2011-03-04 Kroppens Försvar mot sjukdomar Organ som deltar i immunförsvaret • hud och slemhinnor – vår barriär mot yttervärlden • blod och lymfa distribuerar blodkroppar i hela kroppen • lymfnoder innehåller vita blodkroppar och filtrerar lymfan • B-celler mognar i benmärgen enmärgen,, där också alla andra blodkroppar har sitt ursprung • T-celler mognar i i brässen (thymus hymus)) • lymfocyter samlas också i mjälten (spleen) spleen) 1 2011-03-04 figure 1919-01.jpg 19.1 2 2011-03-04 3 2011-03-04 Immunförsvaret - allmänt • Vi är ständigt utsatta för smittoämnen • Smittoämnen sprids främst genom vatten, livsmedel eller vektorer (djur inkl. människan) • Kroppens försvar kan delas in i: – IckeIcke-specifika försvaret (allmänt mot allt främmande) – Specifika (särskilda smittoämnen) Innan patogener tränger in i kroppen Vår kropp skyddas mot attacker av mikro mikro-organismer:: organismer • hud • normalflora på kroppsytan (hud hud,, tarmar..) tarmar..) • slem och tårar – tårar och spott innehåller lysozym • magsyror och gallsalter • hår i näsan • cilier i andningsorganen; andningsorganen; hosta, hosta, nysningar 4 2011-03-04 Icke-specifika immunförsvaret • Vita blodkroppar (inre försvar) – Förmåga att sluka smittoämnen – 3 typer av vita blodkroppar i det icke specifika försvaret • Makrofager • NKNK-celler (mördarceller) • Granulocyter Icke-specifika immunförsvaret • Makrofager – Storätare som cirkulerar i blodet i väntan på intrång – Vid intrång så kommer de över till vävnadsvätskan och bryter ner det kroppsfrämmande ämnet genom fagocytos 5 2011-03-04 Icke-specifika immunförsvaret • NKNK-celler (mördarceller) – Känner igen celler som saknar ett visst proteinkomplex på cellytan och påbörjar nedbrytningen – Påkallar samtidigt makrofagernas uppmärksamhet – Viktig vid bekämpning av cancerceller & virus infektioner Mördarcell Icke-specifikaimmunförsvaret • Granulocyter – Har struktur av små korn s.k. vesiklar – Vesiklarna innehåller lysosomer (små enzymer) som angriper en bakterie & förstör denna – En typ av granulocyt avger histamin vilket ökar blodflödet till infekterade området Granulocyt Vesikel 6 2011-03-04 Vita blodkroppar (leukocyter) • Lymfocyter – B-celler plasmaceller och B-minnesceller – T-celler hjälpar hjälpar--T-celler och cytotoxiska T-celler – NKNK-celler (natural killer cells) cells) • Fagocyter = vita blodkroppar som kan fagocytera – monocyter makrofager – granulocyter • basofiler • eosinofiler • neutrofiler – dendritceller – mastceller När patogener trängt in i kroppen (1) • Specifikt immunförsvar (involverar antikroppar; antikroppar; tas upp i detalj senare) senare) • IckeIcke-specifikt immunförsvar – feber – inflammationsrespons – fagocyter intar och förstör patogener – NKNK-celler (Natural Killer cells) cells) förstör egna celler som blivit infekterade 7 2011-03-04 När patogener trängt in i kroppen (2) – antimikrobiella proteiner • interferoner utsöndras från virusinfekterade celler för att skydda friska celler • komplementproteiner i blodet 1. Hjälper fagocyter att känna igen patogener 2. Deltar i inflammationsresponsen – lockar fagocyter till infektionshärdar 3. lyserar mikro mikro--organismer Fagocyter • Intar och förstör bakterier, viruspartiklar och patogena celler De viktigaste fagocyterna i ickeicke-specifikt immunförsvar • Neutrofiler: Neutrofiler: först i infektionshärdar • Makrofager: mobila eller i lymfnoderna, långlivade • Dendritceller: i hud, andningsvägar, magmag-tarm tarm-kanalens vävnader, lymfnoder 8 2011-03-04 figure 1919-05b.jpg 19.5 – Part 2 9 2011-03-04 Inflamationsreaktioner 1. Smittoämnet tar sig förbi barriär (hud) 2. Vita blodkroppar intill skadade området avger histamin vilket vidgar blodkärlen 3. Trombocyter (blodplättar) ökar till antal & ”täpper” till skadan 4. Granulocyter & makrofager angriper smittoämnet och förhindrar spridning 5. Var bildas (vid skärsår) = döda granulocyter Inflammation • • • • Kemiska försvarssignaler och celler interagerar.. interagerar Skada mastceller och basofiler släpper ut histamin histamin utvidgar blodkärl och inducerar läckage i kapillärer rodnad rodnad,, svullnad fagocyter kan komma in i vävnaden komplementproteiner o.a o.a.. kemiska signaler lockar neutrofiler och monocyter till platsen 10 2011-03-04 Inflammation • monocyterna differentierar till makrofager • Fagocyterna ”städar upp upp”” patogener och döda celler (var var)) • makrofagerna utsöndrar cytokiner cytokinerCytokiner Cytokiner och toxiner från smittämnet, sprider sig i kroppen. Dessa når hjärnans temperaturtemperaturcentrum och du får feber specifik immunrespons Några proteiner i immunförsvaret • Produceras gm att patogenen aktiverar specifik receptor i värdens immunceller aktivering av gentranskription – Histamin – Cytokiner – Komplement – Interferoner 11 2011-03-04 Särdrag hos den specifika immunresponsen 1. Specifitet 2. Förmåga att reagera på mängder av olika antigener 3. Förmåga att skilja egna celler från främmande celler 4. Minne 12 2011-03-04 Specifika försvaret • Det specifika försvaret (immuniteten) utvecklas efter födelse • Omfattar lymfocyter & antikroppar • Lymfocyterna kan skilja på kroppsegna celler & främmande samt har en minnesfunktion • I & med detta reagerar kroppen snabbare vid attack nr 2 & motståndet blir starkare med åren Specifika försvaret • Lymfocyterna är en del av vita blodkroppar & bildas därmed i benmärg samt i brässen • Aktivering & lagring sker därefter i övriga lymforgan (mjälte, lymfknutor m.m.) • Lymfocyter - lika men ändå olika (p.g.a. receptorer på ytan känner igen protein) • Lymfocyter binder – förstör & producerar antikroppar som binder specifikt till mikroorganismen 13 2011-03-04 Specifika försvaret • Det finns två typer av lymfocyter – B-lymfocyter – T-lymfocyter Specifika försvaret • B-lymfocyt • Bildas i benmärg & transporteras vidare till lymfkärl, mjälte o.s.v. • Reagerar på smittoämnen och bildar antikroppar på cellmembranets yta • Antikroppar = protein som verkar mot främmande ämnen s.k. antigener & som produceras av BB-lymfocyter. Oskadliggör smittoämnen genom att de gör så att ämnena klumpar ihop sig alternativt spricker. 14 2011-03-04 Specifika försvaret • B-lymfocyt • Vid igenkännande av antigen så binder bblymfocyten till ämnet. Börjar därefter dels bilda minnesceller dels bilda plasmaceller som bildar fria antikroppar Översikt - immunförsvaret Immunförsvaret Icke specifika försvaret Fysiologisk barriär: temp, ph, syre etc. Cellförsvar – vita blodkropparna Specifika försvaret Passiv immunitet: Tillförsel av antikroppar Aktiv immunitet: Bildning av minnescell er 15 2011-03-04 Specifika försvaret • Aktiv immunitet • Immun – inte mottaglig för sjukdomen • Utvecklas genom att minnesceller bildas vid infektion.. infektion • Minnescellerna har en mkt lång livstid och känner igen smittoämnet i ett tidigt skede varpå ämnet inte hinner föröka sig och ge några symptom • Vaccination är ett sätt att bilda minnesceller mot en specifik sjukdom. Man tillför smittoämnet som dock är försvagat alternativt inaktiverat så att sjukdom inte uppstår 16 2011-03-04 Specifika försvaret • Passiv immunitet • Ger ett kortvarigt skydd • Här tillför man antikroppar mot smittan vilket kallas för serum. • När antikropparna så småningom försvinner så avtar immuniteten • Hos barn som ammar överförs antikroppar från mor vilket i sin tur är passiv immunitet Specifika försvaret • T-lymfocyter • Kan inte bilda antikroppar men kan själva attackera antigener • Attackerar främst virus & tillförda kroppsceller • Påkallar även makrofagernas uppmärksamhet 17 2011-03-04 Begrepp • Antikropp (immunoglobulin, Ig Ig)) = molekyl som produceras av immunförsvaret och binder till ett specifikt för kroppen främmande ämne • Antigen = organism eller molekyl som antikroppen binder till • Epitop = den del av antigenen som antikroppen binder till En antigen kan ha flera epitoper och således kan flera olika antikroppar binda till den. figure 1919-06.jpg 19.6 18 2011-03-04 Det humorala immunförsvaret -antikroppar utsöndrade av plasmaceller (Bceller) binder till antigener i kroppsvätskor Det cellulära immunförsvaret -T-celler attackerar celler som är infekte-rade eller muterade genom att binda till antigener på cellernas yta Hur uppkommer en specifik immunrespons? (1) • I kroppen finns massor med olika B-celler med olika antikroppar, antikroppar, och T-celler med olika T-cellreceptorer cellreceptorer.. • Varje cell har bara en typ av antikropp. antikropp. • Dessa antikroppars och receptorers uppbyggnad bestäms av slumpen. slumpen. • B- och T-celler som känner igen kroppens egna proteiner förstörs i ett tidigt skede. skede. 19 2011-03-04 Hur uppkommer en specifik immunrespons? (2) • När en T-cell cell--receptor på T-cellens yta binder en antigen på en infekterad cells yta, yta, utsöndrar den cytokiner och inducerar sin egen celldelning celldelning.. • Det finns cytotoxiska T-celler (TC) och hjälparhjälpar-Tceller (TH). • TC lyserar infekterade celler celler.. • TH-celler aktiverar B-celler som presenterar antigenen.. antigenen Hur uppkommer en specifik immunrespons? (3) • B-celler har antikroppar på sin yta. yta. • När en B-cell träffar på en antigen internaliseras den och presenteras sedan på Bcellens yta. yta. • TH-cellen binder till antigenen och stimulerar Bcellen att föröka sig sig.. • De nya B-cellerna cellerna,, som alla producerar specifik antikropp,, differentierar till plasmaceller och Bantikropp minnesceller.. minnesceller 20 2011-03-04 Hur uppkommer en specifik immunrespons? (4) • Plasmacellerna producerar och utsöndrar mängder av antikroppar mot antigenen antigenen.. • Fagocyter känner igen och fagocyterar partiklar som antikropparna binder till till.. • På detta sätt ”väljer väljer”” antigenen själv ut och aktiverar det specifika immunförsvaret immunförsvaret.. • B-minnesceller och T-minnesceller stannar kvar i blodomloppet för att aktiveras snabbt om samma patogen försöker på nytt nytt.. figure 1919-07.jpg 19.7 21 2011-03-04 figure 1919-08.jpg 19.8 Hur presenterar celler antigener? (1) • Alla kroppens celler presenterar antigener på sin yta, yta, för att T-celler ska känna igen dem. • Proteinerna som är ansvariga för detta kallas Major Histocompatibility Complex (MHC)(MHC)molekyler • Celler tar hela tiden ”stickprov stickprov”” av sina proteiner,, som binds till klass I MHC och proteiner presenteras på cellytan cellytan.. • T-celler binder till kroppsfrämmande proteiner på ytan av cellerna. cellerna. 22 2011-03-04 Hur presenterar celler antigener? (2) • När antigener bundit till antikroppar på ytan av en B-cell cell,, presenteras de av klass II MHCMHC-molekyler. molekyler. • Klass II MHC finns också på ytan av Tceller och makrofager makrofager.. • Olika receptorer på T-celler känner igen olika MHCMHC-klasser figure 1919-17b.jpg 19.17 23 2011-03-04 figure 1919-18a.jpg 19.18 24 2011-03-04 figure 1919-18b.jpg 19.18 figure 1919-18c.jpg 19.18 25 2011-03-04 figure 1919-18d.jpg 19.18 Hur skiljer immunförsvaret på egna och främmande proteiner? (1) • Odifferentierade lymfocyter kan binda antigener men inte attackera. attackera. • När de binder till kroppsegna antigener dör de genom programmerad celldöd celldöd.. • Om främmande antigener finns närvarande i ett tidigt skede av utvecklingen, utvecklingen, ””tror tror”” immunsystemet att de hör till den egna kroppen och de tolereras. tolereras. • Tolerans för kroppsegna proteiner kan förloras autoimmunsjukdomar.. autoimmunsjukdomar 26 2011-03-04 Hur skiljer immunförsvaret på egna och främmande proteiner? (2) • T-celler måste känna igen kroppens egna MHCMHCproteiner.. proteiner • T-celler som inte känner igen kroppens egna MHC dör (urvalet sker i brässen). brässen). • T-celler som känner igen MHC, men också andra kroppsegna antigener, antigener, dör. dör. Antikroppens struktur Antikroppar är proteiner bestående av • Två tunga polypeptidkedjor • Två lätta polypeptidkedjor • Både tunga och lätta kedjorna består av en konstant (C) och en variabel (V) del. • De variabla delarna binder till antigenen. antigenen. • Olika klasser av antigener har olika konstanta delar.. delar 27 2011-03-04 figure 1919-11.jpg 19.11 28 2011-03-04 Hur uppkommer variation hos antikroppar (B-celler)? • Flera gener är ansvariga för att skapa variationen.. variationen • B-stamcellernas antikroppsgener har flera uppsättningar konstanta (C) och variabla (V, D, J) segment. segment. • Ett av varje segmenttyp kombineras genom omarrangering av DNA Variation hos antikroppar (2) • Miljoner olika variabla delar kan skapas på detta sätt sätt.. • Dessutom kombineras segmenten inexakt och mutationsfrekvensen i generna är hög ytterligare variation • eftersom de variabla segment som inte inkluderats i antikroppsgenen har deleterats kan antikroppen i en viss cell inte byta • variation i T-cellreceptorer uppkommer på samma sätt 29 2011-03-04 Antikroppsklasser • Den konstanta delen bestämmer vilken klass antikroppen hör till till.. • Olika konstanta delar ger olika funktioner för antikroppen.. antikroppen • Klassbyte kan ske genom senare gen gen-omstruktureringar • klassbyte induceras av cytokincytokin-signaler från Tceller • cellen kan inte byta tillbaka till en tidigare klass då den delen av DNA deleterats table 1919-02.jpg 19.2 30 2011-03-04 31 2011-03-04 32 2011-03-04 33 2011-03-04 34 2011-03-04 Sjukdomar i immunsystemet • Allergier – Immunsystemet överreagerar • Autoimmunsjukdomar – T- och B-celler som känner igen kroppens egna proteiner produceras • Brister i immunförsvaret a) Någon del i immunförsvaret fungerar inte normalt.. normalt b) T.ex. T.ex. AIDS: HIHI-virus förstör hjälpar hjälpar--T-celler HIV • Retrovirus • kopierar sitt genom till en kromosom i en makrofag eller T-hjälparcell hjälparcell.. • Hög mutationshastighet (reverstranskriptas (reverstranskriptas korrekturläser inte) • AntigenAntigen-presenterande celler för HIV till lymfnoderna, där HIV infekterar mängder av T-hjälparceller • HIVHIV-genomet kan kopieras med T T--cellens genom i åratal. åratal. 35 2011-03-04 HIV • Då TT-cellen aktiveras aktiveras också produktionen av viruspartiklar • Kroppens försvar rensar bort viruspartiklar och T-cellerna återhämtar sig, men viruset smittar hela tiden nya TT-celler • Denna period ofta stabil och kan vara i flera år, patienten mår OK • AIDS: HIV förstör TT-cellerna och patientens immunförsvar bryts ner. 36