Lantläkaren analyserar urinprovet – ett klassiskt motiv ur medicinens konsthistoria. Njurskyddande effekter av Antiangiotensinterapi vid typ 2 diabetes Diabetesnefropati är ett växande problem i takt med att typ 2 diabetes ökar epidemiskt. Obehandlat leder tillståndet så småningom till uremi, dialysbehandling och njurtransplantation. Docent Åke Sjöholm skriver här om några nyligen publicerade studier som dokumenterat god effekt av AT1-antagonister hos patienter med diabetesnefropati. E ftersom typ 2 diabetes ofta ackompanjeras av hypertoni, är det väsentligt att behandla såväl glykemi som blodtryck för att bromsa diabetesnefropatins progress. Data från UKPDS-studien hos typ 2 diabetiker visar entydigt att offensiv blodtrycksbehandling är bland de mest effektiva åtgärderna (faktiskt bättre än glukoskontroll) för att minska senkomplikationer vid diabetes [1]. Till skillnad mot hyperglykemi så är dessutom hypertoni förhållandevis tacksamt att behandla farmakologiskt. I UKPDS visades bl.a. att strikt blodtryckskontroll medförde en 24-procentig riskreduktion avseende diabetesrelaterade endpoints, 32 procent riskreduktion avseende diabetesrelaterad mortalitet, 37 procent reduktion i risken för mikrovaskulära komplikationer och 44 procent minskad risk för stroke. Hypertoni, en verklig folksjukdom i Sverige, anses även utgöra en av de viktigaste riskfaktorerna för kardiovaskulär sjuklighet. I Sverige beräknas cirka 700 000 personer behandlas med antihypertensiva farmaka, medan det globalt beräknas finnas cirka 600 miljoner hypertoniker. Typ 2 diabetes betraktas numera i mångt och mycket mer som en kardiovaskulär än som en metabol sjukdom, och har flera patogenetiska mekanismer (till exempel inflammation) gemensamt med hyper- 76 toni och ischemisk hjärtsjukdom. Debutåldern av typ 2 diabetes sjunker stadigt vilket därigenom bidrar till den stigande prevalensen [2]. Hypertoni är dubbelt så vanligt hos diabetiker som hos icke-diabetiker. Samtidig hypertoni och typ 2 diabetes är förenat med en fyrfaldigt ökad risk för kardiovaskulära händelser och/eller död. Epidemiologi Diabetesnefropati är den vanligaste orsaken till uremi och svarar för drygt 30 procent av “ Diabetesnefropati är den vanligaste orsaken till uremi och svarar för drygt 30 procent av det totala dialys- och transplantationsbehovet i världen. Ungefär 40 procent av alla patienter med typ 2 diabetes utvecklar förr eller senare manifest proteinuri… det totala dialys- och transplantationsbehovet i världen. Ungefär 40 procent av alla patienter med typ 2 diabetes utvecklar förr eller senare manifest proteinuri (> 300 mg albumin per liter urin), varav åtskilliga senare hamnar i final uremi med behov av dialys eller transplantation. En tidig markör för njurskada är förekomst av mikroalbuminuri. Detta tillstånd definieras i Sverige som en albuminutsöndring i urinen inom intervallet 20-200 µg/min, vilket motsvarar cirka 30-300 mg albumin per liter urin. I anglosaxisk litteratur monitoreras mikroalbuminuri istället vanligen som kvoten mellan ualbumin och kreatinin, där värden över 2,5 mg/mmol (män) resp 3,5 mg/mmol (kvinnor) anses patologiska. Man bör screena för mikroalbuminuri åtminstone årligen hos tidigare njurfriska diabetiker. Mikroalbuminuri är även en riskfaktor för kardiovaskulär morbiditet och mortalitet både hos diabetiker och icke-diabetiker, och bör således uppfattas som en markör för generell kärlskada och endoteldysfunktion. Hos diabetiker är mikroalbuminuri dessutom en stark prediktor för proliferativ retinopati, neuropati och hypertoni. I HOPE-studien uppvisade 32 procent av diabetikerna och 15 procent av icke-diabetikerna mikroalbuminuri, vilket också utkristalliserades som den enskilt starkaste riskfaktorn för kardiovaskulära händelser i denna studie [3]. Patienter med mikroalbuminuri redan från start, uppvisade i HOPE-studien en 14-faldigt förhöjd risk att progrediera till manifest nefropati (cirka fem procent per år). Antiangiotensin-terapi Både njursjukdom och kardiovaskulära sjukdomstillstånd vid typ 2 diabetes har sitt MEDIKAMENT 4-02 ursprung i accelererad atheroscleros i små och stora blodkärl [4]. Eftersom typ 2 diabetiker uppvisar förhöjd risk för såväl hypertoni som nefropati, har stort intresse fokuserats på farmakologisk intervention i renin-angiotensin-systemet (RAS). Ett flertal studier ger vid handen att farmakologisk RAS-blockad utövar gynnsamma effekter hos diabetiker med njurpåverkan. Sådan behandling bör sättas in tidigt, redan vid begynnande mikroalbuminuri oavsett om patienten har hypertoni eller ej. Det finns i princip två klasser av läkemedel med effekter på RAS: ACE-hämmare och angiotensin-2-receptor-antagonister (AT1-antagonister). De senare blockerar selektivt typ-1receptorer för angiotensin-2 på perifera målceller, medan de förra är inhibitorer av ACE (angiotensin-converting enzyme). Båda grupperna har för- och nackdelar. ACE-hämmarna har en bred dokumentation och är (jämfört med AT1-antagonisterna) relativt billiga, men påfallande många patienter får biverkningar i form av t.ex. rethosta. Dessutom måste doserna vanligen titreras upp gradvis och flertalet substanser (dock ej fosinopril) kräver försiktighet vid njurfunktionsnedsättning. AT1-antagonisterna, å sin sida, är relativt dyra och har hittills en relativt måttlig dokumentation. AT1-antagonisterna kan vanligen doseras en gång per dag, uppvisar högst compliance bland antihypertensiva läkemedel, har mycket få och lindriga biverkningar och saknar ”rebound-fenomen”. Nyligen har några större studier som dokumenterat en imponerande gynnsam effekt av olika AT1antagonister hos bl.a. patienter med diabetesnefropati publicerats [5-11]. I det följande ska vi se närmare på dem. Verkningsmekanismer AT1-antagonisterna utövar, genom blockad av AT1-receptorn, framför allt en vasodilaterande effekt vilken i nefronet framför allt sker i den efferenta arteriolen. Fritt angiotensin-2 stimulerar AT2-receptorn, varigenom troligen en ytterligare vasodilatation uppnås. Sänkning av det intraglomerulärt trycket är starkare än med andra antihypertensiva medel, vilket anses spara basalmembranen. Angiotensin tros öka MEDIKAMENT 4-02 proteinuri genom direkteffekt på basalmembranen, ökar upptag av protein från tubuli och också fibrotisering av interstitiet. Angiotensin medverkar i glomerulisklerosprocessen på ett liknande sätt som vid atherosklerosutveckling. Samtliga dessa ogynnsamma effekter av angiotensin kan således blockeras med AT1-antagonister, i varierande grad beroende på de olika läkemedlens potens och affinitet för AT1-receptorn. Vid användning av ACEhämmare har misstanke uppkommit att kroppen kan kompensatoriskt syntetisera angiotensin via andra metabola vägar än ACE. STÖRRE KLINISKA STUDIER: PRIME (IRMA-2 och IDNT) PRIME, det vill säga Program for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluations, består av två delstudier – IRMA-2 och IDNT – vilka redovisas nedan: IRMA-2 Resultaten från IRMA-2 (Irbesartan Microalbuminuria Type 2 Diabetes Mellitus in Hypertensive Patients) publicerades i höstas i New England Journal of Medicine [5]. Denna studie var en dubbel-blind, placebokontrollerad studie omfattande 590 patienter med hypertoni, typ 2 diabetes och mikroalbuminuri. Dessa patienter behand- “ Nyligen har några större studier som dokumenterat en imponerande gynnsam effekt av olika AT1-antagonister hos bl.a. patienter med diabetesnefropati publicerats. I det följande ska vi se närmare på dem. lades under två år med irbesartan 150 mg/d, irbesartan 300 mg/d eller placebo med tillägg av annat/andra hypertoniläkemedel för att nå målblodtrycket 135/85. I studien visades att irbesartan, i engångsdos på 300 mg dagligen, resulterade i inte mindre än 70 procent relativ riskreduktion avseende progress från mikroalbuminuri till manifest nefropati. Detta skedde oberoende av effekter på det systemiska blodtrycket. Utifrån data ur IRMA-2 kunde man beräkna att om man behandlade 10 hypertensiva typ 2 diabetiker med mikroalbuminuri i två år med 300 mg irbesartan dagligen, så kunde en patient undgå att utveckla manifest nefropati under denna tid (dvs NNT=10). Var tredje patient som fått 300 mg irbesartan dagligen, hade efter två år inte längre någon mätbar albuminuri. IDNT Även resultaten ifrån IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) publicerades i samma nummer av New England Journal of Medicine [6]. IDNT var en dubbel-blind, placebo-kontrollerad studie omfattande 1 715 patienter med hypertoni, typ 2 diabetes och proteinuri. Patienterna behandlades i 2,6 år med antingen irbesartan (titrering upp till 300 mg/d), amlodipin (titrering upp till 10 mg) eller placebo med tillägg av annan antihypertensiv medicinering om nödvändigt för att uppnå målblodtrycket 135/85. I studien visades att irbesartan orsakade en 20 procent relativ riskreduktion (absolut riskreduktion 6,4 procent) i den primära end-pointen (tid till dubbling i S-kreatinin, final uremi eller totalmortalitet) jämfört med placebo. Likaså åstadkom irbesartan en 23 procent relativ riskreduktion (absolut riskreduktion 8,5 procent) i 2+ den primära end-pointen jämfört med Ca antagonisten amlodipin. Intressant nog förmådde irbesartan utöva dessa gynnsamma effekter trots att det systemiska blodtrycket sänktes till jämförbara nivåer med amlodipin. Sannolikt orsakar således AT1-receptorblockad andra skyddande effekter, till exempel sänkning i det intraglomerulära trycket etc. När det gäller sekundära endpoints så medförde behandling med irbesartan en 37 procent minskning av sluten77 vårdskrävande hjärtsvikt jämfört med amlodipin (23 procent jämfört med placebo). Antalet patienter som behöver behandlas i 2.6 år för att förhindra en primär endpoint var i denna studie 15 (dvs NNT=15). I dessa två studiers samtliga grupper, kunde patienterna behandlas med hypertoniläkemedel (dock ej andra AT1-antagonister, ACEhämmare eller Ca2+-antagonister) för att uppnå målblodtrycket 135/85. I såväl IRMA-2 som IDNT uppvisade irbesartan en mycket god säkerhetsprofil. RENAAL: Även RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) publicerades i samma utgåva av New England Journal of Medicine [7]. Här randomiserades 1513 patienter från 29 länder och 250 centra dubbelblint till placebo eller losartan (50-100 mg/d; ”forced titration”). Målblodtrycket var i denna studie 140/90. Patienterna var typ 2 diabetiker med etablerad albuminuri; däremot var hypertoni inget inklusionskriterium per se även om det visade sig att 94 procent var under behandling med läkemedel mot högt blodtryck (dock ej sådana som interfererar i RAS). Demografiskt visade sig studiepatienterna domineras av äldre, kaukasiska män med isolerad systolisk hypertoni, njursvikt och måttlig övervikt. I RENAAL var den primära endpointen tiden till fördubbling av s-kreatinin, final uremi eller död. Vid ”intention-to-treat”-analys påvisades en signifikant riskreduktion (16 procent) av losartan i den primära endpointen. När man analyserade de tre delkomponenterna i primär end-point separat, visade det sig att losartan minskade den relativa risken för dubbling av s-kreatinin med 25 procent och för final uremi med 28 procent, medan däremot någon signifikant effekt på totalmortaliteten ej kunde beläggas under den genomsnittliga uppföljningen på 3.4 år. Den sekundära end-pointen omfattade kardiovaskulär morbiditet och mortalitet, innefattande hjärtinfarkt, stroke, inläggning för hjärtsvikt eller instabil angina, revaskularisering eller kardiovaskulärt relaterad död. Losartan minskade risken för hjärtsvikt med 32 procent. Det förelåg också en 28 procent relativ risk78 reduktion av losartan mot hjärtinfarkt, men denna effekt blev ej statistiskt signifikant. Sammanfattningsvis visar RENAAL att även losartan utövar en njurskyddande effekt hos typ 2 diabetiker med nefropati, vilket kliniskt kan förväntas förlänga tiden fram till dialys eller transplantation med två år. Effekterna kvarstod även efter att man justerat för de smärre skillnader i blodtryck som uppmättes. LIFE : Nyligen presenterades LIFE-studien (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension) vid ACC i Atlanta. Studien publicerades samma vecka i Lancet [10]. Studien byggde på en randomisering till behandling med losartan eller atenolol för hypertoniker med EKG-verifierad vänsterkammarhypertrofi och inkluderade totalt 9.193 äldre patienter, varav 54 procent kvinnor, från sju länder med en uppföljning på i genomsnitt fyra år. Resultaten påvisade att losartan innebar en relativ riskreduktion på 25 procent avseende stroke jämfört med atenolol. Ingen signifikant skillnad noterades dock avseende hjärtinfarkt eller kardiovaskulär dödlighet mellan substanserna. Intressant nog visade det sig också att losartan minskade risken att utveckla diabetes med cirka 25 procent, således samma mönster som återfanns i HOPE- “ AT1-receptorantagonister förmår bromsa nefropatiutvecklingen samt minskar mortaliteten hos dessa högriskpatienter, via mekanismer som troligtvis är väsentligen oberoende av rena systemiska blodtryckseffekter. studien. I LIFE studerades också en subgrupp (12 procent) bestående av diabetiker med hypertoni [11]. Här påvisades en relativ riskreduktion på 24.5 procent av primära endpoints i losartan-gruppen jämfört med atenolol-gruppen [11]. MARVAL: Valsartan studerades i MARVAL (MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan) som presenterades vid amerikanska hypertonisällskapets årsmöte nyligen [12]. I MARVAL så randomiserades 332 st typ 2 diabetiker i åldrarna 35–75 år med mikroalbuminuri och normalt eller förhöjt blodtryck till antingen 80 mg valsartan eller 5 mg amlodipine i 24 veckor. Målblodtrycket var 135/85 vilket åstadkoms vid behov med tillägg av doxazosin och bendrofluazide. Den primära end-pointen var förändring i graden av albuminuri. Blodtryckskontrollen var identisk i båda grupperna. Valsartan åstadkom efter 24 veckor en signifikant nedgång i albuminutsöndringen (från 58 till 32.3 µg/min; P<0.001). Det framkom vidare att signifikant fler patienter återfick normoalbuminuri efter valsartanbehandling (29.9 procent mot 14.5 procent; P=0.001). Således hade valsartan bättre förmåga än amlodipine att såväl minska som normalisera albuminuri hos typ 2 diabetiker med nefropati. Val-HeFT: Denna studie (Valsartan Heart Failure Trial) skiljer sig från övriga studier refererade i denna artikel såtillvida att man inte specifikt studerade diabetiker [13]. Detta var en dubbelblind, placebokontrollerad studie där man undersökte effekten av 160 mg x 2 valsartan hos 5010 hjärtsviktspatienter (NYHA II-IV) med en bakgrundsmedicinering med ACE-hämmare, betablockerare, diuretika eller digoxin. Efter två års uppföljning, sågs inga statistiskt säkerställda effekter av valsartan på totalmortaliteten jämfört med placebo. Emellertid minskade valsartan den relativa risken för den kombinerade endpointen totalmorbiditet (definierad som lyckad hjärtåter-upplivning, slutenvårdskrävande hjärtsvikt eller behov av iv inotropt stöd i MEDIKAMENT 4-02 mer än 4 timmar) och mortalitet med 13.3 procent i hela kohorten, till stor del betingat av minskad hospitalisering på grund av hjärtsvikt. En distinkt förbättring av den systoliska funktionen detekterades också i valsartangruppen – som förväntat – inkluderande klinisk förbättring i sviktsymtom, förbättrad NYHA-klass, ejektionsfraktion och livskvalitet. Subgruppsanalyser avslöjade att effekten av valsartan avtog hos patienter med samtidig behandling med betablockerare; i de som fick valsartan, ACEhämmare och betablockerare samtidigt, noterades även en trend mot ökad mortalitet något som biologiskt var oväntat. Däremot var valsartan än mer effektivt när drogen gavs till patienter utan samtidig ACEhämmarbehandling, en kombination som resulterade i en signifikant minskning av såväl sjukhusinläggningar som mortalitet. Detta är ett starkt evidens för AT1-antagonisters positiva effekt, jämförbar med ACEhämmare, på morbiditet och mortalitet. Brist på jämförande studier Besvärande är den hittillsvarande bristen av direkt jämförande större “head-tohead”-studier mellan ACE-hämmare och AT1-blockerare hos typ 2 diabetiker med hårda endpoints. Emellertid pågår åtminstone en sådan studie för närvarande – Boehringer-Ingelheims fas 3b-studie som jämför enalapril och telmisartan. Detta är en mindre (272 pat), men randomiserad och dubbelblind, jämförelse mellan dessa två substanser hos typ 2 diabetiker med mild till måttlig hypertoni och diabetesnefropati. Den primära endpoint som studeras är effekter på GFR. Sekundära endpoints är graden av albuminuri samt incidensen av kliniska händelser såsom hjärtinfarkt, hjärtsvikt, stroke, final uremi och totalmortalitet. Likaså har det publicerats en randomiserad multicenterstudie i vilken valsartan (80 eller 160 mg/d) jämfördes mot placebo och captopril (25 mg x 3) [14]. Studien omfattade 122 typ 2 diabetiker med mikroalbuminuri antingen med normalt blodtryck eller under behandling för hypertoni, och pågick i 52 veckor. Resultaten av denna lilla studie visade sammanfattningsvis att valsartan minskar progressen av albuminuri i denna patientgrupp, med en effektivitet som var i nivå med captopril men med bättre tolerabilitet än ACE-hämmaren. Behandlingsstrategier a) Mikroalbuminuri (incipient nefropati) indikerar ett tillstånd av förhöjd kardiovaskulär risk varför det ska behandlas offensivt. Om albuminuri kvarstår trots förbättrad sockerkontroll ska antiangiotensinterapi påbörjas, även om patienten har normalt blodtryck. Man bör eftersträva minskande (eller åtminstone stabil) albuminuri, en stabil njurfunktion, ett blodtryck på maximalt 130/80 (gärna lägre), god metabol kontroll (HbA1c < 6.5 procent enl. nationella riktlinjerna), rökfrihet samt en normaliserad lipidprofil. b) Manifest nefropati (makroalbuminuri [> 200 µg/min] och/eller njurfunktionsnedsättning). Blodtrycksbehandlingen blir här vanligen mer komplicerad. Vanligen skall ACE-hämmare eller AT1-antagonist kombineras med loopdiuretika för att tillfredsställande blodtryckskontroll och effekt på albuminurin skall uppnås (speciellt vid njurfunktionsnedsättning). I övrigt samma som under a). Utan behandling mot hypertoni leder overt nefropati till döden inom 5–10 år [4]. Renal hyperfiltration, mikroalbuminuri och inflammatorisk diabetesglomerulopati drivs alla samtidigt av hyperglykemi varför en normalisering av den metabola kontrollen också är av betydande värde för att bromsa sjukdomsprocessen. Metformin ska sättas ut vid kreatininstegring över 140 µmol/l. Hyperlipidemi skall också behandlas aktivt. Glöm ej att hyperkolesterolemi kan vara sekundärt till stort proteinläckage. Slutsatser I avsaknad av ännu slutförda större lång- tidsstudier av ACE-hämmare hos typ 2-diabetiker med diabetesnefropati, finns nu övertygande evidens till fördel för AT1receptorantagonister till denna patientgrupp. AT1-receptorantagonister förmår bromsa nefropatiutvecklingen samt minskar mortaliteten hos dessa högriskpatienter, via mekanismer som troligtvis är väsentligen oberoende av rena systemiska blodtryckseffekter. Huruvida detta är en klasseffekt, eller specifikt för de AT1- receptorantagonister som hittills studerats, får framtiden utvisa. Användning av AT1-blockerarna eliminerar problemet med andra syntesvägar för angiotensin än ACE. AT1-receptorantagonister har även en fördelaktig biverkningsprofil, och det finns ingen anledning varför dessa läkemedel skall undanhållas typ 2 diabetiker med hypertoni och diabetesnefropati. Detta blev också konsensus i Amerikanska Diabetesförbundets ”Clinical Practice Recommdendations 2002” [15], som numera således förespråkar AT1- receptorantagonister framför ACE-hämmare till denna stora patientgrupp. Åke Sjöholm Docent, överläkare klinikforskningsledare, Karolinska Institutet Internmedicinska kliniken, Södersjukhuset Hela referenslistan återfinns på www.medikament.nu 80 MEDIKAMENT 4-02