecifik död inom tio år.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män som har lokaliserad prostatacancer med låg eller mellanrisk ger
behandling med bikalutamid jämfört med placebo och exspektans
• tendens till sämre total överlevnad efter 7 år, men effekten var inte
statistiskt säkerställd (hazard ratio (HR): 1,16, konfidensintervall
(KI): 0,99–1,37) (måttlig evidensstyrka)
• ingen säkerställd effekt på progressionsfri överlevnad efter 7 år (låg
evidensstyrka)
• ökad risk för biverkningar som ömhet eller smärta i brösten, gynekomasti, samt en viss ökad risk för impotens och sänkt libido (låg
evidensstyrka).
Det finns inget vetenskapligt stöd för att bikalutamidbehandling jämfört
med placebo ger en positiv effekt för patienter som har lokaliserad prostatacancer av låg- eller mellanrisktyp. I de tre studierna i EPC-programmet
som utvärderat bikalutamid till dessa patientkategorier finns däremot en
tendens till en sämre överlevnad om man behandlar patienterna med bikalutamid. Evidensgraden bedöms som måttligt stark trots att slutsatserna dras
av subgruppsanalyser men där studierna omfattar ganska stora patientmaterial.
189
Subgruppsanalyserna omfattar alla med lokaliserad sjukdom, men genom
analys av PSA och tumörgrad finns inget som talar för att patienter med
lågrisk eller mellanrisk skulle ha en bättre effekt av bikalutamid, vilket däremot patienter med högriskcancer skulle kunna ha eftersom de har högre
PSA-värden och lägre differentieringsgrad i tumören. Patienter med lokalt
avancerad cancer svarade ju i studierna signifikant bättre på bikalutamid än
placebo. Medelobservationstiden i studierna är över 7 år och sannolikt är
därför resultaten bestående [1].
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
I de ovanstående studierna där bikalutamid jämförts med placebo har man
funnit ökad risk för bröstkörtelbesvär och även viss ökad risk för potenspåverkan.
De biverkningar man får av bikalutamid i form av bröstkörtelbesvär kan
behandlas med engångsstrålbehandling eller läkemedlet Tamoxifen. I en
studie som omfattade 282 patienter har man utvärderat olika doser med
Tamoxifen vid bikalutamidbehandling och funnit att 20 mg/dygn ger en god
symtomlindring utan att negativt påverka sjukdomsförloppet [2]. I en studie
omfattande 102 patienter har man till patienter som fått bikalutamid i en
randomiserad studie jämfört lokal strålbehandling mot bröstkörtlarna med
läkemedlet Tamoxifen 10 mg/dygn och fann att Tamoxifen var något effektivare än strålbehandling utan att det hade en negativ påverkan på patienternas livskvalitet [3].
Vid hormonbehandling finns en risk att man får en urkalkning ur skelettet, men i vetenskapliga studier har man funnit att risken med monoterapi
bikalutamid ger betydligt mindre risk för detta än behandling med GnRHanalog [4].
Vilka studier ingår i granskningen?
Det finns inga systematiska översikter som utvärderar bikalutamid enbart
vid lokaliserad prostatacancer.
1. EPC-programmet: Tre stora randomiserade ”dubbelblindade” placebokontrollerade studier har genomförts där man utvärderade bikalutamid 150
mg dagligen mot placebo. Patienterna fick i övrigt standardbehandling som
bestod av kurativt syftande strålbehandling, radikal prostatektomi eller exspektans. Alla tre studierna omfattade patienter med såväl lokaliserade som
lokalt avancerade fall av prostatacancer [1].
Av de 8 113 patienterna hade 5 426 en lokaliserad prostatacancer, men
3 799 av dessa fick adjuvant behandling i form av strålbehandling eller radikal prostatektomi. De övriga 1 627 patienterna hade lokaliserad prostatacancer och fick antingen bikalutamid eller placebo och det är dessa patienter som kan ligga till grund för en bedömning av vad som händer med patienter som har lokaliserad tumör av lågrisk eller prostatacancer med mellanrisk. I studierna finns inte angivet hur många som hade högriskcancer av de
lokaliserade, men den gruppen är sannolikt relativt liten.
Efter en medeluppföljningstid på 7,4 år förelåg ingen statistisk signifikant
skillnad i den progressionsfria överlevnaden, men det finns ingen hazard
ratio (HR) angiven. Det förelåg dock en trend till bättre överlevnad för de
190
som bara stod på exspektans jämfört med de som fick bikalutamid (HR:
1,16, 9 konfidensintervall (KI) 0,99–1,37, p = 0,07). Det ökade antalet
dödsfall bland de bikalutamidbehandlade i denna grupp bestod av en ackumulation av flera små obalanser i olika dödsorsaker snarare än en identifierbar specifik orsak. Man drar dock slutsatsen att bikalutamid inte bör användas till patienter med lokaliserad prostatacancer som ett alternativ till exspektans.
Eftersom patienter med lokalt avancerad prostatacancer i denna studie
däremot hade en förbättrad överlevnad i bikalutamidgruppen, bör patienter
med högriskcancer och lokaliserad cancer snarare tillhöra denna grupp och
den rekommendation man tagit fram bör alltså vara klart tillämpbar på
gruppen med lågrisk- eller mellanriskcancer. Den sjukdomsspecifika överlevnaden finns inte redovisad.
Bland de som erhöll bikalutamid i hela studiematerialet upplevde 73,5
procent bröstsmärtor och 68,8 procent gynekomasti (bröstförstoring hos
män). Dessa var milda eller moderata i mer än 90 procent av fallen. På
grund av biverkningar utsattes behandlingen hos 29,3 procent av de bikalutamidbehandlade och hos 10 procent av de som fick placebo. Orsaken till
utsättande av behandlingen var i bikalutamidbehandlingen 16,8 procent orsakad av bröstkörtelbesvär medan motsvarande siffra i placebogruppen endast var 0,7 procent. Patienterna drabbades av impotens i omfattningen 9,3
procent i bikalutamidgruppen och 6,5 procent i standardarmen. Sänkt libido
upplevdes av 3,6 procent av de bikalutamidbehandlade jämfört med 1,2 procent av de standardbehandlade.
En av studierna (studie 25) i EPC-programmet genomfördes i Skandinavien [5]. Studien omfattade 1 218 patienter och 991 av dessa fick ingen annan primärbehandling än bikalutamid eller placebo. Av dessa hade 631 patienter lokaliserad sjukdom och efter en medeluppföljningstid på 7,1 år förelåg hos dem som fick bikalutamid en trend till högre total mortalitet jämfört med dem som bara fick placebo och gick under exspektans (HR: 1,18;
konfidensintervall (KI) 0,91–1,54; p = 0,22).
Hos patienterna med lokaliserad sjukdom fanns ingen skillnad i överlevnad relaterat till PSA-nivå och det talar för att trenden till sämre överlevnad
med bikalutamid gäller för gruppen med lågrisk- och mellanriskcancer. Totalt i studien upplevde patienterna signifikant mer biverkningar i bikalutamidarmen jämfört med de placebobehandlade med bröstömhet – 63,5 procent jämfört med 4,1 procent, gynekomasti 58,5 procent jämfört med 3,1
procent samt impotens 17,4 procent jämfört med 7,2 procent och sänkt libido 3,8 procent jämfört med 1,3 procent.
På grund av biverkningar sattes behandlingen ut hos 20,7 procent av de
bikalutamidbehandlade och 9,2 procent av de i placebogruppen. Även i
denna studie drar man slutsatsen att bikalutamid inte ska rekommenderas till
patienter med lokaliserad sjukdom.
Saknas någon information i studierna?
Det vetenskapliga underlaget är inte tillräckligt för att man ska kunna utvärdera effekterna av bikalutamid på patienternas livskvalitet. Sjukdomsspecifik överlevnad redovisas inte i studierna.
191
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
McLeod, DG, Iversen, P, See, WA, Morris, T, Armstrong, J, Wirth,
MP, et al. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care
alone for early prostate cancer. BJU international; 2006. p. 247-54.
2.
Fradet, Y, Egerdie, B, Andersen, M, Tammela, TL, Nachabe, M,
Armstrong, J, et al. Tamoxifen as prophylaxis for prevention of
gynaecomastia and breast pain associated with bicalutamide 150 mg
monotherapy in patients with prostate cancer: a randomised,
placebo-controlled, dose-response study. Eur Urol. 2007; 52(1):10614.
3.
Di Lorenzo, G, Perdona, S, De Placido, S, D'Armiento, M, Gallo, A,
Damiano, R, et al. Gynecomastia and breast pain induced by
adjuvant therapy with bicalutamide after radical prostatectomy in
patients with prostate cancer: the role of tamoxifen and radiotherapy.
J Urol. 2005; 174(6):2197-203.
4.
Smith, MR, Goode, M, Zietman, AL, McGovern, FJ, Lee, H,
Finkelstein, JS. Bicalutamide monotherapy versus leuprolide
monotherapy for prostate cancer: effects on bone mineral density
and body composition. J Clin Oncol. 2004; 22(13):2546-53.
5.
Iversen, P, Johansson, JE, Lodding, P, Kylmala, T, Lundmo, P,
Klarskov, P, et al. Bicalutamide 150 mg in addition to standard care
for patients with early non-metastatic prostate cancer: updated
results from the Scandinavian Prostate Cancer Period Group-6 Study
after a median follow-up period of 7.1 years. Scand J Urol Nephrol.
2006; 40(6):441-52.
Rad: P067
Tillstånd: Prostatacancer, högrisk, över 10 års förväntad kvarvarande livstid
Åtgärd: Fortsatt adjuvant hormonbehandling efter strålbehandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har stor svårighetsgrad
och att åtgärden ger stor effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
192
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med prostatacancer med hög risk och med över 10 års förväntad
kvarvarande livstid ger fortsatt adjuvant hormonbehandling efter strålbehandling
• en ökad total överlevnad med 7 procentenheter jämfört med enbart
strålbehandling (måttlig evidensstyrka)
• minskad prostataspecifik mortalitet med 10 procentenheter jämfört
med enbart strålbehandling (måttlig evidensstyrka)
• ökad progressionsfri överlevnad med 17 procentenheter (måttlig evidensstyrka).
Vid prostatacancer med hög risk som får kurativt syftande radioterapi ökar
adjuvant endokrinterapi överlevnaden i absolut tal med 7 procent. Vid användning av modern strålterapi är absolut överlevnadsvinst av adjuvant endokrinterapi svårskattad, men högst sannolikt är den lägre.
Vid prostatacancer med hög risk som får kurativt syftande radioterapi
ökar adjuvant endokrinterapi progressionsfri överlevnad och sjukdomsspecifik överlevnad i absoluta tal med 17 respektive 10 procent. Vid användning
av modern strålterapi är absolut vinst av adjuvant endokrinterapi svårskattad, men högst sannolikt är den lägre.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
I litteratursökningen identifierades fem randomiserade kontrollerade studier
[1-5], som studerar fortsatt adjuvant hormonbehandling efter strålbehandling hos patient med prostatacancer med hög risk och kurativt syftande radioterapi (RT). Sammanlagt 4 522 patienter ingår i studierna. Överlevnad,
sjukdomsspecifik överlevnad och PSA progressionsfri överlevnad ingår i
effektmått.
Ingen av studier definierar högrisk enligt dagens mått. Ingen av studierna
har en studiepopulation som består enbart av högriskpatienter och samtliga
patienter har behandlats med vad som betraktas som för låga stråldoser med
dagens mått.
Saknas någon information i studierna?
Ingen relevant information saknas i studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
193
Referenser
1.
Bolla, M, Van Tienhoven, G, Warde, P, Dubois, JB, Mirimanoff,
RO, Storme, G, et al. External irradiation with or without long-term
androgen suppression for prostate cancer with high metastatic risk:
10-year results of an EORTC randomised study. Lancet Oncol. 2010;
11(11):1066-73.
2.
D'Amico, AV, Chen, MH, Renshaw, AA, Loffredo, M, Kantoff, PW.
Androgen suppression and radiation vs radiation alone for prostate
cancer: a randomized trial. JAMA. 2008; 299(3):289-95.
3.
Pilepich, MV, Winter, K, Lawton, CA, Krisch, RE, Wolkov, HB,
Movsas, B, et al. Androgen suppression adjuvant to definitive
radiotherapy in prostate carcinoma--long-term results of phase III
RTOG 85-31. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 61(5):1285-90.
4.
See, WA, Tyrrell, CJ. The addition of bicalutamide 150 mg to
radiotherapy significantly improves overall survival in men with
locally advanced prostate cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2006;
132 Suppl 1:S7-16.
5.
Hanks, GE, Pajak, TF, Porter, A, Grignon, D, Brereton, H,
Venkatesan, V, et al. Phase III trial of long-term adjuvant androgen
deprivation after neoadjuvant hormonal cytoreduction and
radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate: the
Radiation Therapy Oncology Group Protocol 92-02. J Clin Oncol.
2003; 21(21):3972-8.
Rad: P069
Tillstånd: Prostatacancer, erektionsproblem efter radikal prostatektomi
Åtgärd: Tidig och kontinuerlig behandling med PDE-5inhibitorer efter genomförd operation
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Kommentar: Långtidsuppföljning saknas. Studier pågår.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
stor påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd.
Förlust av erektionsförmågan hos patienter som genomgår radikal prostatektomi har stor negativ effekt på patienternas livskvalitet.
194
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med prostatacancer med erektionsproblem efter radikal
prostatektomi ger tidig och kontinuerlig behandling med PDE-5-inhibitorer
efter genomförd operation
• inga säkerställda effekter på erektionsförmågan i jämförelse med
behovsmedicinering (måttlig evidensstyrka)
• bättre effekt på erektionsförmåga än ingen behandling alls (placebo)
(låg evidensstyrka).
Evidensunderlaget är begränsat och ytterligare forskning pågår (den så kallade REACTT-studien (a study of Tadalafil after Radical prostatectomy:
NCT01026818)).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Generellt så har PDE5-I få och väsentligen beskedliga biverkningar.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningsunderlaget ingår en relativt stor retrospektiv observationsstudie
[1] samt tre randomiserade kontrollerade studier (RTC) [2-4]. Av de tre
RTC så är en omfattande och inkluderar 628 män [2], medan de övriga är
relativt små [3, 4]. Dessutom finns två systematiska litteraturgenomgångar
och ytterligare en studie där kontinuerlig behandling med PDE5-I jämförs
med behovsmedicinering på en grupp patienter med erektil dysfunktion
(ED) [5, 6].
I den retrospektiva studien av Brigante med flera [1] undersöks 435 konsekutiva patienter som genomgick bilateralt nervsparande radikal prostatektomi (BNSRP) 2004–2008. Materialet indelades i tre riskgrupper avseende risken för framtida ED efter operationen baserat på ålder, erektil funktion (EF) före kirurgi och komorbiditet. Hos de med minst och störst risk för
ED förelåg ingen skillnad i effekt mellan de som tog PDE5-I vid behov i
jämförelse med de som stod på en sådan behandling kontinuerligt (den aktuella åtgärden). Däremot så fanns det en fördel för kontinuerlig behandling i
mellanriskgruppen där man fann en EF hos 74 procent i jämförelse med 52
procent hos dem som behovsmedicinerat och denna skillnad var statistisk
signifikant.
Den viktigaste randomiserade prospektiva studien är publicerad av Montorsi med flera och inkluderar totalt 628 patienter som genomgått BNSRP.
Det viktigaste resultatet i denna studie är att kontinuerlig behandling med
Vardenafil (PDE5-I) inte ökade chansen för EF och effekten av behovsmedicinering gav en signifikant förbättring av EF under hela studieperioden i
jämförelse med placebo. Studieresultatet ger alltså inget stöd för den aktuella åtgärden och är entydig även om kritik har framförts på grund av framförallt stort bortfall av randomiserade patienter (33 procent) [2].
195
I en annan betydligt mindre RTC har Pace med flera jämfört Sildenafil
(PDE5-I) med placebo hos 40 män som genomgått BNSRP. Resultaten visar
att behandling med kontinuerligt Sildenafil är effektivare för att återfå EF
efter kirurgi. Det är naturligtvis en brist att man inte jämfört kontinuerlig
behandling med behovsmedicinering, vilket ju bättre skulle belysa frågan
om betydelsen av penil rehabilitering [3].
I nästa RTC, som också är relativt liten, jämfördes igen Sildenafil i kontinuerlig dosering med placebo efter BNSRP [4]. Studien som omfattade 76
patienter visar klart att daglig behandling med Sildenafil ökar chansen för
normala, spontana erektioner 36 veckor efter kirurgi i jämförelse med en
grupp som fått placebo. 27 procent av de behandlade hade spontana erektioner utan hjälpmedel i jämförelse med 4 procent i placebogruppen. Inte
heller denna studie besvarade frågan om huruvida kontinuerlig medicinering
är mer effektivt än behovsmedicinering.
Litteraturgenomgången omfattar även två systematiska litteraturgenomgångar [5, 6] som sammantaget ger en bra bakgrund till problemställningen,
men också påtalar bristen på relevanta studier inom området penil rehabilitering med kontinuerlig och tidig behandling med PDE5-I. När det gäller
behandling av patienter med ED av andra orsaker förefaller inte kontinuerlig
behandling vara mer effektivt än behovsmedicinering [7].
Saknas någon information i studierna?
Uppföljningstiderna är i stort för korta. Vidare saknas information om respons på om PDE5-I är bättre hos patienter som deltagit i behandlingsprogram syftande till penil rehabilitering.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Briganti, A, Di Trapani, E, Abdollah, F, Gallina, A, Suardi, N,
Capitanio, U, et al. Choosing the best candidates for penile
rehabilitation after bilateral nerve-sparing radical prostatectomy. J
Sex Med. 2012; 9(2):608-17.
2.
Montorsi, F, Brock, G, Lee, J, Shapiro, J, Van Poppel, H, Graefen,
M, et al. Effect of nightly versus on-demand vardenafil on recovery
of erectile function in men following bilateral nerve-sparing radical
prostatectomy. Eur Urol. 2008; 54(4):924-31.
3.
Pace, G, Del Rosso, A, Vicentini, C. Penile rehabilitation therapy
following radical prostatectomy. Disabil Rehabil. 2010;
32(14):1204-8.
4.
Padma-Nathan, H, McCullough, AR, Levine, LA, Lipshultz, LI,
Siegel, R, Montorsi, F, et al. Randomized, double-blind, placebocontrolled study of postoperative nightly sildenafil citrate for the
prevention of erectile dysfunction after bilateral nerve-sparing
radical prostatectomy. Int J Impot Res. 2008; 20(5):479-86.
196
5.
6.
7.
Candy, B, Jones, L, Williams, R, Tookman, A, King, M.
Phosphodiesterase type 5 inhibitors in the management of erectile
dysfunction secondary to treatments for prostate cancer: findings
from a Cochrane systematic review. BJU Int. 2008; 102(4):426-31.
Hatzimouratidis, K, Burnett, AL, Hatzichristou, D, McCullough,
AR, Montorsi, F, Mulhall, JP. Phosphodiesterase type 5 inhibitors in
postprostatectomy erectile dysfunction: a critical analysis of the
basic science rationale and clinical application. Eur Urol. 2009;
55(2):334-47.
Zumbe, J, Porst, H, Sommer, F, Grohmann, W, Beneke, M, Ulbrich,
E. Comparable efficacy of once-daily versus on-demand vardenafil
in men with mild-to-moderate erectile dysfunction: findings of the
RESTORE study. Eur Urol. 2008; 54(1):204-10.
Rad: P070
Tillstånd: Prostatacancer, snabbt stigande PSA-värde efter
radikal prostatektomi, stor risk för spridning
Åtgärd: Hormonbehandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en mycket stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
Flera studier har visat att patienter med återgång av prostataspecifikt antigen (PSA) efter radikal prostatektomi kan ha lång överlevnad. För högriskpatienter med snabbt stigande PSA är risken dock stor för metastasering och
död i prostatacancer. Medianöverlevnaden efter påvisad metastasering är
cirka 5 år [1]. Prostate-specific antigen doubling time (PSADT) är starkt
korrelerad till mortalitet i prostatacancer. Patienter med kort PSADT löper
stor risk att dö i sjukdomen, medan risken är låg för patienter med lång
PSADT (mer än 15 månader). Patienter med aktuellt tillstånd löper en stor
risk att utveckla systemisk sjukdom.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
197
För män med prostatacancer och med snabbt stigande PSA-värde efter radikal prostatektomi och med stor risk för metastasering och där kurativ behandling inte längre är aktuell ger hormonbehandling
• en ökning på total överlevnad med 0–25 procent efter 10 år (låg evidensstyrka)
• en ökning på sjukdomsspecifik överlevnad på cirka 0–35 procent efter 10 år (låg evidensstyrka).
Randomiserade studier av postoperativ återgång av PSA saknas. Behandlingsrekommendationer vilar därför på extrapolerade data från studier
gjorda under andra kliniska förutsättningar – primärbehandling av metastaserad sjukdom, lokalt avancerad inte metastaserad sjukdom eller från retrospektiva kohortstudier. Huruvida dessa resultat är applicerbara på patienter
med PSA-återfall efter TPE är okänt. Frågan om tajmning (tidigt eller sent
insatt) och typ av hormonbehandling är kontroversiell. Det finns ett visst
stöd för att tidigt insatt hormonbehandling ger en fördröjd sjukdomsprogress
och möjligen även en överlevnadsvinst [2, 3]. I en retrospektiv studie som
omfattade 1 352 patienter [4] fann man ett visst stöd för att tidigt insatt
hormonbehandling förlängde det metastasfria intervallet, men endast i en
subgrupp med Gleasongrad 7 eller PSADT mindre än 12 månader. I övrigt
sågs ingen påverkan på vare sig total eller sjukdomsspecifik överlevnad.
När i förloppet hormonbehandling bör insättas är omdiskuterat. Vid beslut
om insättande av behandling bör även biverkningsrisker och påverkan på
livskvalitet av långvarig hormonbehandling vägas in.
•
•
Det vetenskapliga underlaget för effekten av insatt hormonbehandling vid symtomfri PSA-relaps efter TPE där stark misstanke föreligger på systemisk sjukdom är svagt.
Det finns visst stöd för att tidigt insatt hormonbehandling kan fördröja sjukdomsprogress och möjligen även förbättra överlevnaden.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Hormonbehandling är behäftad med en rad biverkningar (metabola, kardiovaskulära och mentala) som uppmärksammats alltmer under senare år, ett
faktum som bör beaktas då hormonbehandling övervägs.
Vilka studier ingår i granskningen?
I denna granskning ingår 10 studier [3-12]. Det finns inga randomiserade
studier som studerat hormonell behandling vid PSA-relaps efter radikal prostatektomi och därför tvingas man extrapolera resultaten från studier som är
gjorda under andra kliniska förutsättningar. Huruvida dessa resultat är direkt
överförbara på den aktuella patientgruppen är inte känt. Av dessa är fyra
studier randomiserade [3, 6, 7, 13] och övriga av retrospektiv karaktär [4, 812], vilket gör det svårt att dra säkra slutsatser.
198
Saknas någon information i studierna?
Det saknas randomiserade studier av PSA-relaps efter radikal prostatektomi
och behandlingsrekommendationerna är baserade på extrapolerade data från
studier som är gjorda under andra kliniska förutsättningar. Tajmning och typ
av hormonbehandling är inte adekvat utvärderat i randomiserade studier och
beslutsunderlaget är därför svagt.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Pound, CR, Partin, AW, Eisenberger, MA, Chan, DW, Pearson, JD,
Walsh, PC. Natural history of progression after PSA elevation
following radical prostatectomy. JAMA. 1999; 281(17):1591-7.
2.
Messing, EM, Manola, J, Sarosdy, M, Wilding, G, Crawford, ED,
Trump, D. Immediate hormonal therapy compared with observation
after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men
with node-positive prostate cancer. The New England journal of
medicine; 1999. p. 1781-8.
3.
Messing, EM, Manola, J, Yao, J, Kiernan, M, Crawford, D, Wilding,
G, et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment
in patients with node-positive prostate cancer after radical
prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. The lancet oncology;
2006. p. 472-9.
4.
Moul, JW, Wu, H, Sun, L, McLeod, DG, Amling, C, Donahue, T, et
al. Early versus delayed hormonal therapy for prostate specific
antigen only recurrence of prostate cancer after radical
prostatectomy. J Urol. 2004; 171(3):1141-7.
5.
McLeod, DG, Iversen, P, See, WA, Morris, T, Armstrong, J, Wirth,
MP, et al. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care
alone for early prostate cancer. BJU international; 2006. p. 247-54.
6.
Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer:
initial results of the Medical Research Council Trial. The Medical
Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators
Group. British journal of urology; 1997. p. 235-46.
7.
Studer, UE, Whelan, P, Albrecht, W, Casselman, J, de Reijke, T,
Hauri, D, et al. Immediate or deferred androgen deprivation for
patients with prostate cancer not suitable for local treatment with
curative intent: European Organisation for Research and Treatment
of Cancer (EORTC) Trial 30891. J Clin Oncol. 2006; 24(12):186876.
8.
Boorjian, SA, Thompson, RH, Siddiqui, S, Bagniewski, S,
Bergstralh, EJ, Karnes, RJ, et al. Long-term outcome after radical
prostatectomy for patients with lymph node positive prostate cancer
in the prostate specific antigen era. J Urol. 2007; 178(3 Pt 1):864-70;
discussion 70-1.
199
9.
10.
11.
12.
13.
Spiess, PE, Lee, AK, Busby, JE, Jordan, JJ, Hernandez, M, Burt, K,
et al. Surgically managed lymph node-positive prostate cancer: does
delaying hormonal therapy worsen the outcome? BJU Int. 2007;
99(2):321-5.
Wong, CS, Chu, YC, Ma, KF, Cheng, LF. An appraisal of timely
magnetic resonance imaging in diagnosing spinal cord compression.
Singapore Med J. 2009; 50(9):894-6.
Shariat, SF, Hammerich, KH. Words of wisdom. Re: Timing of
androgen deprivation therapy and its impact on survival after radical
prostatectomy: a matched cohort study. Siddiqui SA, Boorjian SA,
Inman B, Bagniewski S, Bergstralh EJ, Blute ML. J Urol
2008;179:1830-7; discussion 1837. Eur Urol. 2009; 55(1):245-6.
Makarov, DV, Humphreys, EB, Mangold, LA, Carducci, MA,
Partin, AW, Eisenberger, MA, et al. The natural history of men
treated with deferred androgen deprivation therapy in whom
metastatic prostate cancer developed following radical
prostatectomy. J Urol. 2008; 179(1):156-61; discussion 61-2.
McLeod, DG, Iversen, P, See, WA, Morris, T, Armstrong, J, Wirth,
MP. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone
for early prostate cancer. BJU Int. 2006; 97(2):247-54.
Rad: P071
Tillstånd: Prostatacancer, snabbt stigande PSA-värde efter
strålbehandling
Åtgärd: Hormonbehandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en mycket stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
Flera studier har visat att patienter med PSA-relaps efter total strålbehandling kan ha lång överlevnad. För högriskpatienter med snabbt stigande
prostataspecifikt antigen (PSA) är risken dock stor för metastasering och
död i prostatacancer. Medianöverlevnaden efter påvisad metastasering är
cirka 5 år [1].
Prostate-specific antigen doubling time (PSADT) är starkt korrelerad till
mortalitet i prostatacancer. Patienter med kort PSADT löper stor risk att dö i
sjukdomen, medan risken är låg för patienter med lång PSADT (mer än 15
200
månader). Patienter med aktuellt tillstånd löper en stor risk för att utveckla
systemisk sjukdom.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med prostatacancer och snabbt stigande PSA-värde efter strålbehandling ger hormonbehandling
• en ökning på total överlevnad med 0–25 procent efter 10 år (låg evidensstyrka)
• en ökning på sjukdomsspecifik överlevnad på cirka 0–35 procent efter 10 år (låg evidensstyrka).
Randomiserade studier av postoperativ PSA-relaps saknas. Behandlingsrekommendationer vilar därför på extrapolerade data från studier gjorda under
andra kliniska förutsättningar – primärbehandling av metastaserad sjukdom,
lokalt avancerad inte metastaserad sjukdom eller från retrospektiva kohortstudier. Huruvida dessa resultat är applicerbara på patienter med PSAåterfall efter strålbehandling är okänt.
Frågan om tajmning (tidigt eller sent insatt) och typ av hormonbehandling
är kontroversiell. Det finns ett visst stöd för att tidigt insatt hormonbehandling ger en fördröjd sjukdomsprogress och möjligen även en överlevnadsvinst [2, 3].
I en retrospektiv studie som omfattade 1 352 patienter [4] fann man visst
stöd för att tidigt insatt hormonbehandling förlängde det metastasfria intervallet, men endast i en subgrupp med Gleasongrad högre än 7 eller PSADT
mindre än 12 månader. I övrigt sågs ingen påverkan på vare sig total eller
sjukdomsspecifik överlevnad.
När i förloppet hormonbehandling bör sättas in är omdiskuterat. Vid beslut om insättande av behandling bör även biverkningsrisker och påverkan
på livskvalitet av långvarig hormonbehandling vägas in.
•
•
Det vetenskapliga underlaget är svagt för effekten av insatt hormonbehandling vid symtomfri PSA-relaps efter strålbehandling där stark
misstanke föreligger på systemisk sjukdom.
Det finns visst stöd för att tidigt insatt hormonbehandling kan fördröja sjukdomsprogress och möjligen även förbättra överlevnaden.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Hormonbehandling är behäftad med en rad biverkningar (metabola, kardiovaskulära och mentala) som uppmärksammats alltmer under senare år, ett
faktum som bör beaktas när hormonbehandling övervägs.
201
Vilka studier ingår i granskningen?
I denna granskning ingår 10 studier [3-12]. Det finns inga randomiserade
studier som studerat hormonell behandling vid PSA-relaps efter strålbehandling och därför tvingas man extrapolera resultaten från studier som är
gjorda under andra kliniska förutsättningar. Huruvida dessa resultat är direkt
överförbara på den aktuella patientgruppen är inte känt. Av dessa är fyra
studier randomiserade [3, 5-7] och övriga av retrospektiv karaktär [4, 8-12],
vilket gör det svårt att dra säkra slutsatser.
Saknas någon information i studierna?
Det saknas randomiserade studier av PSA-relaps efter strålbehandling och
behandlingsrekommendationerna är baserade på extrapolerade data från
studier som är gjorda under andra kliniska förutsättningar. Tajmning och typ
av hormonbehandling är inte adekvat utvärderat i randomiserade studier och
beslutsunderlaget är därför svagt.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
Pound, CR, Partin, AW, Eisenberger, MA, Chan, DW, Pearson, JD,
Walsh, PC. Natural history of progression after PSA elevation
following radical prostatectomy. JAMA. 1999; 281(17):1591-7.
2.
Messing, EM, Manola, J, Sarosdy, M, Wilding, G, Crawford, ED,
Trump, D. Immediate hormonal therapy compared with observation
after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men
with node-positive prostate cancer. The New England journal of
medicine; 1999. p. 1781-8.
3.
Messing, EM, Manola, J, Yao, J, Kiernan, M, Crawford, D, Wilding,
G, et al. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment
in patients with node-positive prostate cancer after radical
prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. The lancet oncology;
2006. p. 472-9.
4.
Moul, JW, Wu, H, Sun, L, McLeod, DG, Amling, C, Donahue, T, et
al. Early versus delayed hormonal therapy for prostate specific
antigen only recurrence of prostate cancer after radical
prostatectomy. J Urol. 2004; 171(3):1141-7.
5.
McLeod, DG, Iversen, P, See, WA, Morris, T, Armstrong, J, Wirth,
MP. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone
for early prostate cancer. BJU Int. 2006; 97(2):247-54.
6.
Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer:
initial results of the Medical Research Council Trial. The Medical
Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators
Group. British journal of urology; 1997. p. 235-46.
7.
Studer, UE, Whelan, P, Albrecht, W, Casselman, J, de Reijke, T,
Hauri, D, et al. Immediate or deferred androgen deprivation for
1.
202
8.
9.
10.
11.
12.
patients with prostate cancer not suitable for local treatment with
curative intent: European Organisation for Research and Treatment
of Cancer (EORTC) Trial 30891. J Clin Oncol. 2006; 24(12):186876.
Boorjian, SA, Thompson, RH, Siddiqui, S, Bagniewski, S,
Bergstralh, EJ, Karnes, RJ, et al. Long-term outcome after radical
prostatectomy for patients with lymph node positive prostate cancer
in the prostate specific antigen era. J Urol. 2007; 178(3 Pt 1):864-70;
discussion 70-1.
Spiess, PE, Lee, AK, Busby, JE, Jordan, JJ, Hernandez, M, Burt, K,
et al. Surgically managed lymph node-positive prostate cancer: does
delaying hormonal therapy worsen the outcome? BJU Int. 2007;
99(2):321-5.
Wong, YN, Freedland, S, Egleston, B, Hudes, G, Schwartz, JS,
Armstrong, K. Role of androgen deprivation therapy for nodepositive prostate cancer. J Clin Oncol. 2009; 27(1):100-5.
Shariat, SF, Hammerich, KH. Words of wisdom. Re: Timing of
androgen deprivation therapy and its impact on survival after radical
prostatectomy: a matched cohort study. Siddiqui SA, Boorjian SA,
Inman B, Bagniewski S, Bergstralh EJ, Blute ML. J Urol
2008;179:1830-7; discussion 1837. Eur Urol. 2009; 55(1):245-6.
Makarov, DV, Humphreys, EB, Mangold, LA, Carducci, MA,
Partin, AW, Eisenberger, MA, et al. The natural history of men
treated with deferred androgen deprivation therapy in whom
metastatic prostate cancer developed following radical
prostatectomy. J Urol. 2008; 179(1):156-61; discussion 61-2.
203
Rad: P072
Tillstånd: Prostatacancer, högrisk, lokalt avancerad, med
mindre än 5 års förväntad kvarvarande livstid
Åtgärd: Hormonbehandling vid symtom eller progress
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt.
Kommentar: Åtgärden förskjuter biverkningar av hormonbehandling till
dess att symtom uppstår, men ger möjligen kortare totalöverlevnad.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en mycket stor påverkan på livskvalitet och en mycket stor påverkan
på livslängd.
Risken för förtida död är måttlig (15–25 procent) vid hög eller medelhög
differentieringsgrad, men högre om tumören är lågt differentierad.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med lokalt avancerad prostatacancer med hög risk, och med mindre
än 5 års förväntad kvarvarande livstid
• tycks symtomstyrd behandling medföra en något förkortad total
överlevnad jämfört med direkt insatt hormonbehandling (låg evidensstyrka)
• tycks symtomstyrd behandling medföra mer komplikationer än direkt insatt hormonbehandling (låg evidensstyrka)
• tycks en tendens finnas i vissa studier till att symtomstyrd behandling medför en något sämre sjukdomsspecifik överlevnad jämfört
med direkt insatt hormonbehandling (låg evidensstyrka)
• är underlaget otillräckligt för att bedöma risken för biverkningar.
Det är osäkert om det finns någon skillnad i risk för biverkningar (mycket
låg evidensstyrka). Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten av symtomstyrd behandling på livskvalitet.
204
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Hormonbehandling är behäftad med en rad biverkningar (metabola, kardiovaskulära och mentala) som uppmärksammats alltmer under senare år, ett
faktum som bör beaktas då hormonbehandling övervägs.
Vilka studier ingår i granskningen?
Två randomiserade studier, varav den ena har publicerat data vid två tillfällen (2006, 2008) [1-3] samt två systematiska översikter [4, 5] ingår i
granskningen. I dessa studier jämförs symtomstyrd behandling med direkt
insatt hormonbehandling.
Det saknas randomiserade studier som jämför symtomstyrd behandling
med kurativt syftande behandling i form av strålbehandling eller operation.
Randomiserade studier
Den engelska randomiserade MTR-studien [1] omfattar 934 patienter, varav
500 hade lokalt avancerad sjukdom utan tecken till spridning. Patienterna
randomiserades till symtomstyrd behandling eller direkt hormonbehandling
med kirurgisk kastration eller GnRH-analog. Av de 244 som fick symtomstyrd behandling behandlades 169, varav 50 procent inom 27 månader.
Bland de 256 som fick omedelbar behandling dog 150 totalt varav 81 av
prostatacancer. Av de 244 som fick symtomstyrd behandling dog 171 totalt
varav 119 av prostatacancer. Såväl totalöverlevnad som sjukdomsspecifik
överlevnad var signifikant längre hos dem som fick omedelbar behandling.
Man bedömde dock att resultaten i gruppen med lokalt avancerade tumörer var osäkra på grund av att uppföljningstiden inte var så lång och efter
längre uppföljning försvann denna överlevnadsskillnad [6]. Man har i studien inte utvärderat biverkningar och livskvalitet, men fann en något högre
risk för ryggmärgskompression och patologiska frakturer i den symtomstyrda gruppen.
Den största och bäst genomförda studien som analyserar tidig eller sen
hormonbehandling vid lokalt avancerad prostatacancer är en europeisk studie vid namn EORTC 30981 [2, 3]. I studien jämfördes omedelbar hormonbehandling med kirurgisk kastration eller GnRH-analog med symtomstyrd
behandling hos 985 patienter utan kända metastaser. Inklusionskriteriet var
att patienterna inte var lämpade för lokal kurativ behandling och över hälften (53,2 procent) hade en lokaliserad och inte lokalt avancerad tumör. Studien visade en liten men signifikant skillnad i totalöverlevnad (hazard ratio
(HR): 1,25, konfidensintervall (KI):1,05–1,48) med fördel för dem som fick
omedelbar behandling efter en medeluppföljning på 7,8 år, då endast 20
procent av patienterna i båda grupperna hade dött av prostatacancer och
skillnaden i totalöverlevnad alltså var orsakad av en ökad inte prostatacancerrelaterad mortalitet. Endast 50 procent av patienterna i den symtomstyrda
armen startade hormonbehandling och 25 procent dog av annan orsak innan
hormonbehandling gavs. Man har av studien dragit slutsatser att alla patienter inte skulle behöva omedelbar behandling och man har därför gjort en
separat analys av patienternas PSA-värde (prostataspecifikt antigen) vid
diagnos och PSA-dubbleringstid. De patienter som vid diagnos hade ett PSA
över 50 och de som hade ett PSA-värde under 50, men en dubbleringstid på
205
mindre än 12 månader, hade en ökad risk att dö av prostatacancer och kan
eventuellt ha nytta av omedelbar hormonbehandling medan övriga patienter
hade en hög sannolikhet att dö av andra åkommor och kan därmed besparas
bördan av omedelbar hormonbehandling och dess biverkningar.
Systematiska översikter
Det finns ett par systematiska litteraturgenomgångar som ger viss ytterligare
information. I en rapport från Cochrane Institute [4] har tidig eller symtomstyrd behandling analyserats vid avancerad prostatacancer. Den omfattar
fyra studier vars tumörer är upptäckta från 1960-talet och framåt och alltså
upptäckta före PSA-diagnostikens period. Av sammanlagt 3 447 patienter
har man analyserat 2 167 som man bedömde som lokalt avancerade. I studien är dock även patienter inkluderade som fått adjuvant hormonbehandling efter radikal prostatektomi. Den ovan citerade MRC-studien ingår i
detta patientmaterial.
De sammanslagna resultaten visade en skillnad i total överlevnad till fördel för de med tidig behandling, men den var signifikant bara efter 10 år
(odds ratio (OR) 1,50, konfidensintervall (KI) 1,04–2,16). Även sammanslagna data för sjukdomsspecifik överlevnad var bättre vid tidig behandling,
men konfidensintervallen var vida och någon signifikant skillnad förelåg
inte.
Komplikationer på grund av sjukdomsprogress var bara rapporterade i en
av studierna där de förekom oftare i den grupp som fick symtomstyrd behandling. Biverkningar var också bara rapporterade i en studie, men förekom oftare bland de som fick tidig behandling. Man bedömde att underlaget
har ett begränsat värde på grund av stor variabilitet i studiedesign och inkluderande av olika sjukdomsstadier samt olika interventioner, och att studien
inte utförts under en period när PSA används för diagnostik eller monitorering. Tidig hormonbehandling kan erbjuda viss bättre total överlevnad, men
ytterligare studier anser man behöver genomföras.
Ytterligare en systematisk översikt inkluderande en metaanalys finns publicerad [5]. Av 108 identifierade studier har 7 tagits med i analysen eftersom
de uppfyllde de strikta inklusionskriterierna. Av dessa 7 ingår de ovan
nämnda MRC- och EORTC 30981-studierna. I ytterligare 4 studier som
inkluderats har patienterna även fått strålbehandling i båda randomiseringsarmarna och studierna analyserar snarast adjuvant hormonbehandling. I
den sjunde studien, den så kallade EPC-studien, har patienterna fått antingen
symtomstyrd behandling eller direkt insatt antiandrogenbehandling i form
av bikalutamid. Totalt randomiserades 3 586 patienter i de sju studierna.
Det sammanlagda resultatet visar att tidig intervention med hormonbehandling reducerar såväl total dödlighet (relativ risk (RR): 0,86, KI: 0,82–
0,91) som prostatacancerdödligheten (RR: 0,72, KI: 0,65–0,79). Resultaten
blev bestående när man korrigerade för heterogenitet och analyserade variationsförändringar i inklusions- och exklusionskriterierna. Resultaten måste
tolkas med viss försiktighet eftersom samtliga patienter i fyra av studierna
fått strålbehandling. Studien har också fått stöd av ett läkemedelsföretag.
206
Saknas någon information i studierna?
Ingen relevant information saknas i studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer:
initial results of the Medical Research Council Trial. The Medical
Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators
Group. Br J Urol. 1997; 79(2):235-46.
2.
Studer, UE, Whelan, P, Albrecht, W, Casselman, J, de Reijke, T,
Hauri, D, et al. Immediate or deferred androgen deprivation for patients with prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent: European Organisation for Research and Treatment of
Cancer (EORTC) Trial 30891. J Clin Oncol. 2006; 24(12):1868-76.
3.
Studer, UE, Collette, L, Whelan, P, Albrecht, W, Casselman, J, de
Reijke, T, et al. Using PSA to guide timing of androgen deprivation
in patients with T0-4 N0-2 M0 prostate cancer not suitable for local
curative treatment (EORTC 30891). European Urology; 2008. p.
941-9.
4.
Nair, B, Wilt, T, MacDonald, R, Rutks, I. Early versus deferred androgen suppression in the treatment of advanced prostatic cancer.
Cochrane Database Syst Rev. 2002; (1):CD003506.
5.
Boustead, G, Edwards, SJ. Systematic review of early vs deferred
hormonal treatment of locally advanced prostate cancer: a metaanalysis of randomized controlled trials. BJU Int. 2007; 99(6):13839.
6.
Kirk, D. A rational approach to prostate cancer. Practitioner. 2000;
244(1614):750, 4-6, 8 passim.
207
Rad: P074
Tillstånd: Prostatacancer, högrisk, lokalt avancerad, när strålbehandling inte är lämplig
Åtgärd: Bikalutamid
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har stor svårighetsgrad
och att åtgärden ger stor effekt.
Kommentar: Åtgärden ger likvärdig patientnytta som kastration, men har
skillnad i biverkningprofil.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd. Vid lokalt
avancerad prostatacancer är risken för förtida död måttlig (15–25 procent)
vid hög eller medelhög differentieringsgrad.
Om tumören är lågt differentierad är risken högre och patienter med högriskcancer bör ha motsvarande risk. Om patienten har mer än 5 års förväntad
överlevnad och eventuella symtom av sin sjukdom är risken ganska hög att
sjukdomen kan få allvarliga konsekvenser.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Vid lokalt avancerad prostatacancer med hög risk, där strålning inte är
lämplig ger behandling med bikalutamid
• ingen skillnad i överlevnad jämfört med kastration (medicinsk eller
kirurgisk) (måttlig evidensstyrka)
• en signifikant bättre överlevnad jämfört med placebo (måttlig evidensstyrka)
• ingen skillnad i progressionsfri överlevnad jämfört med kastration
(medicinsk eller kirurgisk) (måttlig evidensstyrka)
• en signifikant längre progressionsfri överlevnad jämfört med placebo
(måttlig evidensstyrka).
Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av
bikalutamid på livskvalitet.
Bikalutamidbehandling har jämförts med kastration (kirurgisk eller medicinsk) och man har då funnit i subgruppsanalyser att patienter med lokalt
avancerade tumörer inte har någon signifikant sämre överlevnad med bika-
208
lutamid och detsamma gäller tid till tumörprogression. Evidensgraden bedöms som måttligt stark.
Bikalutamidbehandling har som monoterapi jämförts mot exspektans och
man har funnit en signifikant förbättrad totalöverlevnad och progressionsfri
överlevnad, och detsamma gäller vid kombinationen bikalutamid och kurativt syftande strålbehandling, men inte vid radikal prostatektomi. Effekten
tycks vara bättre vid högriskcancer med PSA mer än 20 eller Gleasongrad
8–10. Eftersom dessa resultat bygger på studier som även inkluderat andra
patientkategorier får evidensstyrkan bedömas som måttlig. Medelobservationstiden i de viktigaste studierna är mer än 6 år och de signifikanta överlevnadsvinsterna bör därför vara bestående.
Iversen 2006 [1] är den bäst genomförda studien för att värdera bikalutamid mot placebo, vilket framgår av den systematiska genomgången. Det
är därför bättre att redovisa effekterna jämfört med placebo och kastration
separat.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
I studier där man jämfört bikalutamid mot kastrationsbehandling (medicinsk
eller kirurgisk) har man funnit biverkningar vid bikalutamidbehandling
framförallt bestående av bröstsmärta och bröstömhet, men mindre biverkningar relaterade till kastrationsbehandling såsom blodvallningar och potenspåverkan. En statistisk signifikant fördel i livskvalitet förelåg för de
bikalutamidbehandlade avseende sexuellt intresse och fysisk kapacitet. I
studierna där bikalutamid jämförts med placebo har man också funnit ökad
risk för bröstkörtelbesvär och en viss ökad risk för potenspåverkan. Eftersom man inte standardmässigt använt validerade livskvalitetsformulär får
evidensgraden för biverkningar och livskvalitetspåverkan bedömas som låg.
De biverkningar man får av bikalutamid i form av bröstkörtelbesvär kan
behandlas med engångsstrålbehandling eller läkemedlet Tamoxifen. I en
studie som omfattade 282 patienter har man utvärderat olika doser av
Tamoxifen vid bikalutamidbehandling och funnit att 20 mg/dygn ger en god
symtomlindring utan att negativt påverka sjukdomsförloppet [2]. I en studie
omfattande 102 patienter har man till patienter som fått bikalutamid i en
randomiserad studie jämfört lokal strålbehandling mot bröstkörtlarna med
läkemedlet Tamoxifen 10 mg/dygn och fann att Tamoxifen var något effektivare än strålbehandling utan att det gav en negativ påverkan på patienternas livskvalitet [3].
Vid hormonbehandling finns en risk att man får en urkalkning ur skelettet, men i vetenskapliga studier har man funnit att risken med monoterapi
bikalutamid ger betydligt mindre risk för detta än behandling med GnRHanalog [4].
Vilka studier ingår i granskningen?
1. Bikalutamid har som monoterapi jämförts mot medicinsk eller kirurgisk
kastration i två studier [5, 6] som inkluderade totalt 1 435 patienter bestående av lokalt avancerade patienter eller metastasfall. Av de 1 435 patienterna hade 480 lokalt avancerade tumörer utan kända metastaser. Detta patientmaterial redovisas i Iversens publikation år 2000 [7]. Efter en medelupp-
209
följningstid på 6,3 år var mortaliteten 56 procent. Det fanns ingen signifikant skillnad mellan de två grupperna i total överlevnad (hazard ratio
(HR):1,05, konfidensintervall (KI) 0,81–1,36, p = 0,7). Man beräknade medianöverlevnadstiden till 63,5 månader i bikalutamidgruppen och 69,9 månader i kastrationsgruppen. Det fanns inte heller någon statistisk signifikant
skillnad i tid till progression mellan bikalutamid- och kastrationsgruppen
(HR: 1,2; KI: 0,96–1,51, p = 0,11). En statistisk signifikant fördel i livskvalitet förelåg för patienter behandlade med biklutamid avseende sexuellt intresse, (p = 0,029) och fysisk kapacitet (p = 0,046) efter 12 månaders behandling. Avseende tolerabiliteten för de två behandlingarna så drabbades
patienterna av bröstsmärta (40,1 procent) och gynekomasti (49,4 procent) i
bikalutamidgruppen medan patienterna i kastrationsgruppen drabbades av
hög andel blodvallningar (50 procent jämfört med 13,1 procent).
2. EPC-programmet. Tre stora randomiserade ”dubbelblindade” placebokontrollerade studier har genomförts där man utvärderade bikalutamid 150
mg dagligen mot placebo. Patienterna erhöll i övrigt standardbehandling
bestående av kurativt syftande strålbehandling, radikal prostatektomi eller
exspektans. Alla tre studierna omfattade patienter med såväl lokaliserade
som lokalt avancerade fall av prostatacancer [8]. Totalt omfattar studierna
8 113 patienter varav 2 285 inte fick någon annan primärbehandling än
bikalutamid alternativt placebo utan de gick under så kallad exspektans.
Studierna är av högt bevisvärde, men för att värdera dem i denna situation
får man förlita sig på subgruppsanalyser. Vid en utvärdering av de 657 patienterna som hade lokalt avancerad prostatacancer och antingen fick bikalutamid eller placebo har man efter en medeluppföljningstid på 7,4 år funnit
att det fanns en tendens till bättre totalöverlevnad i bikalutamidgruppen
(HR: 0,81; KI: 0,66–1,01, p = 0,06). Skillnaden beror på att det var ett lägre
antal som dog i prostatacancer i bikalutamidgruppen. Det fanns en signifikant bättre progressionsfri överlevnad (HR: 0,60, KI: 0,49–0,73, p =
<0,001) [8.]. Bland de som erhöll bikalutamid upplevde 73,5 procent bröstsmärtor och 68,8 procent gynekomasti (bröstförstoring). Dessa var milda
eller moderata i mer än 90 procent av fallen. På grund av biverkningar utsattes behandlingen hos 29,3 procent av de bikalutamidbehandlade och hos 10
procent av de som fick placebo. Orsaken till utsättande av behandlingen var
i bikalutamidbehandlingen 16,8 procent orsakad av bröstkörtelbesvär, medan motsvarande siffra i placebogruppen endast var 0,7 procent. 9,3 procent
av patienterna drabbades av impotens i bikalutamidgruppen och 6,5 procent
i standardarmen. Sänkt libido upplevde 3,6 procent av de bikalutamidbehandlade jämfört med 1,2 procent av de standardbehandlade.
En av studierna i EPC-programmet genomfördes i Skandinavien [1]. Studien omfattade 1 218 patienter och 991 av dessa fick ingen annan primärbehandling än bikalutamid alternativt placebo. Hos de 359 patienterna med
lokalt avancerade tumörer som förutom bikalutamid eller placebo bara följdes under exspektans förelåg efter en medeluppföljningstid på 7,1 år en signifikant förbättrad totalöverlevnad med 33 procent (HR: 0,67, KI: 0,50–
0,90, p = 0,007). Patienterna upplevde signifikant mer biverkningar i bikalutamidgruppen jämfört med de placebobehandlade med bröstömhet, 63,5
procent jämfört med 4,1 procent, gynekomasti 58,5 procent jämfört med 3,1
procent samt impotens 17,4 procent jämfört med 7,2 procent och sänkt li-
210
bido 3,8 procent jämfört med 1,3 procent. På grund av biverkningar sattes
behandlingen ut hos 20,7 procent bland de bikalutamidbehandlade och hos
9,2 procent av de i placebogruppen. I subgruppsanalyser där man inkluderade samtliga patienter med lokalt avancerade tumörer, det vill säga dels de
som var under exspektans, dels de som fick strålbehandling eller radikal
prostatektomi, förelåg en signifikant bättre totalöverlevnad (HR: 0,65, KI:
0,50–0,75, p = 0,001) samt en signifikant bättre progressionsfri överlevnad
(HR: 0,47, KI: 0,37–0,59, p = <0,001). Man erhöll en bättre effekt vid högre
prostataspecifikt antigen (PSA högre än 16 ng/ml). Däremot förelåg inget
säkerställt samband mot tumörens histopatologiska gradering, men denna
var inte så tillförlitlig när studien genomfördes eftersom många patienter
enbart var diagnostiserade med finnålsbiopsi. Det förelåg dessutom ett
minskat antal metastasrelaterade komplikationer.
I de tre studierna i EPCG-programmet var det olika andelar av patienterna
som fick annan standardbehandling som enligt ovan antingen var radikal
prostatektomi, kurativt syftande strålbehandling eller exspektans. När man
analyserade gruppen som genomgick operation fann man ingen skillnad
med tillägg av bikalutamid, men däremot en förbättrad överlevnad när bikalutamid kombinerades med strålbehandling jämfört med tillägg av enbart
placebo. Fördelningen av patienterna var alltså olika i studierna och dessutom var behandlingstiden med bikalutamid eller placebo lite varierande där
den skandinaviska studien [1] hade behandlingen pågående fram till tumörprogression. Totalt sett var studierna något underdimensionerade för att utvärdera enbart lokalt avancerade patienter. När det gäller livskvalitetsutvärderingen skedde den inte i någon av studierna med ett systematiskt validerat
livskvalitetsformulär. Man har inte i någon av studierna gjort någon analys
relaterad till patientens ålder vid diagnostillfället och inklusion i studierna.
3. I två mindre studier har bikalutamidmonoterapi jämförts med total
androgen blockad [9, 10]. Studierna omfattar dock övervägande patienter
med metastaserad sjukdom och de har inte haft tillräckligt antal patienter för
att kunna ge ett bra vetenskapligt underlag vid lokalt avancerad prostatacancer. Evidensgraden måste därför bedömas som otillräcklig (+).
Systematiska översikter
Det finns inga systematiska översiktsartiklar som utvärderar bikalutamidbehandling enbart vid lokalt avancerad prostatacancer. Däremot finns en bra
översiktsartikel som utvärderar hormonbehandling hos äldre patienter med
prostatacancer [11]. Denna översiktsartikel omfattar alla typer av hormonbehandling inkluderande antiandrogenet bikalutamid. Man drar slutsatsen
att hormonbehandling inte är indicerad till patienter med organbegränsad
högt till medelhögt differentierad tumör som i övrigt mår bra. Däremot är
det en fördel att ge hormonbehandling till lokalt avancerad prostatacancer
med en högre Gleasongrad. Om patienten är i dåligt allmäntillstånd och på
grund av detta har en förväntad överlevnad på mindre än 5 år och inte har
några symtom rekommenderar man att man ska avstå från primärbehandling
och ge den först när patienten får symtom. Man grundar sina slutsatser på en
litteraturgranskning fram till år 2002 samt på riktlinjer från American Society of Clinical Oncology (ASCO, 2007) [12] and European Society of Uro-
211
logy (EAU, 2008)[13]. I översikten lyfter man speciellt fram den nordiska
studien som presenterats ovan [1]. Detta är sannolikt den bästa studien för
att värdera bikalutamid mot placebo.
Saknas någon information i studierna?
Ingen relevant information saknas i studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Iversen, P, Johansson, JE, Lodding, P, Kylmala, T, Lundmo, P,
Klarskov, P, et al. Bicalutamide 150 mg in addition to standard care
for patients with early non-metastatic prostate cancer: updated
results from the Scandinavian Prostate Cancer Period Group-6 Study
after a median follow-up period of 7.1 years. Scand J Urol Nephrol.
2006; 40(6):441-52.
2.
Fradet, Y, Egerdie, B, Andersen, M, Tammela, TL, Nachabe, M,
Armstrong, J, et al. Tamoxifen as prophylaxis for prevention of
gynaecomastia and breast pain associated with bicalutamide 150 mg
monotherapy in patients with prostate cancer: a randomised,
placebo-controlled, dose-response study. Eur Urol. 2007; 52(1):10614.
3.
Di Lorenzo, G, Autorino, R, Perdona, S, De Placido, S. Management
of gynaecomastia in patients with prostate cancer: a systematic
review. Lancet Oncol. 2005; 6(12):972-9.
4.
Smith, MR, Goode, M, Zietman, AL, McGovern, FJ, Lee, H,
Finkelstein, JS. Bicalutamide monotherapy versus leuprolide
monotherapy for prostate cancer: effects on bone mineral density
and body composition. J Clin Oncol. 2004; 22(13):2546-53.
5.
Tyrrell, CJ, Kaisary, AV, Iversen, P, Anderson, JB, Baert, L,
Tammela, T, et al. A randomised comparison of 'Casodex' (R)
(bicalutamide) 150 mg monotherapy versus castration in the
treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer.
European Urology; 1998. p. 447-56.
6.
Iversen, P, Tyrrell, CJ, Kaisary, AV, Anderson, JB, Van Poppel, H,
Tammela, TLJ, et al. Bicalutamide monotherapy compared with
castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate
cancer: 6.3 years of followup. Journal of Urology; 2000. p. 1579-82.
7.
Wirth, MP, See, WA, McLeod, DG, Iversen, P, Morris, T, Carroll,
K. Bicalutamide 150 mg in addition to standard care in patients with
localized or locally advanced prostate cancer: results from the
second analysis of the early prostate cancer program at median
followup of 5.4 years. J Urol. 2004; 172(5 Pt 1):1865-70.
212
8.
9.
10.
11.
12.
13.
McLeod, DG, Iversen, P, See, WA, Morris, T, Armstrong, J, Wirth,
MP. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone
for early prostate cancer. BJU Int. 2006; 97(2):247-54.
Boccardo, F, Barichello, M, Battaglia, M, Carmignani, G, Comeri,
G, Ferraris, V, et al. Bicalutamide monotherapy versus flutamide
plus goserelin in prostate cancer: updated results of a multicentric
trial. Eur Urol. 2002; 42(5):481-90.
Akaza, H, Hinotsu, S, Usami, M, Arai, Y, Kanetake, H, Naito, S, et
al. Combined androgen blockade with bicalutamide for advanced
prostate cancer: long-term follow-up of a phase 3, double-blind,
randomized study for survival. Cancer. 2009; 115(15):3437-45.
Pfitzenmaier, J, Altwein, JE. Hormonal therapy in the elderly
prostate cancer patient. Dtsch Arztebl Int. 2009; 106(14):242-7.
Loblaw, DA, Virgo, KS, Nam, R, Somerfield, MR, Ben-Josef, E,
Mendelson, DS, et al. Initial hormonal management of androgensensitive metastatic, recurrent, or progressive prostate cancer: 2006
update of an American Society of Clinical Oncology practice
guideline. J Clin Oncol. 2007; 25(12):1596-605.
Heidenreich, A, Aus, G, Bolla, M, Joniau, S, Matveev, VB, Schmid,
HP, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol. 2008;
53(1):68-80.
Rad: P076
Tillstånd: Prostatacancer, högrisk, lokalt avancerad, symtomfri
med mindre än 5 års förväntad kvarvarande livstid
Åtgärd: Bikalutamid
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har stor svårighetsgrad
och att åtgärden har ingen till liten effekt.
Kommentar: Symtomfri man med kort förväntad kvarvarande livstid.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär en
stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
Vid lokalt avancerad prostatacancer är risken för förtida död måttlig (15–
25 procent) vid hög eller medelhög differentieringsgrad. Om tumören är lågt
differentierad är risken högre och patienter med högriskcancer bör ha motsvarande risk. Om patienten har mindre än 5 års förväntad kvarvarande livstid och inte några symtom är risken att patienten ska drabbas allvarligt av
sin prostatacancer liten. I en studie av symtomstyrd behandling på svenska
213
män med lokalt avancerad prostatacancer var den sjukdomsspecifika överlevnaden efter fem år 90 procent [1].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med högrisk, lokalt avancerad prostatacancer, symtomfri och med
mindre än 5 års förväntad kvarvarande livstid ger behandling med bikalutamid
• möjligen en förlängd överlevnad jämfört med placebo och sannolikt
en likvärdig överlevnad med kirurgisk eller medicinsk kastration
(låg evidensstyrka)
• en ökning av flera biverkningar (bröstsmärta och bröstömhet, gynekomasti, impotens, sänkt libido) jämfört med placebo, men förutom
bröstkörtelbesvären en minskning av biverkningar såsom blodvallningar m.m. jämfört med kastration (låg evidensstyrka).
Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av behandling med bikalutamid på livskvalitet.
Vid genomgång av studierna avseende bikalutamidbehandling till patienter med högrisk lokalt avancerade tumörer kan detta synas vara ett bra behandlingsalternativ om man har förväntad överlevnad på mer än 5 år. Detta
framgår av motsvarande stycke för rad 74 och är relaterat till att man jämfört med kastrationsbehandling eller jämfört mot enbart exspektans eller
kombinerat med kurativt syftande strålbehandling. Evidensgraden var måttlig till hög (+++), men det gäller patientpopulationer som inte har en överlevnadsbegränsning. Om patienten däremot är symtomfri och på grund av
ålder eller på grund av andra åkommor har en förväntad överlevnad som är
mindre än 5 år är sannolikheten för att prostatacancersjukdomen ska få ett
allvarligt förlopp så pass liten att man sannolikt kan avstå från bikalutamidbehandling vid diagnostillfället och istället följa förloppet och vid ett allvarligt sjukdomsförlopp sätta in hormonbehandling exempelvis i form av bikalutamid. När man analyserar överlevnadskurvorna i de ovan beskrivna studierna under de 5 första åren föreligger en relativt liten risk för att patienten
ska få en allvarlig progression i sin prostatacancer eller avlida av någon
åkomma. I en studie av exspektans på svenska patienter med lokalt avancerad prostatacancer förelåg en sjukdomsspecifik överlevnad på 90 procent
efter 5 år och den kategorin hade sannolikt inga sjukdomssymtom vid diagnostillfället.
Detta talar för att man till patientgruppen med en förväntad överlevnad på
mindre än 5 år kan avstå från primär hormonbehandling. Evidensgraden för
detta måste dock bedömas som låg (++) eftersom man inte studerat patienter
med denna förväntade överlevnad. Detta gäller för både totalöverlevnad och
progressionsfri överlevnad. Sjukdomsspecifik överlevnad är inte redovisad i
studierna.
214
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
I studier där man jämfört bikalutamid mot kastrationsbehandling (medicinsk
eller kirurgisk) har man funnit biverkningar vid bikalutamidbehandling
framförallt bestående av bröstsmärta och bröstömhet, men mindre biverkningar relaterade till kastrationsbehandling med blodvallningar och potenspåverkan. En statistisk signifikant fördel i livskvalitet förelåg dock för de
bikalutamidbehandlade avseende sexuellt intresse och fysisk kapacitet. I
studier där bikalutamid jämförts med placebo har man också funnit ökad
risk för bröstkörtelbesvär och även en viss ökad risk för potenspåverkan.
Dessa biverkningar kan också drabba patienter med förväntad överlevnad på
mindre än 5 år. Evidensgraden för biverkningar bedöms som låg evidensstyrka. Eftersom man inte standardmässigt använt validerade livskvalitetsformulär får evidensgraden för livskvalitetspåverkan bedömas som otillräckligt vetenskapligt underlag (+).
För respektive studie ovan har biverkningar redovisats som framförallt för
bikalutamid består i bröstsmärta och bröstömhet. Dessa behandlas med engångsstrålbehandling eller läkemedlet Tamoxifen. I en studie omfattande
282 patienter har man utvärderat olika doser av Tamoxifen vid bikalutamidbehandling och funnit att 20 mg/dygn ger en god symtomlindring utan att
negativt påverka sjukdomsförloppet [2]. I en studie som omfattade 102 patienter har man till patienter som fått bikalutamid i en randomiserad studie
jämfört lokal strålbehandling mot bröstkörtlarna med läkemedlet Tamoxifen
10 mg/dygn och fann att Tamoxifen var något effektivare än strålbehandling
utan att det gav en negativ påverkan på patienternas livskvalitet [3].
Vid hormonbehandling finns en risk att man får en urkalkning ur skelettet, men i vetenskapliga studier har man funnit att risken med monoterapi
bikalutamid ger betydligt mindre risk för detta än behandling med GnRHanalog [4].
Vilka studier ingår i granskningen?
1. Bikalutamid har som monoterapi jämförts mot medicinsk eller kirurgisk
kastration i två studier som inkluderade totalt 1 435 patienter bestående av
lokalt avancerade patienter eller metastasfall [5, 6]. Av de 1 435 patienterna
hade 480 lokalt avancerade tumörer utan kända metastaser. Detta patientmaterial redovisas i Iversens publikation år 2000 [6]. Efter en medeluppföljningstid på 6,3 år var mortaliteten 56 procent. Det fanns ingen signifikant
skillnad mellan de två grupperna i total överlevnad (hazard ratio (HR) 1,05,
konfidensintervall (KI) 0,81–1,36, p = 0,7). Man beräknade medianöverlevnadstiden till 63,5 månader i bikalutamidgruppen och 69,9 månader i
kastrationsgruppen. Det fanns inte heller någon statistisk signifikant skillnad
i tid till progression mellan bikalutamid och kastrationsgruppen (HR: 1,2,
KI: 0,96–1,51, p = 0,11). En statistisk signifikant fördel i livskvalitet förelåg
för patienter behandlade med bikalutamid avseende sexuellt intresse, (p =
0,029) och fysisk kapacitet (p = 0,046) efter 12 månaders behandling. Avseende tolerabiliteten för de två behandlingarna så drabbades patienterna av
bröstsmärta (40,1 procent) och gynekomasti (49,4 procent) i bikalutamidgruppen medan patienterna i kastrationsgruppen drabbades av hög andel
215
blodvallningar (50 procent jämfört med 13,1 procent). Ingångskrav i studierna var dock inte en förväntad överlevnad på mindre än 5 år.
2. EPC-programmet. Tre stora randomiserade ”dubbelblindade” placebokontrollerade studier har genomförts där man utvärderade bikalutamid 150
mg dagligen mot placebo. Patienterna erhöll i övrigt standardbehandling
bestående av kurativt syftande strålbehandling, radikal prostatektomi eller
exspektans. Alla tre studierna omfattade patienter med såväl lokaliserade
som lokalt avancerade fall av prostatacancer [7]. Totalt omfattar studierna
8 113 patienter varav 2 285 inte fick någon annan primärbehandling än
bikalutamid alternativt placebo utan de gick under så kallad exspektans.
Studierna är av högt bevisvärde, men för att värdera dem i denna situation
får man förlita sig på subgruppsanalyser. Ingångskrav i studierna var inte en
förväntad överlevnad på mindre än 5 år. Vid en utvärdering av de 657 patienterna som hade lokalt avancerad prostatacancer och antingen fick bikalutamid eller placebo har man efter en medeluppföljningstid på 7,4 år funnit
att det fanns en tendens till bättre totalöverlevnad i bikalutamidgruppen
(HR: 0,81, KI: 0,66–1,01, p = 0,06). Skillnaden beror på att det var ett lägre
antal som dog i prostatacancer i bikalutamidgruppen. Det fanns en signifikant bättre progressionsfri överlevnad (HR: 0,60, KI: 0,49–0,43,
p = <0,001) [7]. Bland de som erhöll bikalutamid upplevde 73,5 procent
bröstsmärtor och 68,8 procent gynekomasti. Dessa var milda eller moderata
i mer än 90 procent av fallen. På grund av biverkningar utsattes behandlingen hos 29,3 procent av de bikalutamidbehandlade och hos 10 procent av de
som fick placebo. Orsaken till utsättande av behandlingen var i bikalutamidbehandlingen 16,8 procent orsakad av bröstkörtelbesvär medan motsvarande siffra i placebogruppen endast var 0,7 procent. Patienterna drabbades av impotens i 9,3 procent i bikalutamidarmen och 6,5 procent i standardarmen. Sänkt libido upplevde 3,6 procent av de bikalutamidbehandlade
jämfört med 1,2 procent av de standardbehandlade.
En av studierna i EPC-programmet genomfördes i Skandinavien [8]. Studien omfattade 1 218 patienter och 991 av dessa fick ingen annan primärbehandling än bikalutamid alternativt placebo. Hos de 359 patienterna med
lokalt avancerade tumörer som förutom bikalutamid eller placebo bara följdes under exspektans förelåg efter en medeluppföljningstid på 7,1 år en signifikant förbättrad totalöverlevnad med 33 procent (HR: 0,67, KI: 0,50–
0,90, p = 0,007). Patienterna upplevde signifikant mer biverkningar i bikalutamidarmen jämfört med de placebobehandlade med bröstömhet – 63,5
procent jämfört med 4,1 procent, gynekomasti 58,5 procent jämfört med 3,1
procent samt impotens 17,4 procent jämfört med 7,2 procent och sänkt libido 3,8 procent jämfört med 1,3 procent. På grund av biverkningar sattes
behandlingen ut hos 20,7 procent bland de bikalutamidbehandlade och hos
9,2 procent av de i placebogruppen. I subgruppsanalyser där man inkluderade samtliga patienter med lokalt avancerade tumörer det vill säga dels de
som var under exspektans, dels de som fick strålbehandling eller radikal
prostatektomi förelåg en signifikant bättre totalöverlevnad (HR: 0,65, KI:
0,50–0,75, p = 0,001) samt en signifikant bättre progressionsfri överlevnad
(HR: 0,47,KI: 0,37–0,59, p = <0,001). Man erhöll en bättre effekt vid högre
prostataspecifikt antigen (PSA högre än 16 ng/ml). Däremot förelåg inget
säkerställt samband mot tumörens histopatologiska gradering, men denna
216
var inte så tillförlitlig när studien genomfördes eftersom många patienter
enbart var diagnostiserade med finnålsbiopsi. Det förelåg dessutom ett
minskat antal metastasrelaterade komplikationer.
I de tre studierna i EPCG-programmet var det olika andelar av patienterna
som fick annan standardbehandling som enligt ovan antingen var radikal
prostatektomi, kurativt syftande strålbehandling eller exspektans. När man
analyserade gruppen som genomgick operation fann man ingen skillnad
med tillägg av bikalutamid, men däremot en förbättrad överlevnad när bikalutamid kombinerades med strålbehandling jämfört med tillägg av enbart
placebo. Fördelningen av patienterna var alltså olika i studierna och dessutom var behandlingstiden med bikalutamid eller placebo lite varierande där
den skandinaviska studien [8] också hade behandlingen pågående fram till
tumörprogression. Totalt sett var studierna något underdimensionerade för
att utvärdera enbart lokalt avancerade patienter. När det gäller livskvalitetsutvärderingen skedde den inte i någon av studierna med ett systematiskt
validerat livskvalitetsformulär. Man har inte i någon av studierna gjort någon analys relaterad till patientens ålder vid diagnostillfället och inklusion i
studierna.
3. I två mindre studier har bikalutamidmonoterapi jämförts med total androgen blockad [9, 10]. Studierna omfattar dock till övervägande del patienter
med metastaserad sjukdom och de har inte haft tillräckligt antal patienter för
att kunna ge ett bra vetenskapligt underlag vid lokalt avancerad prostatacancer. Evidensgraden måste därför bedömas som otillräcklig (+).
Systematiska översikter
Det finns inga systematiska översiktsartiklar som utvärderar bikalutamidbehandling enbart vid lokalt avancerad prostatacancer. Däremot finns en bra
översiktsartikel som utvärderar hormonbehandling hos äldre patienter med
prostatacancer [11]. Denna översiktsartikel omfattar alla typer av hormonbehandling inkluderande antiandrogenet bikalutamid. Man drar slutsatsen
att hormonbehandling inte är indicerad till patienter med organbegränsad
högt till medelhögt differentierad tumör som i övrigt mår bra. Däremot är
det en fördel att ge hormonbehandling till lokalt avancerad prostatacancer
med en högre Gleasongrad. Om patienten är i dåligt allmäntillstånd och på
grund av detta har en förväntad överlevnad på mindre än 5 år och inte har
några symtom, rekommenderar man att man ska avstå från primärbehandling och ge den först när patienten får symtom. Man grundar sina slutsatser
på en litteraturgranskning fram till år 2002 samt på riktlinjer från American
Society of Clinical Oncology (ASCO, 2007) [12] and European Society of
Urology (EAU, 2008) [13]. I översikten lyfter man speciellt fram den nordiska studien som presenterats ovan [7].
Saknas någon information i studierna?
Ingen relevant information saknas i studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
217
Referenser
1.
Adolfsson, J, Steineck, G, Hedlund, PO. Deferred treatment of
locally advanced nonmetastatic prostate cancer: a long-term
followup. J Urol. 1999; 161(2):505-8.
2.
Fradet, Y, Egerdie, B, Andersen, M, Tammela, TL, Nachabe, M,
Armstrong, J, et al. Tamoxifen as prophylaxis for prevention of
gynaecomastia and breast pain associated with bicalutamide 150 mg
monotherapy in patients with prostate cancer: a randomised,
placebo-controlled, dose-response study. Eur Urol. 2007; 52(1):10614.
3.
Di Lorenzo, G, Perdona, S, De Placido, S, D'Armiento, M, Gallo, A,
Damiano, R, et al. Gynecomastia and breast pain induced by
adjuvant therapy with bicalutamide after radical prostatectomy in
patients with prostate cancer: the role of tamoxifen and radiotherapy.
J Urol. 2005; 174(6):2197-203.
4.
Smith, MR, Goode, M, Zietman, AL, McGovern, FJ, Lee, H,
Finkelstein, JS. Bicalutamide monotherapy versus leuprolide
monotherapy for prostate cancer: effects on bone mineral density
and body composition. J Clin Oncol. 2004; 22(13):2546-53.
5.
Tyrrell, CJ, Kaisary, AV, Iversen, P, Anderson, JB, Baert, L,
Tammela, T, et al. A randomised comparison of 'Casodex'
(bicalutamide) 150 mg monotherapy versus castration in the
treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer. Eur
Urol. 1998; 33(5):447-56.
6.
Iversen, P, Tyrrell, CJ, Kaisary, AV, Anderson, JB, Van Poppel, H,
Tammela, TL, et al. Bicalutamide monotherapy compared with
castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate
cancer: 6.3 years of followup. J Urol. 2000; 164(5):1579-82.
7.
McLeod, DG, Iversen, P, See, WA, Morris, T, Armstrong, J, Wirth,
MP, et al. Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care
alone for early prostate cancer. BJU international; 2006. p. 247-54.
8.
Iversen, P, Johansson, JE, Lodding, P, Kylmala, T, Lundmo, P,
Klarskov, P, et al. Bicalutamide 150 mg in addition to standard care
for patients with early non-metastatic prostate cancer: updated
results from the Scandinavian Prostate Cancer Period Group-6 Study
after a median follow-up period of 7.1 years. Scand J Urol Nephrol.
2006; 40(6):441-52.
9.
Boccardo, F, Barichello, M, Battaglia, M, Carmignani, G, Comeri,
G, Ferraris, V, et al. Bicalutamide monotherapy versus flutamide
plus goserelin in prostate cancer: updated results of a multicentric
trial. Eur Urol. 2002; 42(5):481-90.
10.
Akaza, H, Hinotsu, S, Usami, M, Arai, Y, Kanetake, H, Naito, S, et
al. Combined androgen blockade with bicalutamide for advanced
prostate cancer: long-term follow-up of a phase 3, double-blind,
randomized study for survival. Cancer. 2009; 115(15):3437-45.
11.
Pfitzenmaier, J, Altwein, JE. Hormonal therapy in the elderly
prostate cancer patient. Dtsch Arztebl Int. 2009; 106(14):242-7.
12.
Loblaw, DA, Virgo, KS, Nam, R, Somerfield, MR, Ben-Josef, E,
Mendelson, DS, et al. Initial hormonal management of androgen-
218
13.
sensitive metastatic, recurrent, or progressive prostate cancer: 2006
update of an American Society of Clinical Oncology practice
guideline. J Clin Oncol. 2007; 25(12):1596-605.
Heidenreich, A, Aus, G, Bolla, M, Joniau, S, Matveev, VB, Schmid,
HP, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol. 2008;
53(1):68-80.
Rad: P077
Tillstånd: Prostatacancer, fjärrmetastaser, utan tidigare hormonbehandling
Åtgärd: Kemisk kastrering med GnRH-agonister
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Kommentar: Åtgärden ger likvärdig patientnytta som kirurgisk kastrering
(P062).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd. Medianöverlevnad vid spridd prostatacancer är 2–3 år. 5- och 10årsöverlevnad är cirka 20 procent respektive 10 procent.
Metastaserad prostatacancer kan ge stor negativ inverkan på livskvalitet
och är ofta i stort behov av symtomlindrande behandling. Tillstånd med
mycket stor svårighetsgrad.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
För män med prostatacancer och fjärrmetastaser utan tidigare hormonbehandling har kemisk kastrering med GnRH-agonister
• likvärdig effekt på total överlevnad som kirurgisk kastration (hög
evidensstyrka).
Det saknas vetenskapligt underlag för att bedöma effekten på livskvalitet.
219
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
GnRH-agonisterna har en rad kända biverkningar som är relaterade till att
det manliga könshormonet testosteron tas bort. Detta är dock det pris som
männen får betala för att få symptomlindring i sin sjukdom.
Vilka studier ingår i granskningen?
Underlaget utgörs av en systematisk översikt från år 2000 [1]. I denna har
man inkluderat 1 507 män från 12 studier med fjärrmetastaserad prostatacancer där man jämför kemisk kastrering mot kirurgisk kastrering. Att den
systematiska översikten är 11 år gammal och att det inte finns några nyare
översikter bör tolkas som att området var intressant att utforska då GnRHagonisterna var nya. Då GnRH-agonister blev en vedertagen behandling mot
fjärrmetastaserad prostatacancer fanns inget intresse att påvisa detta i upprepade studier.
Saknas någon information i studierna?
Information om livskvalitet saknas för de som är kemisk kastrerade kontra
de som genomgått kirurgisk kastration.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Seidenfeld, J, Samson, DJ, Hasselblad, V, Aronson, N, Albertsen,
PC, Bennett, CL, et al. Single-therapy androgen suppression in men
with advanced prostate cancer: a systematic review and metaanalysis. Ann Intern Med. 2000; 132(7):566-77.
220
Rad: P078
Tillstånd: Prostatacancer, fjärrmetastaser, utan tidigare hormonbehandling
Åtgärd: Östrogener (parenteral)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Kommentar: Åtgärden ger något ökad risk för biverkningar, men däremot
bättre effekt mot vallningar och osteoporos än total androgenblockad. Åtgärden ges intramuskulärt en gång per månad i sätesmuskeln.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd. Metastaserad prostatacancer är ett tillstånd med mycket stor svårighetsgrad.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med prostatacancer och fjärrmetastaser utan tidigare hormonbehandling ger behandling med parenteralt östrogen
• ingen skillnad i total överlevnad jämfört med total androgen blockad
(hög evidensstyrka)
• lätt ökad risk för hjärtkärlsjukdom jämfört med total androgen
blockad (måttlig evidensstyrka)
• minskad risk för skelettkomplikationer jämfört med total androgen
blockad (måttlig evidensstyrka).
Den totala överlevnaden skiljer sig inte mellan grupperna. Parenteralt östrogen medför en lätt ökad risk för hjärtkärlsjukdom, men inte någon säkerställd ökad risk för död i hjärtkärlsjukdom då det jämförs med total androgen blockad. Man ser en minskad risk för skelettkomplikationer vid parenteral östrogen behandling.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Parenteralt östrogen medför en lätt ökad risk för hjärtkärlsjukdom, men inte
någon säkerställd ökad risk för död i hjärtkärlsjukdom då det jämförs med
total androgen blockad.
221
Vilka studier ingår i granskningen?
Det finns en skandinavisk randomiserad studie som studerat effekten av
parenteralt östrogen jämfört med total androgen blockad [1].
Saknas någon information i studierna?
Ingen relevant information saknas i studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Hedlund, PO, Damber, JE, Hagerman, I, Haukaas, S, Henriksson, P,
Iversen, P, et al. Parenteral estrogen versus combined androgen
deprivation in the treatment of metastatic prostatic cancer: Part 2.
Final evaluation of the Scandinavian Prostatic Cancer Group
(SPCG) Study No. 5. Scand J Urol Nephrol. 2008; 42(3):220-9.
Rad: P081
Tillstånd: Prostatacancer, fjärrmetastaser, utan tidigare hormonbehandling
Åtgärd: Antiandrogen som tillägg till kastrationsbehandling (total androgenblockad, TAB)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt till en låg till måttlig kostnad per
kvalitetsjusterade levnadsår.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd. Fjärrmetastaserad prostatacancer är ett mycket allvarligt tillstånd
och medför en hög risk för förtida död med en 5-årsöverlevnad på cirka 20
procent och en 10-årsöverlevnad på 10 procent. Det medför dessutom ofta
sänkt livskvalitet på grund av smärta och allmänpåverkan.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
222
För män med prostatacancer och fjärrmetastaser utan tidigare hormonbehandling
• medför total androgenblockad (TAB) med flutamid eller nilutamid
en bättre överlevnad efter fem år (NNT 21) jämfört med enbart
kastration (hög evidensstyrka)
• tycks total antiandrogenblockad (TAB) medföra ökad risk för framförallt gastrointestinala biverkningar (måttlig evidensstyrka)
• tycks bikalutamid medföra mindre gastrointestinala biverkningar än
flutamid (måttlig evidensstyrka).
Det är osäkert om det finns någon skillnad i livskvalitet vid total
androgenblockad (TAB) jämfört med enbart kastration (mycket låg
evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Ja, vid analys av biverkningar mellan de som fått monoterapi och de som
fått TAB förelåg en ökad risk för diarré (1,8 jämfört med 9,7 procent) och
magsmärtor (1,5 jämfört med 7,4 procent) samt ospecifika ögonbesvär (5,4
jämfört med 29 procent). Eftersom dessa biverkningar förelåg oftare vid
TAB var det 10 procent av patienterna som erhöll TAB som avslutade behandlingen jämfört med endast 4 procent av de som fick monoterapi. I en
studie hade man jämfört patienternas livskvalitet [1]. I denna studie fann
man att under det första halvåret hade de patienter som förutom orchiectomi
även erhöll flutamid i större utsträckning diarréer och sämre livskvalitet.
I studien av Schellhammer [2] tolererades bikalutamid bättre eftersom
endast 10 procent fick diarré jämfört med 24 procent av dem som erhöll
flutamid. Bikalutamid har också den fördelen att det kan ges med en dos per
dygn jämfört med flutamid som man på grund av kortvarig effekt måste ge 3
gånger dagligen.
Vilka studier ingår i granskningen?
Inom området finns en mycket väl genomförd systematisk litteraturgenomgång som även innefattar metaanalyser av publicerade data [3]. Av 27 publicerade randomiserade studier exkluderades 6 eftersom man i dessa använt
en steroidal antiandrogen (cyproteroneacetat). I ytterligare en studie jämfördes olika läkemedel i total androgen blockad, men ingen jämförelse mot
monoterapi [2]. Genomgången omfattar alltså 20 studier omfattande 6 320
patienter varav 6 095 hade metastaser och uppfyllde kriterierna för detta
uppdrag. Övriga patienter hade lokalt avancerade tumörer utan verifierade
metastaser. Vid en separat analys av studierna som innehöll mer än 90 procent med metastaser fick man samstämmiga resultat som vid analys av hela
materialet talade för att resultaten för hela populationen kan anses gälla även
för metastasfallen. De huvudsakliga resultaten visade att odds ratio (OR) för
totalöverlevnad var 1,03 (konfidensintervall (KI) 0,85–1,25), 1,16 (KI: 1,0–
1,33) och 1,29 (KI: 1,11–1,50) efter 1, 2 och 5 års observationsperiod. Signifikant förbättrad överlevnad förelåg alltså efter 5 år då riskdifferensen var
0,048 (KI: 0,02–0,77) och NNT vid 5 år 20,8. Progressionsfri överlevnad
223
var förbättrad bara efter 1 års uppföljning (OR: 1,38) och den sjukdomsspecifika överlevnaden förbättrad bara vid 5 år (OR: 1,22).
I 12 av studierna användes flutamid och i 8 studier nilutamid som antiandrogen och vid separat analys kunde man inte se någon effektskillnad
mellan preparaten. Olika urval av de 20 studierna har använts för metaanalys av respektive utfallsmått. Vid analys av biverkningar i den systematiska
genomgången ovan [3] inkluderades randomiserade studier och sådana fas
2-studier som rapporterat frekvensen patienter som avslutat behandlingen på
grund av biverkningar. Mellan de som fått monoterapi och de som fått Triple androgen blockade (TAB) förelåg en ökad risk för diarré (1,8 procent
jämfört med 9,7 procent) och magsmärtor (1,5 procent jämfört med 7,4 procent) samt ospecifika ögonbesvär (5,4 procent jämfört med 29 procent). Eftersom dessa biverkningar förelåg oftare vid TAB var det 10 procent av patienterna som erhöll TAB som avslutade behandlingen jämfört med endast 4
procent av de som fick monoterapi [3].
I en studie hade man jämfört patienternas livskvalitet [1]. I denna studie
fann man att under det första halvåret hade de patienter som förutom orchiectomi även erhöll flutamid i större utsträckning diarréer och sämre livskvalitet.
Livskvalitet har också studerats i en separat publikation av en japansk
studie. I studien jämfördes TAB inkluderande bikalutamid med monoterapi
och man fann att livskvaliteten snarast var bättre efter TAB [4].
Ett antiandrogen som i dag har mycket stor användning är bikalutamid. I
en randomiserad studie av Schellhammer med flera [2] jämförde man antiandrogenerna bikalutamid och flutamid kombinerade med två olika GnRHanaloger (Goserelin eller Leuprolide). 813 patienter ingick i studien där man
alltså inte gav monoterapi med GnRH-analog. Man fann en förlängd tid till
progression, men skillnaden var inte signifikant. Däremot tolererades bikalutamid bättre eftersom endast 10 procent fick diarré jämfört med 24 procent
som erhöll flutamid. Bikalutamid har också den fördelen att det kan ges med
en dos per dygn jämfört med flutamid som man på grund av kortvarig effekt
måste ge 3 gånger dagligen.
Saknas någon information i studierna?
Nej, de väsentliga effektmåtten är analyserade. Dock har livskvaliteten bara
analyserats i två studier (bikalutamid i Arai [4] och flutamid i Monpour [1]).
Det är oklart i översikten av Schmitt vilka av de i översikten ingående och
vilka eventuella andra studier som egentligen utgör underlag för slutsatserna
om biverkningar.
Hälsoekonomisk bedömning
Vid prostatacancer med fjärrmetastaser utan tidigare hormonell behandling
medför total androgenblockad med flutamid och bikalutamid en låg till
måttlig respektive en låg kostnad per kvalitetsjusterade levnadsår.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
224
Referenser
1.
Moinpour, CM, Savage, MJ, Troxel, A, Lovato, LC, Eisenberger, M,
Veith, RW, et al. Quality of life in advanced prostate cancer: results
of a randomized therapeutic trial. J Natl Cancer Inst. 1998;
90(20):1537-44.
2.
Schellhammer, P, Sharifi, R, Block, N, Soloway, M, Venner, P,
Patterson, AL, et al. Maximal androgen blockade for patients with
metastatic prostate cancer: outcome of a controlled trial of
bicalutamide versus flutamide, each in combination with luteinizing
hormone-releasing hormone analogue therapy. Casodex
Combination Study Group. Urology. 1996; 47(1A Suppl):54-60;
discussion 80-4.
3.
Schmitt, B, Bennett, C, Seidenfeld, J, Samson, D, Wilt, T. Maximal
androgen blockade for advanced prostate cancer. Cochrane Database
Syst Rev. 2000; (2):CD001526.
4.
Arai, Y, Akaza, H, Deguchi, T, Fujisawa, M, Hayashi, M, Hirao, Y,
et al. Evaluation of quality of life in patients with previously
untreated advanced prostate cancer receiving maximum androgen
blockade therapy or LHRHa monotherapy: a multicenter,
randomized, double-blind, comparative study. Journal of cancer
research and clinical oncology; 2008. p. 1385-96.
Rad: P082
Tillstånd: Prostatacancer, fjärrmetastaser, utan tidigare hormonbehandling
Åtgärd: Intermittent hormonbehandling
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Hög risk för förtida död. Medianöverlevnad är 2–3 år. 5- och 10årsöverlevnad är cirka 20 procent respektive 10 procent. Tillståndet medför
stor negativ inverkan på livskvalitet. Stort behov av symtomlindrande behandling.
Vilken effekt har åtgärden?
225
Slutsats
Hos män med prostatacancer och fjärrmetastaser samt utan tidigare hormonbehandling ger intermittent hormonbehandling
• ingen skillnad i överlevnad eller sjukdomsspecifik överlevnad (hög
evidensstyrka).
Det är osäkert om effekten på livskvalitet vid intermittent hormonbehandling jämfört med kontinuerlig hormonbehandling (mycket låg evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det ingår fem randomiserade kontrollerade studier [1-5] varav endast en
innehåller metastaserad sjukdom [4]. Studien med metastaserad sjukdom har
inkluderat 554 patienter och visar ingen skillnad i total- eller sjukdomsspecifik överlevnad.
Saknas någon information i studierna?
De aktuella studierna kan ge säker information om överlevnad, men inte om
förbättrad livskvalitet vid intermittent hormonell behandling hos män med
spridd prostatacancer. Det finns en pågående studie (SWOG 9346:
CDR0000064184) som avser att belysa just detta. Studien väntas avsluta
inkluderingen 2012-06-01 och ska då ha randomiserat 1 500 män till antingen intermittent eller kontinuerlig hormonell behandling. När data från denna
studie finns kan sannolikt säkra svar ges.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Calais da Silva, FE, Bono, AV, Whelan, P, Brausi, M, Marques
Queimadelos, A, Martin, JA, et al. Intermittent androgen deprivation
for locally advanced and metastatic prostate cancer: results from a
randomised phase 3 study of the South European Uroncological
Group. European urology; 2009. p. 1269-77.
2.
Langenhuijsen, JF, van Lin, EN, Hoffmann, AL, Spitters-Post, I,
Alfred Witjes, J, Kaanders, JH, et al. Neoadjuvant androgen
deprivation for prostate volume reduction: the optimal duration in
prostate cancer radiotherapy. Urol Oncol. 2011; 29(1):52-7.
3.
Irani, J, Celhay, O, Hubert, J, Bladou, F, Ragni, E, Trape, G, et al.
Continuous versus six months a year maximal androgen blockade in
the management of prostate cancer: a randomised study. Eur Urol.
2008; 54(2):382-91.
226
4.
5.
Salonen, AJ, Taari, K, Ala-Opas, M, Viitanen, J, Lundstedt, S,
Tammela, TL, et al. The FinnProstate Study VII: intermittent versus
continuous androgen deprivation in patients with advanced prostate
cancer. J Urol. 2012; 187(6):2074-81.
de Leval, J, Boca, P, Yousef, E, Nicolas, H, Jeukenne, M, Seidel, L,
et al. Intermittent versus continuous total androgen blockade in the
treatment of patients with advanced hormone-naive prostate cancer:
results of a prospective randomized multicenter trial. Clin Prostate
Cancer. 2002; 1(3):163-71.
Rad: P084a
Tillstånd: Prostatacancer, risk för osteoporos efter kastrationsbehandling
Åtgärd: Denosumab mot osteoporos
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig till stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt till mycket hög kostnad per
kvalitetsjusterade levnadsår.
Kommentar: För mer information om diagnostik och behandling vid osteoporos, se Nationella riktlinjer för rörelseorganenssjukdomar. Åtgärden
har jämförts med behandling med alendronat (P084b).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet är av måttlig till stor sammanvägd svårighetsgrad då det innebär
en stor påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
Då osteoporosen kan leda till frakturer i kotor och övrigt skelett med
mycket lite trauma och dessa frakturer kan orsaka kraftig smärta och rörelseinskränkning får tillståndet klassas som av måttlig till hög svårighetsgrad.
Cirka 4–5 procent minskad bentäthet per år och 15–20 procent ökad risk för
fraktur.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med prostatacancer med risk för osteoporos efter kastrationsbehandling har medicinsk behandling med denosumab
• en skyddande effekt och minskar risken för kotfraktur med
2,4 procentenheter jämfört med placebo (hög evidensstyrka)
227
•
•
en ökad risk för frakturer i övriga skelettet med 2 procentenheter
jämfört med placebo (hög evidensstyrka)
en bromsande effekt på osteoporosutvecklingen eller till och med
ökning av bentätheten, jämfört med placebo (hög evidensstyrka).
Den kliniska relevansen vad gäller mätbar bentäthet i kotor, höftben och
lårben har dock inte blivit visad. Dessa studier är samstämmiga i sina resultat vad gäller bentäthet, men är samtliga små (n = 21–112) och sannolikt
underdimensionerade för att undersöka frakturrisk.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Det var ingen skillnad i frekvensen av rapporterade adverse events (AE)
eller serious adverse events (SAE) i någon av de stora studierna av frakturrisk [1, 2].
Vilka studier ingår i granskningen?
Ett stort antal prospektivt randomiserade studier har publicerats, som undersöker olika substansers möjlighet att minska påverkan på bentäthet [1-11].
Dock är det endast två studier, gällande de nya substanserna denosumab och
toremifen (inte godkänt i Sverige), som har undersökt om behandlingen påverkar den kliniskt relevanta risken för frakturer i kotor eller övriga skelettet
[1, 2].
Saknas någon information i studierna?
Uppgifter om frakturutveckling saknas i tio av elva studier.
Hälsoekonomisk bedömning
Vid prostatacancer och risk för osteoporos efter kastrationsbehandling medför behandling med denosumab en mycket hög kostnad per kvalitetsjusterade levnadsår.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Smith, MR, Egerdie, B, Hernandez Toriz, N, Feldman, R, Tammela,
TL, Saad, F, et al. Denosumab in men receiving androgendeprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med. 2009;
361(8):745-55.
2.
Smith, MR, Morton, RA, Barnette, KG, Sieber, PR, Malkowicz, SB,
Rodriguez, D, et al. Toremifene to reduce fracture risk in men
receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol.
2010; 184(4):1316-21.
3.
Smith, MR, Eastham, J, Gleason, DM, Shasha, D, Tchekmedyian, S,
Zinner, N. Randomized controlled trial of zoledronic acid to prevent
228
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for
nonmetastatic prostate cancer. J Urol. 2003; 169(6):2008-12.
Michaelson, MD, Kaufman, DS, Lee, H, McGovern, FJ, Kantoff,
PW, Fallon, MA, et al. Randomized controlled trial of annual
zoledronic acid to prevent gonadotropin-releasing hormone agonistinduced bone loss in men with prostate cancer. J Clin Oncol. 2007;
25(9):1038-42.
Bhoopalam, N, Campbell, SC, Moritz, T, Broderick, WR, Iyer, P,
Arcenas, AG, et al. Intravenous zoledronic acid to prevent
osteoporosis in a veteran population with multiple risk factors for
bone loss on androgen deprivation therapy. J Urol. 2009;
182(5):2257-64.
Greenspan, SL, Nelson, JB, Trump, DL, Resnick, NM. Effect of
once-weekly oral alendronate on bone loss in men receiving
androgen deprivation therapy for prostate cancer: a randomized trial.
Ann Intern Med. 2007; 146(6):416-24.
Magno, C, Anastasi, G, Morabito, N, Gaudio, A, Maisano, D,
Franchina, F, et al. Preventing bone loss during androgen
deprivation therapy for prostate cancer: early experience with
neridronate. Eur Urol. 2005; 47(5):575-80; discussion 80-1.
Diamond, TH, Winters, J, Smith, A, De Souza, P, Kersley, JH,
Lynch, WJ, et al. The antiosteoporotic efficacy of intravenous
pamidronate in men with prostate carcinoma receiving combined
androgen blockade: a double blind, randomized, placebo-controlled
crossover study. Cancer. 2001; 92(6):1444-50.
Smith, MR, McGovern, FJ, Zietman, AL, Fallon, MA, Hayden, DL,
Schoenfeld, DA, et al. Pamidronate to prevent bone loss during
androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med.
2001; 345(13):948-55.
Smith, MR, Fallon, MA, Lee, H, Finkelstein, JS. Raloxifene to
prevent gonadotropin-releasing hormone agonist-induced bone loss
in men with prostate cancer: a randomized controlled trial. J Clin
Endocrinol Metab. 2004; 89(8):3841-6.
Taxel, P, Dowsett, R, Richter, L, Fall, P, Klepinger, A, Albertsen, P.
Risedronate prevents early bone loss and increased bone turnover in
the first 6 months of luteinizing hormone-releasing hormone-agonist
therapy for prostate cancer. BJU Int. 2010; 106(10):1473-6.
229
Rad: P084b
Tillstånd: Prostatacancer, risk för osteoporos efter kastrationsbehandling
Åtgärd: Alendronat mot osteoporos
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig till stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt samt är kostnadsbesparande.
Kommentar: För mer information om diagnostik och behandling vid osteoporos, se Nationella riktlinjer för rörelseorganenssjukdomar. Åtgärden
har jämförts med behandling med denosumab (P084a).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet är av en måttlig till stor sammanvägd svårighetsgrad då det innebär en stor påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
Osteoporosen kan leda till frakturer i kotor och övrigt skelett med mycket
lite trauma och dessa frakturer kan orsaka kraftig smärta och rörelseinskränkning.
Cirka 4–5 procent minskad bentäthet per år och 15–20 procent ökad risk
för fraktur.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med prostatacancer med risk för osteoporos efter kastrationsbehandling har medicinsk behandling med alendronat
• en bromsande effekt på osteoporosutvecklingen eller till och med
ökning av bentätheten, jämfört med placebo (hög evidensstyrka).
Den kliniska relevansen vad gäller mätbar bentäthet i kotor, höftben och
lårben har dock inte blivit visad. Dessa studier är samstämmiga i sina resultat vad gäller bentäthet, men är samtliga små (n = 21–112) och sannolikt
underdimensionerade för att undersöka frakturrisk.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Det var ingen skillnad i frekvensen av rapporterade adverse events (AE)
eller serious adverse events (SAE) i någon av de stora studierna av frakturrisk [1, 2].
230
Vilka studier ingår i granskningen?
Ett stort antal prospektivt randomiserade studier har publicerats, som undersöker olika substansers möjlighet att minska påverkan på bentäthet [1-11].
Dock är det endast två studier, gällande de nya substanserna denosumab och
toremifen (inte godkänt i Sverige), som har undersökt om behandlingen påverkar den kliniskt relevanta risken för frakturer i kotor eller övriga skelettet
[1, 2].
Saknas någon information i studierna?
Uppgifter om frakturutveckling saknas i tio av elva studier.
Hälsoekonomisk bedömning
Vid prostatacancer och risk för osteoporos efter kastrationsbehandling medför behandling med alendronat en kostnadsbesparing baserat på kvalitetsjusterade levnadsår.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Smith, MR, Egerdie, B, Hernandez Toriz, N, Feldman, R, Tammela,
TL, Saad, F, et al. Denosumab in men receiving androgendeprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med. 2009;
361(8):745-55.
2.
Smith, MR, Morton, RA, Barnette, KG, Sieber, PR, Malkowicz, SB,
Rodriguez, D, et al. Toremifene to reduce fracture risk in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol.
2010; 184(4):1316-21.
3.
Smith, MR, Eastham, J, Gleason, DM, Shasha, D, Tchekmedyian, S,
Zinner, N. Randomized controlled trial of zoledronic acid to prevent
bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for nonmetastatic prostate cancer. J Urol. 2003; 169(6):2008-12.
4.
Michaelson, MD, Kaufman, DS, Lee, H, McGovern, FJ, Kantoff,
PW, Fallon, MA, et al. Randomized controlled trial of annual
zoledronic acid to prevent gonadotropin-releasing hormone agonistinduced bone loss in men with prostate cancer. J Clin Oncol. 2007;
25(9):1038-42.
5.
Bhoopalam, N, Campbell, SC, Moritz, T, Broderick, WR, Iyer, P,
Arcenas, AG, et al. Intravenous zoledronic acid to prevent osteoporosis in a veteran population with multiple risk factors for bone loss
on androgen deprivation therapy. J Urol. 2009; 182(5):2257-64.
6.
Greenspan, SL, Nelson, JB, Trump, DL, Resnick, NM. Effect of
once-weekly oral alendronate on bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer: a randomized trial. Ann
Intern Med. 2007; 146(6):416-24.
231
7.
8.
9.
10.
11.
Magno, C, Anastasi, G, Morabito, N, Gaudio, A, Maisano, D,
Franchina, F, et al. Preventing bone loss during androgen deprivation
therapy for prostate cancer: early experience with neridronate. Eur
Urol. 2005; 47(5):575-80; discussion 80-1.
Diamond, TH, Winters, J, Smith, A, De Souza, P, Kersley, JH,
Lynch, WJ, et al. The antiosteoporotic efficacy of intravenous pamidronate in men with prostate carcinoma receiving combined androgen blockade: a double blind, randomized, placebo-controlled crossover study. Cancer. 2001; 92(6):1444-50.
Smith, MR, McGovern, FJ, Zietman, AL, Fallon, MA, Hayden, DL,
Schoenfeld, DA, et al. Pamidronate to prevent bone loss during androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med. 2001;
345(13):948-55.
Smith, MR, Fallon, MA, Lee, H, Finkelstein, JS. Raloxifene to prevent gonadotropin-releasing hormone agonist-induced bone loss in
men with prostate cancer: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(8):3841-6.
Taxel, P, Dowsett, R, Richter, L, Fall, P, Klepinger, A, Albertsen, P.
Risedronate prevents early bone loss and increased bone turnover in
the first 6 months of luteinizing hormone-releasing hormone-agonist
therapy for prostate cancer. BJU Int. 2010; 106(10):1473-6.
Rad: P085
Tillstånd: Prostatacancer, symtom av skelettmetastaser, vid
start av behandling med LHRH-analog
Åtgärd: Flareskydd med antiandrogen
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger en måttlig till stor effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd.
Ovan beskrivna komplikationer, inklusive ökad risk för död, är mycket
allvarliga. Cirka 10 procents risk för klinisk försämring av kliniska symtom
med ökad smärta, spinal kompression, patologiska frakturer och död som
möjlig följd.
232
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
Vid prostatacancer som behandlas med LHRH-analog (luteinizing hormonereleasing) ger flareskydd med antiandrogen
• 0˗34 procentenheter minskning av skelettsmärta jämfört med placebo (måttlig evidensstyrka)
• ingen effekt på urinretention jämfört med placebo (måttlig evidensstyrka)
• 0˗11 procentenheter minskad dödlighet jämfört med placebo
(mycket låg evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
Det finns framförallt 3 prospektivt randomiserade studier vad gäller effekt
av flareskydd med antiandrogen [1-3]. Det finns dessutom 1 prospektivt
randomiserad jämförande studie mellan två olika typer av flareskydd [4].
Förutom dessa finns också ett antal studier rörande olika tidpunkt för insättandet av den profylaktiska behandlingen och längden av densamma. Dessa
tar inte upp effekten av själva flareskyddet och redovisas därför inte i denna
sammanställning. Samtliga studier utom en [2] är små (n = 26˗40) och har
därmed små möjligheter att visa reella skillnader i kliniska manifestationer
som urinretention och död då dessa följder är relativt ovanliga. Skelettsmärta är den vanligaste manifestationen och skillnader kan därför ses lättare även i mindre studier [1]. En studie är större (n = 603) [2], men är i
gengälld inte designad att primärt undersöka effekten av flareskydd utan
effekten av långtids kombinationsbehandling av LHRH-analog och antiandrogen. Ytterligare ett problem är att man ofta i litteraturen inte skiljer på
klinisk flare, med förvärrade symptom, och biokemisk flare, med endast
stegrat S-PSA/S-Testosteron utan redovisade symtom.
Saknas någon information i studierna?
Trots den ringa storleken av de redovisade studierna ser man närmast en
halvering av skelettrelaterad smärta hos patienter med metastaserad prostatacancer. Effekten uteblir i den lilla studie där mindre och inte metastaserade tumörer inkluderas [3]. Detta kan bero på att studien är kraftigt underdimensionerad eller att flareskydd är av mindre klinisk relevans vid insättande av LHRH-analoger mot lokaliserad prostatacancer utan symptom.
Inga dödsfall har redovisats i behandlingsgrupperna jämfört med 2 av 18
patienter utan flareskydd i en studie [1]. Inga fall av urinretention redovisades i några av de obehandlade kontrollgrupperna.
Vad gäller den i Sverige i dag vanligast använda antiandrogenen, bikalutamid, finns ingen prospektivt randomiserad studie mot placebo. Det som är
gjort är på en avregistrerad substans (nilutamid) samt på flutamid som är
närbesläktad med bikalutamid. Alla dessa tre substanser är så kallade icke-
233
steroida antiandrogen. Den jämförande studie som finns mellan bikalutamid
och chlormadinoneacetat, ett antiandrogen av steroid natur och därmed med
lite annan effekt, tyder dock på bättre effekt av bikalutamid [4]. Det ter sig
sannolikt att bikalutamid har jämförbar effekt med flutamid och nilutamid
som flareskydd. En klar analys av vilka patienter som verkligen utvecklade
symptom i kontrollgrupperna saknas. Det är möjligt att subgrupper av asymtomatiska patienter inte har någon klinisk effekt av flareskydd och att detta
skulle förbehållas patienter med utbredd sjukdom och/eller kliniska symptom.
Det saknas också prospektiva dubbelblinda studier på effekten av det vanligast förekommande antiandrogenet bikalutamid.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
2.
3.
4.
Kuhn, JM, Billebaud, T, Navratil, H, Moulonguet, A, Fiet, J, Grise,
P, et al. Prevention of the transient adverse effects of a gonadotropin-releasing hormone analogue (buserelin) in metastatic prostatic
carcinoma by administration of an antiandrogen (nilutamide). The
New England journal of medicine; 1989. p. 413-8.
Crawford, ED, Eisenberger, MA, McLeod, DG, Spaulding, JT, Benson, R, Dorr, FA, et al. A controlled trial of leuprolide with and
without flutamide in prostatic carcinoma. N Engl J Med. 1989;
321(7):419-24.
Tsushima, T, Nasu, Y, Saika, T, Maki, Y, Noda, M, Suyama, B, et
al. Optimal starting time for flutamide to prevent disease flare in
prostate cancer patients treated with a gonadotropin-releasing hormone agonist. Urol Int. 2001; 66(3):135-9.
Sugiono, M, Winkler, MH, Okeke, AA, Benney, M, Gillatt, DA.
Bicalutamide vs cyproterone acetate in preventing flare with LHRH
analogue therapy for prostate cancer--a pilot study. Prostate cancer
and prostatic diseases; 2005. p. 91-4.
234
Rad: P088
Tillstånd: Prostatacancer, skelettmetastaser, kastrationsresistent, stigande prostataspecifikt antigen (PSA)
Åtgärd: Palliativ behandling med docetaxel
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt till måttlig kostnad per kvalitetsjusterade levnadsår.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad då det innebär en
mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på livslängd.
Tillståndet medför en kort överlevnad (2–3 år) och medför en snar (inom
de närmaste 1–2 åren) utveckling av metastasorsakad smärta, framförallt
från skelettet, samt ökad risk för komplikationer i form av exempelvis frakturering. Tillståndet är förenat med snar försämring av patientens allmäntillstånd och välbefinnande.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med skelettmetastaserad, kastrationsresistent prostatacancer med
stigande PSA-värde ger palliativ behandling med docetaxel
• en förlängd medianöverlevnad med nära 3 månader jämfört med
mitoxantron/prednisolon (hög evidensstyrka).
För män med skelettmetastaserad, kastrationsresistent prostatacancer med
stigande PSA-värde ger palliativ behandling med docetaxel i kombination
med estramustin
• en förlängd medianöverlevnad med nära 2 månader jämfört med
mitoxantron/prednisolon (hög evidensstyrka)
• en ökad progressionsfri överlevnad med 3,1 månader jämfört med
mitoxantron/prednisolon (hög evidensstyrka).
För män med progressiv metastaserad kastrationsresistent prostatacancer
med stigande PSA-värde ger palliativ behandling med docetaxel i kombination med prednisolon
• en förlängd medianöverlevnad med 9 månader jämfört med
prednisolon (måttlig till hög evidensstyrka)
• en ökad progressionsfri överlevnad med 7 månader jämfört med
prednisolon (måttlig evidensstyrka).
235
Vid skelettmetastaserad, kastrationsresistent prostatacancer med stigande
PSA, ökar docetaxel givet med treveckorsregim (D3P) medianöverlevnaden
i absolut tal med 2,4 månader (2,9 månader vid uppdatering av TAX327studien) [1]. Ingen överlevnadsvinst vid behandling utnyttjande enveckasregimen (D1P).
Överlevnadsvinst erhålls av kombinationsbehandlingen docetaxel och
estramustin, men denna vinst är lägre än den som uppvisats i TAX327studien [1]. Docetaxel/estramustin ökar den progressionsfria överlevnaden
med 3,1 månader jämfört med mitoxantron/prednisolon.
Fas II-studien (TAX327-studien) randomiserade patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer till endera docetaxel och prednisolon eller enbart prednisolon [1]. Studien var initialt designad för att utgöra
en fas III-studie, men bröts i formen av randomiserad fas II-studie i och med
att data från de två stora fas III-studierna presenterades 2004 och att det
därmed skulle ha varit etiskt svårt att försvara fortsatt randomisering till
enbart prednisolon [2, 3]. I jämförelse med prednisolon ger docetaxel en
median överlevnadsvinst om 9 månader och en median progressionsfri överlevnad om 7 månader.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Toxiciteten i form av neutropen feber är lägre än förväntat i denna i övrigt
svårt sjuka patientkategori. (Senare data har antytt att kastrationsbehandlingen per se, med lågt S-testosteron, möjligen kan förklara detta. Detta behöver studeras närmare.) Estramustinet bidrar till ökad toxicitet (framförallt
kardiovaskulära händelser) samtidigt som dess värde ur effektsynvinkel
sannolikt är mycket begränsat.
Vilka studier ingår i granskningen?
Två randomiserade kontrollerade fas III-studier [2, 3] och en randomiserad
fas II-studie [1] ingår i granskningen, sammanlagt 1 885 patienter med metastaserande kastrationsresistent sjukdom.
Alla tre studierna innefattar patienter med såväl symtomgivande (oftast
smärta) som icke-symtomgivande sjukdom. Kontrollarmen utgjordes av
mitoxantron plus prednisolon i fas III-studierna [2, 3] medan fas II-studiens
[1] kontrollarm utgjordes av prednisolon enbart.
Överlevnad, minskning av prostataspecifikt antigen (PSA), symtomlindring och livskvalitet var effektmått. Ungefär hälften av de patienter som
randomiserades i de tre studierna var symtomfria, alternativt hade endast
minimal smärta vid inklusion [1-3].
Saknas någon information i studierna?
De två randomiserade studierna är epokgörande i och med att de är de första
som visat överlevnadsvinst av ett läkemedel (docetaxel) vid kastrationsresistent metastaserande prostatacancer. Studierna är inte designade för att
svara på frågan om huruvida överlevnadsvinsten hos symtomfri patient skiljer sig från patienter med symtomgivande sjukdom, inte heller besvarar stu-
236
dierna så kallad Q-TWIST (Quality-adjusted Time Without Symptoms of
disease and Toxicity), det vill säga om cytostatika – med sin behandlingsassocierade toxicitet och bundenhet till vårdinrättning – sammantaget bidrar
till förbättrad eller försämrad total livskvalitet av den återstående livstiden
jämfört med patient som får cytostatikabehandling först vid symtomdebut.
Hälsoekonomisk bedömning
För patienter med prostatacancer med skelettmetastaser, vilka är kastrationsresistenta och som har stigande PSA, medför behandling med docetaxel en
måttlig kostnad per kvalitetsjusterade levnadsår.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Fossa, SD, Jacobsen, AB, Ginman, C, Jacobsen, IN, Overn, S,
Iversen, JR, et al. Weekly docetaxel and prednisolone versus
prednisolone alone in androgen-independent prostate cancer: a
randomized phase II study. Eur Urol. 2007; 52(6):1691-8.
2.
Tannock, IF, de Wit, R, Berry, WR, Horti, J, Pluzanska, A, Chi, KN,
et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for
advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004; 351(15):1502-12.
3.
Petrylak, DP, Tangen, CM, Hussain, MH, Lara, PN, Jr., Jones, JA,
Taplin, ME, et al. Docetaxel and estramustine compared with
mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate
cancer. N Engl J Med. 2004; 351(15):1513-20.
Rad: P117
Tillstånd: Prostatacancer, multipla smärtområden där cytostatika inte hjälper, skelettmetastaser, kastrationsresistent
Åtgärd: Isotopterapi med samarium eller strontium
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten till måttlig effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en mycket stor påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på
livslängd.
237
Detta tillstånd innebär svårt sjuka patienter med skelettmetastaserad
kastrationsresistent prostatacancer. Smärta orsakar lidande hos patienten.
Skelettmetastaser försvagar skelettet med risk för patologiska frakturer.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med skelettmetastaserad, kastrationsresistent prostatacancer och
med multipla smärtområden där cytostatika inte hjälper ger isotopterapi med
samarium eller strontium
• en smärtreduktion i 35−66 procent av fallen (behandling med Strontium-89) (måttlig evidensstyrka)
• smärtpalliation i högre grad än placebo (Samarium-152) (måttlig
evidensstyrka)
• ingen skillnad i smärtreduktion (Strontium-89) jämfört med palliativ
strålbehandling (måttlig evidensstyrka)
• minskad smärtprogression vid (Strontium-89 efter palliativ strålbehandling) (låg evidensstyrka)
• förlängt progressfritt intervall avseende smärta (Strontium-89) jämfört med enbart extern strålbehandling (låg evidensstyrka)
• ingen skillnad i duration smärtfrihet (jämförelse mellan monoterapi
Strontium-89 och monoterapi extern strålbehandling) (låg evidensstyrka)
• ingen överlevnadsvinst med Strontium-89 eller Samarium som monoterapi (mycket låg evidensstyrka)
• en förlängd tid till sjukdomsprogression och förlängd totalöverlevnad (Strontium-89 som tilläggsbehandling till doxorubicin) (mycket
låg evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Toxiciteten är bristfälligt beskriven i flertal av studierna. Dock framgår
högre frekvens hematologisk toxicitet Strontium-89 jämfört med placebo
samt med extern strålbehandling (måttlig evidensstyrka).
Grad 3 tox hematologisk toxicitet i 3 procent av fallen med Samarium153 jämfört med 0 procent med placebo (måttlig evidensstyrka).
Sjukdomsprogress i denna patientkategori är vanligen förenad med successivt försämrad benmärgsfunktion och därmed försämrade blodvärden.
Radionuklidbehandling, såväl Strontium-89 som Samarium-153, är
kontraindicerad vid trombocytopeni.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår åtta randomiserade studier omfattande totalt 1 032 patienter med skelettmetastaserad kastrationsresistent prostatacancer [1-8].
238
Saknas någon information i studierna?
Vid kastrationsresistent skelettmetastaserad prostatacancer finns i dag ett
flertal behandlingskoncept tillgängliga, både i form av cytostatika (docetaxel, cabazitaxel och mitoxantron) och nya läkemedel som abirateron.
Ytterligare läkemedel är på väg att godkännas för behandling av denna patientgrupp. Vedertagen behandling vid symtomgivande skelettmetastasering
är också sedan ett stort antal år extern strålbehandling, som vetenskapligt
visats vara effektiv i engångsdosering.
Fortfarande är kunskapsläget bristfälligt avseende radionuklidbehandlingens plats hos denna patientkategori. Och än mindre är känt avseende behandlingens eventuella värde tidigare i sjukdomsförloppet och som kombinationsbehandling med andra läkemedel. Risken för bestående negativ påverkan på benmärgen är dåligt utredd, framförallt hos de patienter som
längre fram i sjukdomsförloppet kan bli aktuella för behandling med exempelvis cytostatika.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Oosterhof, GO, Roberts, JT, de Reijke, TM, Engelholm, SA,
Horenblas, S, von der Maase, H, et al. Strontium(89) chloride versus
palliative local field radiotherapy in patients with hormonal escaped
prostate cancer: a phase III study of the European Organisation for
Research and Treatment of Cancer, Genitourinary Group. Eur Urol.
2003; 44(5):519-26.
2.
Sartor, O, Reid, RH, Hoskin, PJ, Quick, DP, Ell, PJ, Coleman, RE,
et al. Samarium-153-Lexidronam complex for treatment of painful
bone metastases in hormone-refractory prostate cancer. Urology.
2004; 63(5):940-5.
3.
Tu, SM, Millikan, RE, Mengistu, B, Delpassand, ES, Amato, RJ,
Pagliaro, LC, et al. Bone-targeted therapy for advanced androgenindependent carcinoma of the prostate: a randomised phase II trial.
Lancet. 2001; 357(9253):336-41.
4.
Sciuto, R, Festa, A, Rea, S, Pasqualoni, R, Bergomi, S, Petrilli, G, et
al. Effects of low-dose cisplatin on 89Sr therapy for painful bone
metastases from prostate cancer: a randomized clinical trial. J Nucl
Med. 2002; 43(1):79-86.
5.
Porter, AT, McEwan, AJ, Powe, JE, Reid, R, McGowan, DG,
Lukka, H, et al. Results of a randomized phase-III trial to evaluate
the efficacy of strontium-89 adjuvant to local field external beam
irradiation in the management of endocrine resistant metastatic
prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993; 25(5):805-13.
6.
Smeland, S, Erikstein, B, Aas, M, Skovlund, E, Hess, SL, Fossa, SD.
Role of strontium-89 as adjuvant to palliative external beam
radiotherapy is questionable: results of a double-blind randomized
study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003; 56(5):1397-404.
239
7.
8.
Quilty, PM, Kirk, D, Bolger, JJ, Dearnaley, DP, Lewington, VJ,
Mason, MD, et al. A comparison of the palliative effects of
strontium-89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate
cancer. Radiother Oncol. 1994; 31(1):33-40.
Lewington, VJ, McEwan, AJ, Ackery, DM, Bayly, RJ, Keeling, DH,
Macleod, PM, et al. A prospective, randomised double-blind
crossover study to examine the efficacy of strontium-89 in pain
palliation in patients with advanced prostate cancer metastatic to
bone. Eur J Cancer. 1991; 27(8):954-8.
Rad: P119
Tillstånd: Prostatacancer, skelettmetastaser, kastrationsresistent, behov av att förebygga smärta, frakturer eller kompressioner i skelettet
Åtgärd: Zoledronsyra var fjärde vecka
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt till en måttlig kostnad per kvalitetsjusterade levnadsår.
Kommentar: Åtgärden har jämförts med denosumab (P120).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad då det innebär en
mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på livslängd.
Kastrationsresistent prostatacancer är ett obotligt sjukdomstillstånd med
dödlig utgång. Medeltid för överlevnad utan terapi ligger vanligen på 9–18
månader. Tillståndet har också högt samband med smärta, trötthet och andra
symtom, som vid annan långt framskriden cancer.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med skelettmetastaserad, kastrationsresistent prostatacancer och i
behov av att förebygga skelettrelaterade händelser ger bisfosfonatbehandling med zoledronsyra var fjärde vecka
• ingen eller liten effekt på smärta jämfört med placebo (hög evidensstyrka)
240
•
ingen eller liten effekt på skelettrelaterade händelser jämfört med
placebo (måttlig evidensstyrka).
Bisfosfonatbehandling visar en trend av förbättrad smärtlindring även om
detta inte är statistiskt signifikant. Odds ratio (OR) för smärtlindring är 1,54
(konfidensintervall (KI): 0,97–2,44, p = 0,05). OR för skelettrelaterade händelser (SRE) är 0,79 (KI: 0,62–1,00, p = 0,05). Utfallet påverkas av hur
olika behandlingsgrupper hanteras liksom vilka grupper som väljs i den aktiva armen (intention-to-treat respektive bedömningsbara patienter). Eftersom effekterna är förhållandevis små påverkas utfallet av de cirka tio
procent som exkluderas. En stor head-to-headstudie av zoledronsyra jämfört
med denosumab visar en positiv effekt av båda behandlingsmodaliteterna
avseende benomsättningen, om än i högre grad av denosumab. Ingen av
behandlingarna var överlägsen den andra avseende överlevnad, men
denosumab uppvisade en 18-procentig ökning i mediantid till första SRE i
jämförelse med zoledronsyra.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
En ökning av illamående observerades hos patienter som fick bisfosfonater
jämfört med placebo. Risk för osteonekros och njurinsufficiens. Ingen ökning av andra biverkningar observerades. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan bisfosfonatgruppen och kontrollgruppen med avseende
på prostatacancerdöd, sjukdomsprogression, radiologiska svar och prostataspecifikt antigen-respons (PSA).
En ökning av illamående noterades i bisfosfonatgruppen jämfört med placebo (p = 0,03) och det finns inte tillräckligt med stöd för att rekommendera
bisfosfonat framför någon annan behandling enligt analysen från Cochrane
Institute.
Zoledronsyra är registrerat på indikationen och har visat signifikant
minskning av skelettrelaterade händelser (SRE) [1] om behandlingsgrupperna hanteras separat (inte om de slås ihop), och internationella riktlinjer påpekar att effekten måste vägas mot andra alternativ och potentiella sidoeffekter hos zoledronsyra som njurinsufficiens och osteonekros.
Vilka studier ingår i granskningen?
Cochrane Institute [2] gjorde 2006 en genomgång av bisfosfonater vid
prostatacancer inkluderande tio kontrollerade studier åren 1989–2003 [1, 310]. Zoledronsyra [1] ingår som en studie i analysen. I granskningen ingår
också en stor head-to-headstudie där zoledronsyra jämförs med denosumab
[11].
Saknas någon information i studierna?
Det saknas jämförelser mellan olika bisfosfonater för att optimera terapin
liksom cost-benefit-analyser där man även jämför med annan terapi som
radioterapi och optimal annan smärtlindring. Det är mycket svårt att kombinera resultat från olika bisfosfonatstudier eftersom ingen enhetlig bedömning av smärta eller skelettrelaterade händelser finns. Äldre studier saknar
241
också genomlysning av sidoeffekter som belysts senare som exempelvis
osteonekros.
Studier på optimal behandlingstid saknas. Tidig kritik mot vissa studier
har också varit att den ökade mängden SRE inte motsvaras av motsvarande
ökning av smärta, det vill säga ett kliniskt relevant symtom.
Hälsoekonomisk bedömning
Vid skelettmetastaserad, kastrationsresistent prostatacancer och behov av att
förebygga SRE medför behandling med zoledronsyra jämfört med
denosumab en måttlig kostnad per kvalitetsjusterade levnadsår.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Saad, F, Gleason, DM, Murray, R, Tchekmedyian, S, Venner, P,
Lacombe, L, et al. A randomized, placebo-controlled trial of
zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic
prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2002; 94(19):1458-68.
2.
Yuen, KK, Shelley, M, Sze, WM, Wilt, T, Mason, MD.
Bisphosphonates for advanced prostate cancer. Cochrane Database
Syst Rev. 2006; (4):CD006250.
3.
Adami, S, Mian, M. Clodronate therapy of metastatic bone disease
in patients with prostatic carcinoma. Recent Results Cancer Res.
1989; 116:67-72.
4.
Dearnaley, DP, Sydes, MR, Mason, MD, Stott, M, Powell, CS,
Robinson, AC, et al. A double-blind, placebo-controlled,
randomized trial of oral sodium clodronate for metastatic prostate
cancer (MRC PR05 Trial). J Natl Cancer Inst. 2003; 95(17):1300-11.
5.
Elomaa, I, Kylmala, T, Tammela, T, Viitanen, J, Ottelin, J, Ruutu,
M, et al. Effect of oral clodronate on bone pain. A controlled study
in patients with metastic prostatic cancer. Int Urol Nephrol. 1992;
24(2):159-66.
6.
Ernst, DS, Tannock, IF, Winquist, EW, Venner, PM, Reyno, L,
Moore, MJ, et al. Randomized, double-blind, controlled trial of
mitoxantrone/prednisone and clodronate versus
mitoxantrone/prednisone and placebo in patients with hormonerefractory prostate cancer and pain. J Clin Oncol. 2003;
21(17):3335-42.
7.
Kylmala, T, Tammela, T, Risteli, L, Risteli, J, Taube, T, Elomaa, I.
Evaluation of the effect of oral clodronate on skeletal metastases
with type 1 collagen metabolites. A controlled trial of the Finnish
Prostate Cancer Group. Eur J Cancer. 1993; 29A(6):821-5.
8.
Kylmala, T, Taube, T, Tammela, TL, Risteli, L, Risteli, J, Elomaa, I.
Concomitant i.v. and oral clodronate in the relief of bone pain--a
double-blind placebo-controlled study in patients with prostate
cancer. Br J Cancer. 1997; 76(7):939-42.
242
9.
10.
11.
Small, EJ, Smith, MR, Seaman, JJ, Petrone, S, Kowalski, MO.
Combined analysis of two multicenter, randomized, placebocontrolled studies of pamidronate disodium for the palliation of bone
pain in men with metastatic prostate cancer. J Clin Oncol. 2003;
21(23):4277-84.
Smith, JA, Jr. Palliation of painful bone metastases from prostate
cancer using sodium etidronate: results of a randomized,
prospective, double-blind, placebo-controlled study. J Urol. 1989;
141(1):85-7.
Fizazi, K, Carducci, M, Smith, M, Damião, R, Brown, J, Karsh, L, et
al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone
metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a
randomised, double-blind study. Lancet; 2011. p. 813-22.
Rad: P120
Tillstånd: Prostatacancer, skelettmetastaser, kastrationsresistent, behov av att förebygga smärta, frakturer eller kompressioner i skelettet
Åtgärd: Denosumab
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten till måttlig effekt till en mycket hög
kostnad per kvalitetsjusterade levnadsår.
Kommentar: Åtgärden har jämförts med zoledronsyra (P119).
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad då det innebär en
mycket stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd. Mycket
sjuk patientgrupp med förväntad överlevnad på 1,5–3 år.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med skelettmetastaserad, kastrationsresistent prostatacancer och i
behov av att förebygga skelettrelaterad händelse (SRE) såsom smärta, frakturer eller kompressioner i skelettet ger behandling med denosumab 120 mg
subkutant var fjärde vecka
243
•
•
•
en förlängd tid till första skelettrelaterad händelse (SRE) med 3,6
månader jämfört med zoledronsyra 4 mg var fjärde vecka (hazard
ratio (HR): 0,82) (hög evidensstyrka)
en förlängd tid till första och efterföljande SRE vilka reducerades
med 18 procent jämfört med zoledronsyra (hög evidensstyrka)
ingen påverkan på överlevnad (hög evidensstyrka).
För män med prostatacancer med hög risk och med stigande prostataspecifikt antigen (PSA) under hormonbehandling ger denosumab 120 mg
subkutant var fjärde vecka
• en fördröjning av tiden till första skelettmetastas med 3,7 månader
jämfört med placebo (hazard ratio (HR): 0,84) (hög evidensstyrka)
• ingen påverkan på överlevnad (hög evidensstyrka)
• en minskning av skelettomsättningen med nära 12 procent (hög
evidensstyrka).
Denosumab 120 mg subkutant var fjärde vecka förlänger tid till första
skelettrelaterade händelse (SRE) hos patienter med skelettmetastaserad
kastrationsresistent prostatacancer med 3,6 månader jämfört med
zoledronsyra 4 mg var fjärde vecka (hazard ratio (HR): 0,82). Tid till första
och efterföljande SRE reducerades med 18 procent jämfört med
zoledronsyra. Överlevnaden påverkades inte.
Vid prostatacancer med hög risk och med stigande PSA under
hormonbehandling fördröjde denosumab 120 mg subkutant var fjärde vecka
tiden till första skelettmetastas med 3,7 månader jämfört med placebo (HR:
0,84).
Överlevnaden
påverkades
inte.
Denosumab
minskar
skelettomsättningen mätt med biokemiska metoder och resulterar också
oftare i hypocalcemi: 13 procent jämfört med zoledronsyra 6 procent [1].
Denosumab är ett mer attraktivt preparat jämfört med zoledronsyra då det
ger en reversibel hämning av skelettomsättningen, är enkelt att ge och inte
ger upphov till cytokinbiverkningar med feber och frossa. Det är oklart om
förlängd tid till första och efterföljande skelettrelaterade händelse verkligen
innebär bättre livskvalitet och smärtlindring.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Osteonekros i käken förekommer i 2 procent vid denosumabbehandling
jämfört med 1 procent med zoledronsyra.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en stor dubbelblindad randomiserad studie på män med
kastrationsresistent skelettmetastaserad prostatacancer där effekten av
zoledronsyra 4 mg intravenöst jämförs med denosumab 120 mg subkutant
var fjärde vecka för att förhindra skelettprogress [2].
I granskningen ingår även en liten randomiserad fas II-studie på
111 patienter med skelettmetastaserad cancer [3]. Här studerades om man
får effekt av denosumab 180 mg subkutant var fjärde eller tolfte vecka hos
244
patienter som redan fått zoledronsyra vid flera typer av solida tumörer varav
50 patienter hade prostatacancer. Kontrollgruppen fortsatte med
zoledronsyra. En stor dubbelblindad randomiserad studie på 1 432 patienter
med kastrationsresistent prostatacancer och högriskkriterier, men ännu inte
identifierad skelettmetastasering, fick antingen placebo eller denosumab 120
mg subkutant var fjärde vecka [4]. Metaanalys av denosumab vid alla typer
av cancer [1].
Saknas någon information i studierna?
Livskvalitet som trots allt är den viktigaste faktorn saknas. Det saknas uppdelning på SRE. Viktigast vore en redogörelse för kot- och medullakompression som är de allvarligaste skelettrelaterade händelserna.
Hälsoekonomisk bedömning
För män med skelettmetastaserad, kastrationsresistent prostatacancer och i
behov av att förebygga skelettrelaterade händelser (SRE) såsom smärta,
frakturer eller kompressioner i skelettet medför behandling med denosumab
jämfört med behandling med zoledronsyra en mycket hög kostnad per kvalitetsjusterade levnadsår.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Ford, JA, Jones, R, Elders, A, Mulatero, C, Royle, P, Sharma, P, et
al. Denosumab for treatment of bone metastases secondary to solid
tumours: Systematic review and network meta-analysis. Eur J
Cancer. 2013; 49(2):416-30.
2.
Fizazi, K, Carducci, M, Smith, M, Damião, R, Brown, J, Karsh, L, et
al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone
metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a
randomised, double-blind study. Lancet; 2011. p. 813-22.
3.
Fizazi, K, Lipton, A, Mariette, X, Body, JJ, Rahim, Y, Gralow, JR,
et al. Randomized phase II trial of denosumab in patients with bone
metastases from prostate cancer, breast cancer, or other neoplasms
after intravenous bisphosphonates. J Clin Oncol. 2009; 27(10):156471.
4.
Smith, MR, Saad, F, Coleman, R, Shore, N, Fizazi, K, Tombal, B, et
al. Denosumab and bone-metastasis-free survival in men with
castration-resistant prostate cancer: results of a phase 3, randomised,
placebo-controlled trial. Lancet. 2012; 379(9810):39-46.
245
Rad: P121
Tillstånd: Prostatacancer, symtomgivande, skelettmetastaser,
kastrationsresistent
Åtgärd: KEES (ketokonazol, etoposid, estramustin, sendoxan)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet är av en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad då det innebär
en mycket stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
Kastrationsresistent prostatacancer är ett obotligt sjukdomstillstånd med
dödlig utgång. Medeltid för överlevnad ligger typiskt på 9–18 månader.
Tillståndet är också associerat med smärta, trötthet och andra symtom som
vid annan långt framskriden cancer.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
• För män med symtomgivande, skelettmetastaserad, kastrationsresistent prostatacancer är det vetenskapliga underlaget otillräckligt för
att man ska kunna bedöma effekten på överlevnad av behandling
med KEES.
Studierna är förhållandevis små om än randomiserade ketokonazol, doxorubicin alternerat med vinblastin och estramustin (KA/VE). Jämförelser med
taxaninnehållande regimer ger en likvärdig överlevnad på 18,9 månader.
Kombinationen KA/VE samt isotop ger en överlevnadsvinst på 18,9–27
månader.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Behandlingsbetingade biverkningar förekommer alltid vid kemoterapi, men
KA/VE och KEES har inte i dessa mer sidoeffekter än andra jämförbara
studier (exempelvis taxaninnehållande regim). En förklaring kan vara att
man ger behandlingen cykliskt med viloperioder. De vanligaste sidoeffekterna av KA/VE är asteni, djup ventrombos och illamående. Fatal infektion
finns rapporterat.
246
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår tre randomiserade kontrollerade studier [1-3] och en
observationsstudie [4] med sammanlagt 345 patienter. En svensk randomiserad studie pågår (NCT00024167).
Saknas någon information i studierna?
Studierna på KA/VE är förhållandevis små men välgjorda och har varit
riktmärke för den nu pågående NCI-studien som beräknas vara klar 2014.
Den bygger på kombinationen KA/VE och strontium [1]. Detsamma och i
högre grad gäller KEES där en svensk fas II-studie nyligen startat. Livskvalitet är dåligt monitorerat, men sidoeffekterna och symtom är väl dokumenterade (KA/VE). Ingen av studierna är randomiserade till bästa möjliga omvårdnad. Den taxan-arm som används är inte docetaxel.
En detalj är att publiceringen av KA/VE tog abrupt slut när docetaxel
kom. Samtidigt gjordes en adjuvant studie (annan patientkategori av prostatacancer) med hög frekvens av tromboemboliska sidoeffekter. Dock pågår
NCI-studien ovan, och ingen studie har hittills gett bättre överlevnad än studien av Tu med flera [1], det vill säga KA/VE och isotop vid kastrationsresistent prostatacancer.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Tu, SM, Millikan, RE, Mengistu, B, Delpassand, ES, Amato, RJ,
Pagliaro, LC, et al. Bone-targeted therapy for advanced androgenindependent carcinoma of the prostate: a randomised phase II trial.
Lancet. 2001; 357(9253):336-41.
2.
Thall, PF, Logothetis, C, Pagliaro, LC, Wen, S, Brown, MA, Williams, D, et al. Adaptive therapy for androgen-independent prostate
cancer: a randomized selection trial of four regimens. J Natl Cancer
Inst. 2007; 99(21):1613-22.
3.
Millikan, R, Thall, PF, Lee, SJ, Jones, D, Cannon, MW, Kuebler,
JP, et al. Randomized, multicenter, phase II trial of two multicomponent regimens in androgen-independent prostate cancer. J Clin
Oncol. 2003; 21(5):878-83.
4.
Jellvert, A, Lissbrant, IF, Edgren, M, Ovferholm, E, Braide, K,
Olvenmark, AM, et al. Effective oral combination metronomic
chemotherapy with low toxicity for the management of castrationresistant prostate cancer. Experimental and therapeutic medicine.
2011; 2(4):579-84.
247
Rad: P122
Tillstånd: Prostatacancer, symtomgivande, skelettmetastaser,
kastrationsresistent, progredierat trots docetaxelbehandling
Åtgärd: KEES (ketokonazol, etoposid, estramustin, sendoxan)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att det vetenskapliga underlaget är
otillräckligt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad då det innebär en
mycket stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd.
Kastrationsresistent prostatacancer är ett obotligt sjukdomstillstånd med
dödlig utgång. Medeltid för överlevnad ligger typiskt på 9–18 månader.
Tillståndet är också associerat med smärta, trötthet och andra symtom som
vid annan långt framskriden cancer.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
• Det vetenskapliga underlaget är inte tillräckligt för att man ska
kunna bedöma effekten på överlevnad av behandling med KEES
jämfört med andra kurer hos män med symtomgivande, skelettmetastaserad, kastrationsresistent prostatacancer som progredierat trots
docetaxelbehandling.
Studien är liten och antalet patienter i andra linjens behandling endast 17
stycken för KEES. Författarna anger själva att studien har flera begränsningar i sin översättning på en oselekterad klinisk population.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Behandlingsbetingade biverkningar förekommer alltid vid kemoterapi, men
dessa går inte att utläsa i studien enkom för andra linjens behandling.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår tre randomiserade kontrollerade studier [1-3] och en
observationsstudie [4] med sammanlagt 345 patienter. En svensk randomiserad studie pågår (NCT00024167).
Saknas någon information i studierna?
Se ovan. I Sverige och Norden används den svenska periorala varianten
KA/VE (PO) i denna situation.
248
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Thall, PF, Logothetis, C, Pagliaro, LC, Wen, S, Brown, MA,
Williams, D, et al. Adaptive therapy for androgen-independent
prostate cancer: a randomized selection trial of four regimens. J Natl
Cancer Inst. 2007; 99(21):1613-22.
2.
Millikan, R, Thall, PF, Lee, SJ, Jones, D, Cannon, MW, Kuebler, JP,
et al. Randomized, multicenter, phase II trial of two multicomponent
regimens in androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol.
2003; 21(5):878-83.
3.
Tu, SM, Millikan, RE, Mengistu, B, Delpassand, ES, Amato, RJ,
Pagliaro, LC, et al. Bone-targeted therapy for advanced androgenindependent carcinoma of the prostate: a randomised phase II trial.
Lancet. 2001; 357(9253):336-41.
4.
Jellvert, A, Lissbrant, IF, Edgren, M, Ovferholm, E, Braide, K,
Olvenmark, AM, et al. Effective oral combination metronomic
chemotherapy with low toxicity for the management of castrationresistant prostate cancer. Experimental and therapeutic medicine.
2011; 2(4):579-84.
Rad: P123
Tillstånd: Prostatacancer, symtomgivande, skelettmetastaser,
kastrationsresistent, progredierat trots docetaxelbehandling
Åtgärd: Palliativ behandling med cabazitaxel
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden har liten effekt till en hög till mycket hög kostnad
per kvalitetsjusterade levnadsår.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad då det innebär en
mycket stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd. Den
förväntade överlevnaden är under ett år.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
249
Hos män med symtomgivande, skelettmetastaserad, kastrationsresistent
prostatacancer som progredierat trots docetaxelbehandling ger behandling
med 25mg/m² cabazitaxel var tredje vecka
• 2,4 månaders förlängd överlevnad motsvarande 30 procents
riskreduktion (hazard ratio (HR): 0,70, konfidensintervall (KI) 0,59–
0,83) för död jämfört med mitoxantron (hög evidensstyrka)
• 1,4 månaders förlängd progressionsfri överlevnad motsvarande 26
procents riskreduktion (HR: 0,74, KI: 0,64–0,86) jämfört med
mitoxantron (hög evidensstyrka).
Prednisolon gavs i båda grupperna kontinuerligt. Det var ingen skillnad i
smärtlindring mellan cabazitaxel och mitoxantron. Anmärkningsvärt är att
med tiden ökade överlevnadsskillnaden mellan cabaiztaxelgruppen och
mitoxantrongruppen och mer än dubbelt så många patienter (28 procent
jämfört med 11 procent) lever mer än 24 månader i cabazitaxelgruppen,
vilket talar för en mycket långvarig effekt för en subgrupp av patienter.
Medianuppföljningstid är dock bara 12,8 månader, så det är ännu för tidigt
att förutsäga om denna indikation står sig. Denna studie är den första och
enda som har visat en överlevnadsvinst med cytostatika i andra linjen.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Påtaglig hematologisk toxicitet men ändå få (2 procent) med neutropen sepsis. Dosen sannolikt för hög och baserad på fas I/II-studierna med 10 år
yngre patienter. Ny studie pågår som jämför lägre dos 20 mg/m² mot 25
mg/m². Gastrointestinal toxicitet med diarré. Fördelaktigt är att cabazitaxel
har ringa neurotoxisk effekt, som är en påtaglig biverkan vid docetaxelbehandling. Inte heller någon ödemtendens rapporterades.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en stor randomiserad internationell multicenterstudie
(Tropic) med sammanlagt 755 män som progredierat under eller efter docetaxelbehandling [1]. Ytterligare två fas I/II-studier ingår som föregick
registreringsstudien [2, 3].
Saknas någon information i studierna?
Livskvalitet redovisas inte, men nya studier pågår. Patienter med dåligt allmäntillstånd inkluderas inte (WHO:s performance status större än 2). Svårt
att förstå åldersspannet ur publikationen (17–89 år), det framgick först efter
direkt kontakt med företaget. 18 procent var över 75 år. Median uppföljningstid var 12,8 månader.
Hälsoekonomisk bedömning
Hos män med symtomgivande, skelettmetastaserad, kastrationsresistent
prostatacancer och progredierat trots docetaxelbehandling medför behandling med cabazitaxel jämfört med behandling med prednison/prednisolon till
en hög till mycket hög kostnad per kvalitetsjusterade levnadsår.
250
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
de Bono, JS, Oudard, S, Ozguroglu, M, Hansen, S, Machiels, JP,
Kocak, I, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for
metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after
docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010;
376(9747):1147-54.
2.
Mita, AC, Denis, LJ, Rowinsky, EK, Debono, JS, Goetz, AD,
Ochoa, L, et al. Phase I and pharmacokinetic study of XRP6258
(RPR 116258A), a novel taxane, administered as a 1-hour infusion
every 3 weeks in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer
Res. 2009; 15(2):723-30.
3.
Pivot, X, Koralewski, P, Hidalgo, JL, Chan, A, Goncalves, A,
Schwartsmann, G, et al. A multicenter phase II study of XRP6258
administered as a 1-h i.v. infusion every 3 weeks in taxane-resistant
metastatic breast cancer patients. Ann Oncol. 2008; 19(9):1547-52.
Rad: P125a
Tillstånd: Prostatacancer, skelettmetastaser, kastrationsresistent
Åtgärd: Abirateron som tillägg till prednison före kemoterapi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt till en hög till mycket hög kostnad
per kvalitetsjusterade levnadsår.
Beskrivning av tillstånd och åtgärd
Av alla de som dör i prostatacancer (2 700 årligen) genomgår de flesta ett
stadium av sjukdomen där cancercellerna har blivit mindre känsliga för
hormonell terapi. Tillståndet kallas kastrationsresistent prostatacancer, vilket hänför sig till att borttagande av testiklar eller maximal antihormonell
terapi inte hejdar sjukdomsförloppet. Åtgärden har som syfte att hejda förloppet, sjukdomens progress, symtom och för tidig död. Abirateron har i
tidigare studier visat sig förlänga överlevnaden efter kemoterapi vid tillståndet. Aktuell åtgärd är arbirateron som tillägg till prednison före kemoterapi.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
251
livslängd. Kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) är ett obotligt sjukdomstillstånd med dödlig utgång. Medeltid för överlevnad ligger vanligen
på 9–18 månader. Tillståndet har också samband med smärta, trötthet och
andra symtom som vid annan långt framskriden cancer.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med skelettmetastaserad kastrationsresistent prostatacancer ger
abirateron som tillägg till prednison före kemoterapi
• en ökad total medianöverlevnad (medianuppföljningstiden var
49,2 månader), 34,7 månader jämfört med 30,3 månader med
enbart prednison (hazard ratio (HR) 0,81, konfidensintervall (KI)
0,70–0,93, p=0,003 (måttlig evidensstyrka)
• en signifikant effekt på PSA-progression med 11,1 jämfört med
5,6 månader för placebo (HR: 0,49, KI: 0,42–0,57, p < 0,001)
(måttlig evidensstyrka)
• 16,5 månaders röntgenologisk progressionsfri överlevnad jämfört med 8,3 månader med placebo och prednison (HR: 0.53; KI:
0,45–0,62, p <0,001) (måttlig evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Behandlingsbetingade biverkningar förekommer alltid vid CRPC och i
denna studie rapporterades 48 procent (33 procent Serious Adverse Events
(SAE)) grad 3–4 vid behandling med abirateron och 42 procent (26 procent
SAE) för placebo (kortisonterapi). Dödligheten relaterad till behandlingen
var 4 procent respektive 2 procent.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en randomiserad dubbelblindad kontrollerad studie
med sammanlagt 1 088 patienter med CRPC som inte tidigare behandlats
med kemoterapi [1, 2]. Patienterna randomiserades till att antingen behandlas med arbirateron som tillägg till prednison eller till prednison och placebo.
Saknas någon information i studierna?
Studien är stor och väl genomförd. Den randomiserade mot endast kortisonterapi. Kontrollgruppen har ett bra allmäntillstånd och behandlingen för den
gruppen (endast kortisonterapi) torde vara ovanlig vid den aktuella statusen
på kontrollgruppen och är att betrakta som en nollarm. Vore önskvärt med
studier som jämfört med docetaxel. Patienter med progress fick senare terapi. Man kan spekulera i om det är effekten av tidigt insatt jämfört med
sent insatt terapi som studeras snarare än den faktiska effekten av ett läkemedel. Studien avbröts efter andra interimsanalysen. En trend till förlängd
överlevnad kunde ses med 34 procent dödlighet i kontrollarmen och 27 procent i behandlingsarmen.
252
Hälsoekonomisk bedömning
För patienter med inte symptomgivande eller milda symptom kastrationsresistent prostatacancer medför behandling med abirateron jämfört med
prednisonbehandling en hög till mycket hög kostnad per kvalitetsjusterade
levnadsår.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Ryan, CJ, Smith, MR, de Bono, JS, Molina, A, Logothetis, CJ, de
Souza, P, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without
previous chemotherapy. The New England journal of medicine.
2013; 368(2):138-48.
2.
Ryan, CJ, Smith, MR, Fizazi, K, Saad, F, Mulders, PF, Sternberg,
CN, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus
prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castrationresistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival
analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3
study. Lancet Oncol. 2015; 16(2):152-60.
253
Rad: P125b
Tillstånd: Prostatacancer, symtomgivande, skelettmetastaser,
kastrationsresistent, progredierat trots docetaxelbehandling
Åtgärd: Palliativ behandling med abirateron
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt till hög till mycket hög kostnad
per kvalitetsjusterade levnadsår.
Hur allvarligt är tillståndet?
Mycket stor svårighetsgrad. En mycket svårt sjuk patientgrupp med förväntad överlevnad på mindre än ett år.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med skelettmetastaserad kastrationsresistent, symtomgivande
prostatacancer som progredierat trots docetaxelbehandling ger palliativ behandling med abirateron
• en förlängd överlevnad med 4,6 månader jämfört med placebo (hög
evidensstyrka)
• en förlängd progressionsfri överlevnad med 2 månader jämfört med
placebo (hög evidensstyrka)
• en förbättrad livskvalitet (FACT-P) och förlängd tid till försämring
av livskvaliteten (FACT-P) jämfört med placebo (hög evidensstyrka)
• en förbättrad smärtlindring och förlängd tid till skelettrelaterad händelse (SRE) jämfört med placebo (hög evidensstyrka)
• en minskning av trötthet jämfört med placebo (hög evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Biverkningarna är mycket ringa och huvudsakligen relaterade till ökad mineralkortikoid effekt med lätt eller måttlig vätskeretention, hypertoni och
hypokalemi.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en stor 2:1-randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad multicenterstudie på 1 195 patienter med kastrationsresistent,
docetaxelbehandlad prostatacancer med abirateron och tillägg av prednisolon [1].
254
Ytterligare 3 studier har publicerats med fokus på livskvalitet, SRE och
trötthet [2-4].
Saknas någon information i studierna?
Ingen relevant information saknas i studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
För män med skelettmetastaserad, kastrationsresistent, symtomgivande
prostatacancer som progredierat trots docetaxelbehandling medför palliativ
behandling med abirateron jämfört med prednison/prednisolon en hög till
mycket hög kostnad per kvalitetsjusterade levnadsår.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Fizazi, K, Scher, HI, Molina, A, Logothetis, CJ, Chi, KN, Jones, RJ,
et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castrationresistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COUAA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3
study. The lancet oncology. 2012; 13(10):983-92.
2.
Harland, S, Staffurth, J, Molina, A, Hao, Y, Gagnon, DD, Sternberg,
CN, et al. Effect of abiraterone acetate treatment on the quality of
life of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer
after failure of docetaxel chemotherapy. European Journal of
Cancer. 2013; 49(17):3648-57.
3.
Logothetis, CJ, Basch, E, Molina, A, Fizazi, K, North, SA, Chi, KN,
et al. Effect of abiraterone acetate and prednisone compared with
placebo and prednisone on pain control and skeletal-related events in
patients with metastatic castration-resistant prostate cancer:
exploratory analysis of data from the COU-AA-301 randomised
trial. The lancet oncology. 2012; 13(12):1210-7.
4.
Sternberg, CN, Molina, A, North, S, Mainwaring, P, Fizazi, K, Hao,
Y, et al. Effect of abiraterone acetate on fatigue in patients with
metastatic castration-resistant prostate cancer after docetaxel
chemotherapy. Annals of oncology : official journal of the European
Society for Medical Oncology / ESMO. 2013; 24(4):1017-25.
255
Rad: P126a
Tillstånd: Prostatacancer, skelettmetastaser, kastrationsresistent
Åtgärd: Enzalutamid före kemoterapi
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt till en hög till mycket hög kostnad
per kvalitetsjusterade levnadsår.
Beskrivning av tillstånd och åtgärd
Av alla de som dör i prostatacancer (cirka 2 500 årligen) genomgår de flesta
ett stadium av sjukdomen där cancercellerna har blivit mindre känsliga för
hormonell terapi. Tillståndet kallas kastrationsresistent prostatacancer, vilket hänför sig till att borttagande av testiklar eller maximal antihormonell
terapi inte hejdar sjukdomsförloppet. Åtgärden har som syfte att hejda förloppet, sjukdomens progress, symtom och för tidig död. Enzalutamid har i
tidigare studier visat sig förlänga överlevnaden efter kemoterapi vid tillståndet. Aktuell åtgärd är behandling med enzalutamid före kemoterapi.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en mycket stor påverkan på livskvalitet och mycket stor påverkan på
livslängd. Kastrationsresistent prostatacancer (CRPC) är ett obotligt sjukdomstillstånd med dödlig utgång. Medeltid för överlevnad ligger vanligen
på 9–18 månader. Tillståndet har också samband med smärta, trötthet och
andra symtom som vid annan långt framskriden cancer.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med skelettmestastaserad kastrationsresistent prostatacancer ger
enzalutamid före kemoterapi
• en ökad total medianöverlevnad (medianuppföljningstiden var 22
månader), 33,5 månader jämfört med 31 månader för placebo
(hazard ratio (HR) 0,71, konfidensintervall (KI) 0,60–0,84, p =
0,0001) (hög evidensstyrka)
• en signifikant effekt på PSA-progression med 11,2 jämfört med
2,8 månader för placebo (HR 0,17, KI 0,15–0,20, p < 0,001)
(hög evidensstyrka)
• en 81 procents minskad risk för röntgenologisk progression vid
12 månaders uppföljning jämfört med placebogruppen (HR 0,19,
KI 0,15–0,23 p < 0,001) (hög evidensstyrka)
256
•
•
en signifikant längre mediantid till första skelettrelaterade händelse 31,1 månader jämfört med 31,3 månader för placebogruppen(HR 0,72, (KI 0,61–0,84, p < 0,0001) (hög evidensstyrka)
en signifikant längre mediantid till försämring av hälsorelaterad
livskvalitet, 11,3 månader jämfört med 5,6 månader för placebogruppen (HR 0,62, KI 0,54–0,72, p < 0,0001).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Behandlingsbetingade biverkningar förekommer alltid vid CRPC och i
denna studie rapporterades 43 procent (32 procent Serious Adverse Events
(SAE)) grad 3–4 vid behandling med enzalutamid och 37 procent (27 procent SAE) för placebo). Dödligheten relaterad till behandlingen var 4 procent i båda grupperna.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en randomiserad dubbelblindad kontrollerad studie
med sammanlagt 1 717 patienter med CRPC som inte tidigare behandlats
med kemoterapi [1, 2]. Patienterna randomiserades till att antingen behandlas med enzalutamid eller placebo. Patienter med progress fick senare terapi.
Den finala analysen från studien har ännu bara publicerats som ett konferensabstract [3].
Saknas någon information i studierna?
Studien är stor och väl genomförd och enzalutamid randomiserades mot
placebo. Det vore önskvärt med studier som jämfört enzalutamid med docetaxel.
Hälsoekonomisk bedömning
För patienter med inte symptomgivande eller milda symptom kastrationsresistent prostatacancer medför behandling med enzalutamid före kemoterapi
en hög till mycket hög kostnad per kvalitetsjusterade levnadsår. Se underlag
från Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) för mer information.
Referenser
1.
Beer, TM, Armstrong, AJ, Rathkopf, DE, Loriot, Y, Sternberg, CN,
Higano, CS, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before
chemotherapy. N Engl J Med. 2014; 371(5):424-33.
2.
Loriot, Y, Miller, K, Sternberg, CN, Fizazi, K, De Bono, JS,
Chowdhury, S, et al. Effect of enzalutamide on health-related quality
of life, pain, and skeletal-related events in asymptomatic and
minimally symptomatic, chemotherapy-naive patients with
metastatic castration-resistant prostate cancer (PREVAIL): results
from a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015; 16(5):509-21.
3.
Beer, AJ, Armstrong, CN, Sternberg, CS, Higano, DE, Rathkopf, Y,
Loriot, F, et al. Enzalutamide (ENZA) in men with chemotherapyNaïve metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): Final
257
analysis of the phase 3 PREVAIL study. Jornal of Clinical
Oncology. 2015; 33(supplement):abstract 5036.
Rad: P126b
Tillstånd: Prostatacancer, skelettmetastaser, kastrationsresistent, progredierat trots docetaxelbehandling
Åtgärd: Palliativ behandling med enzalutamid
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har mycket stor svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt till en måttlig till mycket hög
kostnad per kvalitetsjusterade levnadsår.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en mycket stor sammanvägd svårighetsgrad då det innebär en
mycket stor påverkan på livskvalitet och stor påverkan på livslängd. Kastrationsresistent prostatacancer är ett obotligt sjukdomstillstånd med dödlig
utgång. Den förväntade överlevnaden vid progress under eller efter första
linjens kemoterapi är omkring ett år. Tillståndet har också samband med
smärta, trötthet och andra symtom som vid annan långt framskriden cancer.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
Hos män med skelettmetastaserad kastrationsresistent prostatacancer som
progredierat trots docetaxelbehandling ger palliativ behandling med enzalutamid (160 mg peros dagligen)
• en förlängd överlevnad på 4,8 månader, motsvarande 37 procents
riskreduktion (hazard ratio (HR) 0,63, konfidensintervall (KI) 0,53–
0,75) för död jämfört med placebo (hög evidensstyrka)
• en förlängd tid till röntgenologisk progress 5,4 månader, motsvarande 60 procents riskreduktion (HR: 0,40) jämfört med placebo
(hög evidensstyrka)
• en förlängd tid till PSA-progress på 5,3 månader, motsvarande 75
procents riskreduktion (HR: 0,25) jämfört med placebo (hög evidensstyrka)
• en förlängd tid till första skelettrelaterade händelse på 3,4 månader
motsvarande 31 procents riskreduktion (HR: 0.69) jämfört med placebo (hög evidensstyrka)
• en högre självskattning av livskvalitet (FACT-P quality-of-life respons) 43 procent jämfört med 18 procent hos placebo (hög evidensstyrka).
258
Vid tidpunkt för prespecificerad interimsanalys var median överlevnad 18,4
månader i enzalutamidgruppen och 13,6 månader i placebogruppen, det förelåg då 37 procents reduktion av risk för död (se ovan), vilket resulterade i
att den oberoende datamonitoreringskommittén rekommenderade att studien
avbröts och avblindades. I multivariat analys påvisades total överlevnadsvinst i alla subgrupper (inkluderande stratifiering för ålder, performancestatus, geografisk hemvist, påvisad sjukdomsutbredning vid start samt
PSA och LD vid baslinjen).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Trots att observationstiden för enzalutamidgruppen var mer än dubbelt så
lång som för placebogruppen sågs samma totala frekvens av allvarliga händelser (AE) för alla grader. Dock var incidensen av AE för 3 grader och
högre lägre i enzalutamidgruppen (45,3 jämfört med 53,1 procent i placebogruppen). Mediantiden till sådana allvarligare händelser var 12,6 månader i
enzalutamidgruppen jämfört med 4,2 månader i placebogruppen. Krampepisoder rapporterades hos 0,6 procent av enzalutamidgruppen (5 av 800 patienter), medan sådana händelser inte förekom alls i placebogruppen. Endast
ett av dessa fall krävde medicinsk intervention. Potentiella predisponerande
faktorer såsom hjärnmetastaser (2 patienter), betydande alkoholintag (1 patient) respektive felaktig lidokaintillförsel (1 patient) förelåg hos majoriteten
av dessa patienter. De vanliga biverkningar som rapporterades mer frekvent
i enzalutamidgruppen inkluderade fatigue, diarré, värmevallningar, muskuloskeletal smärta och huvudvärk.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en randomiserad kontrollerad studie (AFFIRM). I
denna internationella multicenterstudie inkluderades 1 199 män med kastrationsresistent prostatacancer som progredierat under eller efter docetaxelbehandling [1]. En minoritet av studiedeltagarna (27 procent) hade erhållit mer
än en linjes kemoterapi vid tiden för inklusion. Patienter randomiserades till
peroral enzalutamid (800 patienter) eller placebo (399 patienter). Studien
bröts och avkodades efter rekommendation från den oberoende datamonitoreringskommittén efter en prespecificerad interimsanalys (vid 520 dödsfall)
då en signifikant förlängd överlevnad (18,4 jämfört med 13,6 månader, HR
0,63, p <0,001) iakttogs i enzalutamidarmen. Patienterna i placeboarmen
erbjöds därefter aktiv behandling. Samtliga sekundära endpoints visade
också signifikant fördel för enzalutamidbehandling jämfört med placebo
(andel med PSA-respons, tid till PSA-progress, tid till radiologisk progress,
QoL-respons, tid till första skelett-relaterade händelse). En fas I/II-studie
som föregick registreringsstudien har också inkluderats i granskningen [2]. I
studien inkluderades 140 patienter med progressiv metastatisk kastrationsresistent prostatacancer. Drygt hälften (54 procent) av patienterna hade erhållit fler än en linje kemoterapi vid inklusion. Enzalutamid gavs i doseskalering från startdos 30 mg dagligen till maxdos 600 mg dagligen i kohorter om
3–6 patienter.
259
Saknas någon information i studierna?
Registreringsstudien [1] avbröts av den oberoende datakommittén på grund
av positiv behandlingseffekt vid 520 events. Avslutning av randomiserade
kontrollerade studier i förtid har visat sig medföra en risk för överskattning
av den sanna behandlingseffekten [3]. Vidare är uppgifter begränsade om
progress under erhållen behandling. Såväl abirateron som cabazitaxel hade
godkännande vid tidpunkten för studiens genomförande. Författarna redovisar en högre andel som erhållit ytterligare systemisk terapi efter progress i
placebogruppen (61 procent) än i enzalutamidgruppen (42 procent). Detta
förhållande skulle dock snarast försvaga den överlevnadsvinst som setts i
behandlingsgruppen. En avslutande kommentar är att jämförelsen med placebo är mindre relevant i dag då ett flertal ytterligare behandlingsalternativ
vid progress av metastatisk kastrationsresistent prostatacancer efter första
linjens kemoterapi nu är godkända (cabazitaxel, abirateron, radium-223).
Direkta jämförelser mellan dessa terapier och resultat av eventuell kombination eller sekvensbehandling saknas dock ännu [4].
Hälsoekonomisk bedömning
Vid skelettmetastaserad kastrationsresistent prostatacancer som progredierat
trots behandling med docetaxel medför palliativ behandling med enzalutamid jämfört med enbart understödjande behandling en måttlig till mycket
hög kostnad per kvalitetsjusterade levnadsår.
För ytterligare information avseende vilka antaganden som gjorts i det
hälsoekonomiska underlaget och detaljer i den hälsoekonomiska analysen,
se bilagan för hälsoekonomi.
Referenser
1.
Scher, HI, Fizazi, K, Saad, F, Taplin, ME, Sternberg, CN, Miller, K,
et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after
chemotherapy. The New England journal of medicine. 2012;
367(13):1187-97.
2.
Scher, HI, Beer, TM, Higano, CS, Anand, A, Taplin, ME,
Efstathiou, E, et al. Antitumour activity of MDV3100 in castrationresistant prostate cancer: a phase 1-2 study. Lancet. 2010;
375(9724):1437-46.
3.
Bassler, D, Montori, VM, Briel, M, Glasziou, P, Guyatt, G. Early
stopping of randomized clinical trials for overt efficacy is
problematic. Journal of clinical epidemiology. 2008; 61(3):241-6.
4.
Bahl, A, Masson, S, Birtle, A, Chowdhury, S, de Bono, J. Secondline treatment options in metastatic castration-resistant prostate
cancer: A comparison of key trials with recently approved agents.
Cancer treatment reviews. 2014; 40(1):170-7.
260
Omvårdnad och rehabilitering vid
prostatacancer
Därför belyser vi området
För att den medicinska diagnostiken och behandlingen av patienter med
prostatacancer ska få full effekt i praktiken måste det finnas en väl fungerande omvårdnads- och rehabiliteringsverksamhet. Det är denna verksamhet
som bland annat planerar och genomför behandlingar, övervakar och förebygger komplikationer samt informerar och stödjer patienten och de närstående.
För att kunna ge god omvårdnad är det viktigt att vårdpersonalen har en
god förståelse för hur patienter kan uppleva det att få en cancerdiagnos.
Omvårdnaden omfattar patientens hela sjukdomstid, från diagnos, behandling och uppföljning till vård i livets slutskede.
Vården av patienter med cancer blir alltmer komplex i takt med att den
medicinska behandlingen utvecklas, vilket också ställer höga krav på omvårdnadsområdet. Omvårdnadsfrågor kan vara svåra att specificera när det
gäller avgränsade åtgärder i förhållande till specifika tillstånd, vilket även
gör det komplicerat att visa ett enhälligt vetenskapligt stöd jämfört med
andra åtgärder. Trots detta är det viktigt att belysa området i nationella riktlinjer eftersom det ger en möjlighet att utvärdera kvaliteten på den omvårdnad som ges. Det gör det även möjligt att identifiera områden där det krävs
mer vetenskaplig kunskap.
Allteftersom vårdtider på sjukhus minskar, ökar den närståendes vårdande
roll. Denna roll kan till exempel innebära stöd för symtomlindring, samordning av vårdinsatser och kontakter, förmedling av information till de professionella vårdgivarna samt hjälp med personlig vård och hushållssysslor.
Att vara i en relation med eller vara närstående till någon som får en allvarlig sjukdom kan inverka på den närståendes egen hälsa och välbefinnande, och kan innebära en risk för en försämrad parrelation. Vissa cancerbehandlingar kan också medföra en risk för att den sexuella funktionen påverkas. Därför belyser riktlinjerna även åtgärder som utgörs av närståendestöd till par där den ena parten har prostatacancer samt tillgång till
sjuksköterska för uppföljning av symtom.
Detta ingår i området
Patienter som diagnostiseras med cancer upplever ofta en symtombörda i
samband med sin behandling. Dessa besvär kan fortsätta och förändras under hela sjukdomsförloppet. Socialstyrelsen belyser därför systematiska bedömningar kopplade till åtgärder som syftar till att lindra funktionella, psykiska och sociala problem. Livskvalitet har ökat som utfallsmått mer i användning än i precision. Det innebär att begreppet inte alltid är vetenskapligt
261
definierat och mätt, och resultaten är därmed svåra att uttolka. Därför har
valet fallit på att inkludera specifika utfallsmått som är symtomfokuserade
eftersom dessa tydligare kan ge evidens för riktlinjer.
Även symtomlindrande åtgärder, såsom akupunktur för att lindra vallningar, ingår i området. Dessutom ingår egenvård i syfte att lindra symtom,
såsom antioxidanter och mindfulness för stressreducering, eftersom många
patienter använder sig av dessa.
Området omfattar även åtgärder som utgörs av närståendestöd till par där
den ena parten har prostatacancer samt stöd i samband med sexuell dysfunktion. Här ingår också uppföljande åtgärder såsom tillgång till sjuksköterska för uppföljning av symtom.
Vidare ingår rehabiliteringsinsatser såsom råd om fysisk aktivitet i form
av aerobicsträning eller konditionsträning samt rådgivning om styrketräning.
262
Tillstånd och åtgärder
Rad: P067c
Tillstånd: Prostatacancer, vallningar av behandling
Åtgärd: Akupunktur
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger liten till måttlig effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad då det innebär en
måttlig påverkan på livskvalitet och ingen påverkan på livslängd.
För drabbade män kan vallningar orsakade av behandling vid prostatacancer ge mycket stor påverkan på livskvalitet. Vallningarna och svettningar
kan bland annat interferera med det dagliga livet och ge sömnproblem.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
Hos män med prostatacancer och vallningsbiverkningar av behandling ger
akupunktur
• en viss effekt på antalet vallningar och på vallningarnas svårighetsgrad (mycket låg evidensstyrka).
Samtliga granskade studier visade en minskning av antal vallningar och i
vissa studier även minskad svårighetsgrad. Minskningen av antalet vallningar var mellan knappt två och drygt fem per dag. I de studier där antal vallningar multiplicerats med den skattade svårighetsgraden har en minskning
skett med 50–70 procent.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Biverkningarna som rapporterats är fler än vad som rapporterats i studier
med akupunktur mot vallningar till kvinnor med bröstcancer. På dagen för
akupunkturbehandling är det brukligt att instruera patienten om att ta det
lugnt och eventuellt vila lite efteråt.
Ett antal biverkningar rapporterades från den systematiska översikten:
• en studie rapporterade behandlingsorsakad oro, fatigue, under behandlingsdagarna och blåmärke [1]
• en studie rapporterade övergående vasomotoriska symtom, under
några få sekunder [2]
263
•
•
•
två studier rapporterade att inga biverkningar förekom
två studier rapporterade inte alls
i Ashamalla [3] rapporterades inga signifikanta biverkningar.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en systematisk översikt som inkluderar en randomiserad studie, där randomiseringen var mellan manuell akupunktur och
elektroakupunktur. Övriga fem studier i den systematiska översikten var
prospektiva observationsstudier. Tre av studierna som var sammanställda i
översikten fanns endast i abstractform. I en av studierna med 60 inkluderade
patienter (cirka en tredjedel av totala antalet) är öronakupunktur studerat [1].
Förutom den systematiska översikten granskades två prospektiva observationsstudier med senare publikationsdatum [2, 3]. Totalt ingår 171 män
med prostatacancer som besväras av vallningar till följd av cancerbehandlingen. Medel- och medianåldern är 67–75 år, med spridning 53–83 år.
Vallningarna har i studierna registrerats som antal eller räknats om till så
kallade vallnings-score (antal vallningar multiplicerat med svårighetsgrad).
Saknas någon information i studierna?
Ingen relevant information saknas i studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Lee, MS, Kim, KH, Shin, BC, Choi, SM, Ernst, E. Acupuncture for
treating hot flushes in men with prostate cancer: a systematic review.
Support Care Cancer. 2009; 17(7):763-70.
2.
Beer, TM, Benavides, M, Emmons, SL, Hayes, M, Liu, G, Garzotto,
M, et al. Acupuncture for hot flashes in patients with prostate cancer.
Urology. 2010; 76(5):1182-8.
3.
Ashamalla, H, Jiang, ML, Guirguis, A, Peluso, F, Ashamalla, M.
Acupuncture for the alleviation of hot flashes in men treated with
androgen ablation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;
79(5):1358-63.
264
Rad: P115
Tillstånd: Prostatacancer, minskad kroppsstyrka i samband
med kombinationsbehandling (antihormonbehandling och/eller
strålning)
Åtgärd: Råd om styrketräning
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt.
Kommentar: För mer information om metod för rådgivande samtal om
fysisk aktivitet, se Nationella riktlinjer för sjukdomsförebyggande metoder
2011.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad då det innebär en
måttlig påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med prostatacancer och minskad kroppsstyrka i samband med
kombinationsbehandling (antihormonbehandling och/eller strålning) har råd
om styrketräning
• en positiv inverkan på kroppssammansättning jämfört med vanligt
omhändertagande (låg evidensstyrka)
• en positiv inverkan på fysisk kondition jämfört med vanligt
omhändertagande (måttlig evidensstyrka)
• en positiv inverkan på funktionsförmåga jämfört med vanligt
omhändertagande (låg evidensstyrka)
• en positiv inverkan på livskvalitet jämfört med vanligt
omhändertagande (måttlig evidensstyrka).
Eftersom de tillgängliga studierna är förhållandevis små och använder sig av
varierande interventionstyp och utfall kan effektmåtten inte enkelt kvantifieras och sammanfattas, men sammantaget finns stöd för positiva effekter av
styrketräning på såväl kroppssammansättning, fysisk kondition,
funktionsförmåga som livskvalitet.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Enstaka fall av kardiovaskulär död har rapporterats i samband med fysisk
aktivitet.
265
Vilka studier ingår i granskningen?
Granskningen baseras på en översiktsstudie som publicerades i januari 2012
[1]. Denna översikt inkluderar tolv arbeten, varav tre randomiserade studier
med mer än 100 patienter, fem randomiserade studier med mindre än 100
patienter och fyra icke-randomiserade studier. Samtliga hade klara och relativt lika inklusions- och exklusionskriterier.
Alla patienter var diagnostiserade med prostatacancer och fick i de flesta
fall specifik behandling såsom ADT, strålning eller kirurgi (separat eller i
kombination). Patienter med muskuloskeletala sjukdomar (inkluderande
skelettmetastaser) som skulle kunna förvärras av ett träningsprogram exkluderades. Klara beskrivningar av interventionsprogrammet krävdes (i nästan
alla fall) samt pålitliga och valida mått på antropometriska mått, kondition,
funktion och livskvalitet.
Interventionen varade i 8–26 veckor, med en träningsfrekvens på 2–7 dagar i veckan. Uppföljningstiden var åtta veckor–ett år. Sju av studierna innebar gruppbaserad träning och fem hemmabaserad träning [1].
Det finns stor heterogenitet mellan studierna avseende både interventioner
och metoder för skattning av effektmått. Möjligheterna till en kvantitativ
sammanfattning av effektmåtten är därför begränsade.
Förutom att studierna är få och relativt små noteras svagheter såsom ickeblindad uppföljning och att man inte tagit hänsyn till bortfall under uppföljning. I en studie framgick inte vilken prostatacancerbehandling som gavs.
Saknas någon information i studierna?
Större, väldesignade studier med längre uppföljning saknas, liksom kunskap
om följsamhet till interventionsprogrammen. Även om det i nuläget finns
mer data som styrker en effekt av styrketräning är det oklart vilken form av
fysisk aktivitet som är mest effektiv: styrketräning, motionsträning eller en
kombination av dessa.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Keogh, JW, MacLeod, RD. Body composition, physical fitness,
functional performance, quality of life, and fatigue benefits of exercise for prostate cancer patients: a systematic review. J Pain Symptom Manage. 2012; 43(1):96-110.
266
Rad: P116
Tillstånd: Prostatacancer, minskad kondition i samband med
kombinationsbehandling (antihormonbehandling och/eller strålning)
Åtgärd: Råd om konditionsträning
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet är av måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt.
Kommentar: För mer information om metod för rådgivande samtal om
fysisk aktivitet, se Nationella riktlinjer för sjukdomsförebyggande metoder
2011.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad då det innebär en
måttlig påverkan på livskvalitet och liten påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För män med prostatacancer och minskad kondition i samband med kombinationsbehandling (antihormonbehandling och/eller strålning) har råd om
konditionsträning
• en svagt positiv inverkan på kroppssammansättning jämfört med
vanligt omhändertagande (låg evidensstyrka)
• en positiv inverkan på fysisk kondition jämfört med vanligt
omhändertagande (måttlig evidensstyrka)
• en svagt positiv inverkan på funktionsförmåga jämfört med vanligt
omhändertagande (mycket låg evidensstyrka)
• en positiv inverkan på livskvalitet jämfört med vanligt
omhändertagande (måttlig evidensstyrka).
Eftersom de tillgängliga studierna är förhållandevis små och använder sig av
varierande interventionstyp och utfall kan effektmåtten inte enkelt kvantifieras och sammanfattas, men sammantaget finns stöd för positiva effekter av
konditionsträning på såväl kroppssammansättning, fysisk kondition som
livskvalitet.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Enstaka fall av kardiovaskulär död har rapporterats i samband med fysisk
aktivitet.
267
Vilka studier ingår i granskningen?
Granskningen baseras på en översiktsstudie som publicerades i januari 2012
[1]. Denna översikt inkluderar tolv arbeten, varav tre randomiserade studier
med mer än 100 patienter, fem randomiserade studier med mindre än 100
patienter och fyra icke-randomiserade studier. Samtliga hade klara och relativt lika inklusions- och exklusionskriterier.
Alla patienter var diagnostiserade med prostatacancer och fick i de flesta
fall specifik behandling såsom androgen deprivation therapy (ADT), strålning eller kirurgi (separat eller i kombination). Patienter med muskuloskeletala sjukdomar (inkluderande skelettmetastaser) som skulle kunna förvärras av ett träningsprogram exkluderades. Klara beskrivningar av interventionsprogrammet krävdes (i nästan alla fall) samt pålitliga och valida mått på
antropometriska mått, kondition, funktion och livskvalitet.
Interventionen varade i 8–26 veckor, med en träningsfrekvens på 2–7 dagar i veckan. Uppföljningstiden var åtta veckor–ett år. Sju av studierna innebar gruppbaserad träning och fem hemmabaserad träning [1].
Det finns stor heterogenitet mellan studierna avseende både interventioner
och metoder för skattning av effektmått. Möjligheterna till en kvantitativ
sammanfattning av effektmåtten är därför begränsade.
Förutom att studierna är få och relativt små noteras svagheter såsom ickeblindad uppföljning och att man inte utvärderat bortfall under uppföljning. I
en studie framgick inte vilken prostatacancerbehandling som gavs.
Saknas någon information i studierna?
Större, väldesignade studier med längre uppföljning saknas, liksom kunskap
om följsamhet till interventionsprogrammen. Även om det i nuläget finns
mer data som styrker en effekt av styrketräning är det oklart vilken form av
fysisk aktivitet som är mest effektiv: styrketräning, motionsträning eller en
kombination av dessa.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Keogh, JW, MacLeod, RD. Body composition, physical fitness,
functional performance, quality of life, and fatigue benefits of
exercise for prostate cancer patients: a systematic review. J Pain
Symptom Manage. 2012; 43(1):96-110.
268
Rad: D002
Tillstånd: Bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer
Åtgärd: Parsamtal
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt.
Kommentar: Det saknas vetenskapligt underlag om effekt av åtgärden specifikt för personer med prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer. Socialstyrelsen har därför bedömt åtgärdens effekt utifrån det vetenskapliga underlaget för kvinnor med bröstcancer, gynekologisk cancer eller personer
med blandad gastrointestinal cancer.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
en måttlig påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd. Tillståndet innebär risk för försämrad parrelation, livskvalitet och psykologisk
morbiditet, det vill säga nedstämdhet, oro och ångest.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För par där den ena parten har bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer ger parsamtal en signifikant
• mer meningsfull och hanterbar livssituation (måttlig evidensstyrka)
• bättre coping och kommunikation över tid (måttlig evidensstyrka)
• bättre relation och intimitet vid uppföljning (låg evidensstyrka).
Parsamtal innebär att bägge individer i ett par får stödjande och rådgivande
samtal.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår fyra randomiserade kontrollerade studier [1-4]. Två
studier innefattade kvinnor med bröstcancer eller gynekologisk cancer och
deras makar (n = 166 par) [2, 3]. Dessa par följdes över tid (baseline, 6 och
12 månader). Två studier (varav en var en uppföljning av den första
(n = 130 par, 71 procent män) innefattade blandade patienter med gastro-
269
intestinal cancer och deras make eller maka. Dessa par följdes före och efter
interventionen. I studierna används olika instrument och olika utfallsmått
samt olika analysförfaranden [3].
Saknas någon information i studierna?
Det saknas studier av effekten av parsamtal specifikt för personer med
prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer. Det är även svårt att följa vad
som var signifikanta skillnader i vissa studier. Dessutom skiljer sig de statistiska analyserna mellan de olika studierna, vilket gör det svårt att jämföra
resultat.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Heinrichs, N, Zimmermann, T, Huber, B, Herschbach, P, Russell,
DW, Baucom, DH. Cancer distress reduction with a couple-based
skills training: a randomized controlled trial. Annals of behavioral
medicine : a publication of the Society of Behavioral Medicine.
2012; 43(2):239-52.
2.
Scott, JL, Halford, WK, Ward, BG. United we stand? The effects of
a couple-coping intervention on adjustment to early stage breast or
gynecological cancer. J Consult Clin Psychol. 2004; 72(6):1122-35.
3.
Porter, LS, Keefe, FJ, Baucom, DH, Hurwitz, H, Moser, B,
Patterson, E, et al. Partner-assisted emotional disclosure for patients
with gastrointestinal cancer: results from a randomized controlled
trial. Cancer. 2009; 115(18 Suppl):4326-38.
4.
Porter, LS, Keefe, FJ, Baucom, DH, Hurwitz, H, Moser, B,
Patterson, E, et al. Partner-assisted emotional disclosure for patients
with GI cancer: 8-week follow-up and processes associated with
change. Support Care Cancer. 2012; 20(8):1755-62.
270
Rad: D003
Tillstånd: Bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer,
sexuell dysfunktion (könsspecifikt)
Åtgärd: Stöd, samtal eller olika former för rådgivning
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger måttlig effekt.
Kommentar: Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma
åtgärdens effekt för patienter med tjocktarms- eller ändtarmscancer. Socialstyrelsen har därför bedömt åtgärdens effekt utifrån studier med patienter
som har bröst- och prostatacancer.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
en måttlig påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
Hos personer behandlade för bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer och med risk för sexuell dysfunktion har stöd, samtal eller rådgivning en måttlig positiv effekt på sexuell funktion (måttlig evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en systematisk översikt [1] där tre randomiserade kontrollerade studier var relevanta för tillstånds- och åtgärdsparet [2-4]. Ytterligare en randomiserad kontrollerad studie ingår [5]. Underlaget omfattar totalt 854 patienter. Tre av de fyra studierna avser bröstcancerpatienter [2-4]
och en studie studerar utfallet av råd och stödsamtal på sexuell funktion hos
personer med prostatacancer [5].
Interventionerna för kvinnor med bröstcancer bestod av en ettårig rådgivning av psykolog, psykosocial gruppintervention i sex månader samt psykoterapi vid sex tillfällen. För patienterna med prostatacancer bestod interventionen av utbildning och stöd med interaktivt datorprogram under sex månader.
271
Saknas någon information i studierna?
Det saknas studier om sexuell dysfunktion hos personer med tjocktarmseller ändtarmscancer.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Taylor, S, Harley, C, Ziegler, L, Brown, J, Velikova, G. Interventions for sexual problems following treatment for breast cancer: a
systematic review. Breast Cancer Res Treat. 2011.
2.
Marcus, AC, Garrett, KM, Cella, D, Wenzel, L, Brady, MJ, Fairclough, D, et al. Can telephone counseling post-treatment improve
psychosocial outcomes among early stage breast cancer survivors?
Psychooncology. 2010; 19(9):923-32.
3.
Rowland, JH, Meyerowitz, BE, Crespi, CM, Leedham, B, Desmond,
K, Belin, TR, et al. Addressing intimacy and partner communication
after breast cancer: a randomized controlled group intervention.
Breast Cancer Res Treat. 2009; 118(1):99-111.
4.
Kalaitzi, C, Papadopoulos, VP, Michas, K, Vlasis, K, Skandalakis, P,
Filippou, D. Combined brief psychosexual intervention after mastectomy: effects on sexuality, body image, and psychological wellbeing. J Surg Oncol. 2007; 96(3):235-40.
5.
Giesler, RB, Given, B, Given, CW, Rawl, S, Monahan, P, Burns, D,
et al. Improving the quality of life of patients with prostate carcinoma: a randomized trial testing the efficacy of a nurse-driven intervention. Cancer. 2005; 104(4):752-62.
272
Rad: D006
Tillstånd: Bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer,
behov av långtidsuppföljning
Åtgärd: Uppföljning av kontaktsjuksköterska som ger psykosocialt stöd och råd om symtomlindring
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger stor effekt.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
en måttlig påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd. Tillståndet innebär en risk för försämrad livskvalitet, otillräcklig symtomlindring samt oro för framtiden.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För personer med bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer med
behov av långtidsuppföljning har uppföljning av kontaktsjuksköterska som
ger psykosocialt stöd och råd om symtomlindring
• en liten positiv effekt på livskvalitet och patienttillfredsställelse (låg
evidensstyrka)
• en måttlig positiv effekt på symtomlindring (måttlig evidensstyrka).
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
Tretton studier ingår i granskningen: en systematisk översikt [1] och tolv [213] randomiserade kontrollerade studier. I granskningen inkluderades 2 193
kvinnor med bröstcancer (tio studier) [1, 3-11], 307 patienter med tjocktarms- och ändtarmscancer (tre studier) [2, 4, 13] samt 99 män med prostatacancer (en studie) [12]. Interventionerna som utvärderades bestod av uppföljning av sjuksköterska genom mottagningsbesök, hembesök eller telefonuppföljning. Uppföljningstiden var tre månader–fem år.
Saknas någon information i studierna?
Ingen relevant information saknas i studierna.
273
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
1.
Cruickshank, S, Kennedy, C, Lockhart, K, Dosser, I, Dallas, L.
Specialist breast care nurses for supportive care of women with
breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2008; (1):CD005634.
2.
Harrison, JD, Young, JM, Solomon, MJ, Butow, PN, Secomb, R,
Masya, L. Randomized pilot evaluation of the supportive care
intervention "CONNECT" for people following surgery for
colorectal cancer. Dis Colon Rectum. 2011; 54(5):622-31.
3.
Kimman, ML, Bloebaum, MM, Dirksen, CD, Houben, RM, Lambin,
P, Boersma, LJ. Patient satisfaction with nurse-led telephone followup after curative treatment for breast cancer. BMC Cancer. 2010;
10:174.
4.
Molassiotis, A, Brearley, S, Saunders, M, Craven, O, Wardley, A,
Farrell, C, et al. Effectiveness of a home care nursing program in the
symptom management of patients with colorectal and breast cancer
receiving oral chemotherapy: a randomized, controlled trial. J Clin
Oncol. 2009; 27(36):6191-8.
5.
Sheppard, C, Higgins, B, Wise, M, Yiangou, C, Dubois, D, Kilburn,
S. Breast cancer follow up: a randomised controlled trial comparing
point of need access versus routine 6-monthly clinical review. Eur J
Oncol Nurs. 2009; 13(1):2-8.
6.
Skrutkowski, M, Saucier, A, Eades, M, Swidzinski, M, Ritchie, J,
Marchionni, C, et al. Impact of a pivot nurse in oncology on patients
with lung or breast cancer: symptom distress, fatigue, quality of life,
and use of healthcare resources. Oncol Nurs Forum. 2008;
35(6):948-54.
7.
Meneses, KD, McNees, P, Loerzel, VW, Su, X, Zhang, Y, Hassey,
LA. Transition from treatment to survivorship: effects of a
psychoeducational intervention on quality of life in breast cancer
survivors. Oncol Nurs Forum. 2007; 34(5):1007-16.
8.
Arving, C, Sjoden, PO, Bergh, J, Hellbom, M, Johansson, B,
Glimelius, B, et al. Individual psychosocial support for breast cancer
patients: a randomized study of nurse versus psychologist
interventions and standard care. Cancer Nurs. 2007; 30(3):E10-9.
9.
Beaver, K, Tysver-Robinson, D, Campbell, M, Twomey, M,
Williamson, S, Hindley, A, et al. Comparing hospital and telephone
follow-up after treatment for breast cancer: randomised equivalence
trial. BMJ. 2009; 338:a3147.
10.
Arving, C, Sjoden, PO, Bergh, J, Lindstrom, AT, Wasteson, E,
Glimelius, B, et al. Satisfaction, utilisation and perceived benefit of
individual psychosocial support for breast cancer patients--a
randomised study of nurse versus psychologist interventions. Patient
Educ Couns. 2006; 62(2):235-43.
274
11.
12.
13.
Coleman, EA, Tulman, L, Samarel, N, Wilmoth, MC, Rickel, L,
Rickel, M, et al. The effect of telephone social support and education
on adaptation to breast cancer during the year following diagnosis.
Oncol Nurs Forum. 2005; 32(4):822-9.
Giesler, RB, Given, B, Given, CW, Rawl, S, Monahan, P, Burns, D,
et al. Improving the quality of life of patients with prostate
carcinoma: a randomized trial testing the efficacy of a nurse-driven
intervention. Cancer. 2005; 104(4):752-62.
Strand, E, Nygren, I, Bergkvist, L, Smedh, K. Nurse or surgeon
follow-up after rectal cancer: a randomized trial. Colorectal Dis.
2011; 13(9):999-1003.
Rad: D007
Tillstånd: Bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer,
fatigue
Åtgärd: Råd om fysisk aktivitet i form av aerobicsträning
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger liten effekt.
Kommentar: Det saknas vetenskapligt underlag om effekt av åtgärden specifikt för personer med tjocktarms- och ändtarmscancer. Socialstyrelsen
har därför bedömt åtgärdens effekt utifrån det vetenskapliga underlaget för
kvinnor med bröstcancer och män med prostatacancer. För mer information om metod för rådgivande samtal om fysisk aktivitet, se Nationella riktlinjer för sjukdomsförebyggande metoder 2011.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
en måttlig påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
Hos personer med bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer med
fatigue under pågående behandling ger råd om fysisk aktivitet i form av
aerobicsträning (på egen hand eller strukturerad och under ledning)
• en signfikant effekt på cancerelaterad fatigue jämfört med
kontrollgruppen (låg till måttlig evidensstyrka).
Fysisk aktivitet visar förbättringar i fatigue hos cancerpatienter under
pågående behandling, dock få signifikanta effekter.
275
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Bieffekter har rapporterats, dock i liten utsträckning. Överträning med skuldertendinit, yrsel, illamående, diarré, svaghet, knäskada och bröstsmärta är
rapporterade. Allvarliga bieffekter såsom hjärtinfarkt är rapporterat hos en
patient.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår två studier [1, 2], varav en är en systematisk litteraturöversikt [2] med en metaanalys [1] av elva randomiserade kontrollerade
studier. Sju är randomiserade kontrollerade studier av bröstcancerpatienter
under adjuvant behandling (n = 654) och fyra är randomiserade kontrollerade studier som gäller patienter (n = 350) med prostatacancer under strålbehandling och/eller hormonbehandling. Interventionerna fysisk aktivitet
innehåller både aerobicsträning och styrketräning samt dessa kombinerade.
Dessutom omfattar interventionerna både träning i hemmet (på egen hand)
och strukturerad träning under ledning av till exempel sjukgymnast eller
sjuksköterska i varierande antal veckor. En metaanalys av de olika interventionerna redovisas separat.
Den andra inkluderade systematiska litteraturöversikten omfattar en metaanalys av fyra randomiserade kontrollerande studier och en ickerandomiserad kontrollerad studie av interventionen fysisk aktivitet för patienter med bröstcancer under adjuvant behandling (n = 317) [2]. Interventionerna fysisk aktivitet omfattar både aerobicsträning, styrketräning och
dessa i kombination. Dessutom omfattar interventionerna både träning i
hemmet (på egen hand) och strukturerad träning under ledning. Ingen metaanalys är genomförd för de separata interventionerna.
Sammanfattningsvis är studierna baserade på små urval och saknar signifikanta resultat, trots att de flesta studierna pekar på samma positiva effekt
[1, 2].
Saknas någon information i studierna?
Inga studier gällande fysisk aktivitet och personer med tjocktarms- och ändtarmscancer har kunnat identifieras.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
Velthuis, MJ, Agasi-Idenburg, SC, Aufdemkampe, G, Wittink, HM.
The effect of physical exercise on cancer-related fatigue during
cancer treatment: a meta-analysis of randomised controlled trials.
Clin Oncol (R Coll Radiol). 2010; 22(3):208-21.
2.
Markes, M, Brockow, T, Resch, KL. Exercise for women receiving
adjuvant therapy for breast cancer. 2006 [cited; Available from:
http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/clsysrev/articles/C
D005001/frame.html
1.
276
Rad: D012
Tillstånd: Bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer,
strålbehandlad, risk för biverkningar
Åtgärd: Antioxidanter
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att åtgärden inte ger någon patientnytta.
Kommentar: Systemeffekter kan uppstå och försämra läkemedelsbehandlingen.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
en måttlig påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
Tillståndets svårighetsgrad varierar kraftigt, framför allt beroende på vilken stråldos (total dos och daglig dos) som getts, strålvolymen och cancerns
lokalisation.
För patienter som behandlats med strålbehandling mot prostatacancer kan
det innebära biverkningar i form av tarmbesvär, 13 procent, samt erektil
dysfunktion, 64 procent [1]. Även mindre allvarlighetsgrad av dessa besvär
kan försämra patientens livskvalitet, vilket gör det viktigt att minska besvären [2].
Tillägg av antioxidanter, till exempel soja, har anticancereffekter vid
strålbehandling [3]. Soja har även visat sig ha en antiinflammatorisk egenskap och skulle därför kunna skydda normalvävnad och därigenom minska
biverkningar från urinvägar och tarm samt minska sexuella besvär [4].
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsats
• För personer som strålbehandlats för bröst-, prostata-, tjocktarms- eller
ändtarmscancer är effekten av antioxidanter på risken för behandlingsrelaterade biverkningar och livskvalitet oklar (mycket låg evidensstyrka).
En liten randomiserad kontrollerad studie på 26 patienter som
strålbehandlats för prostatacancer visar en positiv effekt med mindre
urinläckage 7,7–28,4 procent (n ≤ 4) [3, 5], mindre kramp/diarré 7,7–21,4
procent (n ≤ 3) [2, 5] och bättre potens 57,1–77 procent (n ≥ 8) [6, 7] hos
dem som fått soja (n = 13) jämfört med placebogruppen (n = 13) sex
månader efter behandlingen. Dock kunde ingen statistisk skillnad beräknas
på grund av ett stort bortfall, för endast 62 procent (26 av 42) besvarade
277
uppföljningsenkäten. Uppföljningstiden var endast sex månader efter
avslutad strålbehandling.
Tillägg av vitamin E till kvinnor som strålbehandlats för bröstcancer
visade inte på någon effekt ett år efter behandling på primär endpoint som
var armrörlighet. En liten skillnad i ökad armvolym (sekundär endpoint)
kunde mätas mellan interventionsgruppen hos 1 av 34 patienter och
placebogruppen hos 2 av 33 patienter [7].
Effekten av Grape seed proanthocyanidin extract (vindruvskärnsextrakt)
som tillägg till strålbehandling mot bröstcancer visade ingen effekt på
volymen av palpabel förhårdnad ett år efter avslutad strålbehandling i
jämförelse med placebogruppen. 13 av 44 kvinnor (29,5 procent) i
interventionsgruppen och 6 av 22 kvinnor (27 procent) hade en ≥ 50
procents volymreduktion som dock inte var signifikant [8].
Den systematiska översikten avseende effekten av tillägg av selen till
strålbehandling på totalt 162 patienter visar att det inte finns tillräckliga bevis för att selen har en positiv effekt avseende minskade biverkningar efter
kemoterapi, kirurgi eller strålbehandling. Patientgrupperna i översikten var
heterogena och innehöll även patienter med huvud-, hals-, cervix- och endometriecancer [6].
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Antioxidanter kan neutralisera fria radikaler och skulle därmed kunna försämra behandlingen.
Vilka studier ingår i granskningen?
Tre randomiserade kontrollerade studier [7-9] samt en systematisk översikt
från Cochrane Institute [6] ingår i underlaget. Den systematiska översikten
omfattar heterogena diagnosgrupper inkluderande bröst-, cervix-, endometrie-, tung- och munbottencancer. En av studierna i den systematiska
översikten är pågående och redovisar inga resultat. Totalt ingår 353 patienter i granskningen. Få studiedeltagare och stora bortfall finns beskrivet i
några av dessa studier.
Saknas någon information i studierna?
Sena biverkningar respektive livskvalitet (mer än tre månader) saknas i någon av studierna. Specifika effektmått som livskvalitet saknas i de flesta av
studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
Potosky, AL, Davis, WW, Hoffman, RM, Stanford, JL, Stephenson,
RA, Penson, DF, et al. Five-year outcomes after prostatectomy or
1.
278
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
radiotherapy for prostate cancer: the prostate cancer outcomes study.
J Natl Cancer Inst. 2004; 96(18):1358-67.
Michalski, JM, Winter, K, Purdy, JA, Wilder, RB, Perez, CA,
Roach, M, et al. Preliminary evaluation of low-grade toxicity with
conformal radiation therapy for prostate cancer on RTOG 9406 dose
levels I and II. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003; 56(1):192-8.
Raffoul, JJ, Banerjee, S, Che, M, Knoll, ZE, Doerge, DR, Abrams, J,
et al. Soy isoflavones enhance radiotherapy in a metastatic prostate
cancer model. Int J Cancer. 2007; 120(11):2491-8.
Blay, M, Espinel, AE, Delgado, MA, Baiges, I, Blade, C, Arola, L,
et al. Isoflavone effect on gene expression profile and biomarkers of
inflammation. Journal of pharmaceutical and biomedical analysis.
2010; 51(2):382-90.
Back, M, Guerrieri, M, Wratten, C, Steigler, A. Impact of radiation
therapy on acute toxicity in breast conservation therapy for early
breast cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2004; 16(1):12-6.
Dennert, G, Horneber, M. Selenium for alleviating the side effects of
chemotherapy, radiotherapy and surgery in cancer patients.
Cochrane Database Syst Rev. 2006; 3:CD005037.
Magnusson, M, Hoglund, P, Johansson, K, Jonsson, C, Killander, F,
Malmstrom, P, et al. Pentoxifylline and vitamin E treatment for
prevention of radiation-induced side-effects in women with breast
cancer: a phase two, double-blind, placebo-controlled randomised
clinical trial (Ptx-5). Eur J Cancer. 2009; 45(14):2488-95.
Brooker, S, Martin, S, Pearson, A, Bagchi, D, Earl, J, Gothard, L, et
al. Double-blind, placebo-controlled, randomised phase II trial of
IH636 grape seed proanthocyanidin extract (GSPE) in patients with
radiation-induced breast induration. Radiother Oncol. 2006;
79(1):45-51.
Ahmad, IU, Forman, JD, Sarkar, FH, Hillman, GG, Heath, E,
Vaishampayan, U, et al. Soy isoflavones in conjunction with
radiation therapy in patients with prostate cancer. Nutr Cancer. 2010;
62(7):996-1000.
279
Rad: D014
Tillstånd: Bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer
som genomgått rutinmässig cancerbehandling
Åtgärd: Mindfulnessbaserad stressreduktion (MBSR)
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig svårighetsgrad och att åtgärden ger liten till måttlig effekt.
Kommentar: Åtgärden är en av många behandlingar för stresshantering.
Det saknas vetenskapligt underlag för att säga att denna metod är bättre än
andra stressreducerande behandlingsmetoder. Det saknas vetenskapligt
underlag om effekt av åtgärden specifikt för personer med tjocktarms- och
ändtarmscancer. Socialstyrelsen har därför bedömt åtgärdens effekt utifrån
det vetenskapliga underlaget för kvinnor med bröstcancer och män med
prostatacancer.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig sammanvägd svårighetsgrad eftersom det innebär
en måttlig påverkan på livskvalitet och måttlig påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
För personer med bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer som
genomgått rutinmässig cancerbehandling ger ett åtta veckors standardiserat
mindfulnessprogram
• en måttlig positiv effekt på stress jämfört med sedvanlig vård (måttlig
evidensstyrka)
• en måttligt positiv effekt på livskvalitet jämfört med sedvanlig vård (låg
evidensstyrka).
Mindfulness är ursprungligen en meditationsmetod inom buddismen som
använts i tusentals år och tar fasta på ”ögonblicket”. I översättning betyder
mindfulness sinnesnärvaro eller medveten närvaro. Mindfulness är en av
flera behandlingsmetoder mot stress.
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
280
Vilka studier ingår i granskningen?
Sju studier ingår i granskningen, varav sex randomiserade kontrollerade
studier [1-6] samt en före- och eftermätning [7]. Granskningen omfattade
totalt 413 patienter för utvärdering av stresspåverkan samt 355 patienter för
utvärdering av påverkan på livskvalitet. Majoriteten av de inkluderade patienterna hade diagnosen bröst- eller prostatacancer (ingen beskrivning av
patienter med tjocktarms- och ändtarmscancer förekom bland studierna).
Stress och livskvalitet mättes och uppföljningstiden var 3–12 månader.
Saknas någon information i studierna?
Inga studier gällande fysisk aktivitet och personer med tjocktarms- och ändtarmscancer har kunnat identifieras. I några av studierna saknas information
om tidpunkt för mätning 2 samt effektmått.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
Branstrom, R, Kvillemo, P, Brandberg, Y, Moskowitz, JT. Selfreport mindfulness as a mediator of psychological well-being in a
stress reduction intervention for cancer patients--a randomized
study. Annals of behavioral medicine : a publication of the Society
of Behavioral Medicine. 2010; 39(2):151-61.
2.
Branstrom, R, Kvillemo, P, Moskowitz, JT. A Randomized Study of
the Effects of Mindfulness Training on Psychological Well-being
and Symptoms of Stress in Patients Treated for Cancer at 6-month
Follow-up. International journal of behavioral medicine. 2011.
3.
Henderson, VP, Clemow, L, Massion, AO, Hurley, TG, Druker, S,
Hebert, JR. The effects of mindfulness-based stress reduction on
psychosocial outcomes and quality of life in early-stage breast
cancer patients: a randomized trial. Breast Cancer Res Treat. 2012;
131(1):99-109.
4.
Lengacher, CA, Johnson-Mallard, V, Post-White, J, Moscoso, MS,
Jacobsen, PB, Klein, TW, et al. Randomized controlled trial of
mindfulness-based stress reduction (MBSR) for survivors of breast
cancer. Psychooncology. 2009; 18(12):1261-72.
5.
Lerman, R, Jarski, R, Rea, H, Gellish, R, Vicini, F. Improving
Symptoms and Quality of Life of Female Cancer Survivors: a
Randomized Controlled Study. Ann Surg Oncol. 2011.
6.
Speca, M, Carlson, LE, Goodey, E, Angen, M. A randomized, waitlist controlled clinical trial: the effect of a mindfulness meditationbased stress reduction program on mood and symptoms of stress in
cancer outpatients. Psychosom Med. 2000; 62(5):613-22.
7.
Carlson, LE, Speca, M, Faris, P, Patel, KD. One year pre-post
intervention follow-up of psychological, immune, endocrine and
blood pressure outcomes of mindfulness-based stress reduction
1.
281
(MBSR) in breast and prostate cancer outpatients. Brain Behav
Immun. 2007; 21(8):1038-49.
Rad: D026
Tillstånd: Bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer
Åtgärd: Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) för att
identifiera behandlingskrävande ångest och depression
Rekommendation
Motivering till rekommendation
Avgörande för rekommendationen är att tillståndet har måttlig till stor svårighetsgrad och att åtgärden ger liten till måttlig effekt.
Kommentar: Åtgärden kan användas för att identifiera behandlingskrävande ångest och depression.
Hur allvarligt är tillståndet?
Tillståndet har en måttlig till stor sammanvägd svårighetsgrad eftersom det
innebär en stor påverkan på livskvalitet (beroende på graden av depression)
och måttlig påverkan på livslängd.
Vilken effekt har åtgärden?
Slutsatser
• För personer med bröst-, prostata-, tjocktarms- eller ändtarmscancer har
totalskalan i Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) jämfört
med strukturerad klinisk psykiatrisk intervju (gold standard) en
sensitivitet på 82 procent och en specificitet på 77 procent samt ett
positivt prediktivt värde på 35 procent och ett negativt prediktivt värde på
96 procent (måttlig evidensstyrka).
• Användning av endast depressionsskalan (HADS) jämfört med strukturerad klinisk psykiatrisk intervju (gold standard) har en sensitivitet på 72
procent och specificitet på 83 procent samt ett positivt prediktivt värde på
38 procent och ett negativt prediktivt värde på 95 procent (måttlig
evidensstyrka).
HADS-instrumentet (både totalskala och depressionsskala) fungerar
tillfredsställande för att utesluta depression, men vid positivt utfall bör
bedömningen dessutom kompletteras med strukturerad klinisk psykiatrisk
intervju för att få en korrekt bedömning.
282
Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?
Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.
Vilka studier ingår i granskningen?
I granskningen ingår en systematisk översikt med metaanalys av diagnostiska tillförlitlighetsstudier [1]. Den systematiska översikten med metaanalys
undersöker den aggregerade överensstämmelsen mellan Hospital Anxiety
and Depression Scale (HADS) och en strukturerad klinisk psykiatrisk intervju för att bedöma förekomst av egentlig depression [1].
För jämförelse mellan depressionsskalan och ”gold standard” var elva
primärstudier inkluderade. För jämförelse mellan totalskalan och ”gold
standard” var tio primärstudier inkluderade. Primärstudierna inkluderade i
dessa analyser hade i genomsnitt 231 deltagare (standardavvikelse (SD):
160) och kvaliteten på primärstudierna granskades enligt ”quality assessment of diagnostic accuracy studies” (QUADAS).
Saknas någon information i studierna?
Ingen relevant information saknas i studierna.
Hälsoekonomisk bedömning
Socialstyrelsen har inte bedömt den hälsoekonomiska effekten för den aktuella åtgärden hos det specifika tillståndet.
Referenser
Mitchell, AJ, Meader, N, Symonds, P. Diagnostic validity of the
Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) in cancer and
palliative settings: a meta-analysis. J Affect Disord. 2010;
126(3):335-48.
1.
283
