Läkemedel: valdecoxib (Bextra)
Företag: Pharmacia Sverige AB
Godkänt för försäljning: 2003-03-27
Indraget från marknaden: 2005-04-08
Publicerat 2004-07-28
Bextra borttaget från marknaden 2005-04-08 på grund av ökad risk för
allvarliga hudbiverkningar jämfört med andra coxiber.
Valdecoxib ger inte bättre smärtlindring
än traditionella NSAID-preparat
Sammanfattning
Bextra (valdecoxib) är ytterligare en selektiv cox 2-hämmare med indikationerna smärta vid
artros, reumatoid artrit och dysmenorré.
Befintlig dokumentation tyder inte på att valdecoxib skulle ha någon effektmässig fördel jämfört
med NSAID-preparat vid dessa indikationer. Någon jämförelse mot andra cox 2-hämmare är inte
tillgänglig.
Biverkningar är ofullständigt kända, då det rör sig om ett nytt preparat. Allvarliga
hudbiverkningar har noterats. Hos äldre och patienter med kardiovaskulära eller renala sjukdomar
bör valdecoxib endast användas i undantagsfall.
Bakgrund
NSAID-preparat eller oselektiva cyklooxygenashämmare har sedan lång tid använts för
symtomatisk behandling av smärta i samband med artros, reumatoid artrit, vid akut smärta och vid
dysmenorré.
Allvarliga biverkningar främst i form av gastrointestinala blödningar och njurpåverkan är
välkända. NSAID kan via hämning av cox 1 minska trombocyternas tromboxansyntes och öka
risken för blödningar. Denna egenskap utnyttjas för att förebygga tromboser (till exempel lågdosASA). Cox 1-enzym i ventrikeln framställer prostaglandiner som skyddar slemhinnan. I njuren
förekommer såväl cox 1 som cox 2 och såväl oselektiva cox-hämmare som cox 2-selektiva
hämmare kan minska den glomerulära filtrationen. Njurpåverkan av högdoserade långverkande
cox-hämmare förefaller vara högre än för lågdoserade kortverkande preparat.
Under de senaste åren har flera olika cox 2-selektiva hämmare lanserats: Celebra
(celecoxib), Vioxx (rofecoxib), Arcoxia (etoricoxib) och Bextra (valdecoxib).
Granskning av nya läkemedel – en tjänst på www.janusinfo.se
På uppdrag av Läksak, beskriver avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna,
olika nya läkemedel. Texterna bygger på värdering av tillgänglig dokumentation. Läksaks expertgrupper
kompletterar med bedömningar av läkemedlens kliniska värde. Koordinator för tjänsten är specialistläkare
Birgitta Norstedt Wikner ([email protected]).
2 (17)
Det är visat att cox 2-hämmare ej påverkar trombocyternas tromboxansyntes och därmed inte ökar
risken för blödningar. En långtidsstudie på patienter med reumatoid artrit visade dock att risken
för kardiovaskulär trombos ökade i patientgruppen som erhöll rofecoxib 50 mg/dag jämfört med
naproxen 1 000 mg/dag (Vigor-studien). Det har diskuterats mycket huruvida det var på grund av
en avsaknad tromboxanhämning eller en protrombotisk effekt av rofecoxib. Huruvida valdecoxib
medför en ökad risk för tromboser jämfört med naproxen är inte studerat.
Allvarliga gastrointestinala blödningar förekommer hos cirka en till två procent av patienter som
behandlas med NSAID. Risken för denna biverkan är dosberoende och kan öka vid förekomst av
olika riskfaktorer såsom samtidig behandling med steroider, tidigare ulcus eller hög ålder.
Eftersom smärtbehandling med NSAID är symtomatisk och det individuella behovet varierar
såväl mellan individer som inom samma individ hade en flexibel dosering till optimal
smärtlindring i NSAID-grupperna i studierna nedan varit att föredra. I likhet med samtliga andra
cox 2 artros- och artritstudier har man dock genomgående använt sig av de maximala doserna av
diklofenak (150 mg/dag), ibuprofen (2 400 mg/dag) och naproxen (1 000 mg/dag).
Om valdecoxib skall vara ett alternativ till de oselektiva cox-hämmarna till exempel ibuprofen,
diklofenak och naproxen, bör man kunna visa en minst lika god effekt och mindre biverkningar av
klinisk betydelse. Utifrån sådan information kan man sedan se om kostnaderna för läkemedlet är
rimliga eller ej. Valdecoxib förefaller ha en effekt vid artros och vid reumatoid artrit som är
jämförbar med den för NSAID-preparaten naproxen, diklofenak och ibuprofen. I denna
sammanställning redovisas valda delar ur de publicerade studierna på de registrerade
indikationerna, det vill säga smärta vid artros, smärta vid reumatoid artrit och dysmenorré.
Farmakologiska data
Valdecoxib utövar sin analgetiska effekt genom att hämma aktiviteten av cox 2. En hämning av
cox 2 i såväl perifer vävnad som i ryggmärgens dorsalhorn medför en minskad sytes av
prostaglandiner, vilket resulterar i en minskad smärtsignalering.
Valdecoxib har en 28 gånger högre selektivitet för cox 2 än för cox 1 (human whole blood).
Valdecoxib påverkar inte den cox 1-medierade syntesen av tromboxan i trombocyter. I en klinisk
studie på äldre påvisades ingen negativ effekt av valdecoxib på trombocytfunktionen [1].
Farmakokinetik
Data ur produktresumé [2]
Absorption
Valdecoxib absorberas snabbt och uppnår maximal plasmakoncentration på cirka tre timmar. Den
absoluta biotillgängligheten för valdecoxib är 83 procent efter peroral administrering. Föda har
ingen signifikant effekt på vare sig maximal plasmakoncentration (Cmax) eller biotillgängligheten
(AUC). När valdecoxib gavs tillsammans med en fettrik måltid, fördröjdes dock tiden till maximal
plasmakoncentration (Tmax) med en till två timmar.
Distribution
Den skenbara distributionsvolymen för valdecoxib är ungefär 55 liter. Plasmaproteinbindningen
(huvudsakligen till albumin) är cirka 98 procent och koncentrationsoberoende inom intervallet
(21-2 384 ng/ml). Valdecoxib och dess aktiva metabolit fördelas företrädesvis till erytrocyterna
med ett förhållande mellan blod och plasma på ungefär två.
Metabolism
Valdecoxib undergår omfattande metabolisering i levern längs flera olika metaboliseringsvägar
inklusive cytokrom P 450 (CYP)-beroende (CYP 3A4 och CYP 2C9) isoenzymer liksom direkt
Granskning av nya läkemedel – en tjänst på www.janusinfo.se
Publicerat 2004-07-28
3 (17)
glukuronidering av molekylens sulfonamid. Vid upprepad administrering föreligger ingen kliniskt
signifikant austoinduktion av valdecoxibmetabolismen.
En aktiv metabolit har identifierats i human plasma i en halt som utgör cirka tio procent av
valdecoxibkoncentrationen.
Elimination
Valdecoxib elimineras företrädesvis genom metabolisering i levern, så att mindre än fem procent
av dosen utsöndras oförändrad i urin och avföring. Cirka 70 procent av dosen utsöndras i urinen
som inaktiva metaboliter, cirka 20 procent som valdecoxib-N-glukuronid.
Eliminationshalveringstiden (T½) är cirka 8–11 och plasmaclearance cirka 6 l/timme.
Studier
Som grund för denna genomgång av de godkända indikationerna för valdecoxib föreligger sex
publicerade randomiserade studier (tabell 1).
Vid artros har effekt och säkerheten av valdecoxib studerats i två placebokontrollerade
tolvveckors studier med naproxen 1 000 mg/dag som aktiv kontroll [3, 4] , samt i en tolvveckors
placebokontrollerad studie med diklofenak 150 mg/dag och ibuprofen 2 400 mg/dag som aktiv
kontroll [5]. Vid reumatoid artrit har effekten och säkerhet av valdecoxib studerats i en
placebokontrollerad tolvveckors studie med naproxen 1 000 mg/dag som aktiv kontroll [6] och i
en 26 veckors studie med diklofenak 150 mg/dag som aktiv kontroll [7]. För indikationen
dysmenorré föreligger en publicerad studie i cross over-design mellan valdecoxib med naproxen
500 mg som aktiv kontroll [8].
I tabell två redovisas effekten med avseende på minskning av smärtskattning på en 100 mm
visuell analog skala (VAS), där 0 anger smärtfrihet och 100 värsta tänkbara smärta (tabell 2). Ett
robust effektmått är andelen patienter som avbryter studien på grund av otillräcklig effekt (tabell
3). För att få en uppfattning om biverkningarnas svårighetsgrad är en redovisning av antalet
patienter som avbryter på grund av en biverkning en bra indikator (tabell 4).
Tabell 1. Sammanfattning av valdecoxib-studier på godkända indikationer
Referens
n
indikation
duration
valdecoxibdoser (mg)
aktiv kontroll placebo
primär variabel
Makarowski et
al., 2002 [3]
467
artros höft
12 v
5, 10
naproxen
1 000 mg/d
Ja
VAS
Kivitz et al.,
2002
[4]
1 016
artros knä
12 v
5, 10, 20
naproxen
1 000 mg/dag
Ja
VAS
Sikes et al., 2002
[5]
1 052
artros
12 v
10, 20
Ja
Gastroduodenala
ulcus > 3 mm
Bensen et al.,
2002
[6]
1 090
RA
12 v
20, 40
Pavelka et al.,
2003
[7]
722
RA
26 v
20, 40
naproxen
1 000 g/dag
diklofenak
150 mg/dag
Daniels et al.,
2002
[8]
96
dysmenorré
3dx4
20 – 80
naproxen
550 mg x 1-2
ibuprofen
2 400 mg/dag
diklofenak
150 mg/dag
Ja
Granskning av nya läkemedel – en tjänst på www.janusinfo.se
VAS, ACR 20
Nej
Gastroduodenala
ulcus > 3 mm
Ja
VAS, SPID
Publicerat 2004-07-28
4 (17)
Tabell 2. Smärtlindring VAS minskning på 100 mm skala
placebo
Makarowski et
al., 2002 [3]
- 15
Kivitz et al.,
2002
[4]
- 26
valdecoxib valdecoxib valdecoxib valdecoxib naproxen
5 mg
10 mg
20 mg
40 mg
1 000
mg/dag
- 21
- 25
- 22
*
*
- 31
- 30
- 33
*
ibuprofen
2 400
mg/dag
diklofenak
150
mg/dag
- 32
*
Sikes et al., 2002
[5]
Data på VAS redovisas ej i detalj
Bensen et al.,
2002
[6]
- 10
- 25
*
Pavelka et al.,
2003
[7]
- 23
*
- 28
*
- 11
- 12
- 26
*
-13
* p < 0.05 jämfört med placebo
Tabell 3. Studieavbrott på grund av otillräcklig effekt
placebo
Makarowski et
al., 2002 [3]
43
valdecoxib valdecoxib valdecoxib valdecoxib naproxen
5 mg
10 mg
20 mg
40 mg
1 000
mg/dag
26
28
20
Kivitz et al.,
2002
[4]
20
8
%
12
10
Sikes et al., 2002 21
[5]
8
8
Bensen et al.,
2002
[6]
23
23
25
9
9
46
Pavelka et al.,
2003
[7]
ibuprofen
2 400
mg/dag
diklofenak
150
mg/dag
5
6
6
25
10
Tabell 4. Studieavbrott på grund av biverkning
placebo
Makarowski et
al., 2002 [3]
6
valdecoxib valdecoxib valdecoxib valdecoxib naproxen
5 mg
10 mg
20 mg
40 mg
1 000
mg/dag
8
10
13
Kivitz et al.,
2002
[4]
8
6
9
6
Sikes et al., 2002 7
[5]
9
9
Bensen et al.,
2002
[6]
5
6
9
6
10
11
15
Pavelka et al.,
2003
[7]
5
ibuprofen
2 400
mg/dag
diklofenak
150
mg/dag
13
16
13
Granskning av nya läkemedel – en tjänst på www.janusinfo.se
Publicerat 2004-07-28
5 (17)
Makarowski et al 2002., artros
Denna multicenterstudie (USA, Kanada) inkluderade 467 patienter med symtomatisk
höftledsartros och smärta som skattas mer än eller lika med 40/100 på VAS [3].
Effekten skattades med VAS 100 mm, en femgradig kategoriskala. (1 = mycket god, 2 = god, 3 =
måttlig, 4 = dålig och 5 = mycket dålig), samt WOMAC-index [9]. Medeltalet på denna skala
skattade för samtliga patienter var 4,1. Effekten med avseende på VAS redovisas i tabell fem.
Tabell 5. Effekt på smärta
placebo
n = 118
VAS ± SD
Före studien
VAS minskning efter 12
veckor.
* = p <0,05 mot placebo
71,3 ± 15,2
valdecoxib
5 mg
n = 120
72,3 ± 15,1
valdecoxib
10 mg
n = 111
73,4 ± 14,4
naproxen
500 mg x 2
n = 118
69,0 ± 15,4
15,2 mm
21,3 mm
24,6 mm *
22,0 mm *
Ytterligare ett antal effektmått har registrerats. I inget fall hade valdecoxib en bättre effekt än
naproxen. En förhållandevis robust effektvariabel är frekvensen patienter som avbryter studien på
grund av bristande effekt.
Studieavbrott och biverkningar redovisas i tabell sex.
Tabell 6. Studieavbrott och biverkningar
%
placebo
58
43
valdecoxib
5 mg
39
26
valdecoxib
10 mg
41
28
naproxen
500 mg x 2
40
20
Studieavbrott
Studieavbrott på grund av
otillräcklig effekt
Studieavbrott på grund av
biverkningar.
5,9
8,3
9,9
12,7
Någon biverkning
Förstoppning
Dyspepsi
Buksmärta
Studieavbrott på grund av
GI-biverkninar
* = p <0,05 mot placebo
# = p <0,05 mot naproxen
51,3
0,9
5,1
4,3
1,7
56,7
0,8 #
2,5 #
6,7
4,2
51,3
0 #
3,6
4,5
4,5
60,2
6,8
9,3
10,2
11 *
Kommentar:
Såväl valdecoxib som naproxen medförde endast en liten smärtlindring hos dessa patienter.
Effekten korrigerad för placebo (”therapeutic gain”) var endast 6 – 9 mm av 55 möjliga, vilket
motsvarar en 12 procent smärtlindring.
Ett studieavbrott på 40 procent försvårar tolkningen av denna studie.
Kivitz et al. 2002, artros
Denna multicenterstudie inkluderade 1 016 patienter med smärta på grund av knäartros. För att
inkluderas i studien skulle smärtintensiteten överstiga 40/100 på VAS [4]. Patienterna skattade
sina knäartros som ”dålig” eller ”mycket dålig” i 97-98 procent av fallen, med medelvärde på 71,2
– 72,54 på VAS. Tio procent i placebogruppen, mellan 10 och14 procent i valdecoxibgrupperna
och 15 procent i naproxengruppen hade en anamnes på gastroduodenal ulcus. Dessa ulcus skulle
Granskning av nya läkemedel – en tjänst på www.janusinfo.se
Publicerat 2004-07-28
6 (17)
dock ligga minst 30 dagarna tillbaka i tiden. Effekten utvärderades efter två, sex och tolv veckor
med såväl VAS, som med en femgradig kategorisk smärtskala.
Med avseende på VAS-skalan gav valdecoxib 20 mg/dag och naproxen 1 000 mg/dag en
statistiskt signifikant bättre smärtlindring än placebo (tabell 7).
Tabell 7. Effekt på smärta
placebo
VAS
71,2
Före studien
VAS minskning -26
12 veckor;
(22 – 30)
95 % KI
* = p <0,05 mot placebo
valdecoxib
5 mg
71,4
valdecoxib
10 mg
72,4
valdecoxib
20 mg
72,5
naproxen
500 mg x 2
72,4
-31
(27 – 35)
- 30
(30 - 34)
-33
(33 – 37) *
-32
(28 – 36)*
Jämfört med föregående studie rapporterades färre studieavbrott. De patienter som behandlades
med naproxen hade fler avbrott på grund av biverkningar, men färre på grund av bristande effekt
(treatment failure).
Över 50 procent av samtliga patienter rapporterade biverkningar. Buksmärta, dyspepsi och
förstoppning var något vanligare i naproxengruppen (tabell 8). Förutom registrering av
biverkningar gjordes en endoskopisk undersökning vid slutet av en tolvveckors period.
Tabell 8. Studieavbrott och biverkningar
placebo
%
n =178
Studieavbrott
20
Studiavbrott på grund 20
av otillräcklig effekt
Studieavbrott på
8,3
grund av biverkningar
valdecoxib
5 mg,
n =188
8
8
valdecoxib
10 mg,
n =174
12
12
valdecoxib
20 mg,
n =185
10
10
naproxen
500 mg x 2
n =183
6
6
6 #
8,8
5,5 #
12,7
Någon biverkning
Förstoppning
Dyspepsi
Buksmärta
53,2
2,9
7,3
9,3
55,7
2
10,9
7
55,1
0,5 #
10,7
8,8
60,2
2
9,9 #
6,5
68,1 *
5,9
17,2 *
12,3
Endoskopidata
Gastroduodenal
ulcus > 5 mm
4
(2,1-9) KI
3#
(1,3-7,1) KI
3#
(1,1-6,9) KI
5
(2,8 -10) KI
10 *
(6,1-15,3) KI
n =2
n =3
n =7
Symptomatiska ulcus n =0
n =1
* = p <0,05 mot placebo, # = p <0,05 mot naproxen
Kommentar:
Även i denna studie är effekten av de aktiva behandlingarna rätt så blygsam. Den
placebokorrigerade effekten ligger mellan fyra och sju mm på en 100 mm skala för samtliga
aktiva behandlingar.
Risken för gastroduodenalulcus förefaller högre hos patienter som behandlas med naproxen.
Eftersom tio procent i denna grupp hade en ulcusanamnes kan man undra om det var dessa
patienter, som drabbades. Det prediktiva värdet av små ulcerationer för kliniskt signifikanta ulcus
är oklart. En riskuppskattning bör mäta förekomsten av kliniskt betydelsefulla ulcus.
Granskning av nya läkemedel – en tjänst på www.janusinfo.se
Publicerat 2004-07-28
7 (17)
En annan punkt som borde ha beaktats är att dosen NSAID vid behandling av artrossmärta
brukar vara lägre än vid reumatoid artrit. En jämförelse mot lägsta effektiva dos hade varit att
föredra.
Sikes et al. 2002, artros
Denna multicenter studie från USA och Kanada inkluderade 1 052 patienter med artros i behov av
kontinuerlig behandling med NSAID eller analgetika [5].
Patienter som uppvisade fler än tio gastro- eller duodenallesioner vid kontrollendoskopin, liksom
patienter som behandlades med warfarin inom 30 dagar före studien exkluderades.
Kvinnor i fertil ålder exkluderades om de ammade, var gravida eller hade otillräckliga
preventivmedel. Två dygn (48 timmar) skulle ha passerat efter senaste intag av NSAID.
Antiulcus-läkemedel eller litium var ej tillåtna. Patienter som behandlades med acetylsalicylsyra i
dosering under 325 mg fick fortsätta med det, men övriga antikoagulantia fick inte användas.
Någon direkt effektredovisning avseende smärtlindring presenteras ej i denna studie. Däremot
anges att medelförändringen från baslinjen med avseende på patienternas globalskattning skiljde
sig åt mellan de patientgrupperna som erhöll aktiv behandling och de med placebo.
Studieavbrott på grund av otillräcklig effekt kan ge en viss uppfattning om hur effektivt ett
läkemedel är. Patienter som behandlades med ibuprofen eller diklofenak hade fler avbrott på
grund av biverkningar än på grund av otillräcklig effekt. Biverkningar registrerades hos 53
procent i placebogruppen och 67 procent i diklofenakgruppen. Signifikant fler patienter i
diklofenakgruppen än i placebogruppen angav buksmärta och signifikant fler patienter i
ibuprofengruppen än i placebogruppen rapporterade dyspepsi (tabell 9). Förekomsten av
ulcuslesioner redovisas i tabell 10.
Tabell 9. Studieavbrott
%
placebo
36
21
valdecoxib
10 mg
26
8
valdecoxib
20 mg
25
8
ibuprofen
2 400 mg
25
5
diklofenak
150 mg
28
6
Studieavbrott totalt
Avbrott på grund av
otillräcklig effekt
Avbrott på grund av
biverkning
7
9
9
13
16
62
39
10
12
8
6
11
56
28
9
8
6
6
5
65 *
40
8
15 *
4
4
8
67 *
45
17 *
11
17
5
7
Förekomst av biverkningar
Någon biverkning
53
Någon GI-biverkning 28
Buksmärta
7
Dyspepsi
8
Diarré
6
Huvudvärk
9
Illamående
8
* = p <0,05 mot placebo
Granskning av nya läkemedel – en tjänst på www.janusinfo.se
Publicerat 2004-07-28
8 (17)
Tabell 10. Endoskopidata
placebo
n =210
11
37
valdecoxib
10 mg
n =204
13
30
valdecoxib
20 mg
n =219
14
46
ibuprofen
2 400 mg
n =207
14
43
diklofenak
150 mg
n =212
15
40
1
0
0
0
0
%
Ulcusanamnes
Helicobacterpositiv
Baslinje,
ulcusförekomst
Endoskopidata efter 12 veckors behandling; med ulcus menas slemhinnelesioner > 3 mm
Ulcusincidens
7
5
per protokoll
Ulcusincidens
4
4
ITT
Ulcus hos ASA0
19
behandlade
patienter
Ulcus hos icke
6
3
ASA-behandlade
patienter
Ålder > 65 år
6
11
Ålder < 65 år
4
1
* = p < 0,05 mot placebo, # = p <0,05 mot valdecoxib
4
16 * #
17 * #
4
14 * #
13 * #
7
32 * #
30 * #
3
10 * #
10 * #
5
3
21 * #
9*#
18 * #
11 * #
Kommentar:
En detaljerad effektredovisning saknas. Skillnaderna i biverkningar mellan valdecoxib och
NSAID var inte statistiskt signifikanta. Endast med avseende på ulcusförekomst skiljer sig
valdecoxib från NSAID-grupperna.
Ulcusincidensen är på samma nivå som ulcusanamnesen. Är det en tillfällighet? I likhet med
föregående kommentar är det prediktiva värdet av små lesioner svårtolkat.
Bensen et al. 2002, reumatoid artrit
Denna multicenterstudie inkluderade 1 090 patienter med reumatoid artrit [6]. Smärtskattningen
med VAS inför studien i grupperna låg mellan 64,9 ± 20,6/100 (valdecoxib 10 mg) och 68,9 ±
19,2/100 (valdecoxib 40 mg) på VAS. Patienter som behandlades med steroider under de senaste
fyra till åtta veckorna exkluderades.
Huvudeffektparametern i denna studie var andelen patienter som uppnår en 20-procentig
förbättring av RA-sjukdomsaktiviteten, mätt enligt American College of Rheumatology (ACR)
efter tolv veckors behandling (ACR-20) [10]. Detta mått tar hänsyn till såväl antal svullna och
ömma leder, smärtintensitet och inflammationsparametrar. Efter tolv veckor hade mellan 40 och
50 procent av samtliga patienter som erhöll aktivt läkemedel uppnått ACR-20, jämfört med cirka
30 procent i placebogruppen.
Minskningen i antalet svullna och ömma leder (tabell 11) förändringar i smärtintensitet (tabell 12)
och morgonstelhet (tabell 13) under tolv veckors behandling redovisas nedan.
Granskning av nya läkemedel – en tjänst på www.janusinfo.se
Publicerat 2004-07-28
9 (17)
Tabell 11. Antal svullna och ömma leder
placebo
Före studien
27,5(14,8)
Minskning efter 12
-8,1
veckor
Data: medelvärde (SD)
valdecoxib
10 mg x 1
27,3(14,4)
-11,7
valdecoxib
20 mg x 1
29(13,9)
-11,2
valdecoxib
40 mg x 1
29,3(14,9)
-12,6
naproxen
500 mg x 2
28,8(14,5)
-11,9
valdecoxib
10 mg
64,9 ± 20,9
valdecoxib
20 mg
68,4 ± 18,4
valdecoxib
40 mg
68,9 ± 19,2
naproxen
500 mg x 2
67,3± 19,4
-25,1 *
-22,8 *
-27,6 *
-25,5 *
valdecoxib
10 mg
270(402)
valdecoxib
20 mg
270(378)
valdecoxib
40 mg
330 (450)
naproxen
500 mg x 2
274(403)
-132,1 **
-96,2 **
-136,1 **
-100,3 **
Tabell 12. Smärtintensitet 100 mm VAS
placebo
VAS
66,6 ±19,8
Före studien
VAS minskning
-9,9
12 veckor; 95 % KI
* = p <0,05 mot placebo
Tabell 13. Morgonstelhet
placebo
Före studien
259 (388)
medel (SD) min
Minskning
-2,2
av morgonstelhet
** = p <0,01 mot placebo
Studieavbrotten låg mellan 38 procent i valdecoxib 20 mg-gruppen och 59 procent i
placebogruppen. Valdecoxib 20 mg och 40 mg, samt naproxen hade signifikant fler
biverkningar än placebo.
Dyspepsiförekomsten hos patienter som behandlades med valdecoxib 20 mg var signifikant
lägre än i naproxengruppen. Mellan naproxen och de övriga doserna av valdecoxib var
skillnaden inte signifikant (tabell 14).
Tabell 14. Studieavbrott och biverkningar
placebo
%
n = 222
Studieavbrott
59
Studieavbrott på
grund av otillräcklig 46
effekt
Studieavbrott på
4,5
grund av biverkningar
Någon biverkning
45,5
Förstoppning
3,2
Dyspepsi
4,1
Buksmärta
5,9
* = p<0,05 mot placebo
# = p<0,05 mot naproxen
valdecoxib
10 mg
n =209
37
valdecoxib
20 mg
n =212
38
valdecoxib
40 mg
n =221
41
naproxen
500 mg x 2
n =226
39
23
23
25
25
5,3
6,1
8,6
5,8
53,1
2,4
7,7
6,7
55,2*
1,4
6,1 #
7,5
59,3 *
1,8
9,5 *
9
60,9 *
4,4
12,9 *
9,8
Kommentar
I denna studie var det placebokorrigerade behandlingsresultatet bättre för samtliga aktiva
behandlingar, mellan 13 och 17 mm av 56 möjliga. Effekten av samtliga doser valdecoxib
förefaller likartad med den för naproxen.
Granskning av nya läkemedel – en tjänst på www.janusinfo.se
Publicerat 2004-07-28
10 (17)
Pavelka et al. 2003, reumatoid artrit
Denna multicenterstudie, som genomfördes i 26 länder i Europa, Australien, Sydamerika och
Afrika inkluderade 722 patienter med reumatoid artrit [7]. Placebokontroll saknas. Mellan fem
och 6 procent av patienterna behandlades med lågdos-ASA.
Effekten av behandlingen studerades med VAS och med avseende på ACR 20-svar (tabell 15).
Tabell 15. Effekt på smärta och ACR 20
VAS före studien
VAS-minskning vecka 26
ACR 20-svar
valdecoxib
20 mg
56,5 (18,6 SD)
11,3
32 %
valdecoxib
40 mg
55,8 (18)
12,3
32 %
diklofenak
75 mg x 2
56,8 (18,2)
13,0
36 %
Behandlingseffekten analyserades även med avseende på livskvalitet (modified health assessment
questionaire; mHAQ), som berör funktionen med avseende på åtta områden av daglig funktion.
Dessa områden skattas med en fyragradig skala från 0 (utan hinder) till 3 (kan inte utföra
uppgiften) (tabell 16).
Denna skala kunde inte fånga upp några signifikanta skillnader mellan de tre
behandlingsgrupperna.
Tabell 16. Livskvalitetsskattning mHAQ
Medel (SD)
mHAQ före studien
mHAQ efter 26 veckor
valdecoxib
20 mg
1,4 (0,7)
-0,17
valdecoxib
40 mg
1,3 (0,6)
-0,25
diklofenak
75 mg x 2
1,3 (0,7)
-0,26
Samtliga aktiva behandlingar förefaller ha en jämförbar effekt, vilket antyds av en jämförbar
förekomst av studieavbrott eller avbrott på grund av otillräcklig effekt (tabell 17). Med avseende
på biverkningar förelåg inga signifikanta skillnader mellan grupperna.
Tabell 17. Studieavbrott och biverkningar
%
Studieavbrott totalt
Avbrott på grund av otillräcklig effekt
Avbrott på grund av biverkning
valdecoxib
20 mg
28
9
10
valdecoxib
40 mg
24
9
11
diklofenak
150 mg
33
10
15
Någon biverkning
Någon GI-biverkning
Buksmärta
Dyspepsi
Diarré
Huvudvärk
Illamående
66
39
9
4
6
9
8
65
40
11
5
10
6
7
73
49
15
6
8
8
10
Vid slutet av studien endoskoperades samtliga patienter och förekomsten av gastro- eller
duodenalulcus, det vill säga lesioner med en diameter större än 3 mm registrerades. Med avseende
på förekomsten av ventrikelulcus förelåg dock en signifikant skillnad mellan valdecoxib och
diklofenak (tabell 18).
Granskning av nya läkemedel – en tjänst på www.janusinfo.se
Publicerat 2004-07-28
11 (17)
Tabell 18. Anamnes och endoskopidata
%
Ulcusanamnes
Helicobacter positiv
Ventrikelulcus > 3 mm
Duodenalulcus > 3 mm
Ulcus hos ASA-behandlade
patienter
Ulcus hos icke
ASA-behandlade patienter
Ålder ≥ 65 år
Ålder < 65 år
* = p <0.05 mot diklofenak
valdecoxib
20 mg
n =204
11
39
2*
4
19
valdecoxib
40 mg
n =219
6
37
2*
1
7
diklofenak
150 mg
n =212
6
36
13
6
30
3
3
10
11
1
5
3
18
11
Daniels et al. 2002, dysmenorré
I en fyrarmad, fyra sekvensers studie med cross over-design utförd på ett studiecentrum,
undersöktes den smärtlindrande effekten av valdecoxib 20 och 40 mg mot naproxen 550 mg en till
två gånger dagligen.
Nittiosex kvinnor mellan 18-35 år med minst fyra till sex menstruationscykler omedelbart före
undersökningen och med måttlig (moderat) till svår menstruations-smärta med kramp, som
tidigare har behandlats med per orala läkemedel inkluderades.
Smärtintensiteten skattades på en fyrgradig kategoriskala:
0: Ingen smärta
1: lindring smärta (mild pain)
2: måttlig smärta (moderate pain)
3: svår smärta (severe pain).
Smärtlindringen skattades med en femgradig skala:
0: None (ingen) smärtlindring;
1: A little (viss) upp till 25 % lindring;
2: Some (någon) upp till 50 % lindring
3: A lot (mycket) upp till 75 % lindring
4: Complete (fullständig) 100 % lindring
Skattningarna under de första åtta och tolv timmarna vägdes ihop till en viktad summa av
smärtlindringen, (total pain relief; TOTPAR). Dessutom redovisas den summerade skillnaden i
smärtintensitet (summed pain intensity difference; SPID). Effekten redovisas i tabell 19 och
biverkningar i tabell 20.
Granskning av nya läkemedel – en tjänst på www.janusinfo.se
Publicerat 2004-07-28
12 (17)
Tabell 19. Effekt
placebo
TOTPAR 12 timmar
SPID 12 timmar
23,8
11,7
Patientens globala effektskattning
Dålig effekt (poor)
38 %
Svag effekt (fair)
26 %
God effekt
26 %
Excellent effekt
11 %
* = p < 0,01 mot placebo
valdecoxib
20 mg
29,4 *
15,2 *
valdecoxib
40 mg
32,9 *
17,4 *
naproxen
550 mg
32,3 *
16,8 *
22 %
16 %
37 %
26 %
19 %
10 %
43 %
29 %
15 %
15 %
39 %
30 %
valdecoxib
20 mg
1%
2%
15,7 %
2%
valdecoxib
40 mg
2%
2%
9,2 %
5,1 %
naproxen
550 mg
1%
0%
8,2 %
3,1 %
Tabell 20. Biverkningar
placebo
Buksmärta
Diarré
Huvudvärk
Illamående
0%
0%
19,6 %
2%
Kommentar:
Valdecoxib förefaller lika effektiv som naproxen vid behandling av dysmenorré. Med avseende på
biverkningar har ingen fördel visats för valdecoxib jämfört med naproxen. Den minskade
rapporteringen av huvudvärk hos kvinnor som behandlades med naproxen kan vara ett tecken på
att naproxen är effektivt mot huvudvärk, som uppträdde hos cirka 20 av kvinnorna i
placebogruppen. Eftersom valdecoxib inte påverkar trombocyterna skulle man kunna förvänta sig
att menstruations-blödningens omfattning skulle vara lägre än för naproxen. Denna parameter
har dock inte studerats.
Varningar och försiktighetsmått
Information ur produktresumé [2]
Risk för allvarliga hudreaktioner och överkänslighet
Allvarliga hudreaktioner, inklusive exfoliativ dermatit, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk
epidermal nekrolys, har i klinisk användning efter godkännande rapporterats hos patienter som
behandlats med valdecoxib. Behandling med valdecoxib bör avbrytas vid första tecken på
hudutslag. Patienter som tidigare uppvisat sulfonamidallergi kan löpa större risk att drabbas av
hudreaktioner. I USA informerade tillverkaren av valdecoxib sjukvårdspersonalen om detta [11].
Överkänslighetsreaktioner (anafylaxi och angioödem) har rapporterats i klinisk användning efter
godkännande av valdecoxib. En del av dessa reaktioner har inträffat hos patienter som tidigare fått
allergiska reaktioner mot sulfonamider. Behandling med valdecoxib bör avbrytas vid första tecken
på överkänslighet.
Risk för biverkningar efter bypasskirurgi
Efter bypasskirurgi på kranskärl bör valdecoxib användas med försiktighet eftersom dessa
patienter kan löpa större risk att drabbas av biverkningar, till exempel cerebrovaskulär incident,
njurpåverkan eller komplikationer vid operationssåret (infektion, sårrupturer). Särskilt gäller detta
patienter som har en cerebrovaskulär sjukdomshistoria eller ett BMI (body mass index) >30
kg/m2.
Denna varning baserar sig på en studie av patienter som genomgick koronar bypass-kirurgi. I
denna studie rapporterades sternal sårinfektion hos 10/311 patienter som behandlades med
Granskning av nya läkemedel – en tjänst på www.janusinfo.se
Publicerat 2004-07-28
13 (17)
valdecoxib eller dess intravenösa prekursor parecoxib. I kontrollgruppen 151 patienter noterades
ingen sårinfektion [12].
Valdecoxib kan dölja feber. Man bör vara uppmärksam på tecken till infektion i operationssåret
för kirurgiska patienter som behandlas med valdecoxib.
Äldre och allvarligt sjuka patienter
Äldre patienter eller patienter med annan samtidig, allvarlig sjuklighet kan ha en ökad risk för
nedsatt hjärtfunktion samt övre gastrointestinala och renala biverkningar av valdecoxib. Sådana
patienter bör därför stå under lämplig medicinsk övervakning.
Eftersom prostaglandinsynteshämning kan medföra försämring av njurfunktionen och
vätskeretention, ska försiktighet iakttas när valdecoxib ges till patienter med nedsatt njurfunktion.
Liksom för andra NSAID har vätskeretention, ödem och hypertoni observerats hos vissa patienter
som stått på kronisk valdecoxibbehandling 10-20 mg dagligen.
Jämfört med yngre patienter ökar AUC/kg kroppsvikt med cirka 35-40 procent. Kvinnors AUC är
cirka 16 procent högre AUC än hos män.
Försiktighet ska iakttas för patienter med hypertoni, hjärtsvikt eller andra tillstånd som
predisponerar för vätskeretention i sin anamnes. Försiktighet ska iakttas när behandling med
valdecoxib påbörjas till dehydrerade patienter. I detta fall är det tillrådligt att rehydrera patienten
innan behandling med valdecoxib inleds.
Behandling med valdecoxib bör påbörjas med den lägsta rekommenderade dosen för patienter
med hypertoni, hjärtsvikt eller andra tillstånd som predisponerar för vätskeretention i sin anamnes.
Valdecoxib bör användas med försiktighet till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (ChildPlough klass B). Hos dessa patienter ökar Cmax med 140 procent och AUC med 130 procent. Hos
patienter med Child - Plough A ökar Cmax med 29 procent och AUC med 19 procent.
I likhet med NSAID bör valdecoxib ej ges vid njursvikt.
Övre gastrointestinala perforationer, ulcerationer och blödningar (PUB) har förekommit hos
patienter som behandlats med valdecoxib. Försiktighet bör därför iakttas hos patienter med
gastrointestinala sjukdomar såsom ulcerationer och inflammatoriska tillstånd i anamnesen samt
med riskpatienter.
Biverkningar
Information ur produktresumé [2]
I SPC anges följande biverkningar för valdecoxib med en frekvens som överstiger
placebobehandlade patienter.
Vanliga (>1/100)
Perifert ödem, hypertoni, anemi, hosta, faryngit, sinuit, alveolitis sicca, muntorrhet, bukstinnhet,
buksmärtor, diarré, dyspepsi, rapningar, illamående, pruritus, utslag, urinvägsinfektion, insomnia,
somnolens
Mindre vanliga (>1/1000, <1/100)
Förvärrad hypertoni, synkope, hjärtsvikt, palpitation, generellt ödem, viktökning, periorbital
svullnad, förhöjt S-urea, förhöjt kreatinin, förhöjt kreatinfosfokinas, albuminuri, oliguri,
bronkialspasm, pneumoni.
Granskning av nya läkemedel – en tjänst på www.janusinfo.se
Publicerat 2004-07-28
14 (17)
Smakförändringar, duodenit, gastroenterit, gastroduodenalsår, gastroesofageal reflux, stomatit,
förhöjt S-ASAT, förhöjt S-ALAT, förhöjt alkaliskt fosfatas.
Onormalt seröst läckage från sternalsnitt, förvärrad allergi, konjunktivit, sårinfektion, moniliasis,
virusinfektion, urtikaria.
Hematom, ekkymos, hematuri.
Hypestesi, parestesi, dimsyn, ångest, förvirring, nervositet.
Sällsynta biverkningar (< 1/1000)
Cerebrovaskulära störningar, angioödem, trombocytopeni, leukopeni, hematochezi, hematemes,
nefrit, tarmobstruktion, fotosensibilitet, depression, dysfoni
Efter bypasskirurgi på kranskärl, kan patienter som fått valdecoxib 80 mg/dag löpa större risk att
drabbas av biverkningar, till exempel cerebrovaskulär incident, njurpåverkan eller komplikationer
vid operationssåret.
Följande sällsynta, allvarliga biverkningar har rapporterats i samband med användning av NSAID
och kan inte uteslutas för valdecoxib: akut njursvikt, hepatit.
I klinisk användning efter godkännande har följande reaktioner rapporterats: anafylaktisk
reaktion, angioödem, erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, exfoliativ dermatit och
toxisk epidermal nekrolys.
Kontraindikationer
•
•
•
•
•
•
•
Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne.
Tidigare överkänslighet mot sulfonamider.
Patienter med tidigare bronkialspasm, akut rinit, näspolyper, angioneurotiskt ödem,
urtikaria eller reaktioner av allergisk typ efter intag av acetylsalicylsyra eller NSAID eller
andra selektiva hämmare av cyklooxygenas-2 (COX 2).
Under tredje trimestern av graviditet samt vid amning
Aktivt peptiskt ulcus eller gastrointestinal blödning, Inflammatorisk tarmsjukdom.
Svår kronisk hjärtinsufficiens.
Svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).
Interaktioner
Information ur produktresumé [2]
Farmakodynamiska interaktioner
Valdecoxib ökar både warfarinkoncentrationen och INR.
I likhet med övriga NSAID kan valdecoxib reducera effekten av diuretika och antihypertensiva
läkemedel, samt öka risken för akut njursvikt vid samtidig administrering av ACE-hämmare eller
diuretika.
Samtidig administrering av NSAID och ciklosporin eller takrolimus kan eventuellt öka den
nefrotoxiska effekten av ciklosporin och takrolimus. Njurfunktionen bör övervakas när valdecoxib
administreras samtidigt med något av dessa läkemedel.
Samtidig administrering av lågdos acetylsalicylsyra och valdecoxib ökar dock risken för
gastrointestinala ulcerationer eller andra komplikationer jämfört med om valdecoxib ges ensamt.
Granskning av nya läkemedel – en tjänst på www.janusinfo.se
Publicerat 2004-07-28
15 (17)
Farmakokinetiska interaktioner
Andra läkemedel påverkar kinetiken för valdecoxib
Valdecoxib metaboliseras främst av isoenzymerna CYP 3A4 och 2C9.
• CYP 2C9-hämmaren flukonazol ökar AUC för valdecoxib med 62 procent.
• CYP 3A4-hämmaren ketokonazol ökar AUC för valdecoxib med 38 procent.
• CYP 3A4-inducerare, såsom fenytoin, karbamazepin och dexametason kan medföra en
minskad plasmaexponering av valdecoxib.
• Starka enzyminducerare, som till exempel rifampicin kan medföra en kliniskt signifikant
minskning av valdecoxibs AUC.
Antacida (aluminium/magnesiumhydroxid) påverkar inte absorptionshastighet eller
biotillgänglighet av valdecoxib.
Valdecoxib påverkar farmakokinetiken för andra läkemedel
• Valdecoxib hämmar aktiviteten av CYP 2D6, vilket kan medföra att plasmaexponeringen av
läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP 2D6 kan öka påtagligt. Valdecoxib
ökade paroxetins (CYP 2D6-substrat) AUC med
2 264 procent och Cmax med 601 procent.
• Valdecoxib hämmar aktiviteten av
CYP 2C19, vilket kan medföra en ökad plasmaexponering av till exempel omeprazol,
fenytoin, diazepam och imipramin.
• Valdecoxib kan öka plasmanivåerna av båda komponenterna i det kombinerade perorala
preventivmedlet etinylestradiol/noretindron med 34 procent respektive 20 procent. Denna
interaktion kan tänkas öka incidensen av biverkningar som associeras med perorala
antikonceptionsmedel (venösa tromboemboliska biverkningar hos kvinnor med riskfaktorer).
• Valdecoxib minskar njurclearance för litium
Valdecoxib medför ingen klinisk signifikant påverkan på plasmakoncentrationen av metotrexat
vid administrering en gång i veckan. Coxiben påverkar inte heller glibenklamid (CYP 3A4substrat) med avseende på farmakokinetik (exponeringen) eller farmakodynamik (blodglukos- och
insulinnivåerna).
Valdecoxib eller dess intravenösa prekursor parecoxib påverkar inte farmakokinetiken eller
farmakodynamiken av CYP 3A4-substraten midazolam, fentanyl ochr alfentanyl eller
CYP 2C9-substratet propofol.
Graviditet och Amning
Liksom övriga läkemedel som hämmar cox 2 rekommenderas valdecoxib ej till kvinnor som
försöker bli gravida.
Graviditet:
Användning av valdecoxib är kontraindicerad under graviditetens sista trimester eftersom det,
liksom andra läkemedel som är kända för att hämma prostaglandinsyntesen, kan orsaka prematur
slutning av ductus arteriosus och hämma uteruskontraktioner.
Det föreligger inga adekvata data beträffande användning av valdecoxib till gravida kvinnor eller
under förlossning. Djurstudier har visat negativa effekter på reproduktionen. Den potentiella
risken för människa är inte känd. Således bör valdecoxib inte användas alls under graviditet.
Amning:
Valdecoxib och en aktiv valdecoxibmetabolit utsöndras i mjölken hos digivande råttor. Det är inte
känt om valdecoxib utsöndras i modersmjölk. Valdecoxib skall inte ges till kvinnor som ammar.
Granskning av nya läkemedel – en tjänst på www.janusinfo.se
Publicerat 2004-07-28
16 (17)
Hälsoekonomi
Baserad på uppgifter från SPC avseende den årliga incidensen av ulcuskomplikationer (kraftig
blödning, perforation eller obstruktion) från en prospektiv analys av 7 434 patienter med artros
och reumatoid artrit i åtta kontrollerade studier med en observationstid på 12-26 veckor, kan en
hälsoekonomisk uppskattning göras.
I denna analys var den årliga incidensen av ulcuskomplikationer signifikant lägre med valdecoxib
5-80 mg/dygn (0,67 %) än den årliga incidensen som erhölls med de NSAID-preparat som var
referens (1,97 %): naproxen
1 000 mg/dag, ibuprofen 2 400 mg/dag och diklofenak 150 mg/dag. Jämförelsen är inte helt
rättvis eftersom delvis subterapeutiska doser av valdecoxib jämförs maximala doser NSAID.
Skillnaden mellan dessa grupper med avseende på ulcuskomplikationer är 1,3 procent, vilket
motsvarar ett NNH (number needed to harm) på 77. Årskostnaden för valdecoxib (20 mg/dag) är
3 832 kronor och för naproxen (500 mg x 2/dag) 1 054 kronor. Skillnaden är 2 778 kronor per år.
Ett NNH på 77 innebär en kostnad på 213 906 kronor för att undvika en ulcuskomplikation med
naproxen genom att byta till valdecoxib.
För att förebygga ulcuskomplikationer med NSAID-preparat rekommenderas i SLL i Kloka listan
2004 tillägg av protonpumpshämmaren Omeprazol Scand pharm 20 mg. Årskostnaden för
kombinationen naproxen och omeprazol är 2 856 kronor, det vill säga cirka 1 000 kronor lägre än
för valdecoxib.
Carl-Olav Stiller
Docent
Birgitta Norstedt Wikner
Specialistläkare
Paul Hjemdahl
Professor
Avd för klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna
Granskning av nya läkemedel – en tjänst på www.janusinfo.se
Publicerat 2004-07-28
17 (17)
Referenser
1.
Leese PT, Recker DP, Kent JD. The COX 2 selective inhibitor, valdecoxib, does not impair platelet function
in the elderly: results of a randomized controlled trial. J Clin Pharmacol. 2003;43:504-13.
2.
Produktresumé Bextra – 040208
3.
Makarowski W, Zhao WW, Bevirt T, Recker DP. Efficacy and safety of the COX 2 specific inhibitor
valdecoxib in the management of osteoarthritis of the hip: a randomized, double-blind, placebo-controlled
comparison with naproxen. Osteoarthritis Cartilage. 2002;10:290-6
4.
Kivitz A, Eisen G, Zhao WW, Bevirt T, Recker DP. Randomized placebo-controlled trial comparing
efficacy and safety of valdecoxib with naproxen in patients with osteoarthritis. J Fam Pract. 2002;51:530-7.
5.
Sikes DH, Agrawal NM, Zhao WW, Kent JD, Recker DP, Verburg KM. Incidence of gastroduodenal ulcers
associated with valdecoxib compared with that of ibuprofen and diclofenac in patients with osteoarthritis.
Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14:1101-11
6.
Bensen W, Weaver A, Espinoza L, Zhao WW, Riley W, Paperiello B, Recker DP. Efficacy and safety of
valdecoxib in treating the signs and symptoms of rheumatoid arthritis: a randomized, controlled comparison
with placebo and naproxen. Rheumatology (Oxford). 2002;41:1008-16.
7.
Pavelka K, Recker DP, Verburg KM. Valdecoxib is as effective as diclofenac in the management of
rheumatoid arthritis with a lower incidence of gastroduodenal ulcers: results of a 26-week trial.
Rheumatology (Oxford). 2003;42:1207-15.
8.
Daniels SE, Talwalker S, Torri S, Snabes MC, Recker DP, Verburg KM. Valdecoxib, a cyclooxygenase-2specific inhibitor, is effective in treating primary dysmenorrhea. Obstet Gynecol. 2002;100:350-8.
9.
Bellamy, N, Buchanan, WW, Goldsmith, CH, Campbell, J, & Stitt, LW. Validation study of WOMAC: a
health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug
therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee J Rheumatol 1988, 15:18331840.
10. ACR Clinical Classification Criteria for Rheumatoid Arthritis. http://www.hopkinsarthritis.som.jhmi.edu/edu/acr/acr.html#class_rheum
11. FDA - MedWatch. Medical Product Safety Information 2002. Bextra – Important drug warning.
12. Ott E, Nussmeier NA, Duke PC, Feneck RO, Alston RP, Snabes MC, Hubbard RC, Hsu PH, Saidman LJ,
Mangano DT; Multicenter Study of Perioperative Ischemia (McSPI) Research Group; Ischemia Research
and Education Foundation (IREF) Investigators. Efficacy and safety of the cyclooxygenase 2 inhibitors
parecoxib and valdecoxib in patients undergoing coronary artery bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg.
2003;125:1481-92.
Granskning av nya läkemedel – en tjänst på www.janusinfo.se
Publicerat 2004-07-28
