Information från Läkemedelsverket ÅRGÅNG 17 • NUMMER 2 • MARS 2006 Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel – behandlingsrekommendation ............................. 7 Behandlingen med antivitamin-K (AVK)-läkemedel är komplicerad på grund av läkemedlens smala terapeutiska fönster och behovet av individualiserad behandling. Behandlingsrekommendationer för profylax mot och reversering av blödning orsakad av AVK-läkemedel har nu utarbetats. Läkemedelsverket presenterar ny webbplats – www.lakemedelsverket.se .............................. 3 Läkemedelsverket har sedan den 21 mars en ny webbplats, www.lakemedelsverket.se. En av nyheterna är målgruppsingångar, där informationen är sorterad och anpassad för hälso- och sjukvård, allmänhet samt företag. Vem får förskriva läkemedel .........................4 Här sammanfattas huvuddragen i det regelverk som styr läkares, sjuksköterskors, barnmorskors, tandläkares, tandhygienisters och veterinärers förskrivningsrätt. Möjlighet till receptförskrivning på läkemedelssubstans ....................................5 Hög blyhalt i ayurvediskt preparat .............10 Ett ayurvediskt preparat, Ayu Shaktiton, har visat sig innehålla en mycket hög halt bly. Analysen gjordes efter ett fall av blyförgiftning och belyser vikten av att vid oklara sjukdomstillstånd efterfråga intag av läkemedel, naturprodukter eller kosttillskott. En fördel med generisk förskrivning är att det förenklar för förskrivarna. En nackdel är höga initiala kostnader. Det är några av slutsatserna i Läkemedelsverkets rapport om generisk förskrivning som nu överlämnats till regeringen. Yasmin och ischemisk kolit ........................41 Rapport från diskussionsmöte om skabb och huvudlöss ...................................6 Biverkningsuppföljning av glukosaminprodukter.................................43 Problemen med huvudlöss har blivit allt vanligare och nu tycks det även som att förekomsten av skabb har ökat på vissa håll. Sedan den första glukosaminprodukten godkändes 2002 har Läkemedelsverket mottagit ökat antal biverkningsrapporter jämfört med tidigare. Metylfenidat ska inte förskrivas till patienter med kranskärlssjukdom, oregelbunden hjärtrytm eller kraftigt förhöjt blodtryck ........9 FDA informerar på sin webbplats om risker för allvarliga cirkulatoriska biverkningar vid behandling med centralstimulerande läkemedel vid ADHD. Metylfenidat (Concerta och Ritalin) är i Sverige kontraindicerat vid kranskärlssjukdom, oregelbunden hjärtrytm och kraftigt förhöjt blodtryck. Förnyad risk-nyttaanalys av Strattera ........10 I en förnyad analys av Strattera (atomoxetin) bedöms nytta/ riskprofilen vara positiv på godkänd indikation. En viss uppdatering av produktinformationen föreslås emellertid. 1 Information från Läkemedelsverket NN:2004 Ett fall av ischemisk kolit som möjlig biverkan till Yasmin presenteras. Nya läkemedel ...........................................45 Norspan (buprenorfin) Procoralan (ivabradin) Xyrem (natriumoxybat) LFN informerar...........................................55 • Magsyra – den andra rapporten från LFN:s genomgång av läkemedelssortimentet • Beviljad subvention för Serdolect och Noxafil • Ingen subvention för Undestor Testocaps och Miranova 28 • Boehringer fällt för vilseledande information om LFN • Nya läkemedel billigare i Sverige • LFN utser experter till depressionsgenomgång Läkemedelsverkets webbplats – www.lakemedelsverket.se Innehåll Observanda Välkommen till www.lakemedelsverket.se ............... 3 Vem får förskriva vilka läkemedel? ......................... 4 Möjlighet till recept på läkemedelssubstans? ......... 5 Rapport från diskussionsmöte om skabb och huvudlöss ............................................................. 6 Exarta och Melagatran dras från marknaden .......... 8 Nationell informationstjänst om fågelinfluensan – 020-20 20 00 ....................................................... 9 Köp inte Tamiflu via internet ................................ 9 Metylfenidat (Concerta och Ritalin) skall inte förskrivas till patienter med kranskärlssjukdom, oregelbunden hjärtrytm eller kraftigt förhöjt blodtryck .............................................................. 9 Hög blyhalt i ayurvediskt preparat ...................... 10 Förnyad risk-nyttaanalys av Strattera (atomoxetin) ........................................ 10 Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel – Behandlingsrekommendation ........................ 11 Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel – Bakgrundsdokumentation ............................. 16 Presentation av AVK-läkemedel. Indikation och användning. Biverkningar med särskilt fokus på blödningar .......................................................... 16 Lokala och internationella riktlinjer och konsensusrapporter för att minska risken för blödning vid Waranbehandling, behandla överkoagulation och för att reversera Waraneffekten vid allvarlig blödning och inför kirurgiska ingrepp................................... 20 Protrombinkomplexkoncentrat Effekter – doser – administrationssätt .................. 25 Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon 018-17 46 00 Telefax 018-54 85 66 Ansvarig utgivare: Gunnar Alvan K-vitamin Effekter – doser – administrationssätt .................. 28 Reversering av AVK: Har plasma en plats i terapin? ............................. 31 Aktiverad faktor VII (FVIIa) ............................... 37 Biverkningsnytt Yasmin och ischemisk kolit .................................. 41 Tre års biverkningsuppföljning av glukosaminprodukter som läkemedel .................. 43 Läkemedelsmonografier Norspan (buprenorfin) ........................................ 45 Procoralan (ivabradin) ........................................ 48 Xyrem (natriumoxybat) ....................................... 52 Läkemedelsförmånsnämnden informerar Magsyra – den andra rapporten från LFN:s genomgång av läkemedelssortimentet. ............... 55 Subvention för Serdolect ..................................... 57 Ingen subvention för Undestor Testocaps ........... 58 Noxafil i förmånerna ........................................... 58 Ingen subvention för Miranova ........................... 58 Nya läkemedel billigare i Sverige ......................... 59 LFN utser experter till depressionsgenomgång .... 59 Boehringer fällt för vilseledande information om LFN .......................................... 59 Snabbguide till LFN:s beslut ............................... 60 Biverkningsblanketter Biverkningsblankett ............................................ 61 Vad skall rapporteras ........................................... 62 Biverkningsblankett för djur ................................ 63 Rapportering av läkemedelsbiverkningar.............. 64 Redaktion: Björn Beermann, Christina Brandt, Jowan Resul och Kristina Bergström. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Enheten för läkemedelsinformation och läkemedel i användning ISSN 1101-7104 AB Danagårds Grafiska 2006 2 Information från Läkemedelsverket 2:2006 Välkommen till www.lakemedelsverket.se Läkemedelsverket har sedan den 21 mars en ny webbplats. Välkommen att besöka oss! Nyheter på www.lakemedelsverket.se • Målgruppsingångar Informationen är sorterad och anpassad efter webbplatsens största besökar-grupper: - Hälso- och sjukvård med material för dig som är yrkesverksam inom hälso- och sjukvården - Allmänhet med texter skrivna för att passa patienter och allmänhet - Företag med material anpassat till näringsidkarnas behov. • Sök läkemedelsfakta Sök läkemedelsfakta är en ny söktjänst som ger en samlad bild av produktinformationen om humana och veterinära läkemedel. • Artikelsamlingar Artikelsamlingarna samlar Läkemedelsverkets nyhetsartiklar i aktuella ämnen. • Förbättrad sökfunktion Den förbättrade sökfunktionen gör det lättare att överblicka sökträffarna i sök på webbplatsen. Information från Läkemedelsverket 2:2006 3 Observanda Vem får förskriva vilka läkemedel? – Om läkares, sjuksköterskors, barnmorskors, tandläkares, tandhygienisters och veterinärers förskrivningsrätt. Läkemedelsverket får en hel del frågor rörande förskrivningsrätten och då särskilt vilka begränsningar som gäller för olika personalkategorier. I denna sammanfattning presenteras huvuddragen i regelverket. För detaljer hänvisas till relevanta författningssamlingar. Läkare som är legitimerad för yrket eller som har ett särskilt förordnande att utöva yrket inom hälso- och sjukvården har rätt att förskriva läkemedel för behandling av människa. En icke-legitimerad läkare får förskriva endast inom ramen för förordnandet, dvs. så länge man upprätthåller tjänsten. Läkarnas förskrivningsrätt är inte helt obegränsad, för några läkemedel gäller särskilda regler. Narkotikaklassade läkemedel för behandling av ADHD får endast försrkivas av barnpsykiatriker och specialister i barnneurologi med habilitering (LVFS 2002:7) och mifepriston endast av läkare som har behörighet att utföra abort (LVFS 1992:4). Förskrivningsrätten av narkotikaklassade läkemedel som godkänts för behandling av opiatberoende begränsas i praktiken genom Socialstyrelsens och Läkemedelsverkets föreskrifter till läkare som har specialistkompetens i psykiatri. (SOSFS 2004:8 och LVFS 2004:15). Legitimerad tandläkare samt icke-legitimerad tandläkare som har ett särskilt förordnande om behörighet, får förskriva vissa receptbelagda läkemedel till sina patienter. Det gäller läkemedel som skall appliceras lokalt i munhålan och på angränsande vävnader samt läkemedel för behandling och förebyggande behandling av sjukdomar i eller på tänderna eller på angränsande vävnader. Även vissa lugnande, smärtstillande och muskelavslappnande medel får förordnas. De läkemedel som får förordnas anges i bilaga 1 till LVFS 2003:9. Tandhygienister har också rätt att förskriva ett fåtal läkemedel (enl. bilaga 3 till LVFS 2003:9). 4 Information från Läkemedelsverket 2:2006 Medan barnmorskors förskrivningsrätt begränsas till en huvudgrupp läkemedel – de antikonceptionella läkemedlen (bilaga 4 i LVFS 2003:9) så får sjuksköterskor som uppfyller vissa krav fastställda av Socialstyrelsen förskriva läkemedel ur ett stort antal läkemedelsgrupper. Vilka dessa är framgår av SOSFS 2001:16. Legitimerade veterinärer eller veterinär som har särskilt förordnande att utöva veterinäryrket får förordna läkemedel för behandling av djur. Läkare får således inte förskriva läkemedel till djur och veterinärer får inte förskriva till människa. Vad gäller läkarna torde det vara mycket ovanligt att det finns ett behov att förskriva läkemedel avsedda för djur till människor medan veterinärerna ofta förskriver läkemedel som är godkända endast för humanmedicinskt bruk. För vissa djurslag och många ovanliga indikationer saknas godkända veterinärmedicinska alternativ helt. Veterinärs rätt att förskriva humanmedicinska läkemedel begränsas av Jordbruksverkets regelverk (SJVFS 2001:116), om val av läkemedel vid behandling av djur (C22)) där den s.k. kaskadprincipen beskrivs. Enligt denna får veterinär i undantagsfall av djurskyddsskäl förskriva läkemedel godkänt för annan indikation eller annat djurslag än det avsedda samt humanmedicinska läkemedel och läkemedel godkända i annat land (efter licensansökan). Kaskadprincipen gäller dock bara när ett godkänt alternativ för indikationen och djurslaget ifråga saknas. Det är därför inte tillåtet för veterinär att förskriva humanmedicinska läkemedel av t.ex. ekonomiska skäl och apotekspersonal får heller inte byta ut läkemedel förskrivna av veterinär. Relevanta författningssamlingar finns på myndigheternas respektive webbplatser, www.lakemedelsverket.se, www.socialstyrelsen.se och www.sjv.se. Observanda Möjlighet till recept på läkemedelssubstans? Rapport om generisk förskrivning överlämnad till regeringen Fördelen med generisk förskrivning, där förskrivaren skriver recept på en läkemedelssubstans och inte ett läkemedelsvarunamn som i dag, är att det förenklar för förskrivarna. Detta ska dock vägas mot nackdelen med initiala kostnader. Läkemedelsverkets bedömning är också att behovet av att införa generisk förskrivning har försvagats i och med utbytesreformen. Läkemedelsverket (LV) har haft regeringens uppdrag att analysera för- och nackdelar med generisk förskrivning, det vill säga att förskrivaren skriver recept på en läkemedelssubstans istället för som i dag ett läkemedelsvarunamn. Verket har nu överlämnat en rapport till regeringen där utvärderingen beskrivs ur perspektiven patientsäkerhet, hälso- och sjukvårdens behov samt ekonomi. Vad gäller patientsäkerheten gör tunga instanser olika bedömningar. Vetenskapligt underlag saknas dock. Storbritannien, Nederländerna, Finland och Norge har generisk förskrivning men saknar uppföljningsstudier. Det beror dels på att man inte förväntat sig någon påverkan på patientsäkerheten (samtliga fyra länder), dels på att generisk förskrivning inte används i någon större utsträckning (Finland och Norge). Vad gäller patientperspektivet i övrigt, har berörda intressenter gett uttryck för både positiv och negativ påverkan. Generisk förskrivning ger bättre upplysning om vilket preparat som konsumeras, men samtidigt finns risk för försämrad dialog när namnen är outtalbara och svåra att komma ihåg. Även här saknas vetenskapligt underlag för bedömning. I Storbritannien och Nederländerna, vilka har erfarenhet från mer omfattande generisk förskrivning, används inte patientperspektivet som ett argument för eller emot generisk förskrivning. Mot bakgrund av det bristande evidensbaserade underlaget anser LV att varken patientsäkerheten eller patientperspektivet kan användas som argument för eller emot generisk förskrivning. LV gör bedömningen att det inte heller finns några ekonomiska skäl till att införa generisk förskrivning. De samhällsvinster som kan göras med parallellimport och generika har redan uppnåtts med införandet av utbyte på apotek. Ur hälso- och sjukvårdens perspektiv menar LV däremot att generisk förskrivning kan förenkla för förskrivaren då den har en klar pedagogisk fördel. Förskrivaren slipper också att i förskrivningsögonblicket välja bland många produkter på datorskärmen. En av drivkrafterna bakom införande av generisk förskrivning har varit den omfattande återrapporteringen till förskrivare vid utbyte på apotek. Samma situation med återrapportering gäller dock oavsett generisk förskrivning och/eller utbytbarhet. Således är återrapportering inget argument för eller emot generisk förskrivning. LV anser att det är viktigt att kunna spåra vilken produkt som expedierats och många remissinstanser har efterfrågat en smidig digital lösning på detta. LV förordar att frågan om spårbarhet hanteras av berörda myndigheter, huvudsakligen Socialstyrelsen och Datainspektionen. LV anser att fördelen med generisk förskrivning att den underlättar för förskrivarna – får vägas mot de initiala kostnader som förändringen väntas medföra vad gäller utveckling av IT-system och utbildning av hälso- och sjukvårdspersonal. Denna avvägning är således inte främst av medicinsk natur utan i första hand ett politiskt ställningstagande. I och med utbytesreformen, där man på apoteken byter ut ett förskrivet läkemedel mot det billigaste likvärdiga alternativet, har behovet av att införa generisk förskrivning försvagats. Om generisk förskrivning införs, rekommenderar LV av samhällsekonomiska skäl ett kombinerat system där utbyte på apotek samtidigt bibehålls. LV bör då utarbeta en förteckning över substanser som får förskrivas generiskt. God framförhållning mellan beslut och genomförande av generisk förskrivning bör föreligga. Mot bakgrund av pågående IT-projekt inom vården har många remissinstanser uppskattat att minst ett till två års framförhållning behövs. LV stödjer den bedömningen. Hela rapporten finns tillgänglig via på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se. Information från Läkemedelsverket 2:2006 5 Observanda Rapport från diskussionsmöte om skabb och huvudlöss Problemen med huvudlöss har blivit allt vanligare och försäljningen av lusmedel har ökat under många år. Diskussioner kring resistensutveckling och nya medicintekniska produkter mot löss har gjort att frågorna kring behandling blivit fler. Även problemen med skabb tycks på sina håll ha förvärrats. Flera hudkliniker uppger att de idag har fler patienter med skabb än tidigare. Med anledning av detta anordnade Läkemedelsverket i december 2005 ett möte för att diskutera hur läget ser ut i landet när det gäller skabb och huvudlöss. I mötet deltog bland annat regionala kontaktpersoner på hudkliniker, representanter från Smittskyddsinstitutet och Apoteket. Skabb Har det blivit vanligare med skabb? Det finns en periodicitet när det gäller skabbepidemier, med toppar då det är vanligare. Intervallen mellan topparna har ibland legat på cirka femton år, men någon tydlig generell periodicitet finns inte. Nu tycks det som att problemen med skabb åter igen ökar på vissa håll i landet. Lill-Marie Persson, läkare på hudkliniken vid Skaraborgs sjukhus, presenterade resultatet av en enkätundersökning. Ett frågeformulär hade i samråd med Läkemedelsverket skickats ut till alla verksamhetschefer vid landets hudkliniker. Formuläret innehöll frågor om förekomst av skabb och behandling. Det gick inte att utifrån denna enkät utläsa någon tydlig trend av ökade problem, men på några platser upplevde man en ökning eller kraftig ökning av antalet patienter med skabb. Hur vanligt det är med skabb vet man dock inte. Frågeformuläret ger inte tillräckligt svar, dels för att inte alla hudkliniker svarade, men framförallt för att många patienter behandlas i primärvården. Försäljningssiffrorna för skabbläkemedlet Tenutex ger inte heller någon tydlig vink om förekomsten, eftersom detta medel även används mot huvudlöss och flatlöss. Tenutex är förstahandsmedel Tenutex är det medel som används i första hand vid behandling av skabb. En viss uppgång i försäljningen kan ses, men kan bero på ökade problem med huvudlöss då ju medlet också används. Nix kräm är ett alternativ till Tenutex, framförallt till barn och gravida, men används enligt försäljningsstatistiken i mycket liten utsträckning. Vid svår skabb finns även licensläkemedlet ivermectin att tillgå. Ett antal punkter som kan vara problematiska vid diagnostisering och behandling av skabb diskuterades under mötet. En av svårigheterna ligger i att Tenutex är receptfritt, medan skabb av flera skäl inte är lämpligt för egenvård. 6 Information från Läkemedelsverket 2:2006 Viktig smittspårning och svåra gränsdragningar En person med skabb kan smitta utan att själv ha några nämnvärda symtom. Smittspårningen blir därför mycket viktig. Alla tänkbara kontakter måste följas upp för eventuell behandling, vilket kan vara svårt för den enskilde patienten att göra på egen hand. Vilka personer i patientens kontaktnät som ska behandlas finns det olika rutiner för på olika kliniker. Det vanliga rådet är att alla som bor i samma hushåll ska behandlas, samt andra närstående (”kramkontakter”). Här är det viktigt att tänka på vem patienten är, hur gammal personen är, vilka fritidsintressen han eller hon har osv. Bland tonåringar kan det vara särskilt viktigt att behandla kompisar. Hos äldre kan det finnas vårdpersonal som behöver behandling. Diagnostiska svårigheter Det tycks ofta finnas diagnostiska svårigheter på vårdcentralerna. Olika rutiner finns när behandling ska sättas in och när patienten ska remitteras till hudklinik. Några övergripande riktlinjer för att komma tillrätta med dessa problem diskuterades: • Agera om möjligt enligt principen ”först diagnos, sedan behandling”. • När en kund på apoteket frågar efter läkemedel mot skabb bör apotekspersonalen hänvisa till vården för diagnos. • Om man i primärvården misstänker skabb, men inte kunnat hitta några djur, bör en remiss till hudklinik utföras. Här är det dock viktigt med en snabb handläggning så att inte patienten behöver vänta på rätt diagnos och behandling. • På varje hudklinik bör det om möjligt finnas någon (läkare eller sjuksköterska) som har huvudansvaret för att diagnostisera skabb, och därmed lär sig och blir duktig på att se skabbgångar och hitta djur. Behandla en eller två gånger? Rutinerna ser idag lite olika ut beträffande om man behandlar en eller två gånger med Tenutex. Många tycks rekommendera det senare i svåra fall, eller alltid när patienten har symtom. Thomas Jaensson, professor i medicinsk entomologi vid Uppsala universitet, menar att det av biologiska skäl är bättre att behandla två gånger. Vid det andra behandlingstillfället har eventuella ägg hunnit kläckas, och de aktiva stadierna är mer känsliga för medlet. Även risken för resistensutveckling torde bli mindre om man behandlar två gånger. Det finns dock ingen evidens för vilken strategi som bör följas. Ett problem är att behandlingseffekten sällan följs upp. Det är därför svårt att veta om det varit tillräckligt med en behandling, eller om patienten kanske gjort ytterligare en behandling på egen hand. Ett annat problem är att behandlingsanvisningen som följer med förpackningen är otydlig. Flera kliniker uppgav i frågeformuläret att de därför har egna skriftliga anvisningar som de ger patienterna. Observanda Smittvägar och sanering När skabb påvisats bör man göra en viss sanering i hemmet. Kläder som man haft de senaste dygnen bör tvättas, liksom sängkläder. Skor och handskar vädras två dygn. Skabbdjuren trivs bäst där det är fuktigt och varmt, eller kallt. I varmt och samtidigt torrt klimat trivs de inte lika bra. Är klimatet riktigt gynnsamt kan de överleva några dagar. Förutom via kroppskontakt, kläder och sängkläder kan skabbdjuren även smitta via handdukar och solarier. Information till sjukvården Primärvården kommer oftast i kontakt med patienterna först. Eftersom problemen med skabb tycks ha ökat, i alla fall i vissa regioner, och rutinerna för diagnostisering och behandling ser olika ut, bör primärvården nås med information och tydligare riktlinjer. Även på apoteken och på hudklinikerna bör problemen uppmärksammas. Någon möjlighet att utarbeta riktlinjer fanns dock inte vid detta möte. Huvudlöss Hur ser lusläget ut? Det finns ett stort intresse i samhället när det gäller huvudlöss. Läkemedelsverket, Smittskyddsinstitutet och apoteken får mycket frågor som rör allt från lössens biologi till hur man på bästa sätt blir av med dem. Enligt Apotekets statistik har försäljningen av läkemedel mot huvudlöss fortsatt att öka fram till nu. På hudklinikerna ser man också till viss del att problemen med huvudlöss förvärrats, även om diagnostik och behandling oftast sker i hemmen. Några hudkliniker har mycket samtal och rådgivning kring svårbemästrade lusepidemier på skolor och förskolor. Ett problem som togs upp under mötet var att det fortfarande finns väldigt mycket tyckande och ”troende” när det gäller lusbehandling. Många vill gå ”den enkla vägen”, och välja den behandlingsmetod som verkar smidigast. Man använder olika medel på olika sätt, – med olika behandlingsresultat, vilket bidrar till svårigheterna att få bukt med lusepidemierna. Nya medel mot huvudlöss Förutom de läkemedel som finns på den svenska marknaden (Prioderm, Tenutex och Nix), har Apoteket nyligen tagit in två medicintekniska produkter i sitt sortiment. Det finns även liknande produkter till försäljning på Internet och i hälsokosthandeln. Dessa är inte klassade som läkemedel eftersom de sägs ha en fysikalisk, kvävande effekt på lössen. I och med att de är klassade som medicintekniska produkter styrs de av ett helt annat regelverk än läkemedel. De innehåller olika typer av växtoljor och de framställs ofta i reklamen som naturliga och ofarliga. En risk finns därför att patienter överbehandlar, och behandlar alla i familjen för säkerhets skull. Ett annat problem kan vara att det för kunden på Apoteket inte syns någon skillnad mellan medlen. Alla lusmedel kan uppfattas som läkemedel och därmed framstå som dokumenterade på samma sätt. Thomas Jaenson presenterade en genomgång av växtoljor, deras innehåll och effekter. Det finns två olika typer av oljor från växter; vegetabiliska respektive essentiella (eteriska). Kokosolja är en vegetabilisk olja, medan anisolja och ylang-ylangolja är eteriska oljor. De senare innehåller många sekundära växtmetaboliter som kan vara relativt högtoxiska i låga koncentrationer. Det är potenta substanser som skulle kunna ge upphov till biverkningar. De vegetabiliska oljorna är däremot icketoxiska, men kan vara allergena. De nya medlens effektivitet och troliga verkningsmekanism diskuterades. Enligt Thomas Jaensons slutsatser har anisolja och ylang-ylangolja en biokemisk-toxisk effekt på lössen, medan kokosolja troligtvis har en fysikalisk effekt på lössen. Risken för resistensutveckling mot växtoljor är enligt Thomas Jaenson mycket liten, eftersom de innehåller så många olika komponenter. Än finns inte så stor erfarenhet av dessa medel, men ytterligare jämförande studier med befintliga läkemedel vore önskvärt. Resistensproblematik I en nyligen genomförd resistensundersökning i Danmark drogs slutsatsen att det i Danmark finns en utbredd resistens mot malation och permetrin. Studien är ännu inte publicerad i referee-bedömd tidskrift, och det bör också påpekas att undersökningen gjordes i orter som rapporterat stora problem med huvudlöss. Huruvida resultatet är representativt för hela Danmark är därför oklart. Studien har också blivit kritiserad för den metod som användes (s.k. dropptest). Någon liknande undersökning har inte gjorts i Sverige och det är därför oklart hur resistensläget ser ut här. Troligen förekommer resistens, men vi vet inte i vilken utsträckning. Vilken metod som skulle användas vid en eventuell resistensundersökning, och hur den praktiskt skulle genomföras måste fortsatt diskuteras. Oavsett metod är en resistensprövning komplicerad på det sättet att man måste vara på plats där lössen förekommer. Prioderm kutan lösning i första hand Prioderm kutan lösning rekommenderas fortfarande i första hand. Om det inte fungerar rekommenderas behandling med Tenutex. Mötesdeltagarnas erfarenhet är att detta är en strategi som för närvarande fungerar. Denna behandlingsrekommendation måste dock fortlöpande utvärderas. Om större problem med misstänkt resistens uppstår är det önskvärt att detta undersöks med lämplig metod och att val av förstahandsbehandling därefter omvärderas. Information från Läkemedelsverket 2:2006 7 Observanda Luskamning kan förhindra etablering Det finns en mängd olika luskammar på marknaden, med skillnader i material och utformning. Det går inte att rekommendera en viss sort, eftersom olika kammar kan fungera bäst för olika hår. Oavsett kam är det viktigt med tekniken, att man benar upp håret och tar lite hår i taget. Det är viktigt att vara medveten om att kamningen tar tid, och att den måste få göra det. En grundlig våtkamning tar åtminstone 20–30 minuter, kanske ännu längre om håret är långt och tjockt. Att kamma i vått hår med balsam i kan underlätta. Kamningen är framför allt viktig för att upptäcka lössen, förhindra etablering av smitta och för att kontrollera behandlingsresultat. Luskammen kan även användas som enda behandlingsmetod. Detta kräver dock mycket noggrann kontinuerlig kamning under cirka två veckor. Viktigt med upprepad information Ansvaret för undersökning och behandling är föräldrarnas. Det kommer hela tiden nya barn och föräldrar in i barnomsorg och skola, och därför måste informationen om hur huvudlöss ska upptäckas och behandlas ges återkommande. Skolsköterskorna har ett stort informationsansvar, men det är viktigt med upprepad, likartad information från alla instanser (myndigheter, skolhälsovården, apoteken m.fl.). De viktigaste hållpunkterna, oavsett behandlingsmetod, är • noggrann diagnostik och smittspårning • noggrann och korrekt behandling med efterkontroll. För att fortsatt kunna utvärdera behandlingsrekommendationerna är det viktigt att misstankar om resistens rapporteras till Läkemedelsverket. Det är likaså viktigt att rapportera eventuella problem med de nya medicintekniska produkterna. Exarta och Melagatran dras från marknaden AstraZeneca har beslutat att dra tillbaka Exarta från marknaden och stoppar samtidigt två långtidsstudier med läkemedlet. Beslutet gäller även den intravenösa motsvarigheten, Melagatran. Som skäl anges att man noterat fall av leverpåverkan i långtidsstudierna och särskilt redovisas ett fall av svår leverskada. Exarta godkändes i Sverige 2004 för korttidsbehandling för att förebygga blodpropp hos patienter som genomgått protesoperation i knä- eller höftled. I Läkemedelsverkets biverkningsregister finns inga rapporter om leverbiverkningar. 8 Information från Läkemedelsverket 2:2006 Inga data talar för att korttidsbehandling (11 dagar) med Exarta innebär en ökad risk för leverskada. Därför bör de patienter som nu behandlas med Exarta i samband med en knä- eller höftoperation inte avbryta, utan fullfölja den planerade behandlingen. Vid tveksamhet bör behandlande läkare rådfrågas. Patienter som ingår i de kliniska långtidsstudierna kommer att kontaktas av den ansvarige prövaren och erbjudas annat läkemedel. Observanda Nationell informationstjänst om fågelinfluensan – 020-20 20 00 Fågelinfluensan ger upphov till många frågor. Genom ett samarbete mellan åtta statliga myndigheter ska det nu bli lättare för medborgarna att få svar genom ett 020-nummer. Den som har frågor om fågelinfluensan behöver nu bara känna till ett enda telefonnummer: 020-20 20 00. Numret går till en myndighetsgemensam informationstjänst om fågelinfluensan. För närvarande går det att ringa till numret på vardagar mellan kl. 08.00 och 20.00. På lördagar och söndagar är öppettiderna kl. 10.00 till 15.00. Den som ringer numret får svar direkt om frågan är enkel. I andra fall förs frågan vidare till rätt myndighet. De åtta myndigheterna som står bakom tjänsten är Jordbruksverket, Statens veterinärmedicinska anstalt (SVA), Socialstyrelsen, Smittskyddsinstitutet, Livsmedelsverket, Läkemedelsverket, Arbetsmiljöverket och Krisberedskapsmyndigheten (KBM). Det är KBM som har hållit samman arbetet med att ta fram den gemensamma informationstjänsten. Köp inte Tamiflu via internet I samband med att fågelinfluensan har nått Sverige vill Läkemedelsverket varna för de ”kampanjerbjudanden” av Tamiflu som finns på svenskspråkiga webbplatser. Läkemedelsverket ser allvarligt på lättillgängligheten av läkemedlet Tamiflu via Internet och avråder bestämt från att köpa receptbelagda läkemedel på Internet. Det finns ingen garanti för att de läkemedel man får är felfria. Det är alltid en risk att köpa läkemedel från obekanta internetapotek eftersom det förekommer en omfattande försäljning av förfalskade läkemedel i världen. De läkemedel som säljs har inte undergått någon kontroll, och kan innehålla i stort sett vad som helst. Det har förekommit beslag av rena sockerpiller, likväl som tabletter som innehåller helt andra läkemedel än vad förpackningen anger. Ett annat skäl till att inte använda Tamiflu utan läkarordination är att all felaktig användning av läkemedel mot virusinfektioner ökar risken för att motståndskraftiga virusstammar uppkommer. Läkemedelsverket rekommenderar allmänheten att köpa sina läkemedel via Apoteket. Tamiflu är receptbelagt och godkänt för behandling av influensa A och B hos vuxna och barn från 1 års ålder. Tamiflu är även godkänt för förebyggande behandling mot influensa A och B hos vuxna och ungdomar från 13 års ålder. Tamiflu är generellt sett inget alternativ till vaccination mot influensa. Det man i nuläget vet om läkemedlets effektivitet är baserat på dess användning vid icke pandemisk influensa (typ A och B) och huvudsakligen hos friska vuxna. Metylfenidat (Concerta och Ritalin) skall inte förskrivas till patienter med kranskärlssjukdom, oregelbunden hjärtrytm eller kraftigt förhöjt blodtryck Amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA informerar på sin webbplats om risker för allvarliga biverkningar såsom blodtrycksstegring, hjärtinfarkt och stroke vid behandling med centralstimulerande läkemedel vid ADHD. Enligt uppgift planerar FDA att införa en så kallad ”black box warning” vilket innebär att informationen om riskerna särskilt lyfts fram i informationen till patienterna. I Sverige är två produkter med centralstimulantia för behandling av ADHD godkända för marknadsföring, båda innehåller läkemedlet metylfenidat (Concerta och Ritalin). Läkemedelsverket vill påminna om att i Sverige är metylfenidat kontraindicerat hos patienter med kranskärlssjukdom, oregelbunden hjärtrytm och kraftigt förhöjt blodtryck och läkemedlen skall ges med försiktighet till patienter med högt blodtryck. I Läkemedelsverkets biverkningsregister finns åtta rapporter om biverkningar såsom hjärtklappning och blodtryckspåverkan. Inget av dessa är dödsfall. Information från Läkemedelsverket 2:2006 9 Observanda Hög blyhalt i ayurvediskt preparat Ett ayurvediskt preparat, Ayu 69 Shaktiton, har visat sig innehålla en mycket hög halt bly (www.folkhalsoguiden.se/amm). Blyhalten analyserades av Arbets- och miljömedicinenheten inom Stockholms läns landsting i samband med utredningen av en patient som hade höga halter av bly i blodet. Bly påverkar nervsystemet och skadar bl.a. också njurarna och blodbildningen. Blyförgiftning är ovanlig i Sverige. Förgiftningsfall efter intag av ayurvedapreparat har tidigare rapporterats från flera länder (1–4). Ayurvedisk medicin, som till stor del baseras på olika växtmaterial, har en lång tradition i Indien. Enligt en källa (5) ingår tungmetaller (t.ex. bly och kvicksilver) i åtminstone 35–40 % av de totalt 6 000 preparat som finns förtecknade i ayurvediska texter. I flera länder har resultat av analyser publicerats vilka påvisar halter av metaller som överstiger tillåtna gränsvärden (5). Förklaringar till detta kan t.ex. vara växtplats som är förorenad av tungmetaller eller att tungmetaller har tillsatts i samband med tillverkningen av preparat utan att man tagit hänsyn till metallernas toxiska egenskaper. Ayu 69 Shaktiton är inte ett godkänt läkemedel eller naturläkemedel. Försäljning av preparatet har enligt uppgift till Läkemedelsverket upphört sedan den höga blyhalten blev känd. Detta fall av blyförgiftning belyser generellt vikten av att vid oklara sjukdomstillstånd efterfråga intag av inte bara läkemedel utan även andra produkter t.ex. naturprodukter och kosttillskott. Läkemedelsverket vill uppmana till rapportering om ytterligare fall av bly- eller annan tungmetallförgiftning i samband med intag av motsvarande preparat skulle komma till hälso- och sjukvårdens kännedom. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. Centers for Disease Control and Prevention. Lead poisoning: associated with use of Ayurvedic medications – five states, 2000–2003.MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2004;53:582–4. Ibrahim AS, Latif AH. Adult lead poisoning from a herbal medicine. Saudi Med J 2002;23:591–3. Weide R, Engelhart S, Farber H, et al. Severe lead poisoning due to Ayurvedic Indian plant medicine. Dtsch Med Wochenschr 2003;128:2418–20. Frith D, Yeung K, Thrush S, et al. Lead poisoning – a differential diagnosis for abdominal pain. Lancet 2005;366:2146. Gogtay NJ, Bhatt HA, Dalvi SS, et al. The use and safety of non-allopathic Indian medicines. Drug Saf 2002;25:1005–19. Förnyad risk-nyttaanalys av Strattera (atomoxetin) En förnyad risk-nyttaanalys av Strattera (atomoxetin) har genomförts inom ramen för EU-samarbetet mellan läkemedelsmyndigheterna och under ledning av den engelska läkemedelsmyndigheten MHRA. Anledningen till denna genomgång var att man under hösten 2005 i kliniska läkemedelsprövningar noterat en ökad risk för självmordstankar och självmordsbeteende hos barn och ungdomar som behandlades med Strattera. Information om detta har tidigare kommunicerats till förskrivare och allmänhet (se www.lakemdelsverket.se). Strattera, en selektiv noradrenalinåterupptagshämmare, är godkänd i ett fåtal europeiska länder för behandling av ADHD hos barn och ungdomar över sex 10 Information från Läkemedelsverket 2:2006 års ålder. Läkemedlet är ännu inte godkänt för marknadsföring i Sverige, men kan förskrivas via så kallat licensförfarande. Under 2005 söktes licens för Strattera för omkring 600 patienter, varav ca 450 barn. Resultatet av den förnyade risk-nyttaanalysen har publicerats på MHRA:s webbplats (www.mhra.gov. uk). I denna bedöms nytta/riskprofilen för Strattera vara positiv på godkänd indikation. En uppdatering av produktinformationen föreslås emellertid rörande varning om risk för påverkan på hjärtats elektriska aktivitet (QT-förlängning) och kramper då sådana biverkningsrapporter har förekommit. Kramper är en känd biverkan av alla SSRI/SNRI-preparat, och en varning för detta föreslås således även för Strattera. Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel – Behandlingsrekommendation Inledning Behandling med AVK-läkemedel ställer höga krav på förskrivaren på grund av läkemedlens smala terapeutiska fönster och behovet av individualiserad behandling. Dosen varierar mellan individer, bland annat på grund av genetisk variation, men även hos samma individ över tid på grund av t.ex. samtidig annan sjukdom och varierande födointag. Patientens följsamhet till behandlingen är mycket viktig och information om vad behandlingen innebär är därför nödvändig. Riskerna med bristande K-vitaminintag via föda samt läkemedels- och födoämnesinteraktioner är exempel på sådan information. Behovet av nationella rekommendationer för profylax och behandling av AVK-relaterad blödning har betonats från professionen och den 19 oktober 2005 anordnade Läkemedelsverket därför ett expertmöte med syfte att utarbeta sådana riktlinjer. Rekommendationerna gäller vuxna. I de fall behandling av barn blir aktuell bör samråd ske med koagulationsexpertis. För de flesta av nedanstående rekommendationer saknas vetenskapligt underlag och dessa bygger därför på expertgruppens erfarenhet, samt nationella och internationella konsensusdokument. Där vetenskapligt stöd finns anges rekommendationsgrad i texten. Waran (warfarin), det enda godkända AVK-läkemedlet på den svenska marknaden, stod för 10 % av de allvarliga biverkningsrapporter som inkom till Läkemedelsverket under 2004, totalt 146 rapporter. Underrapporteringen är stor. Förbrukningen av warfarin motsvarar en prevalens på cirka en Waranbehandlad per 100 invånare, vilket motsvarar cirka 90 000 patienter totalt i Sverige. För patienter med intolerans mot warfarin kan behandling med Marcumar (fenprokumon) och Sintrom (acenokumarol) bli aktuell genom licensförskrivning. (Observera att dessa läkemedel har annan farmakokinetik än warfarin.) Under 2004 och t.o.m. den 7 oktober 2005 har 36 kliniklicenser beviljats för Marcumar och individuell licens har beviljats till 191 patienter. Under samma tid har licens för Sintrom beviljats för 22 patienter. Faktaruta 1. AVK-läkemedel Godkänt läkemedel: Waran, (warfarin) pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 15 mg, tablett 2,5 mg. Efter avbruten behandling avtar AVK-effekten under 2–7 dygn (halveringstid 30–50 timmar). Läkemedel som endast kan förskrivas på licens. Marevan (warfarin utan färgämne). Marcumar (fenprokumon). Effekten kan kvarstå i 7–10 dygn. Sintrom (acenokumarol). Effekten kvarstår i 1–2 dygn. Information från Läkemedelsverket 2:2006 11 Behandlingsrekommendation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel Faktaruta 2. Alternativ för reversering av AVK-läkemedels antikoagulativa effekt K-vitamin Effekten av K-vitamin ses efter några timmar och blir maximal cirka 24 timmar efter tillförsel. Effekten är dosberoende och man bör vara medveten om att en onödigt hög dos kan medföra långdragna problem med titrering av AVK-dosen. Vanligen är 2 mg tillräckligt för att minska ett terapeutiskt PK-INR (2,0–3,0) till under 1,5 på ca 12–16 timmar. K-vitamin kan ges intravenöst och peroralt. Intravenös tillförsel ger en mer förutsägbar och därmed säkrare effekt. Injektionsvätskan kan ges peroralt. Godkända läkemedel: Konakion Novum, injektionsvätska, lösning 10 mg/mL Konakion, tuggtablett 10 mg Läkemedel som endast kan förskrivas på licens: Konakion MM (injektionsvätska 10 mg/mL, ampull om 0,2 mL) Protrombinkomplexkoncentrat Protrombinkomplexkoncentrat med faktor II, VII, IX och X bör användas när snabb reversering krävs och innebär inte volymbelastning. Produkterna är framställda ur stora plasmapooler och har genomgått virusinaktivering. Ocplex (500 IE/förpackningsenhet) är ett nyligen godkänt läkemedel. Produktens specifika aktivitet är 25 IE/mL uttryckt som faktor IX-aktivitet, vilket innebär att förpackningens innehåll av faktor II, VII och X kan vara lägre. Prothromplex-T och Beriplex är två protrombinkomplexkoncentrat som förskrivits via licensförfarande. Det godkända alternativet, Ocplex, bör användas när protrombinkomplexkoncentrat skall ges. Effekten av faktorkoncentrat börjar avta efter 6–8 timmar. Plasma Färskfryst och färsk plasma (det senare ej tillgängligt på alla sjukhus) är likvärdiga vid AVK-reversering men är inte förstahandsalternativ vid allvarlig blödning. Effekten avtar successivt efter ca sex timmar. Den stora volym som krävs (10–30 mL/kg kroppsvikt) för att sänka PK-INR till önskad nivå är inte alltid möjlig att tillföra under kort tid. Vidare är förberedelsetiden med blodgruppering/bastest samt upptining av plasma oftast oacceptabelt lång. Octaplas, frystorkad virusinaktiverad plasma, är godkänt som läkemedel och har relativt nyligen börjat marknadsföras i Sverige. Nationellt konsensus om dess plats i terapin saknas. Rekommendationer: Alla enheter som sköter AVK-patienter bör ha K-vitamin tillgängligt. Det är viktigt att ha tillgång till den intravenösa beredningsformen av Konakion, vilken kan ges peroralt och i låga doser. Åtgärder vid för högt PK-INR hos poliklinisk patient med adekvat födointag som inte har symtom på blödning (Rekommendationsgrad C) • • • 12 PK-INR > 8,0: Håll kontakt med patienten. Gör uppehåll med warfarinbehandlingen. PK-INRvärdet bör kontrolleras inom två (tre om helg ligger emellan) dagar. Ge Konakion, 2 mg peroralt av den intravenösa lösning om det finns risk för att enbart Waranuppehåll inte ger förväntad sänkning av PK-INR, och vid hög blödningsrisk. PK-INR 6,0–< 8,0: Håll kontakt med patienten. Gör uppehåll med warfarin i två dagar, därefter nytt PK-INR och ny dosering. Ge Konakion 2 mg peroralt vid bedömd hög blödningsrisk. PK-INR 4,0–< 6,0: Håll kontakt med patienten. Gör uppehåll med warfarin en till två dagar, därefter nytt PK-INR. Information från Läkemedelsverket 2:2006 Hos patienter med inadekvat födointag och tillfälligt höga PK-INR tas ställning till K-vitamintillskott i form av Konakion. PK-INR bör kontrolleras tills födointaget normaliserats och terapeutisk nivå uppnåtts. Förslag på åtgärder vid för högt PK-INR hos inneliggande patient med nedsatt födointag eller hög blödningsrisk (Rekommendationsgrad D) • • • Överväg uppehåll med Waran tills patientens tillstånd stabiliserats Överväg att ersätta Waranbehandlingen med lågmolekylärt heparin när PK-INR sjunkit Överväg Konakion vid PK-INR över 3,0. Behandling vid allvarlig blödning (Rekommendationsgrad B) Med allvarlig blödning avses en symtomatisk blödning som drabbar vitala organ och funktioner såsom, hjärnan, andningsvägar, ryggmärg, muskel (kompartmentsyndrom) samt övre gastrointestinalkanalen. Vid misstanke på intrakraniell blödning under pågående warfarinbehandling är snabb diagnostik och behandling av yttersta vikt för prognosen. Behandlingsrekommendation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel Vanligen krävs att PK-INR minskas till under 1,5 för att blödningen skall avstanna. För att snabbt minska PK-INR ges till vuxna protrombinkomplexkoncentrat (Ocplex) i en inledande dos på 10–30 enheter/ kg, vanligen avrundat till hel förpackning, beroende på PK-INR samt blödningens karaktär. Totala initialdosen torde dock sällan behöva överstiga 1 500 enheter (Rekommendationsgrad B) samt 10 mg K-vitamin intravenöst. Om protrombinkomplexkoncentrat inte finns tillgängligt kan plasma (20–30 mL/kg) ges istället. För närvarande kan rekommendation för användning av rekombinant faktor VIIa-läkemedel ej ges på grund av bristande dokumentation på denna indikation. Behandling vid mindre allvarlig blödning I denna situation ges K-vitamin och Waran sätts tillfälligt ut. Undantagsvis, vid behov av snabbare blodstillning, kan dessutom protrombinkomplex ges. Som alternativ kan plasma övervägas. Behandling inför kirurgi Behandling inför akut större kirurgi som kräver god hemostas • Vid allvarlig pågående blödning där omedelbar kirurgi krävs: ge 10 mg K-vitamin intravenöst och protrombinkomplex (till vuxen ges en inledande dos på 10–30 IE/kg, se ovan) • När kirurgi kan vänta 6–12 timmar: K-vitamin ges intravenöst. Om möjligt avvakta svar på nytt PK-INR taget efter ca 12 timmar. Eventuellt kompletteras i anslutning till ingreppet med protrombinkomplexkoncentrat eller plasma. Behandling inför elektiv operation Inför elektiv operation bör som regel den AVK-ordinerande mottagningen kontaktas. Mindre operationer kan genomföras vid ett PK-INR < 2,1. Större ingrepp kräver PK-INR < 1,5. Dosminskning av Waran som leder till ett PK-INR på < 1,8 medför ökad risk för tromboemboliska komplikationer. Risken är högre hos patienter som nyligen (senaste två till tre månaderna) (Evidensgrad 2C) haft en trombos eller emboli och patienter med mekanisk hjärtklaffprotes och patienter med förmaksflimmer associerat med mitralklaffstenos, uttalad hjärtsvikt och/eller tidigare emboli tillhör också en högriskgrupp. Tiden under vilken PK-INR är subterapevtiskt bör begränsas. Om möjligt bör man undvika kirurgi under tre månader efter en tromboembolisk episod. När det gått mer än sex månader efter trombosinsjuknandet är risken med ett kortvarigt uppehåll med warfarin relativt låg (Rekommendationsgrad A). Warfarinbehandling inför operation: Warfarin sätts ut tre dagar före operationen och PKINR kontrolleras dagen före operationen. Vid låga veckodoser, dvs. < 10 mg warfarin per vecka, sätts warfarinet ut fem dagar före operationen. För högt PK-INR dagen före operation kan reverseras med K-vitamin. Lågmolekylärt heparin (LMH) ges i ortopedkirurgisk profylaxdos mot venös tromboembolism (VTE) och påbörjas kvällen före operationen. Om PK-INR ligger på önskad nivå på operationsdagen genomförs operationen. Warfarin bör återinsättes så snart som möjligt efter operationen. LMH sätts ut då PK-INR åter stigit till 1,8 eller högre. Hos högriskpatienter (se ovan) ges 50 % högre dos LMH än vid rutinprofylax. Dosjustering nedåt bör dock övervägas hos patient med nedsatt njurfunktion eller trombocytopeni med trombocytantal under 30– 50 × 109/L. Faktaruta 3 Rekommenderade intervall för PK-INR vid vissa ingrepp (Rekommendationsgrad B) Tandextraktion: 2,0–2,5, vid möjlighet till lokal hemostas + tranexamsyra lokalt, annars 1,8–2,0 Kataraktoperation: 2–3 Endoskopi med biopsi: ≤1,5 Endoskopi utan biopsi: ≤ 3,0 Lumbalpunktion: < 1,5 Ledpunktion: ≤ 1,8 Pleurapunktion: ≤ 1,8 Lever/njurbiopsi: ≤ 1,5 Regional anestesi bör undvikas Information från Läkemedelsverket 2:2006 13 Behandlingsrekommendation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel Kvalitetsgradering av evidens (efter NHS Research and Developement, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels). 1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1 c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2 c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”) 3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3 b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b C Baseras på evidensgrad 4 D Baseras på evidensgrad 5 14 Information från Läkemedelsverket 2:2006 Behandlingsrekommendation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel Deltagarlista Deltagarnas jävsförhållanden kan erhållas från Läkemedelsverket. Senior expert Jane Ahlqvist Rastad Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Leg sjuksköterska Eva Lindén Malmö koagulationscentrum Universitetssjukhuset MAS 205 02 Malmö Professor Björn Beermann Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Med dr Bengt Ljungberg Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Professor Erik Berntorp Malmö koagulationscentrum Universitetssjukhuset MAS 205 02 Malmö Överläkare Gerd Lärfars Hematologsektionen VO Medicin Södersjukhuset 118 83 Stockholm Projektsamordnare Christina Brandt Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Överläkare Anders Carlsson Koagulationsmottagningen Karolinska Universitetssjukhuset, Solna 171 76 Stockholm Specialistläkare Anna Eelde Koagulationsmottagningen Karolinska Universitetssjukhuset, Solna 171 76 Stockholm Docent, överläkare Jan-Håkan Jansson Med/ger klin Skellefteå lasarett 931 86 Skellefteå Docent Hans Johnsson Akutmedicinska mottagningen F4 01 Karolinska Universitetsjukhuset, Solna 171 76 Stockholm Apotekare Malin Johansson Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent, Överläkare Ulf Schött Anestesi & Akutkliniken Länssjukhuset 301 85 Halmstad Professor Agneta Siegbahn Koagulationsmottagningen Akut/Medicindivisionen och Klinisk kemi och farmakologi Akademiska sjukhuset 751 85 Uppsala Överläkare Lennart Stigendal Koagulationscentrum SU/Sahlgrenska 413 45 Göteborg Docent Peter Svensson Malmö koagulationscentrum Universitetssjukhuset MAS 205 02 Malmö Överläkare Jonas Wallvik Medicinklin Länssjukhuset 851 86 Sundsvall Professor Tomas Lindahl Klin kem lab Universitetssjukhuset 581 85 Linköping Information från Läkemedelsverket 2:2006 15 Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel – Bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Presentation av AVK-läkemedel. Indikation och användning. Biverkningar med särskilt fokus på blödningar Peter Svensson Kumariner eller s.k. Anti-Vitamin-K-antagonister (AVK-läkemedel) har använts i sjukvården sedan över 50 år (1) Effekten av AVK-läkemedel är väldokumenterad för primär- och sekundärprevention av venös tromboembolism (VTE) (2), prevention av systemisk tromboembolism hos patienter med förmaksflimmer och mekanisk hjärtklaff (3,4). I klinisk praxis är AVK-läkemedel en utmaning att använda på grund av; 1. smalt terapeutiskt fönster 2. individuell dos-responskurva 3. interaktioner med föda och läkemedel (5) 4. kräver laboratoriekontroll och standardisering av denna (6) 5. dosering och problem runt denna med bland annat kommunikation mellan patient och ordinatör, compliance (7) till given ordination. AVK-läkemedel som warfarin utövar sin antikoagulanta effekt genom att interferera med vitamin K och därigenom modulera γ-karboxyleringen av glutamat på de K-vitaminberoende koagulationsproteinerna (faktor II, VII, IX, X, protein C och protein S) (8). De K-vitaminberoende koagulationsfaktorerna kräver γ-karboxyleringen för att kunna utöva sin prokoagulanta aktivitet och behandling med t.ex. warfarin leder till produktion i levern av partiellt karboxylerade och dekarboxylerade proteiner med reducerad koagulationsaktivitet (8). I Sverige är warfarin den mest använda kumarinen i klinisk praxis. Warfarin absorberas snabbt och har hög biotillgängliget och når maximal blodkoncentration efter cirka 90 minuter efter per oral administration. Halveringstiden för warfarin är 36–42 timmar, cirkulerar bundet till plasmaproteiner, främst albumin och ackumuleras i levern där den är biologiskt aktiv. Dos-responsförhållandet av warfarin är multifaktoriellt och påverkas av genetiska faktorer (8) och omgivningsfaktorer som sedan kan påverka absorptionen och farmakodynamik och kinetik av warfarin. Muta- 16 Information från Läkemedelsverket 2:2006 tioner i genen som kodar för vitamin K epoxide reduktas komplex 1 (VKORC1) har beskrivits (38) och har använts för att stratifiera patienter i låg intermediär samt högdos med warfarin (39). Dosalgoritmer håller på att testas där bland annat ålder, kroppsstorlek och genetik (VKORC1, CYP2C9) använts och tycks kunna prediktera warfarindos (40), dock är det i nuläget svårt att använda detta i klinisk praxis och mer forskning krävs. Den antitrombotiska effekten av warfarin mäts i Sverige med s.k. Owren protrombintid och resultatet uttrycks som international normalized ratio (INR) (6). Peroral behandling med antikoagulatia är en effektiv behandling av VTE, prevention av embolikomplikationer hos patienter med förmaksflimmer och eller mekanisk hjärtklaff (2,3,4), komplikationerna till behandlingen är välkända i form av allvarliga blödningar (9) och s.k. mindre blödningar som ej kräver sjukvårdskontakt (10). I Sverige fördelar sig indikationerna för warfarinterapi enligt följande, cirka 45 % förmaksflimmer, VTE 25 %, mekanisk hjärtklaff 20 % och övriga 10 % (11). En viktig fråga är hur stor riskökningen med perorala antikoagulantia är och vilka riskfaktorerna är och detta skall naturligtvis vägas mot den skyddseffekt patienten har av behandling med perorala antikoagulantia. Nyttoeffekt av peroral antikoagulantia En stroke kan vara förödande för den enskilda individen, men innebär också stora åtagande för anhöriga, samhälle och sjukvården (12), och cirka 20–30 % av alla stroke anses vara relaterade till förmaksflimmer (13). Mekanisk hjärtklaff med dåligt inställd antikoagulantia är ett risktillstånd med hög komplikationsrisk bland annat i form av embolisering till hjärna (14). På ett liknande sätt finns ett stort patientperspektiv på VTE-sjukdomen om de inte behandlas på ett optimalt sätt i form av bensår, recidiv av VTE och plötslig död osv. (15). Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel Stroke och perifer embolisering Incidensen av stroke anges till cirka 1–2/1000 och år och ökar med åldern och cirka 20–30 % av stroken kan associeras till förekomsten av förmaksflimmer (13,16). Vid förmaksflimmer med riskfaktorer och mekanisk hjärtklaff är risken stor för stroke och perifer embolisering och med adekvat antikoagulantiabehandling (INR 2,0–3,0 och i vissa fall upptill 4,0) kan denna risk reduceras från cirka 5–10 % per år till 1 % (8,14,17,18). I en metaanalys (19) av dosjusterad (INR 2,0–4,5) AVK-terapi reducerades strokefrekvensen med 62 % och den absoluta riskreduktionen för primärprevention var 2,7 % och för sekundärprevention 8,4 % per år. I samma metaanalys beräknades risken att drabbas av stroke per år utan terapi för primärprevention (låg 1 %, moderat 3,5 %, hög 6 %) och för sekundärprevention (12 %), vilket indikerar att AVK-terapi är mycket effektiv behandling i rätt grupp av patienter. Venös tromboembolism Incidensen av objektivt verifierad VTE i befolkningen uppskattas till 1–2/1000 och år (20). Venös tromboembolism har en hög recidivrisk som generellt kan uppskattas till 5–10 % per år beroende på associerade riskfaktorer (2). Olika INR-nivåer av peroral antikoagulantia (warfarin) har testats på recidivrisken av VTE, placebo mot s.k. lågdos terapi (warfarin) (21) och lågdosterapi mot konventionell (warfarin) terapi (22). Dessa studier fann att recidivrisken av VTE var i placebogruppen 7,2 %, lågdosgruppen (INR 1,5– 2,0) 1,1–2–6 % och i gruppen med konventionell terapi (INR 2,0–3,0) 0,9 %. Allvarliga komplikationer till peroral antikoagulantia Här är det viktigt att definiera vad som menas med en allvarlig komplikation och ISTH har föreslagit en definition av detta (23) enl: 1. fatal blödning och eller 2. symtomatisk blödning i ett kritiskt område eller organ, såsom intrakraniellt, intraspinalt, intraoculärt, retroperitonealt, intraartikulärt eller perikardiellt eller intramuskulärt med kompartmentsyndrom och eller 3. blödning som orsakar ett Hb-fall på 20 g/L eller mer, eller leder till blodtransfusion av två eller fler enheter blod. Allvarlig blödning Från studier (17,18,21,22) rapporteras allvarlig blödning relaterat till warfarin hos cirka 1–3 % av patienterna som följts i dessa prospektiva randomiserade studier. I en metaanalys av VTE-studier rapporteras allvarlig blödning hos 7,2 % av patienterna och av dessa var 1,3 % fatala (24). I denna studie noterades att allvarliga blödningar förekom under de tre första månaderna av behandlingen hos 2,1 % och under första året därefter hos 2,7 %. I en italiensk prospektiv multicenterstudie noterades 1,1 % allvarliga blödningar (25). CNS-blödning Riskökningen för CNS-blödning under warfarinbehandling kan uppskattas till 8–10 gånger jämfört med en obehandlad population dvs. runt 1 % per år (26). Från randomiserade studier rapporteras förekomst av intracerebral blödning till 0,1–0,2 % för warfarin (17,18) och förklaringen till dessa siffror är rimligen inklusions- och exklusionskriterier. Intrakraniell blödning relaterad till antikoagulantia i en metaanalys av VTE (24) var de första tre månaderna 1,48 % och därefter 0,65 % per år. Prognosen vid antikoagulantiarelaterad CNS-blödning är dålig, mortaliteten är 45–55 % inom 30 dagar (26,27) att jämföra med hemorragiska stroke som ej är relaterade till perorala antikoagulanti där 30-dagarsmortaliteten uppskattas till cirka 20 % (26). Långtidsprognosen för gruppen med antikoagulantiarelaterad blödning är dålig där mortaliteten i en svensk studie var 76 % efter 3,5 års uppföljning (27). Riskfaktorer för blödning En rad sjukdomstillstånd såsom hypertoni, cerebrovaskulär sjukdom, stroke, hjärt- och njurinsufficiens och malignitet är tillstånd som associerats till ökad blödningsrisk under peroral antikoagulationsbehandling med AVK-läkemedel (9). Två riskfaktorer diskuteras närmare är ålder och INR-värde som prediktorer för blödning. Ålder Ålder verkar vara en oberoende riskfaktor för CNSblödning och ett flertal studier visar på ett klart samband med ålder och blödning (9). Incidensen av s.k. major bleeding ökar gradvis 1,5 % < 60 år, till 4,2 % per år för patienter över 80 år (28). Ett flertal studier visar på samma förhållande och brytpunkten där blödningsrisken verkligen ökar ligger mellan 80–85 år (26,29). Fördelat på lokalisation av s.k. major bleeding (sjukhuskrävande) (28), är gastrointestinal vanligast (45 %), därefter muskel/hud (15–25 %), CNS (10– 20 %), urinvägar (10–15 %) övriga är mindre vanliga t.ex. led, lunga och näsblödning som kräver sjukhusvård. AVK-behandling med intensitet INR 2,0–3,0 ger en god nyttoeffekt att förhindra stroke vid förmaksflimmer med en liten total risk att drabbas av en allvarlig blödning och var i dessa studier också associerad med en reducerad totalmortalitet (30). Behandlingsintensitet – nivå INR I Sverige är andel INR-värden inom målområdet i rutinsjukvård cirka 70–75 % hos patienterna vid 34 medicinkliniker enligt beräkningsmetod (time-inrange) beskriven av Rosendaal et al. (31). Internationella multicenterstudier når INR-kontroll inom Information från Läkemedelsverket 2:2006 17 Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel predefinierat målområde 2,0–3,0 hos 66 % och om målområdet vidgas till 1,8–3,2 hos 83 % av patienterna (17,18). Intensiteten av AVK-terapin dvs. INR-nivån är en viktig oberoende riskfaktor för allvarlig blödning och CNS-blödning, oberoende av indikation för behandlingen och risken för en blödningskomplikation ökar dramatiskt vid INR > 4,0 till 5,0 (32,33). Svängande INR-värden är också associerat med en ökad blödningsrisk (9), INR-värden är ingen optimal metod att prediktera vem som får en blödning. Värdet är oftast inom normalområdet innan blödningsepisoden eller endast lätt förhöjt (34). I samband med blödningsepisoden noteras många gånger ett INR-värde inom terapiområdet eller endast lätt höjt och man ser höga värden hos en mindre andel (9,26,34). Höga INRvärden är också associerat med ökad mortalitet (35), varför noggrann kontroll är viktig. Rapporteringen och registrering av allvarliga blödningar t.ex. CNS blödningar i Sverige får anses som undermålig (11) och anger ett mått på 0,2–0,4 % per år då studier indikerar att risken är 1 % (26). Risken att drabbas av komplikationer till behandling med AVK-läkemedel måste sättas i relation till vinsten med behandlingen. Den typen av data är generellt inte känd, men kan uppskattas från litteraturen att i en liknande patientgrupp utan AVK-läkemedel skulle risken för stroke eller recidiv av VTE med komplikationer vara mellan 5–10 % per år och kanske större under vissa omständigheter (14,36,37). Denna riskökning ska då vägas mot risken att drabbas av en allvarlig blödning som kan uppskattas till 1–3 % beroende på riskfaktorer där ålder är en tydlig sådan. Vid bedömningen av blödningskomplikationer utifrån litteraturen finns en stor heterogenicitet främst beroende på definition av begreppet allvarlig blödning, men naturligtvis också på studieupplägg lägre vid randomiserade kontrollerade studier (RCT) med läkemedel och högre i t.ex. cohorter med uppföljningsdata. I Sverige behandlas i dag strax över 1 % av befolkningen med AVK-läkemedel dvs. cirka 100 000 patienter, och andelen som behandlas och är över 80 år har ökat de senaste tio åren och är idag cirka 30 % (personligt meddelande Dr L Stigendal, Sahlgenska Universitetssjukhuset Göteborg, Dr P Svensson, UMAS; Malmö) av populationen. Risken i denna population att drabbas av komplikationer till en värdefull behandling är extra stor och risken att drabbas av en allvarlig blödning kan vara så stor som 4 % per år (26,28,29). Referenser 1. 2. 18 Sadler JE. Medicine: K is for koagulation. Nature 2004;427:493–4. Buller HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Antithrombotic Therapy for Venous Thromboembolic Disease. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Theraphy Chest 2004;126:401–28. Information från Läkemedelsverket 2:2006 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. Singer DE, Albers GW, Dalen JE, et al. Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Theraphy Chest 2004;126:429–56. Salem DN, Stein PD, Al-Ahmed A, et al. Antithrombotic Therapy in Valvular Heart Disease – Native and Prosthetic: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Theraphy Chest 2004;126:457–82. Holbrook AM, Pereira JA, Labris R, et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med 2005;165:1095–106. Hillarp A, Egberg N, Nordin G, et al. Local INR calibration of the Owren type prothrombin assay greatly improves the intra- and interlaboratory variation. A three-year follow-up from the Swedish national external quality assessment scheme Thromb Haemost 2004;91:300–7. Lefant C. Clinical research to clinical practice – lost in translation ? N England J Med 2003;349:868–74. Ansell J, Hirsh J, Poller L, et al. The Pharmacology and Management of Vitamin K Antagonists: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Theraphy Chest 2004;126:204–33. Levine MN, Raskob G, Beyth RJ, et al. Hemorrhagic Complikations of Anticoagulant Treatment:The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Theraphy Chest 2004;126:287–310. Själander A, Friberg B, Svensson P, et al. Menorrhagia and minor bleeding in women on oral anticoagulation. Submitted. Verksamhetsuppföljning 2003 för Internmedicinska kliniker. www.sim.nu Socialstyrelsens riktlinjer för strokesjukvård 2005, Medicinskt och hälsoekonomiskt faktadokument, remissversion, www.socialstyrelsen.se/Publicerat/2005/8689/2005-102-2.htm Warlow C, Sudlow C, Dennis M, et al. Stroke. Lancet 2003;362:1211–24. Cannegieter SC, Rosendaal FR, Briët E. Thromboembolic and bleeding complications in patients with mechanical heart valve protheses. Circulation 1994;89:635–41. Buller HR, Sohne M, Middeltorp S. Treatment of venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2005;3:1554–60. Johansson B, Norrving B, Lindgren A. Increased stroke incidence in Lund-Orup, Sweden, between 1983 to n1985 and 1993 to 1995. Stroke, 2000;31:481–6. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trail. Lancet 2003:362:1691–8. Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation. A randomized trail. JAMA 2005:293:690–8. Hart RG, Benavente O, McBride R, et al. Antithrombotic Therapy to prevent Stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999;131:492–501. Kearon C, Salzman EW, Hirsh J. Epidemiology, pathogenesis, and natural history of venous thrombosis. In Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, et al. eds. Hemostasis and Thrombosis: basis, principles and clinical practice, 4th edition. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins. 2001:1153–78. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, et al. For the PREVENT Investigators. Long-term. Low-intensity warfarin therapy for prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;348:1425–34. Kearon C, Ginsberg J, Kovacs MD, et al. For the ELATE Investigators. Comparison of Low-Intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;349:631–9. Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel 23. Schulman S, Kearon C. On behalf of the subcomittee on control of anticoagulation of the Scientific and Standardization committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigation of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. Scientific and Standardization Committee Communication. J Thromb Haemost 2005;3:692–4. 24. Linkins L-A, Choi PT, Douketis JD. Clinical Impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant theraphy for venous thromboembolism. A meta-analysis. Ann Intern Med 2003: 139: 893–900. 25. Palareti G, Leali, N, Coccheri S, et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study (ISOCAT) Lancet 1996;348:423–28. 26. Själander A, Engström G, Berntorp E, et al. Risk of haemorrhagic stroke in patients with oral anticoagulation compared with the genaral population. J Intern med 2003;254:434–8. 27. Sjöblom L, Hårdemark H-G, Lindgren A, et al. Management and prognosttic features of intracerebral hemorrhage during anticoagulant therapy. A Swedish multicenter Study Stroke 2001;32:2567–74. 28. Torn M, Bollen LEM, van der Meer FJM, et al. Risk of oral anticoagulant therapy with increasing age. Arch Intern Med 2005;165:1527–32. 29. Fang MC, Chang Y, Hylek EM, et al. Advanced age, anticoagulation intensity, and risk for intracraniel hemorrhage among patients taking warfarin for atrial fibrillation. Ann Intern Med 2004;141:745–52. 30. Go AS, Hylek EM, Chang Y, et al. Anticoagulation therapy for stroke prevention in atrial fibrillation. How well do randomized trails translate into clinical practice ? JAMA 2003;290:2685–92. 31. Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJ, et al. A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost 1993;69:236–9. 32. Hylek EM, Singer DE. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin. Ann Intern Med 1994;120:897–902. 33. Cannegieter SC, Rosendaal FR, Wintzen AR, et al. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 1995;333:11–7. 34. Kucher N, Connolly S, Beckman JA, et al. International Normalized Ratio increase before warfarin-associated hemorrhage. Arch Intern Med 2004;164:2176–9. 35. Odén A, Fahlén M. Oral anticoagulation and risk of death: a medical record linkage study BMJ 2002;325:1073–5. 36. Hutten BA, Prins MH. Duration of treatment with vitamin K antagonists in symtomatic venous thromboembolism (Cohrane Review) In: The Cohrane Libary, Issue 1, 2003. Oxford: Update Software. 37. Segal JB, McNamara RL, Millar MR, et al. Anticoagulants or antiplatelet therapy for non-reumatic atrial fibrillation and flutter (Cohrane Review) In: The Cohrane Libary, Issue 1, 2003. Oxford: Update Software. 38. Rost A, Fregin A, Ivaskevicius V, et al. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. Nature 2004;427: 537–41. 39. Rieder M, Reiner A, Gage B, et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. N Engl J Med 2005;352:2285–93. 40. Sconce E, Khan T, Wynne H, et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen. Blood 2005;106:2329–33. Information från Läkemedelsverket 2:2006 19 Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel Lokala och internationella riktlinjer och konsensusrapporter för att minska risken för blödning vid Waranbehandling, behandla överkoagulation och för att reversera Waraneffekten vid allvarlig blödning och inför kirurgiska ingrepp Hans Johnsson Försäljningen av Waran i Sverige har under de senaste tio åren ökat med 10 % per år och ökningen synes bestå. Waran är ett effektivt läkemedel mot blodpropp men Waranbehandling är också förknippad med allvarliga blödningar som förekommer i stort sett i samma omfattning oberoende av indikation för behandling. Allt fler patienter och allt större andel av behandlade patienter behandlas på kardiell indikation (förmaksflimmer, mekanisk hjärtklaffprotes och instabil kranskärlsjukdom) där Waranbehandlingen inte sällan kombineras med acetylsalicylsyra (ASA) som ett trombocythämmande medel antingen på grund av att det finns en dubbel indikation eller för att få en förstärkt effekt. Allt fler och allt större andel av behandlade patienter är och blir äldre (över 80 år) med en allt större andel kvinnor. Med ålderdom ökar känsligheten för Waran och därmed, speciellt hos kvinnor, risken för allvarlig intracerebral blödning vid höga PK-INRvärden (INR över 3) (1). Andra sjukdomar tillkommer likaså behandling med läkemedel son interagerar med Waran. Kognitiva funktioner, delvis relaterade till strukturella förändringar i hjärnan (leukoaraiosis) (2) försämras med åldern, ledbesvär och påverkat allmäntillstånd ökar risken för fallolyckor och gör det svårare att komma till Waranmottagning för kontroll och äldre utsätts i allt större utsträckning för stora kirurgiska ingrepp. Födointaget hos äldre personer är sällan varierande och ibland bristfälligt. Detta leder till K-vitaminbrist när kosten inte innehåller ens det basala dygnsbehovet (100 mikrogram) (3,4,5) och kan resultera i en exessiv Waraneffekt. Ett bristande födointag är, om inte den vanligaste orsaken så ändå, en vanlig orsak till ett omotiverat högt PK-INR under Waranbehandling. Nya, till synes lovande, antitrombotiska läkemedel med kortare anslag, kortare halveringstid och därmed mindre krav på specifik antidot, som påverkas mindre av kost och andra läkemedel, som kan ges peroralt, en eller två gånger per dag, i standardiserad dos, utan speciella kontroller prövas och har prövats i stora kliniska studier (6). Men, ännu har inget medel visat sig bättre och säkrare än Waran och det verkar som att Waran kommer att bibehålla sin plats, åtminstone under de närmaste åren. 20 Information från Läkemedelsverket 2:2006 Att reducera förekomsten och konsekvenserna av blödningar innefattar förebyggande åtgärder och riktlinjer för handläggning. Nedanstående sammanställning grundar sig på svenska vårdprogram från Södra Sjukvårdsregionen, Västra Götalandsregionen och Stockholms Läns Landsting samt på internationella riktlinjer och konsensusrapporter (7–18). Förebyggande åtgärder Allmänna åtgärder - Avsluta Waranbehandling om det inte finns en klar indikation eller om den ursprungliga indikationen inte längre är aktuell. - Pröva regelbundet (minst årligen) om värdet av fortsatt behandlingen är rimligt i förhållande till dess risker. Avsluta behandlingen om riskerna överväger nyttan. - Identifiera patienter med hög risk för blödningskomplikation och överväg om det finns alternativ behandling. - Välj lägsta effektiva INR-målvärde, speciellt hos äldre patienter och andra med hög risk för blödningskomplikation. - Optimera andra riskfaktorer för blödning, exempelvis, och inte minst, högt blodtryck. - Vid övre gastrointestinal blödning har en studie antytt att erradikering av helicobacter pylori kunnat förhindra recidivblödning (19) och vid venös trombossjukdom kan, i vissa fall, långtidsbehandling med LMH (lågmolekulärt heparin) vara ett bättre alternativ än Waran. - Försäkra en god patientinformation om Waran och Waranbehandling. Detta är ofta försummat. - Regelbunden, lättillgänglig kontroll på mottagning med tränad personal. - Låt patienten direkt ta del av sitt aktuella INRvärde. - Undvika interagerande medicinering och informera om hur alkohol påverkar Waranbehandlingen. - Klara, skrivna riktlinjer om hur patient och mottagning skall förfara i olika situationer (tandläkarbesök, endoskopi med biopsi, operationer, infektioner, utlandsresa, graviditet, maginfluensa, depression, vid blödning etc). Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel I vissa situationer behöver Waranbehandlingen reverseras eller tillfälligt avbrytas pga. för hög intensitet, inför kirurgi eller vid blödning Metoder: - Endast uppehåll med Waranbehandlingen. - K-vitamin. - Plasma. - Protrombinkomplexkoncentrat (PKK). - Faktor VIIa. Allmänna faktorer som bör beaktas: Inför kirurgi - En blodtransfusionskrävande blödning innebär en koagulationsaktivering och därmed extra trombosrisk. - Avvakta om möjligt med ingreppet två till tre månader efter en trombosepisod, akut koronart syndrom eller graviditet. - Bedöm patientens risk för trombos och sätt denna i relation till planerat ingrepp. - Begränsa tiden för uppehåll med Waran och subterapeutisk INR. Ju större tromboembolirisk, ju mer angeläget. - Uppehåll med trombocythämmande medel. - Många ingrepp, som angiografi, diagnostisk endoskopi, tandutdragning /tandkirurgi – med tillgång till lokalhemostatiska åtgärder, kataraktoperation och artrocentes kan ske med bibehållen Waranbehandling. - Större kirurgiska ingrepp kräver att man gör ett temporärt uppehåll med Waranbehandlingen. - Regional anestesi. Vid akut kirurgi på patient som Waranbehandlas bör ryggbedövning undvikas. Om specifik indikation innebärande minst morbiditetsvinst föreligger kan PK-INR sänkas med hjälp av K-vitamin, plasma och/eller protrombinkomplexkoncentrat till: Rekommenderade värden för PK-INR vid olika indikationsstyrka (20) Komfortvinst Morbiditetsvinst Mortalitetsvinst Mindre än 1,4 Mindre än 1,6 Mindre än 1,8 Välj om möjligt spinalanestesi. Vid allvarlig blödning Waraneffekten bör reverseras snabbt och till PKINR lägre än 1,5 oavsett indikation för och bibehållas på denna nivå tills blödningen är under kontroll. Detta innebär att behandlingen i vissa fall bör påbörjas innan INR-värdet kommit från kemiskt laboratorium (tillgång till ett instrument för bedside PK-INR-bestämning underlättar). Samtidig behandling med trombocythämmande medel kan behöva reverseras och möjligheterna av endovaskulär behandling bör övervägas. Antitrombotisk behandling påbörjas, när så är indicerat, åter ”försiktigt” först när man försäkrat sig om adekvat hemostas. Med allvarlig blödning menas i detta sammanhang blödning som hotar ett vitalt organ, exempelvis intracerebral blödning, blödning i spinalkanalen, i halsen eller muskelblödning med hotande kompartment. Kontrollerade studier saknas för snabb reversering av Waran vid intracerebral blödning och varierande behandling har rapporterats (21,22). Emellertid betonas i riktlinjer och konsensusrapporter från olika länder betydelsen av en snabb reversering ”time is brain” även om nyttoeffekten inte är dokumenterad (23). Med mindre allvarlig blödning menas en blödning där det kan vara av viss klinisk betydelse att man får den att avstanna inom en eller inom flera timmar, exempelvis svår näs- eller magblödning. Endast uppehåll med Waran Under förutsättning att patienten kan försörja sig peroralt och därmed får i sig tillräcklig mängd K-vitamin avtar Waraneffekten successivt under två till fyra dygn efter senast given dos (24). I en studie om 22 patienter med ett INR mellan 2 och 3 minskade PK-INR exponentiellt med en halveringstid av 0,5–1,2 dagar och maximal sänkning inträdde 24–36 timmar efter senast givna dos (14). Hos patienter med terapeutiskt PK-INR tar det således vanligen tre dygn att sänka INR till 1,5 eller lägre och lika lång tid att reducera ett INR från mellan 5–8 till terapuetisk nivå. Hos patienter som inte kan försörja sig peroralt kan Waraneffekten emellertid stå oförändrad under flera dygn eller till och med öka på grund av samtidig K-vitaminbrist. K-vitamin Vitamin K är nödvändigt för att erhålla mer än en temporär reversering av Waraneffekten. Emellertid dröjer det, hos vuxna, 2–6 timmar innan effekten börjar inträda och, beroende av dos och PK-INRvärde, 12–24 timmar till full effekt (25,26). K-vitamin är förstahandsmedel i de situationer där man vill påskynda en reversering av Waran ensamt eller, vid allvarlig blödning, i kombination med protrombinkomplexkoncentrat eller plasma. Vid enbart högt INR-värde utan blödning finns ännu ingen större kontrollerad studie (pågår) som säger något om nyttan och riskerna med att påskynda reverseringen med K-vitamin efter det att behandlingen tillfälligt avbrutits. Man får därför väga för och emot i det enskilda fallet med beaktande av att känsligheten för höga INR-värden, speciellt för intracerebral blödning, ökar med ökande ålder. Med beaktande av angivna risker för blödning under Waranbehandling har man på sina håll kalkylerat att den absoluta risken för allvarlig blödning hos en asymtomatsk patient med ett PK-INR lägre än 8 Information från Läkemedelsverket 2:2006 21 Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel under en tvådygnsperiod är mindre än en på flera hundra, men det är samtidigt väl känt att vid höga värden (PK-INR över 4–5) ökar risken för blödning exponentiellt. I en jämförande studie med olika K-vitamipreparationer som gavs peroralt visade sig den intravenösa beredningsformen för Konakion ha mest tillförlitlig effekt (14). I en studie har man, med gott resultat, använt liten engångsdos K-vitamin för att reversera ett tillfälligt högt INR utan att göra något uppehåll med Waranbehandlingen (27). Metoden synes tilltalande men är ännu en inte tillräckligt utprövad för en rekommendation. Plasma Waran sänker aktiviteten av K-vitaminberoende koagulationsfaktorer (faktorerna II, VII, IX och X ). Efter tillförsel av plasma eller koagulationsfaktorkoncenrtat varierar halveringstiderna i blodet för dessa faktorer från cirka sex timmar för faktor VII till 40–50 timmar för faktor II. Vid en massiv blödning blir halveringstiderna ännu kortare. Detta gör att behandlingen med plasma eller faktorkoncentrat kan behöva upprepas en gång (eller två) tills K-vitamin fått effekt eller ytterligare ett par gånger om K-vitamin inte ges. Vilken eller vilka av koagulationsfaktorerna som har störst betydelse för hemostas respektive trombos är fortfarande oklart. Erfarenheter från blödarsjuka med låg halt av en enskild faktor talar för att vid värden under 30 % (faktor VII 15–20 %) av det normala så ökar blödningsrisken markant. Lägre halt av koagulationsfaktorerna avspeglas vanligen i ett stegrat PKINR-värde (mer än 1,4) eller i en förlängd APT-tid. INR-testet är emellertid okänsligt för faktor IX vilken är den enskilda faktor som kan variera mest i plasma från enskilda blodgivare, med mycket låga värden i enstaka plasmaenheter. Detta gör att behandling med enstaka enheter plasma blir chansartad och den dåliga känsligheten för faktor IX gör också att PK-INR-värdet efter behandling med plasma kan bli missledande. För att reversera Waraneffekten, även vid terapeutiskt PK-INR, krävs vid en allvarlig blödning stor volym plasma (15–30 mL/kg). Så stora volymer tar lång tid att infundera och är inte alltid möjliga att ge. Om man använder färskfrusen plasma, vilket inte är nödvändigt, tar det tid att tina denna (30–40 minuter) vilket ytterligare fördröjer reverseringen. I de flesta rekommendationer, nationella och internationella, rekommenderas inte plasma, utan i stället protrombinkomplexkoncentrat som förstahandsmedel vid allvarlig blödning. Vid mindre allvarlig blödning kan riskerna med plasmabehandling vara större än vinsten men det kan finnas enstaka situationer när det känns angeläget att förkorta tiden som en blödning pågår i väntan på att effekten av K-vitamin inträder. 22 Information från Läkemedelsverket 2:2006 Det föreligger en nationell och internationell konsensus att behandling med plasma eller koagulationsfaktorkoncentrat inte är indicerad enbart på grund av ett högt PK-INR utan samtidig blödning och att hellre skjuta upp ett elektivt kirurgiskt ingrepp, om PK-INR operationsdagen är för högt, än att reversera med plasma eller koagulationsfaktorkoncentrat. Protrombinkomplexkoncentrat (PKK) I de studier som finns reverserar PKK effekten av Waran momentant. Några prospektiva studier där man jämfört PKK med plasma finns inte. I ett par mindre retrospektiva studier där man jämfört, icke ekvipotenta doser, ledde PKK till en snabbare normalisering av PK-INR och en studie visade mindre progress av intracerebral blödning (18). Optimal dosering av PKK är osäker. Betydelsen av de olika koagulationsfaktorerna för adekvat hemostas varierar och kommersiella PKK varierar i sitt innehåll av koagulationsfaktorer. Exempelvis, och inte minst, varierar innehållet av aktiverad faktor VII (VIIa). Tromboskomplikationer, venösa, arteriella och DIC har beskrivits i samband med vissa PKK. I avsaknad av befintliga register, kliniska studier och att man internationellt har använt olika PKK (minst 17 olika kommersiella PKK år 2005 med varierande innehåll av koagulationsfaktorer och varierande tillsatser av albumin, antitrombin och heparin) går det inte att ange hur stor den risken är. Men, utifrån erfarenheterna från koagulationsmottagningarna i Sverige av de koncentrat som använts under senare år, kan sägas att: - Trombosrisken är låg och begränsad till endast enstaka fall. - Riskerna med en allvarlig blödning överväger och att stoppa en allvarlig blödning bör ges företräde. - Behandling med PKK i oträngt mål, som att behandla med PKK i stället för att skjuta upp en elektiv operation, bör undvikas. I svenska och internationella riktlinjer rekommenderas PKK vid allvarlig blödning som förstahandsmedel tillsammans med K-vitamin intravenöst. I jämförelse mellan plasma och PKK kan nämnas: PKK: - Icke blodgruppsspecifikt. - Små volymer erfordras. - Tillgänglighet kan variera, men bör finnas lätt tillgängligt på sjukhus med akutmottagning. - Framställt ur poolad plasma med standardiserat innehåll av koagulationsfaktorer. - Högre pris. - Viss trombosrisk. - Virusinaktiverade. - Kan innehålla en liten mängd heparin. Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel Plasma: - Färsklagrad plasma är tillräcklig men inte alltid tillgänglig. - Färskfrusen plasma. Tar tid att tina. - Stora volymer krävs. - Icke poolad plasma med varierande innehåll av koagulationsfaktorer. - Icke virusinaktiverad (undantag frystorkad SDplasma. Octaplas). - Blodgruppsspecifikt och kräver blodgruppering. - Lägre kostnad. - Inte trombogent. - Mindre förutsägbar effekt och sämre korrelation till PK-INR-värde. Aktiverad faktor VIIa Aktiverad faktor VIIa (NovoSeven) omnämns i många internationella rekommendationer som en potentiell möjlighet för att snabbt reversera effekten av Waran. Medlet har, till skillnad från plasma och PKK, en pro-hemostatisk effekt oavsett om blödningen är relaterad till Waranbehandling eller inte, och reverserar PK-INR momentant. NovoSeven är rekombinant framställt, kräver liten volym, är lätt tillgängligt och kräver inte blodgruppering. Även om trombosrisken synes liten utifrån de studier som gjorts med NovoSeven vid allvarlig blödning hos blödarsjuka och patienter med multitrauma så förekommer tromboser. Hur stor den risken är hos patienter som Waranbehandlas pga. trombossjukdom är okänt och optimal dosering är inte utprövad. I avsaknad på kontrollerade studier, som även tar hänsyn till kostnaderna, ges för närvarande inga rekommendationer för NovoSeven. Reversering av Waran och överbryggande ”bridging” trombosprofylax i samband med kirurgi Internationella konsensus och riktlinjer grundar sig huvudsakligen på expertuttalanden och matematiska beräkningar av trombosrisk och antagande om att heparin intravenöst eller LMH subkutant kan ersätta Waranbehandling under den tid Waran är utsatt. Detta är emellertid dåligt prövat i kliniska studier. Kontrollerade studier saknas för patienter med kardiell tromboembolirisk (mekanisk hjärtklaffprotes, förmaksflimmer, svår hjärtsvikt och kardiomyopati). Den matematiska beräkningen grundar sig på osäkra, ofta äldre data som säger att tromboembolirisken, utan Waran, för olika typer av hjärtklaffprotes varierar mellan 8–22 % per år och att den för patienter med förmaksflimmer varierar mellan 2 och 15 %. Resonemanget skulle innebära en tromboembolirisk under en 5–7-dagarsperiod utan Waran som är lägre än 1 %. Detta stämmer emellertid inte med verkligheten där förekomsten av hjärtrelaterad trombos eller emboli under ett uppehåll med Waranbehandling, i samband med kirurgi, har varierat från att vara mycket låg till icke acceptabla nivåer (28). Det är osäkert om och i vilken utsträckning ett uppehåll med Waran resulterar i en reboundeffekt med ökad trombosbenägenhet och i vilken utsträckning ett operationstrauma påverkar risken för hjärtklaffoch förmaksflimmerrelaterade tromboembolier. Att LMH i låg, profylaxdos (5 000 enheter eller 40 mg s.c. × 1), minskar risken för postoperativ venös trombos och lungemboli, vilket ju kan drabba hjärtpatienter i samma utsträckning som andra, är väl dokumenterat. LMH, och heparin, i högre dos, som används för behandling av venös trombossjukdom, har visat sig vara ett mer tveksamt skydd än Waran mot trombos relaterad till mekanisk hjärtklaffprotes hos gravida (29–31). Jämförande studier hos icke gravida saknas, endast fallbeskrivningar. Lågdos LMH har inte haft effekt mot stroke eller perifer emboli hos patienter med förmaksflimmer och några studier där LMH i högre dos jämförts med Waran finns inte. Mot denna bakgrund synes det rimligt att begränsa tiden under vilken Waran är utsatt och PK-INR är subterapeutiskt (17). Studier med LMH som profylax mot venös trombos och lungemboli i samband med kirurgi har visat att blödningsrisken är relaterad till dos och till när LMH ges i förhållande till det kirurgiska ingreppet. Att bedöma den individuella risken för blödning har visat sig vara svårt och de kliniska parametrar man prövat har hittills inte visat sig vara särskilt värdefulla. Den kliniska erfarenheten utifrån typ av ingrepp visar emellertid att det är väsentligt att upprätthålla en adekvat hemostas åtminstone de första 24–48 (–72) timmarna efter större kirurgi (32–35) och det synes klokt att avvakta med hög dos LMH under denna tid. I några senare studier med varierande operationstrauma, från enkel angiografi till stor kirurgi, på patienter med mekanisk hjärtklaffprotes eller förmaksflimmer med hög embolirisk har man använt full dos LMH, menandes den dos som används för behandlingen av venös trombos och lungemboli, (dygnsdos: 200 enheter/kg eller 2 mg/kg) fördelat på en till fyra doser s.c. när INR sjunkit till under 2, eller efter två dagars uppehåll med Waran. I vissa fall har man minskat dosen till hälften dagen före operation, antingen gjort uppehåll eller fortsatt halv dos operationdagen för att sedan fortsätta med full dos tills INR-värdet åter blivit terapeutiskt (32–35). Tromboembolifrekvensen har legat runt över 1 % (CI 0,2–3,5) med LMH i högdos. Samtidigt har förekomsten för allvarlig blödning varit runt 5 % (CI 4–11 %). Information från Läkemedelsverket 2:2006 23 Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel I de nordamerikanska riktlinjerna, som är de mest omfattande av alla, från 2004 valde man, i brist på kontrollerade studier, att inte ge några rekommendationer för patienter med mekanisk hjärtklaffprotes i detta avseende (31). De möjligheter som står till buds är: - Enbart uppehåll med Waran under operation och tills man har en säker hemostas postoperativt. - Kombinera med att överbrygga behandlingen med heparin i.v. eller med LMH s.c. i hög dos (200 enheter/kg/dygn eller 2 mg/kg/dygn s.c. fördelat på en, två eller flera doser) eller i profylaktisk dos (5000 enheter eller 40 mg s.c x 1). I jämförelse talar flera analyser för att i de flesta fall LMH är att föredra före heparin. I svenska rekommendationer rekommenderas i första hand LMH i vanlig eller något ökad profylaxdos. Högre doser av LMH gör regionalaneststesi (epidural, spinal, EDA) närmast kontraindicerad (20) och tar inte hänsyn till nedsatt njurfunktion (kreatininclearence mindre än 35 mL/min) och därmed risk för ackumulation av LMH. Litteratur 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 24 Fang MC, Chang Y, Hylek EM, et al. Advanced age, anticoagulation intensity and risk for intracranial hemorrhage among patients taking warfarin for atrial fibrillation. Ann. Intern. Med. 2004;141:745–52. Rosand J, Hylek EM, O´Donell HC, et al. Warfarin-associated hemorrhage and cerebral amyloid angiopathy: a genetic and pathologic study. Neurology 2000;55:947–51. Sconce E T, Tayyaba K, Mason J, et al. Patients with unstable control have a poorer dietary intake of vitamin K compared to patients with stable control of anticoagulation. Thromb. Haemost. 2005;93:872–5. Oldenburg J. Vitamin K and stability of oral anticoagulant treatment. Thromb. Haemost. 2005;93:799–800. Melien Ö, Johansen PW, Wetergren T, et al. Vitamin K i matvarer og effekt av Waran. Tidskr. Nor Lagegeforen. 2003;123:1862–3. Shore-Lesserson L. New anticoagulants and antiplatelet agents Can. J. Anesth. 2004;51:1–5. Vårdprogram för venös tromboembolism och antikoagulantiabehandling hos vuxna. Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Venös tromboembolism. Vårdprogram. Södra Sjukvårdsregionen. Anti-Vitamin-K (AVK)-behandling. Riktlinjer och praktiska råd inom Stockholms Läns Landsting. The Seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy: Evidence-based guidelines. Chest 2004;126(Suppl):163–696. Brittish Committee for standards in hematology. Guidelines for the use of fresh-frozen plasma. Cryoprecipitat and cryosupernatant. Br J Haematol 2004;126:11–28. Stanworth S, Brunskill S, Hyde C. Is fresh frozen plasma clinically efektive? A systematic review of randomized controlled trials. Br J Haematol. 2004;126:139–52. Baker R., Coughlin P, Gallus A., et al. The warfarin reversal group. Warfarin reversal: consensus quidelines, on behalf of the Australien Society of thrombosis and haemostasis. MJA 2004;181:492–7. Information från Läkemedelsverket 2:2006 14. Hanley J. Warfarin reversal. J Clin Path 2004;57:1132–9. 15. Salamt A, Seaton J, Watson H. Impact of introducing quidelines on anticoagulant reversal. Transfusion Med. 2005;15:99– 105. 16. Guidelines on oral anticoagulation: Third edition Br, J, Haematol 1998;101:374–87. 17. Butchart EG, et al. On behalf of the Working Groups on Valvular Heart Disease, Thrombosis, and Cardiac Rehabilitation and Exercise Physiology, European Society of Cardiology. Recommendations for the management of patients after heart valve surgery. European Heart Journal 2005;26:2463–71. 18. Annotation. The management of coumarin-induced over-anticoagulation Br J Haematol 2001;114:271–80. 19. Man-Son-Hing M, Laupacis A. Balancing the risks of stroke and upper gastrointestinal tract bleeding in older patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med 2002;162:541–50. 20. Antikoagulantiabehandling och ryggbedövning. Riktlinjer. Svensk Förening för Anestesi och Intensivvård. www.sfai.se 21. Goldstein JN, Thomas SH, Frontierao V, et al. Timing of fresh frozen plasma administration and rapid correction of coagulopahthy in warfarin-related intracerebral hemorrhage. Stroke 2006,37,0000–0000. 22. Sjöblom L, Hårdemark HG, Lindgren A, et al. Management and prognostic features of intracerebral hemorrhage during anticoagulant therapy: a swedish multicenter study. Stroke 2001;32:2567–74. 23. Hemphill III JC. Treating Warfarin-Related intracerebral hemorrhage. Is fresh frozen plasma enough? Stroke 2005 Nov 23 (Epub ahead of print) 2006,37,0000–0000. 24. Ansell J, Hirsh J, Poller L, et al. The phamacology and management of the vitamin-K antagonists. The Seventth ACCP conferenence on antithrombotic anf fibrinolytic therapy. Chest 2004;126(Suppl):204–33. 25. Hirsh J. Reversal of the anticoagulant effects of Warfarin by vitamin K1. Chest 1998;114:1505–7. 26. Hanslik T, Prinseau J. The use of vitamin K in patients on anticoagulant therapy: a practical guide Am J Cardiovasc Drugs 2004;4:43–55. 27. Wentzien TH, O´Reilly R, Kearns P. Prospective evaluation of anticoagulant reversal with oral vitamin K1 while continuing Warfarin therapy unchanged. Chest 1998;114:1446–50 plus editorial sid 1505. 28. Ezekowitz M. Anticoagulation interruptus not without risk. Circulation 2004;110:1518–9. 29. McLintock C, North R. Prosthetic heart valve prothesis and pregnancy. Circulation 2003;108:159. 30. Gohlke-Bärwolf Ch. Anticoagulation in valvar heart disease: new aspects and management during non-cardiac surgery. Heart 2004;84:567–72. 31. Salem D, Stein P, Al-Ahmed A, et al. Antithrombotic therapy in valvular heart disease-native and prosthetic. Chest 2004;126(suppl)457–82. 32. Dunn A, Turpie A. Perioperative management of patients receiving oral anticoagulants. Arch Intrern Med 2003;163:901– 8 plus editorial sid 88. 33. Jafri S. Periprocedural thromboprophylaxis in patients receiving chronic anticoagulation therapy. Am Heart J 2004;147:3–15. 34. Douketis J, Johnson J, Turpie A. Low-molecular-wheigt heparin as bridging anticoagulation during interruption of Warfarin. Arch Internal Med 2004;164:1319–26. 35. Kovacs MJ, Kearon C, Rodger M. Single arm study of bridging therapy with low-molecular-wheigt heparin for patients at risk of arterial embolism who require temporary interruption of Warfarin. Circulation 2004;110:1658–63 plus editorial sid 1518. Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel Protrombinkomplexkoncentrat Effekter – doser – administrationssätt Lennart Stigendal Protrombinkomplexkoncentrat bakgrund Protrombinkomplexet kan i detta sammanhang definieras som den samlade effekten av de leversyntetiserade koagulationsfaktorerna II, VII, IX och X. Effekten mäts i provrör som koagulationstid. Koagulationstiden förlängs vid brist på eller nedsatt funktion av enstaka eller alla. I Norden används reagens som är känsliga för den samlade effekten av koagulationsfaktorerna II, VII, X. Resultatet av mätningen uttrycks som en kvot mellan patientens koagulationstid och ”normal koagulationstid” = PK-INR. Det innebär att PK-INR-resultatet för en patient anger hur många gånger patientens koagulationstid är förlängd i förhållande till tiden för en normal person. En frisk person som inte medicinerar med läkemedel som påverkar koagulationstiden har PK-INR < 1,2. Orsaker till förhöjt PK-INR 1. Ärftlig brist på någon av koagulationsfaktorerna II, VII eller X. 2. Nedsatt leversyntes av samtliga vid leversjukdom. 3. Nedsatt produktion av funktionella faktorer pga. K-vitaminbrist vid svält, störd resorption (gallstas) eller AVK-läkemedel. 4. Antikroppar mot någon/några av F II, VII, X (mycket ovanligt). 5. Förgiftning. Här kommer endast att diskuteras tillstånd där det är aktuellt att använda läkemedel som innehåller koagulationsfaktorerna II, VII, IX och X = protrombinkomplexkoncentrat eller K-vitamin (Konakion, Roche) vid tillstånd med K-vitaminbrist och speciellt sådan som orsakas av AVK-läkemedel. Protrombinkomplexkoncentrat (PKK) Läkemedel framställda ur poolad plasma av plasmafraktioneringsföretag. Alla PKK som är tillgängliga i Sverige innehåller varierande mängd av faktorerna II, VII, IX, X samt koagulationshämmarna protein C och protein S. Produkterna är ursprungligen framtagna för behandling av patienter med hemofili B som saknar koagulationsfaktor IX. Dessa patienter ges nu faktorkoncentrat som enbart innehåller faktor IX. PKK skall inte ges vid hemofili B annat än vid akuta livshotande blödningar, då specifikt faktorkoncentrat inte finns tillgängligt. PKK kan användas också vid brist på någon av de övriga uppräknade faktorerna men specifika koncentrat bör väljas i mån av tillgång. Virussäkerhet PKK framställs ur plasma från givare som sållats avseende hepatit B och C samt hiv typ 1+2. Den insamlade plasman testas med PCR-teknik för förekomst av hepatit A, B och C, hiv 1 samt Parvovirus B19. Alla tillverkare har också infört ett till två speciella virusreduktionssteg. Använda metoder är värmeinaktivering, SD (solvent detergent)-behandling och nanofiltrering. EU-krav finns på att alla plasmaprodukter skall ha två speciella virusreduktionssteg. Lipidhöljeförsedda virus inaktiveras effektivt medan inverkan på virus som saknar lipidhölje är dålig. Potentiell smittrisk med speciellt nya icke lipidhöljeförsedda virus föreligger alltså. Donatorplasman hålls i karantän några månader innan fraktionering för att ev. smittsam sjukdom hos plasmagivare skall visa sig. Blodplasma från blodcentralerna som kan användas som alternativ till PKK när stor volym tolereras, genomgår inte någon virusinaktivering och hålls inte i karantän före användning. Blodgivare testas avseende hiv, hepatit A, B och C. Trombosrisk Tillförsel av koagulationsfaktorkoncentrat i överskott medför överskott på substrat och enzymer som ingår i koagulationsprocessen vilket kan öka risken för venös och arteriell tromboembolism. Det finns beskrivet fall med t.ex. hjärtinfarkt hos unga män med hemofili B som fått höga doser PKK. Bidragande till trombosriskökningen har visats vara närvaro av aktiverade koagulationsfaktorer i produkten. Dessa äldre preparat har också använts i stor omfattning speciellt i USA för behandling av patienter med hemofili A som utvecklat antikroppar mot faktor VIII. I Sverige används ett aktiverat protrombinkomplexkoncentrat (FEIBA, Baxter) vid behandling av patienter med antikroppar mot faktor VIII. De PKKpreparat som används i Sverige innehåller inte några aktiverade koagulationsfaktorer och trombosrisken är därför lägre än för de ovannämnda äldre PKK. Kortvarig korrekt användning av PKK för akut korrektion av av PK-INR hos AVK-behandlad patient är inte förenat med en produktrelaterad trombosriskökning. Överkorrektion kan undvikas genom försiktig PK-INR-kontrollerad dosering (se nedan). Sänkning av PK-INR medför emellertid i sig en ökad trombosrisk, men den uppstår även om plasma eller enbart K-vitamin används. Information från Läkemedelsverket 2:2006 25 Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel Produkter Godkänt preparat Ocplex, Octapharma (OCTAPLEX™ i övriga Europa). Injektionssubstans som löses i sterilt vatten. Ges långsamt i.v. Förpackningsstorlek 500 IE/20 mL injicerad volym. Motsvarar cirka 500 mL plasma. Innehåller faktor II, VII, IX, X, protein-C. Faktor IX-innehållet är 500 IE. Innehåll av övriga faktorer kan variera något. Virusreduktion: SD (Solvent detergent)-behandling och nanofiltrering. Produkten är godkänd och blir tillgänglig omkring årsskiftet 2005-06. FASS-text finns. Octaplex™ har använts i Norge och Tyskland i flera år. Övrigt: Företaget har gjort stabilitetsstudier som visar att aktiviteten är oförändrad för samtliga ingående komponenter i löst produkt förvarad i rumstemperatur i 48 h. Licenspreparat Protromplex-T, Baxter. Injektionssubstans som löses i sterilt vatten. Ges långsamt i.v. Förpackningsstorlek 600 E/20 mL injicerad volym. Motsvarar cirka 600 mL plasma. Innehåller Faktor II, VII, IX, X, Protein C. Innehållet av faktor II, IX och X garanterat 600 E, F VII 500 E och protein C > 400 E. Virusreduktion: 60° 10 h + 80° 1 h (”ångvärme”). Eftersom produkten inte är godkänd finns endast produktinformation som medföljer i förpackningen. Använt i Sverige i över 20 år. Beriplex, ZLBehring. Injektionssubstans som löses i sterilt vatten. Ges långsamt i.v. Förpackningsstorlek 500 E /20 mL injicerad volym. Motsvarar cirka 500 mL plasma. Innehåller faktor II, VII, IX, X, Protein C. Innehållet av faktorerna varierar mellan batcher (t.ex. 400–900 E för F IX). Virusreduktion: Pastörisering 60° 10 h + nanofiltrering. Eftersom produkten inte är godkänd finns endast produktinformation som medföljer i förpackningen. Använt i Sverige i mer än fem år. Varning Preparaten innehåller liten mängd heparin (som stabilisator). Teoretiskt finns risk att en patient som nyligen haft en episod med HIT (heparin inducerad trombocytopeni) skulle kunna få övergående trombocytantalssänkning. Produkterna bör undvikas till patienter som haft HIT. Fördelar med PKK jämfört med plasma Liten volym Reduktion/normalisering av PK-INR kan uppnås snabbt (inom 20 min) med liten injicerad volym (20– 60 mL). Koagulationsfaktorer motsvarande innehållet i 1500 mL plasma kan tillföras genom injektion av 60 mL PKK. Detta är viktigt vid t.ex. hjärnblödning då prognosen är relaterad till hur snabbt PK-INR reverseras efter det att blödningen inträffat (10) och PKK har då fördelar jämfört plasma (2). 26 Information från Läkemedelsverket 2:2006 Deklarerat innehåll av koagulationsfaktorer Innehållet av koagulationsfaktorer i en enhet plasma från en blodgivare är inte känt. Det är visat att för t.ex. faktor IX att innehållet i en enstaka plasmaenhet kan var så lågt att korrektion av den sänkta faktor IX-aktiviteten vid AVK-behandling inte korrigeras tillräckligt (2). Virussäkerhet Plasmadonatorer sållas för kända virus som smittar via blodprodukter. Plasman sållas för kända virus med PCR och produkterna genomgår specifika virusreduktionssteg. Ingen smittöverföring har belagts med någon av produkterna under de senaste 10–15 åren. Reservation finns för nya icke lipidhöljeförsedda virus. Detta gäller för samtliga plasmaprodukter på marknaden. Indikationer/dosering PKK rekommenderas i kombination vitamin K i.v. vid allvarlig blödning i samband med AVK-behandling (1). Vid dosering av PKK får hänsyn tas till aktuellt PKINR, önskvärd INR-nivå, om behandlingen föranleds av akut allvarlig blödning eller akut operation. Man kan också väga in om patientens AVK-behandling skall upphöra en längre tid eller ej. Om indikationen för PKK är hjärnblödning skall behandlingen ges så snabbt som möjligt. Man har ett ”fönster” på max. 6–12 timmar efter blödningsstart då förloppet kan påverkas. Utan behandling är prognosen mycket dålig (6–10). I den situationen skall Waran reverseras även om patienten har mekanisk hjärtklaff. Det finns flera mindre studier publicerade med olika dosregimer för reversering vid allvarlig blödning t.ex. INR över 6: 50 E/kg INR 4–5,9: 35 E/kg och INR 2–3,9: 25 E/kg (3) eller 30 E/kg oberoende av INR (4) eller 500–1000 E utan viktrelation (5). I förslagen nedan bygger på en viktsrelaterad dosering med något högre dos vid akuta allvarliga blödningar jämfört med akut kirurgi. Vid mindre blödningar och icke akut kirurgi finns ingen indikation för protrombinkomplexkoncentrat. Akut allvarlig blödning vid AVK-behandling Till exempel hjärn- eller magblödning, muskelblödning med kompartmentsymtom. Målsättning: Att inom ca 30 min, med liten volymbelastning, få PK-INR under 1,5. Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel Övrig handläggning Blödningsstopp prioriteras och PK-INR skall normaliseras så snabbt som möjligt. Ersättningsprofylax med t.ex. LMH skall inte startas förrän blödningen är under kontroll. Detta gäller också patienter med mekanisk hjärtklaff och allvarlig blödning t.ex. hjärnblödning (6,7). Konakion Konakion 10 mg i.v. ges till patienter med akuta allvarliga blödningar. PK-INR följs 1–3 ggr/dygn i 3–7 dygn. AVK-effekt kan kvarstå 2–10 dygn beroende på läkemedel: Sintrom (acenokumarol) 1–2 dygn, Waran 2–7 dygn, Marcumar (fenprokumon) 7–10 dygn. Ytterligare Konakion 5 mg kan behöva ges flera gånger under de första dygnen, speciellt om patienten inte äter. Oral behandling är då att föredra (se K-vitaminavsnittet) . Andra blodprodukter Erytrocytkoncentrat, färskfrusen plasma/våtplasma och trombocytkoncentrat ges efter behov och gällande riktlinjer för behandling av allvarliga blödningar. Reduktion av PK-INR inför urakut kirurgi Allvarliga tillstånd där patienten utsätts för stora risker om kirurgin försenas. Målsättning: Att inom 30 min med liten volymbelastning sänka PK-INR till 1,5 eller lägre. Kommentar till doseringen: Nästan all kirurgi (undantagandes neurokirurgiska ingrepp) kan genomföras på patienter som har AVK- behandling vid PK-INR 1,5. Patienter som opereras kan förväntas vara mer trombosbenägna än patienter som har akut pågående blödning. Överkorrektion med PK-koncentrat skall undvikas och det är bättre att ge en mindre dos först, kontrollera PK-INR och vid behov tillföra mer. Patienten kan förberedas för operation och eftersom effekten sätter in omedelbart kan ytterligare PK-koncentrat ges på operationssalen vid operationsstart om så bedöms erforderligt. Övrig handläggning Ersättningsprofylax med LMH: starta inte förrän tidigast 4–6 timmar postoperativt och när eventuell blödning är under kontroll. Konakion Alla patienter ges också Konakion. Om det är känt att AVK-behandlingen inte skall återstartas inom 5 dygn ges 10 mg peroralt eller i.v. Skall AVK-behandlingen återupptas inom 2–5 dygn ges 5 mg Konakion vid PK-INR över 3 och 2 mg vid PK-INR 1,6–3. PK-INR följs 1–2 ggr/dygn de första 3–7 dygnen. AVK-effekt kan kvarstå 2–10 dygn beroende på läkemedel: Sintrom (acenokumarol)1–2 dygn, Waran 2–7 dygn, Marcumar (fenprokumon) 7–10 dygn. Ytterligare 2–5 mg Konakion kan behöva ges under de första dygnen om patienten inte snabbt kommer igång med att äta. Oral behandling med Konakion Novum lösning är att föredra (se K-vitamin avsnittet). Andra blodprodukter Erytrocytkoncentrat, färskfrusen plasma/våtplasma, trombocytkoncentrat ges efter behov och gällande riktlinjer för behandling av allvarliga blödningar. Akut allvarlig blödning vid AVK-behandling Aktuellt PK-INR över 3,0 Dos vid blödning 25 E/kg 2,0–3,0 15 E /kg 1,9–1,5 10 E /kg under 1,5 se övrig handläggning Anmärkning/övrig behandling PK-prov 10 min efter avslutad injektion. Avrunda uppåt – använd hela förpackningen. Ge alltid 10 mg Konakion i.v. Doseringen är avsiktligt lägre än vad som föreslås i produktinformationen för att undvika överdosering. PK-INR-resultatet 10 min efter avslutad injektion visar om ytterligare 1–2 förpackningar PKK behöver ges för att nå ett PK-INR-värde lägre än 1,5. Reduktion av PK-INR inför urakut kirurgi Aktuellt PK-INR Dos vid blödning Anmärkning/övrig behandling över 3,0 20 E/kg 2,0–3,0 10–15 E /kg 1,9–1,5 ev. en förpackning PK-prov 10 min efter avslutad injektion. Avrunda upp eller ned och använd hela förpackningen. Konakion: se nedan. under 1,5 se övrig handläggning Doseringen är avsiktligt lägre än vad som föreslås i FASS-texten för att undvika överdosering. PK-INR-resultatet 10 min efter avslutad injektion visar om ytterligare 1–2 förpackningar PKK behöver ges för att nå PK-INR 1,5 eller lägre. Doseringen i FASS syftar till att ge ett PK-INR lägre än 1,2. Information från Läkemedelsverket 2:2006 27 Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel Referenser 1. 2. 3. 4. 5. Ansell J, Hirsh J, Poller L, et al. The Pharmacology and management of the Vitamin K antagonists: The Seventh ACCP conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:204–33. Makris M, Greaves M, Phillips WS, et al. Emergency oral anticoagulation reversal: the relative efficacy of infusions of fresh frozen plasma and clotting factor concentrate. on correcton of the coagulopathy. Thromb Haemost 1997;77:477–80. Preston FE, Laidlaw ST, Sampson B et al. Rapid reversal of oral anticoagulation with warfarin by a prothrombin complex concentrate (Beriplex): efficacy and safety in 42 patients. Br J Haematol 2002;116:619–24. Evans G, Luddington R, Baglin T. Beriplex P/N reverses severe overanticoagulation immediately and completely in patients presenting with major bleeding. Br J Haematol. 2001;115:998–1001. Yasaka M, Sakata T, Naritomi H, et al. Optimal dose of prothrombin complex concentrate for acute reversal of oral anticoagulation. Thromb Res 2005;115(6):455–9. 6. Cartmill M, Dolan G, Byrne JL, et al. Prothrombin complex concentrate for oral anticoagulant reversal in neurosurgical emergencies. Br J Neurosurg 2000;14(5):458–61. 7. Hanley J P. Warfarin Reversal. J.Clin Patho 2004;57:1132–9. 8. Sjöblom L, Hårdemark H-G, Lindgren A, et al. Management and Prognostic Features of Intracerebral Hemorrhage During Anticoagulant Therapy. Stroke 2001;32:2567–74. 9. Rådberg J, Olsson JE. Rådberg C. Prognostic parameters. Stroke 1991;22:571–6. 10. Ysaka M, Minematsu K, Naritomi H, et al. Predisposing factors for enlargement of intracerebral hemorrhage in patients treated with warfarin. Thromb Haemost 2003;89:278–83. K-vitamin Effekter – doser – administrationssätt Lennart Stigendal K-vitamin – bakgrund K-vitamin (koagulationsvitamin) är nödvändigt för γkarboxylering av glutamat för koagulationsfaktorerna II, VII, IX och X samt koagulationshämmarna protein C och S. Karboxyleringen är en förutsättning för att koagulationsfaktorer och hämmare skall kunna bindas till en reaktionsyta (oftast aktiverade trombocyter). Utebliven γ-karboxylering pga. K-vitaminbrist medför att koagulationsprocessen går långsammare vilket kan mätas i provrör som förlängd koagulationstid. K1-vitamin finns i grönsaker som t.ex. spenat och broccoli och K2-vitamin i t.ex. lever, mjölk, ost mm. Tidigare har det ansetts att K-vitamin produceras av tarmbakterier men det är nu ifrågasatt (1). K-vitamin måste tillföras dagligen vare sig man äter AVK–läkemedel eller ej. Tillförs inte K-vitamin uppstår K-vitaminbrist och blödningar som vid överdos av AVKläkemedel. Det är väsentligt att AVK-behandlade patienter får ett tillräckligt stort dagligt tillskott av Kvitamin eftersom behandlingen annars blir svårstyrd (3). Högt K-vitaminintag har visats medföra mer lättstyrd och stabil AVK-behandling än ett lågt intag (4,5). Det är följaktligen fel att ge kostrekommendationer som medför ett lågt intag av K-vitamin. Förslag att tillsätta vitamin K2 till Warfarin för att minska effekten av patientens variation i K-vitaminintag via kosten har framförts (1,3). Förutom att tillgången på K-vitamin dosberoende bestämmer karboxyleringsgraden för ovan uppräknade koagulationsproteiner har tillgång på vitamin K2 betydelse för benbildning bl.a. via påverkan på osteoblastfunktionen (1). AVK-läkemedel verkar genom att kompetetivt blockera enzymet Vitamin K epoxide reductas, VKOR, som är nödvändig för K-vitaminmetabolismen. Förenklat kan man säga att Waran orsakar Kvitaminbrist. 28 Information från Läkemedelsverket 2:2006 Nettoeffekten blir att koagulationsprocessen går långsammare vilket kan mätas i provrör som förlängd koagulationstid = förhöjning av PK-INR. Icke läkemedelsorsakad PK-INRförhöjning som indikation för Kvitamintillförsel K-vitamin behöver tillföras dagligen hur litet som räcker är inte känt, men normalt intag anses vara 80–120 µg. Patienter som sjukhusvårdas och endast ges i.v. vätska under några dygn kan utveckla K-vitaminbrist som manifesterar sig som PK-INR-förhöjning. K-vitaminbrist pga. störd resorbtion uppträder också vid gallstas. Vid leversvikt stiger PK-INR pga. nedsatt proteinsyntes och K-vitamintillförsel är då oftast utan effekt. Läkemedel Konakion (fytomenadion – vitamin K1) Beredningsformer: Tablett 10 mg, 100 st och injektionsvätska, lösning 10 mg/mL 5 × 1 mL. FASS-text finns (se dock kommentaren nedan). Kommentar: FASS-texten anges vara reviderad 2003 men stämmer ändå inte med internationella rekommendationer angående användning av K-vitamin (8,9). De doser som rekommenderas vid korrektion av PK-INR i samband med AVK-behandling är 1–2 mg i de flesta fall (9) och 5–10 mg vid allvarliga blödningar då AVK-behandlingen skall upphöra en period. De doser som rekommenderas i FASStexten medför ofta att man ger onödigt hög dos av Konakion i de situationer då man vill åstadkomma en kortvarig sänkning av PK-INR. Doser om 10 mg eller mer interfererar med inställning av AVK-behandlingen i någon vecka vilket kan öka risken för trombemboliska komplikationer. Man kan använda Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel injektionslösningen peroralt istället för Konakiontabletter 10 mg vilket borde framgå av FASS-texten. Företaget tillhandahåller samma lösning för peroralt bruk i 0,2 mL ampuller (= 2 mg) i bland annat Tyskland under beteckningen Konakion MM ™. Vid AKmottagningen SU/Sahlgrenska har 0,2 mL ampuller använts på licens sedan flera år och dessutom har flera patienter på sjukhuset fått Konakion injektionsvätska peroralt i små doser (0,1–0,2 mL) med förväntat resultat i form av sänkning av PK-INR. Indikationer 1. Reversering av AVK-behandling vid blödning. 2. Reversering av AVK-behandling i samband med akuta operationer. 3. Påskynda sänkning av höga PK-INR hos patienter med ökad blödningsrisk. 4. För att påskynda sänkning av PK-INR för patienter som har höga PK-INR trots två till tre dygns uppehåll med Waran. 5. Reversering inför operation på patienter som behandlas med Marcumar. 6. För att minska blödningsrisken vid verifierad Waranintoxikation. Administrationssätt Konakion ges peroralt eller i.v. Intramuskulär injektion är kontraindicerat vid höga PK-INR pga. risk för lokal blödning. Subkutan injektion har visats medföra långsammare korrektion av PK-INR än peroral tillförsel (6,7). Dosering av Konakion 1. Reversering av AVK-behandling vid blödning. Konakiondos PK-INR 1,3–1,5 5 mg i.v. eller ev. peroralt PK-INR > 1,5 10 mg i.v. PK-INR kontrolleras 1–2 ggr/dygn. Ytterligare Konakion ges vid behov. Behandlingen kompletteras med plasma och/eller protrombinkomplexkoncentrat (8). AVK-effekt kan kvarstå 2–10 dygn beroende på läkemedel: Sintrom (acenokumarol) 1–2 dygn, Waran 2–7 dygn, Marcumar (fenprocumon) 7–10 dygn (11). 2. Reversering av AVK-behandling i samband med akuta operationer. Konakiondos PK-INR 1,3–1,5 5 mg i.v. eller ev. peroralt. PK-INR > 1,5 10 mg i.v. Om patientens AVK-behandling skall upphöra längre tid än fem dygn ges alltid 10 mg intravenöst. PKINR kontrolleras 1–2 ggr/dygn. Ytterligare Konakion ges vid behov. Behandlingen kompletteras med plasma och/eller protrombinkomplexkoncentrat (8). AVK-effekt kan kvarstå 2–10 dygn beroende på läkemedel: Sintrom (acenokumarol) 1–2 dygn, Waran 2–7 dygn, Marcumar (fenprocumon) 7–10 dygn (11). 3. Påskynda sänkning av mycket höga PK-INR-värden hos patienter med ökad blödningsrisk. PK-INR > 8: Waranuppehåll och överväg tillägg av 2 mg Konakion peroralt eller 1 mg i.v. Högre doser medför överkorrektion. Konakiontillförsel i låg dos minskar blödningsrisken utan att medföra överkorrektion och svårigheter med den fortsatta AVKbehandlingen (8,12,13). Sjukhusvårdad patient som bedöms ha mycket hög blödningsrisk bör oftast göra uppehåll med Waran och ges då Konakion 2–5 mg även vid PK-INR över 3,0. 4 . Påskynda sänkning av PK-INR för patienter som har höga PK-INR trots flera dygns uppehåll med Waran. Patienter som vid rutinkontroll av AVK-behandling visar sig ha PK-INR 4–8 skall göra uppehåll med AVK-behandlingen i 1–2 dygn varefter nytt prov tas. De behöver vanligen inte ges Konakion. Patienter som har Waranveckodos < 15 mg och ålder > 80 år behöver däremot längre uppehåll för att INRvärdet skall sjunka än patienter som är yngre och har högre veckodos (10). Vid Waranveckodos < 10 mg kan PK-INR vara terapeutiskt trots en veckas Warankarens. Konakiondos: 2 mg p.o. PK-INR-kontroll efter 2–3 dygn. 5. Reversering inför operation på patienter som behandlas med Marcumar. Marcumar har längst halveringstid av alla AVK-läkemedel. För att sänka PK-INR < 1,5 inför operation kan uppehåll över 7–10 dagar erfordras. Detta är opraktiskt för såväl patient som sjukvård. Doseringsförslag: 2 mg Konakion dagligen i tre dygn före operationen. Vid Marcumar veckodos 18 mg görs ingen dosminskning utan patienten tar oförändrad Marcumardos. Denna regim har använts praktiskt vid AK-mottagningen SU/S. Vid högre Marcumardos ges Konakion enligt ovan men patienten gör dessutom uppehåll med Marcumar i tre dygn. Konakiontillförsel rekommenderas i denna situation i Tyskland och Schweiz (11). 6. För att minska blödningsrisken vid verifierad Waranintoxikation. Patienter som söker och uppger sig ha tagit en överdos av Waran (20–100 tabletter) observeras på sjukhus. Om patientens initiala PK-INR är normalt ges inte Konakion. PK-INR tas med fyra timmars intervall. Om patienten inte tagit en överdos Waran stiger PK-INR inte och har inte värdet ökat efter 12–24 Information från Läkemedelsverket 2:2006 29 Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel timmar behöver patienten inte Konakion. Om uppgiften är riktig kommer PK-INR att stiga > 1,5 efter 4–8 timmar och då ges 10 mg Konakion i.v. Vid stort tablettintag upprepas dosen 1–2 gånger/dygn. Konakiontillförsel kan behöva fortgå i flera dygn. Att vänta med Konakion tills PK-INR stiger är rekommenderat av giftinformationscentralen. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 30 Stafford DW. The vitamin K Cycle J. Thromb Haemost 2003;3:1873–8. D´Andrea G, D´Ambrosio RL, Di Perna P, et al. A polymorphism in the VKOR C1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of Warfarin. Blood 2005;105: 645–9. Schurgers LJ, Shearer MJ, Halmujak K, et al. Effect of vitamin K intake on the stability of oral anticoagulant treatment: dose response relationships in healthy subjects. Blood 2004;104:2682–9. Booth SL, O´Brioen-Morse ME, Dallal GE, et al. Reponse of vitamin K status to different intakes and sources of phylloquinone-rich foods: com parison of younger or older adults. Am. J Clin Nutr 1999;70:369–77. Sconce E, Khan T, Mason J, et al. Patients with unstable control have a poorer dietary intake of Vitamin K compared to patients with stable control of anticoagulation. Thromb Haemost 2005;93:872–5. Crowther MA, Douketis JD, Schnurr T, et al. Oral Vitamin Information från Läkemedelsverket 2:2006 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. K Lowers the International Ratio More Rapidly Than Subcutaneous Vitamin K in the treatment of Warfarin-Associated Coagulopathy. Ann Intern Med 2002;137:251–4. Dentali F, Ageno W. Management of coumarin associated coagulopathy in the non-bleeding patient: a systematic review. Haematologia 2004;89:857–62. Ansell J, Hirsh J, Poller L, et al. The Pharmacology and management of the Vitamin K antagonists: The Seventh ACCP conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(suppl 3):204–33. Hylek EM, Regan S, Go AS, et al. Clinical Predictors of Prolonged Delay in Return of the International Normalized Ratio to within the Therapeutic Range after Excessiv Anticoagulation with Warfarin. Ann intern Med 2001;135:393–400. Hylek EM, Chang Y Ch, Skates SJ, et al. Prospective Study of the Outcomes of Ambulatory Patients With Excessive Warfarin Anticoagulation. Arch Intern Med 2000;160:1612–7 Niederer A, Wuillemin WA, de Moerloose P. Orale Antikoagulation Praktisches Vorgehen. Schweiz Med Forum 2001;17:426–30. Watson HG, Baglin T, Laidlow ST, et al. A comparison of the efficacy and rate of reponse to oral and iv vitamin Kin reversal of over anticoagulation with Warfarin. Br J Haematol 2001;115:145–9. Crowther MA, Julian J, McCarty D, et al. Treatment of Warfarin-associated coagulotpathy with oral vitamin K: a randomised controlled trial. Lancet 2000;356:1551–3. Reversering av AVK: Har plasma en plats i terapin? Ulf Schött Inledning Olika nationella konsensusrapporter skiljer sig åt hur reversering av AVK-läkemedelseffekter utförs (1–5). Olika definitioner av mild, moderat, svår och livshotande AVK-blödning försvårar jämförelser mellan olika riktlinjer. Evidensgraden i nationella och andra rekommendationer för olika behandlingar av AVKblödning är låg, och vilar ofta på observationsstudier, medan kontrollerade studier oftast har metodologiska problem och är små (6). Skillnader i behandlingsriktlinjer kan också influeras av varierande kvalitet och tillgänglighet på både plasma och protrombinkomplexpreparat. Plasmakomponenteter – olika typer och kvalitet Plasmakomponenters kvalitet beror på hur de framställts (7). Ett problem vid diskussionen av plasmans kvalitet är att den hittills främst definierats utifrån halten av faktor (F) VIII och fibrinogen för att optimera koagulationspreparaten för behandlingen av hemofili A och B. Fortfarande levereras också 85 % av all svensk plasma till läkemedelsframställning (8). För behandling av patienter med hemofili A och B finns numera rekombinanta koagulationspreparat att tillgå. Vid behandling av AVK-blödningar är det viktigare att veta halten av de K-vitaminberoende koagulationsfaktorerna. Det pågår en ständig förbättring och strävan till standardisering av plasmakomponenter avseende faktorhalt (9), virussäkerhet, minskad mängd mikroaggregat, leukocyt/lymfocytinnehåll och antigen/antikroppshalt (7). De senare åtgärderna avser att minska risken för transfusionsreaktioner. Genom Europarådets försorg sker numera årligen en kartläggning av de olika ”efterbehandlingar” som görs av blodkomponenter före frisläppning till transfusion (10). Majoriteten av de svenska plasmakomponenterna är cellfattiga (”leukocytbefriade”) genom dubbel centrifugering eller filtrering och leukocytinnehållet är < 1 x 106 per transfusionsdos. Årligen samlas data om användningen av plasma för transfusion eller läkemedelsframställning (8), men först nu kartläggs också andelen leukocytbefriade komponenter. Det finns dock ingen konsensus inom Svensk Förening för Transfusionsmedicin avseende leukocytbefriade blodkomponenter som standard. Detta gäller också internationellt och i många länder har det slutligen varit politiska beslut som drivit fram att enbart leukocytbefriade komponenter får användas till transfusion. Förfarandet kan minska olika typer av transfusionskomplikationer, men få kontrollerade studier finns, som både är negativa och positiva. Svensk Förening för Transfusionsmedicin har tillskrivit SBU för att få en värdering av det vetenskapliga läget. EU:s bloddirektiv 2002/98/EU med kommissionsdirektiv (11), som skulle vara införlivat i svensk lagstiftning från den 8 februari 2005, innehåller bestämmelser om s.k. hemovigilans. Ett frivilligt hemovigilansprogram har införts av en arbetsgrupp inom svensk Förening för Transfusionsmedicin och koordineras via de regionala blodcentralerna. Programmet kallas Blodövervakning i Sverige och syftar till att kartlägga allvarliga avvikelser och transfusionsreaktioner, eftersom dessa är underrapporterade. Den första rapporten omfattar 2004 och är ännu inte publicerad. Hemovigilans för plasma finns rapporterat (12). Bland annat finns förslag på att temperatur, blodtryck, puls skall tas före, 15 minuter in under pågående transfusion och efter transfusion utöver observation av patienten för att öka rapportering av transfusionskomplikationer samt förbättra säkerheten kring transfusioner. Innan vi diskuterar indikationer för plasma hos den AVK-behandlade patienten är det viktigt att identifiera de olika typer av plasma som finns tillgängliga i svensk sjukvård: Färskfryst plasma (FFP), färsk plasma (FP) – även kallad färsk våtplasma. Det finns även en mindre mängd plasma som har lagrats 6–42 dagar, och som inte diskuteras här. Sedan finns Octaplas, som är ett registrerat läkemedel och som är poolad och virusinaktiverad genom solvent-detergent behandling (se nedan). Internationellt finns även PRP (Platelet Rich Plasma), Kryoprecipitat och Kryosupernatant plasma men dessa har ingen fördel vid reversering av warfarineffekter jämfört med övrig plasma då innehållet av de K-vitaminberoende koagulationsfaktorerna – FII, FVII, FIX, FX, protein C och S inte påverkas. Benämningen PRP användes även för Pathogen Reduced Plasma, som är virusinaktiverad och ibland även behandlad med sterilfilter. Octaplas är ett exempel på det senare. FFP Färskfryst plasma (fresh frozen plasma i internationell litteratur) förvaras i fryst tillstånd i plastförpackningar. Infrysningen skall ske snabbt, inom cirka 45 minuter, för att uppnå minsta möjliga sänkning av faktorhalterna. Framställningskraven finns i Handbok för Blodcentraler (13) som utges av Svensk Förening för Transfusionsmedicin. Eftersom den största delen av svensk plasma går till läkemedelsframställning följer framställningen för transfusion samma rutin. Blodcentralerna inspekteras såväl av Läkemedelsverket som läkemedels- Information från Läkemedelsverket 2:2006 31 Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel företagen avseende hur man uppfyller kraven. Förvaringstiden i fryst tillstånd beror på förvaringstemperaturen, och är längre vid lägre temperatur. Plasman kan förvaras flera år vid –70oC. Under infrysnings- och tiningsprocessen förlorar plasmakomponenten cirka 20 % av faktorhalten. Det är också skillnad på om FFP framställts från helblod eller via plasmaferes. Vid plasmaferes fås en lägre citrathalt i den framställda plasman vilket ger en högre halt av koagulationsfaktorer (7). Detta negeras dock i BCSH Guidelines för plasmaanvändning (4). FFP kostar mellan 380–460 SEK per enhet om cirka 270 mL. I flera europeiska länder finns krav på sex månaders karantänförvaring av FFP för att kunna erhålla ett upprepat negativt sållningstest avseende virus före frisläppning till transfusion. Alternativt måste i dessa länder plasman genomgå en godkänd process för virusinaktivering (10). För att ytterligare minska risken för att HCV, HBV, hiv och andra virus (Parvo B19) skall spridas, har läkemedelsindustrin infört Nuclein Acid Amplification Technology (NAT) screening på alla plasmapooler. Flera länder har infört motsvarande undersökning av alla blodkomponenter (10), vanligen genom politiska beslut. Detta skulle medföra en mycket kraftig kostnadsökning och har inte införts i Sverige eller Danmark. Plasmapåsen och slanganslutningar kan skadas vid fryshanteringen och tiningen, vilket kan leda till bakteriell kontamination. FFP tinas oftast i vattenbad (i extrapåse), vilket tar cirka 30 minuter och det fördröjer leveransen vid blödningar som kräver omedelbar/ massiv transfusion. En del universitetssjukhus har tining med varm luft eller mikrovåg som tar cirka tio minuter. Trots uppvärmningen rekommenderas att den tinade plasman ges genom blodvärmare för att motverka hypotermi (försämrad hemostas), då den rekommenderade transfusionshastigheten vid AVKblödning är 30 mL/min (4,6,7,14). Plasman skall infunderas under fyra timmar. Fyratimmarsgränsen gäller på grund av risken för bakterieväxt i erytrocyt/ trombocyt/plasmapåsen efter uppkopplingen till patienten. Samtidigt ger en transfusion inom två timmar efter upptining den högsta halten av koagulationsfaktorer i den individuella plasman (15). Internationellt publicerade undersökningar visar på möjligheten att ha ett förråd av våtlagrad Octaplas eller tinad FFP för urakut transfusionsbehov (16,17). Färskplasma Sjukhus med stor transfusionsverksamhet och/eller terapeutisk aferesverksamhet har också färskplasma, som förvaras vid +4oC och som kan direkt levereras för transfusion. Även den transfunderas genom blodvärmare inom fyra timmar. Färskplasma har en hållbarhetstid på 14 dagar (13,18). FV och FVIII börjar minska efter sex timmar, vid 24 timmar har de minskat cirka 25 % och efter 14 dagar är de > 50 % reducerade. De K-vitaminberoende koagulationsfaktorerna 32 Information från Läkemedelsverket 2:2006 II, VII, IX och X samt protein C och S är relativt oförstörda upp till fem dygn vid detta lagringssätt. Priset är något lägre, 300–350 kr, för en enhet och volymen är densamma, cirka 270 mL. SD-behandlad plasma – Octaplas Octaplas är en virusinaktiverad (SD) (Solvent Detergent; processen beskrivs inte i detalj här), poolad plasma, cellfri/cellfragmentfri genom sterilfiltrering (tar också bort parasiter och bakterier) med standardiserad halt av koagulationsfaktorer och volym. Den är både serologiskt och NAT screenad för olika virus. Octaplas är ett registrerat läkemedel. I Norge har man helt övergått till att använda denna plasma enligt avtal mellan norska staten och läkemedelsbolaget Octapharma. Den norska SD-behandlade plasman framställs enbart från inhemsk plasma. För Sverige gäller att Octaplas framställs av plasma från främst Österrike och Tyskland, länder utan BSE. Virusinaktiveringen i Octaplas tar bort Hepatit B, C och olika hiv-virus, alla lipoprotein/liposomklädda (19). Virus utan fett i sin kapsel, som Hepatit A och Parvovirus B19 kan fortsatt spridas. Risken kan teoretiskt öka för att dessa två sprids, liksom för bakteriell kontamination genom poolning av donatorplasmaenheter vid framställningen av SD-behandlad plasma. Vid varje batchframställning poolas 1000–1500 plasmaenheter. Prioner som kan leda fram till vCJD tas inte bort av SD, och inte heller vid alternativ virusinaktivering med metylenblått/ultraviolett strålning eller psoralen/vitljus strålning (20). Octaplas behöver inte strålbehandlas för att motverka graft-versus-host reaktioner. Octapharma hävdar att Octaplas är en säker produkt (19) och att inte något fall av spridning av hepatit A eller Parvovirus finns registrerat men sjukdomssymtomen blir inte alltid igenkända (21). Detta åstadkommes genom att plasman som användes har tillräckligt höga antikroppstitrar mot hepatit A och Parvovirus samt att NAT-testning av givarplasman minskar risken för viruskontamination vid plasmapoolning. Octaplas är helt leukocytfri och bakteriefri och förvaras i dubbelplastpåse och kan lagras upp till fyra år med en rekommenderad lagringstemperatur på 18oC. Flera studier har visat mindre frekvens av transfusionsreaktioner (4,6,7,12). Kostnaden är högre, cirka 680 kr, för en volym på 200 mL. Virusinaktiveringen sänker faktorhalten av flera koagulationsfaktorer, men vid jämförelse med FFP har ingen skillnad på blödning eller på koagulationsmarkörer setts (6,22). En studie har noterat ökat behov av SD-plasma vid massiv transfusion (6). I USA användes tidigare en SD-plasma (PLAS+SD) framställd ur större plasmapooler på 1500 enheter som tog längre tid att processa – med lägre halter av både koagulationsfaktorer och hämmare framför allt protein S, och flera rapporter om ökade tromboskomplikationer (7,23). I den Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel USA-framställda SD-plasman var även citrathalten lägre, vilket kan ha bidragit till koagulationsfaktoraktivering med lägre halt av protein S. Även sänkt halt av plasminhämmare har lett till rekommendationer att använda aprotinin (Trasylol) vid t.ex. leverkirurgi (6). I Octaplas är protein S inte lika mycket sänkt, men det finns rapporter om ökad trombostendens vid dess användning (23), medan andra förnekar riskerna med de sänkta protein S/plasmin-hämmarnivåerna (24). Även en ökad halt av aktiverad F VII (VIIa) kan mätas i SD-behandlad plasma, betydelsen av detta är oklart (24). Det finns också en kritisk artikel med hälsoekonomiska beräkningar på nyttan av att använda virusinaktiverad plasma (25). En minskad frekvens av TRALI (Transfusion Related Lung Injury) ses vid Octaplas-användning jämfört med standardplasma (26). Detta beror troligen på en sänkt halt av granulocytspecifika och HLA-antikroppar i Octaplas genom poolningsförfarandet. I flera studier har en stark koppling till dessa antikroppar i transfunderad FFP och TRALI noterats (27). Patofysiologin vid TRALI är dock fortfarande oklar (4). Frekvensen ligger mellan 1/5000–1/10000 plasmatransfusioner. TRALI beskrivs ibland i komplexa förlopp, där differentialdiagnos innefattar ARDS, övervätskning etc. TRALI har varierande mortalitet, men måste anses som en av de svåraste transfusionskomplikationerna (28). Troligtvis has patientens övriga sjukvårdspanorama inverkan på mortaliteten och morbiditeten. Snabbt tillfrisknande efter oftast övergående respiratorvård på 24 timmar finns rapporterade hos i övrigt friska patienter efter TRALI. Ett alternativt sätt att minska TRALI är att som blodgivare exkludera kvinnor som fött flera barn, speciellt de som dessutom fått blodtransfusioner (det senare gäller även män, deras antikroppar verkar vara mindre aggressiva), då dessa kan ha höga titrar av ovanstående antikroppar (4). Det saknas konsensus om ett sådant förfarande inom Svensk Transfusionsmedicin, men förfarandet har införts på blodcentraler i Storbritannien (29). Vid många svenska blodcentraler testar man däremot mot ovanstående antikroppar i plasmaferesplasma från plasmagivare som fått flera barn eller transfunderats. Fortfarande används Octaplas enbart sporadiskt i Sverige, som alternativ vid allvarlig transfusionsreaktion på FFP eller FP. Octaplas användes också vid plasmaferes för TTP (trombotisk trombocytopen purpura) patienter på flera kliniker i Sverige. Nyttan av patogeninaktiverad respektive leukocytbefriad plasma kan diskuteras om det samtidigt används icke patogeninaktiverade eller leukocytbefriade blodkomponenter som trombocyter eller erytrocytkoncentrat. Socialstyrelsen har i början av 1990-talet granskat frågan om solvent-detergent behandling respektive karantänlagring av plasma och bedömde då åtgärderna som icke kostnadseffektiva, men någon publicerat beslut finns inte. Svensk förening för Transfusionsmedicin har även i denna fråga vänt sig till SBU för en bedömning. K-vitamin i stället för plasma! K-vitamin – Konakion, glöms ofta bort i den akuta situationen. Effekten på PK-INR börjar synas först efter en till tre timmar (efter intravenös injektion, längre tid för peroral tillförsel). Tidigt insatt K-vitaminbehandling, företrädesvis intravenöst vid svåra, livshotande blödningar minskar behovet av fortsatt korrigeringsbehov med faktorkoncentrat/plasma (20,30–40). Även fortsatta, titrerade doser av K-vitamin kan minska behovet av plasma/faktorkoncentrat idet fortsatta vårdförloppet. K-vitamin som förstahandsval och tidigt insatt, gäller även för patienten som inkommer med mindre blödning av icke livshotande karaktär, eller t.ex. vid höftfraktur där frakturkirurgi kan vänta något dygn. Ofullständig INR-reversering på grund av icke optimal K-vitamindos kan fördröja operationen (jag har sett fall fördröjas ytterligare 2–3 dygn!). Att bara fylla på med upprepade doser plasma (dessutom oftast i för små doser!) för INR-optimering är inte optimalt och kan då behöva upprepas så ofta som var sjätte timme beroende på de olika koagulationsfaktorernas halveringstider. Det förekommer att patienter som inkommer under jourtid läggs in på avd utan någon åtgärd för att reversera warfarin. Vid nästa dags rond noteras detta, varvid olika doser K-vitamin och/eller olika doser plasma – oftast 1–2 enheter plasma ordineras. Det händer att ordinationen för reversering istället görs av anestesiläkaren per telefon utan att ha sett patienten, bedömt kroppsvikt eller kardiopulmonellt status med risk för utlösande av lungödem pga. volymsöverbelastning. Liknande scenarion kan ses vid gastrointestinala blödningar hos warfarinbehandlade patienter, med kraftigt ökat behov av blodprodukter. Faktorkoncentrat vid allvarlig AVKblödning – inte plasma Vid intracerebral blödning skall inte plasma användas utan protrombinkomplexkoncentrat (PKK) alternativt faktor VII-koncentrat utöver K-vitamin enligt ovan (37,38,41,42). Dessa koncentrat minskar morbiditet och mortalitet vid intracerebrala blödningar. Vid annan allvarlig blödning (behov av kirurgisk intervention, blodtransfusion, chock) skall PKK ges snabbt, i tillräcklig dos och vid behov upprepas efter halveringstider (sex timmar) och enligt upprepade koagulationsmonitoreringar med APTT, INR, och vid större blödningar, trombocytantal och fibrinogen. Plasma återställer sämre FIX, men även de andra K-vitaminberoende koagulationsfaktorerna jämfört med faktorkoncentrat (2,4,34). Fördelen vid allvarliga blödningar är att PKK/VIIa kan ges snabbt 10–15 min; för FFP behövs en till två Information från Läkemedelsverket 2:2006 33 Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel timmar för blodprovstagning, blodgruppering/bastest och tining av FFP. PKK är inte helt virussäkra, även om den sista generationen är klart bättre än tidigare (43). Idag finns det bara ett registrerat PKK i Sverige, Ocplex. När skall då plasma användas vid warfarinblödning? Det finns en utbredd användning av plasma nationellt och internationellt som inte överensstämmer med nationella riktlinjer (4,5,44,45). Det gäller även användningen av plasma för reversering av antikoagulationseffekter av warfarin. Stickprov visar att upp till 30 % av plasman som transfunderas utanför operationsrummen används för detta ändamål (46). Det finns inga data från Sverige. BCSH rekommenderar i det senaste konsensusprogrammet (4), att plasma inte skall används vid reversering av AVK vid allvarlig blödning, vilket andra nationella program inte gör (5). ACCP är ännu tydligare och tycker inte plasma alls skall användas vid AVK-blödningar (1). Efterlevnaden av olika guidelines är dålig. Olika försök att förbättra detta med utbildning och feedback har varit mindre effektiva än distinkta blodproduktsbeställningslappar där krav om signering, labprover och triggernivåinformation för plasma angetts (44,47). Plasma används ofta i dessa samband som komplement till faktorkoncentratbehandlingen och som ett sätt att minimera dilutionskoagulopati vid större blödning. Faktorkoncentrat finns inte alltid tillgängligt och då kan plasma behövas (2,4). Det finns rekommendationer att kombinera plasma med vissa PKK, och de senare kan skilja sig i sammansättningen av faktor II, VII, IX och X. Till exempel har Prothrombinex-HT som används i Australien låga nivåer av FVII (3). Plasman skulle då täcka upp för en icke optimal sammansättning av faktorkoncentratet alternativt göra det billigare genom att inte så mycket av faktorkoncentratet (dyrt) skulle behövas. Vid trauma eller större kirurgi på warfarinbehandlade patienter, kan dessutom en disseminerad intravaskulär koagulopati (DIC) accentuera blödningen och kräva ytterligare plasmatillförsel alternativt faktorkoncentratbehandling. Moderna PKK är balanserade med koagulationshämmare (antitrombin, protein C och heparin) för att motverka inducering av DIC, vilket tidigare var beskrivet för förra generationens faktor IX-koncentrat som användes som antidot mot warfarin, t.ex. Preconativ (48). Stor försiktighet med PKK på dessa patienter anmodas fortfarande liksom vid sviktande lever pga. ökad risk för DIC accentuering/inducering och tromboskomplikationer (36,43). Plasma rekommenderas oftare som enda terapi i dessa situationer (1–5). Det behövs minst en höjning av faktornivåerna till 30 IU/mL (10–15 IU/mL finns angivet för FVII). Detta kan vara svårt att uppnå med standarddos 10–15 mL/kg plasma, dvs. cirka 1 L plasma (4 enh) 34 Information från Läkemedelsverket 2:2006 på vuxenpatient, som ofta rekommenderas både vid generell blödning med förlängda APTT/INR och vid normalisering av INR vid AVK-blödning. Inte ens 30 mL/kg kan vara tillräckligt, när de enskilda FII, FVII, FIX och FX mäts utöver INR för enskilda patienter (49). Plasma kan också användas för att optimera hämmarna AT, protein C och S, men det behövs protrombinfragment F1 + F2 och trombingenerationstest för att testa nyttan av detta (36,50). Plasma skall ges snabbt 30 mL/kg för att uppnå adekvat normalisering av PK-INR och koagulationsfaktorhalter (4). Risken för volymsöverbelastning, citratbiverkan utöver risker med olika transfusionsreaktioner är uppenbara. Observera att den dos på 5–8 mL/kg plasma som ibland omnämns vid AVKbehandling, syftar till reversering av supranormala INR utan blödning och vid terapeutiska INR och vid mindre blödningar (4) – plasma bör inte användas här utan Konakion och låg dos faktorkoncentrat i första hand (1). Monitoreringsproblem PK-INR har tyvärr låg sensivitet och specificitet för att förutsäga kirurgisk blödningsrisk (51) och för monitorering av plasma och koagulationsfaktorterapi. Patienter kan blöda trots normaliserat INR, vilket dock i huvudsak beror på att INR är ett för okänsligt test att predicera blödningsrisk och monitorera de enskilda K-vitaminberoende koagulationsfaktorerna, speciellt FII, och FX, och inte alls FIX (se nedan). De olika K-vitaminberoende leverproducerade koagulationsfaktorerna har olika halveringstider. APTT kan vara förlängt därför att normaliseringen av FIX släpar efter (mycket längre halveringstid än FVII). Faktor VII påverkar INR- testet mer än de övriga faktorerna, som fortfarande kan vara låga trots sänkt INR. Även APTT har låg specificitet och sensivitet för perioperativ blödning (51). Det behöver också diskuteras om PK/INR skall vara helt normaliserat, dvs. < 1,2 eller om det räcker med < 1,5. En patient finns beskriven (43) som fick 30 enh plasma under ett försök att pressa INR till 1,0, trots att INR sjönk under 1,3 efter de tre första plasman! Detta måste diskuteras utifrån blödningslokalisation, risker med reblödning, och även trombosrisker, då det lägre INR-värdet kan leda till potentiell överkorrektion. APTT-reagenser skiljer sig mellan sjukhus och försvårar rådgivning för Koagulationsjourerna. Lupusantikoagulans kan förlänga både APTT och INR och försvåra monitorering av warfarinreversering. Vissa AVK-behandlade patienter kan ha kraftigt förläng APTT-tid som ett tecken på genetisk polymorfism drabbande FIX med mycket låga FIX-nivåer – detta upptäcks inte om enbart INR monitoreras (52). Andra genetiska polymorfismer kan öka respektive minska svaret på warfarin respektive behandling av blödningskomplikation (53). Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel Obs, att vid stora blödningar kan HB/EVF sjunka och detta påverkar citratmängden i blodprov, lägre halt citrat för större plasmadel, vilket ger falskt för låga INR/APTT, de mäts också vid 37oC och återspeglar inte hypotermieffekter på hemostas. Citrathalter kan skilja sig i olika blodprovtagningsrör och även dålig fyllnad av rören vid provtagningen kan påverka INR. En del av patienterna får heparin eller lågmolekylära hepariner perioperativt eller som tromboemboliskydd och dessa kan också påverka testen. Flera trombocythämmande läkemedel som ASA, NSAID och nyare antikoagulantia kan fortsätta blödningen hos de Waranbehandlade patienterna, även efter INR-normalisering. Dessa läkemedel påverkar inte rutinkoagulationstesten. Användandet av bedside trombelastografi och andra POC (Point Of Care) test har föreslagits (4), men de är dåligt dokumenterade för monitorering av PKK. Speciella tissuefactor aktiverade kyvetter behövs troligen, precis som vid monitorering av NovoSeven med trombelastografi (54). Rekommendationer för plasma vid AVK-blödning - Plasma skall inte användas för att sänka höga INR utan blödning eller som profylax mot hotande blödning och höga INR. Här skall K-vitamin användas. - PKK skall användas som förstavalsterapi vid allvarlig blödning, t.ex. intracerebrala, inte plasma. - Plasma ges som tillägg till PKK vid stora blödningar för att motverka dilutionskoagulopati och erbjuda volym. - Plasma skall inte ges istället för K-vitamin på patienter med otillräcklig INR-sänkning vid elektiv kirurgi. Kontroll av INR kvällen före operation görs och vid behov ges Konakion. En del nationella guidelines rekommenderar att operationen stryks till INR normaliserats. - Vid behov av snabbare INR-korrektion vid akutkirurgi kan plasma alternativt PKK ges i tillägg till K-vitamin. Plasma kan ges som tillägg till eller istället för PKK för att balansera risken för DIC/trombosutveckling i vissa kliniska situationer. INR/APTT är inte optimala test vid behandling av AVK-blödning, var vaksam på otillräcklig klinisk effekt trots normaliserade INR/APTT. Referenser 1. 2. 3. Ansell J, et al. The Pharmacology and management of the vitamin K antagonists. The Seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126:204– 33. BCSH. Guidelines on oral anticoagulation:third edition. Br J Haematol 1998;101:374–87. Baker RI, et al. Warfarin reversal: consensus guidelines, on behalf of the Australasian Society of Thrombosis and Haemostasis. MJA 2004;181:492–7. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. BCHS. Guidelines for the use of fresh-frozen plasma, cryoprecipitate and cryosupernatant. Br J Haematol 2004;126:11–28. The American Society of Anesthesiologists Task Force on Blood Component Therapy. Practice guidelines for blood component therapy. Anesthesiology 1996:84:732–47. Stanworth SJ, et al. Is fresh frozen plasma clinically effective? A systematic review of randomized controlled trials. Br J Haematol 2004;126:139–52. Hellstern P, Aubelt H. Manufacture and composition of fresh frozen plasma and virus-inactivated therapeutic plasma preparations: correlation between composition and therapeutic efficacy. Thromb Res 2002;107:3–8. Kartläggning av Sveriges blodförsörjning 2003. Available at http://www.Socialstyrelsen.se/publicerat/ Commission Directive 2004/33/EC of 22 March 2004 implementing Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council as regards certain technical requirements for blood and blood components. OJ L 91, 30.3.2004, p25. Van der Poel C, Jansen M. Report. The collection, testing and use of blood and blood products in Europe in 2003. Available at: http://www.coe.int/T/E/Social Cohesion/Health/Activities/Blood transfusion. Commission Directive 2005/61/EG av den 30 september 2005 om genomförande av Europaparlamentets och rådets direktiv 2002/98/EG i fråga om krav på spårbarhet och rapportering av allvarliga biverkningar och avvikande händelser. Baudoux E, et al. Hemovigilance:Clinical tolerance of solvent-detergent treated plasma. Vox Sang 1998;74 (Suppl 1):237–9. Svensk Förening för Transfusionsmedicin: Handbok för Blodcentraler. Kap 4 Komponentframställning. Hellstern P, et al. Practical guidelines for the clinical use of plasma. Thromb Res 2002;107:53–7. Nilsson L, et al. Shelf-life of bank blood and stored plasma with special reference to coagulation factors. Transfusion 1983;23:377–81. Socialstyrelsens allmänna råd (SOSFS 1991: 14) om ersättning av blodförluster. Buchta C, et al. Stability of coagulation factors in thawed, solvent/detergent-treated plasma during storage at 4oC for 6 days. Vox Sang 2004;87:182–6. Johansson PI, et al. Transfusion practice in massively bleeding patients: time for a change? Vox Sang 2005;89:92–6. Report from the Symposium Octaplas® - A new alternative in transfusion medicine. Stockholm, May 7, 2004 (Octapharma Nordic, www.octapharma.com). Hambleton J, et al. Pharmacokinetic study of FFP photochemically treated with amotosalen (S-59) and UV light compared to FFP in healthy volunteers anticoagulated with warfarin. Transfusion 2002;42:1302–7. Broliden K, et al. Parvovirus B19-infektion – en lömsk kameleont. Tidsskr Nor Laegeforen 2000;120:455–8. Lerner RG, et al. Evaluation of SD-treated plasma in patients with a prolonged prothrombin time. Vox Sang 2000;79:161–7. Yarranton H, et al. Venous thromboembolism associated with the management of acute thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2003;121:778–5. Beeck H, Hellstern P. In vitro characterization of solvent/detergent-treated plasma and of quarantine fresh frozen plasma. Vox sang 1998;74(Suppl 1):219–23. Pereira A. Cost-effectiveness of transfusing virus-inactivated plasma instead of standard plasma. Transfusion 1999;39:479–87. Blood Products Advisory Committee. Committee update: TRALI. In: 80th meeting. Rockville (MD): Center for Biologics Evaluation and research (CBER), Food and Drug Administration; 2004 (accessed 2005 Mar 3). Available from: http:// www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/04/transcripts/20044057tl.DOC Stainsby D, et al. Serious hazards of transfusion: annual report 2003. Manchester: SHOT Office;2004. Available from: http//www.shotuk.org/SHOT%20Report%202003.pdf Information från Läkemedelsverket 2:2006 35 Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel 28. Webert KE, Blajchman MA. Transfusion-related acute lung injury. Transfuse Med Rev 2003;17:252–62. 29. Uk bans female plasma in production of FFP. AABB Newslett 2003 dec 5. 30. Hanley JP. Warfarin reversal. J Clin Pathol 2004;57:1132–9. 31. Makris M. Management of excessive anticoagulation or bleeding. Semin Vasc Med 2003;3:279–84. 32. Haverkamp D, et al. The use of specific antidotes as a response to bleeding complications during anticoagulant therapy for venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2003;1:69–73. 33. Hanley JP. Warfarin reversal. J Clin Pathol 2004;57:1132–9. 34. Makris M, Watson HG. The management of coumarin-induced over-anticoagulation. Br J Haematol 2001;114:271–80. 35. Isbister GK, et al. Recommendations for the management of over-anticoagulation with warfarin. Emerg Med 2001;13:469–71. 36. Warkentin TE, Crowther MA. Reversing anticoagulants both old and new. Can J Anesth 2002;49:11–25. 37. Cruickshank J, et al. Warfarin toxicity in the emergency department: recommendations for management. Emerg Med 2001;13:91–7. 38. Makris M, et al. Emergency oral anticoagulant reversal: the relative efficacy of infusions of fresh frozen plasma and clotting factor concentrate on correction of the coagulopathy. Thromb Haemost 1997;77:477–80. 39. Bussey HI. Editorial. Managing excessive warfarin anticoagulation. Ann Int Med 2001;135:460–2. 40. Williamson LM. Correcting Hemostasis. Vox Sang 2004;87:51–7. 41. Fredriksson K, et al. Emergency reversal of anticoagulation after intracerebal hemorrhage. Stroke 1992;23:972–7. 42. Cartmill M, et al. Prothrombin complex concentrate for oral anticoagulant reversal in neurosurgical emergencies. Br J Neurosurg 2000;14:458–61. 43. Lubetsky A, et al. Efficacy and safety of a prothrombin complex concentrate (Octaplex®) for rapid reversal of oral anticoagulation. Thromb Res 2004;113:371–8. 36 Information från Läkemedelsverket 2:2006 44. Cheng G, et al. The effects of a self-educating blood component request form and enforcements of transfusion on FFP and platelet usage. Clin Lab Haem 1996;18:83–7. 45. Schofield W, et al. Appropriateness of platelet, fresh frozen plasma and cryoprecipitate transfusion in New South Wales public hospitals. MJA 2003;178:117–21. 46. Dzik W, Rao A. Why do physicians request fresh frozen plasma? Transfusion 2004;44:1393. 47. Hui C-H, et al. Clinical audit of the use of fresh frozen plasma and platelets in a tertiary teaching hospital and the impact of a new transfusion request form. Intern Med J 2005;35:283–8. 48. Lusher JM. Thrombogenicity associated with factor IX complex concentrates. Semin Hematol 1991;28:3–5. 49. Chowdhury, et al. Efficacy of standard dose and 30 ml/kg fresh frozen plasma in correcting laboratory parameters of haemostasis in critically ill patients. Br J Haematol 2004;125:1365– 2141. 50. Hyytiäinen S, et al. Fresh frozen plasma reduces thrombin formation in newborn infants. J Thromb Haemost 2003;1:1189–94. 51. Segal JB, Dzik WH. Paucity of studies to support that abnormal coagulation test results predict bleeding in the setting of invasive procedures: an evidence-based review. Transfusion 2005;45:1413–25. 52. Baker P, et al. ALA-10 mutation in the factor IX propeptide and hemorrhage in a patient with warfarin. Br J Haematol 2000;108:663. 53. Reider MJ, et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. N Engl J Med 2005;352:2285–93. 54. Engström M, Rheinstrup P, Schött U. Thromboelastographic In Vitro Evaluation of the Effects of Recombinant Factor VIIa on Dilutional Coagulopathy. BMC Blood Disorders 2005, 5:3 http:// www.biomed-central.com/ Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel Aktiverad faktor VII (FVIIa) Erik Berntorp Koagulationsfaktor VII (FVII) syntetiseras i levern och tillhör de s.k. K-vitaminberoende koagulationsfaktorerna i likhet med faktor II (trombin), IX, X samt koagulationshämmarna protein S och C. FVII i sin aktiverade form (FVIIa) utgör endast cirka 1 % av cirkulerande FVII och är enzymatiskt inaktivt tills den bildar komplex med vävnadsfaktorn (tissue factor). Aktiveringen av koagulationen in-vivo anses huvudsakligen ske via de komplex som bildas mellan tissue factor, FVIIa och kalcium. Tissue factor exponeras mot blodbanan i samband med exempelvis trauma eller inflammation. Rekombinant FVIIa (registrerat under namnet NovoSeven, Novo Nordisk) togs ursprungligen fram för akut behandling av blödningar vid blödarsjuka komplicerade av antikroppar mot koagulationsfaktor VIII eller IX. Den första hemofilipatienten behandlades 1988 och produkten registrerades 1996. Faktor VIIa tillverkas med hjälp av rekombinant DNA-teknik och produceras i njurceller från hamster. Rekombinant FVIIa kan aktivera faktor X oberoende av faktor VIII och faktor IX och kan därvid ge trombinbildning med en accelererad trombocyt- och koagulationsaktivering. NovoSeven har även registrerats för kongenital FVII-brist samt för Glanzmans trombasteni komplicerat med antikroppar. NovoSeven har provats vid en rad andra blödningstillstånd, såväl kongenitala som förvärvade (1), däribland för reversering av K-vitaminantagonister såsom warfarin. Traditionellt reverseras warfarin på två olika principiella sätt, nämligen antingen genom att ge antidoten K-vitamin så att levern börjar producera karboxylerade funktionsdugliga K-vitaminberoende faktorer eller genom att man tillför intakta K-vitaminberoende faktorer med plasma eller protrombinkomplexkoncentrat. Den förra metoden har en långsamt insättande effekt och är inte användbar vid katastrofala blödningar då den senare metoden måste användas. I praktiken bör båda principerna tillämpas. I och med att medvetenheten om blodsmitta med plasmaderiverade produkter blivit allt starkare har det fallit sig naturligt att studera effekterna av rekombinant FVIIa i dessa sammanhang eftersom denna produkt inte innehåller human äggvita och därmed inte medför risk för transmission av potentiella agens från blod såsom virus, prioner eller okända patogena ämnen. Rekombinant faktor VIIa och vitamin K-antagonister Djurexperimentella data Diness och medarbetare (2) behandlade råttor med warfarin. En dos warfarin sänkte faktor X-nivån till omkring 10 % och två doser till mindre än 5 %. Pro- trombintiden och råttsvansblödningstestet förlängdes. Rekombinant faktor VIIa 50 eller 250 µg/kg givet intravenöst normaliserade protrombintiden efter en warfarindos och dosen 250 µg/kg normaliserade även råttsvansblödningstestet. Råttor som behandlades med två doser warfarin svarade mer varierande på FVIIa-behandlingen, men resultaten var så hoppfulla att man ansåg det var motiverat med humanstudier. Humanstudier Studierna inskränker sig till en randomiserad, dubbelblind studie på friska frivilliga (n= 28) samt till flera fallbeskrivningar. Erhardtsen och medarbetare (3) utvärderade effekten av rekombinant faktor VIIa givet i doserna 5, 10, 20, 40, 80, 120, 160, 240 och 320 µg/kg intravenöst. 5 µg/kg normaliserade INR i 12 timmar och doser över 120 µg/kg i 24 timmar. En dosberoende ökning av faktor VII:C (mått på allt aktiverbart faktor VII dvs. såväl VIIa som zymogenet VII) observerades och bara i 5 µg/kg gruppen nåddes preinjektionsnivån av faktor VII:C på 0,14 IE/mL (median) igen efter 12 timmar. När de större doserna, dvs. mer än 5 µg/kg hade givits så kvarstannade faktor VII:C på en högre nivå än före behandlingen, längre än 12 timmar. Inga tecken på systemisk koagulationsaktivering sågs. Analys av enskilda koagulationsfaktorer vid INR-nivåer över 2 visade att FVII var den K-vitaminberoende koagulationsfaktor som sjönk mest under warfarinbehandlingen, dvs. sänkningen var mera uttalad än för faktor IX och faktor X som även mättes. Fallbeskrivningar Rekombinant FVIIa har använts i samband med blödningar hos patienter behandlade med warfarin, dels näsblödning dels intrakraniella blödningar och blödningar i spinalkanalen. I en rapport från vårt eget sjukhus (4) har vi beskrivit en 63-årig kvinna som behandlades med warfarin pga. venös tromboembolism. Patienten drabbades av näs- och munblödning. 79,5 µg/kg kroppsvikt rekombinant FVIIa infunderades över en 10-minutersperiod. Blödningen stannade efter 6–7 minuter. Vid efterföljande undersökning traumatiserades området av misstag och blödningen startade igen efter 20 minuter. En andra dos NovoSeven gavs med omedelbar effekt på blödningen. Protrombintiden förkortades även om den inte nådde normaliserad nivå och INR sjönk från 2,9 till 1,4. FVII:C ökade till hög nivå, men man såg även en ökning av faktor V, IX och X (uppmätta funktionellt). Fibrinogennivåer och trombocytantal förblev konstanta. Konklusionen från detta fall var att FVIIa hade en prompt effekt på blödningen och att inga biInformation från Läkemedelsverket 2:2006 37 Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel verkningar sågs. De ökningar som sågs av faktor V, IX och X har tidigare noterats i studien av Erhardtsen et al. (3) och är sannolikt beroende på det kraftiga överskottet av FVIIa i närvaro av tillsatt tromboplastin eller fosfolipider till analyssystemet in vitro. Det finns åtminstone tre rapporter avseende FVIIa för reversering av warfarinrelaterade intrakraniella blödningar. Veshchev et al. (5) rapporterade ett fall med akut subduralblödning som behövde akut neurokirurgisk åtgärd. Patienten hade INR 6,39 och erhöll en dos FVIIa 120 µg/kg varefter kraniotomi och evakuering av hematomet genast utfördes. Hemostasen var god och koagulationstestet taget två timmar efter injektionen visade INR 1,25 och värdet kvarstod vid denna nivå i ytterligare 14 timmar. Författarna konkluderade att FVIIa gav en snabb korrektion av koagulationen så att en neurokirurgisk åtgärd kunde göras på ett säkert sätt och utan nämnvärt dröjsmål. Lin och kollegor (6) rapporterar två patienter med blödningar i spinalkanalen och två med akuta subduralhematom. Patienternas INR-värden varierade från 1,9–5,6. De hade i övrigt normal koagulationsscreening. De behandlades med FVIIa 16–22 µg/kg kroppsvikt. Dessutom erhöll de färskfrusen plasma (dos ej angiven). Två patienter fick två peroperativa doser FVIIa, de andra fick en dos innan operation. INR-värdena normaliserades inom två timmar efter administration av FVIIa i alla patienter. Man såg inga tromboemboliska komplikationer och den operationsbetingade blödningen var mindre än 100 mL. Författarna konkluderar att FVIIa kan vara säkert och effektivt som initial hemostatisk åtgärd om man snabbt vill reversera warfarin hos patienter som behöver akut neurokirurgisk intervention. Sørensen et al. (7) rapporterar sju fall med CNSblödningar där FVIIa används. INR-värdena vid behandlingarna varierar från 1,7–6,6 och 10 minuter efter en dos FVIIa 10–40 µg/kg var alla INR-värden under eller lika med 1,5. Sex patienter genomgick dränage av hematomet och alla patienter överlevde. Man såg inga biokemiska tecken på koagulationsaktivering och inga tromboemboliska komplikationer noterades. Sørensen et al. gjorde även tromboelastografiska studier på 25 patienter som behandlas med vitamin K-ntagonister med INR-värden 1,7–4,3. De kunde då se förlängda initieringsfaser och minskad propogation av clotformationen. Tillsats av FVIIa ex vivo till blodet från sex patienter medförde en tydlig reduktion av den förlängda initieringsfasen med varierande förändringar i den maximala hastigheten för clotformeringen. Författarna konkluderar att de kliniska data och de tromboelastografiska studierna stödjer antagandet att FVIIa skulle kunna vara användbart för reversering av antivitamin K-behandling och ersätta färskfrusen plasma eller protrombinkomplexkoncentrat. 38 Information från Läkemedelsverket 2:2006 Sammanfattande kommentar Det finns ett stort behov av att akut kunna reversera warfarineffekten hos patienter som drabbas av allvarliga blödningar eller är i behov av akut kirurgisk intervention. Vid denna typ av reversering är K-vitamin alltför långsamt. Färskfrusen plasma är inte heller ett snabbt alternativ och detta såväl som protrombinkomplexkoncentrat innehåller humanplasma och potentiella (om än tämligen teoretiska) risker för blodsmitta. Därför kan det finnas skäl för att söka efter andra typer av produkter för att reversera warfarineffekten. Faktor VIIa är ett alternativ som torde vara helt säkert avseende blodsmitta. Risken för tromboemboliska komplikationer är sannolikt mycket låg även om det är svårt att värdera i den typ av patientmaterial som AVK-behandling representerar och nuvarande erfarenhet är sparsam. När det gäller själva effektiviteten hos FVIIa att reversera warfarin så ser det ut som om effekten på INR är bra och dosberoende. Man skall dock komma ihåg att det endast är faktor VII som påverkas och inte de andra involverade faktorerna nämligen trombin, IX och X. Inte minst pga. det faktum att faktor VII har betydligt kortare halveringstid än de andra faktorerna så kan man fråga sig om INR-reverseringen blir fullgod sett på ett antal timmars sikt. En fördel kan vara att FVIIa aktiverar FX dvs. ger hemostatisk effekt även enligt annan mekanism än att bara ersätta den av warfarinpåverkan defekta FVII-molekylen. Den vetenskapliga bakgrunden bygger bara på några få kasuistiker i form av blödningar i centrala nervsystemet och näs/munhåleblödning. Resultaten av kasuistikerna är uppmuntrande och nya studier av FVIIa vid cerebral hemorragi (8) (ej vid warfarinbehandling) kan stödja ett antagande att FVIIa, tidigt insatt, kan vara förstahandsbehandling vid warfarininducerad hjärnblödning. Innan FVIIa börjar användas såsom behandling vid warfarinrelaterade blödningar måste välgjorda studier utföras så att vetenskapligt korrekt underlag för denna typ av behandling erhålles. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. Hedner U. NovoSeven as a universal haemostatic agent. Blood Coagul Fibrinolysis 2000;11(Suppl 1):107–11. Diness V, Lund-Hansen T, Hedner U. Effect of recombinant human FVIIa on warfarin-induced bleeding in rats. Thromb Res 1990;59(6):921–9. Erhardtsen E, Nony P, Dechavanne M, et al. The effect of recombinant factor VIIa (NovoSeven) in healthy volunteers receiving acenocoumarol to an International Normalized Ratio above 2,0. Blood Coagul Fibrinolysis 1998;9(8):741–8. Berntorp E, Stigendal L, Lethagen S, et al. NovoSeven n warfarin-treated patients. Blood Coagul Fibrinolysis 2000;11(Suppl 1):113–5. Veshchev I, Elran H, Salame K. Recombinant coagulation factor VIIa for rapid preoperative correction of warfarin-related coagulopathy in patients with acute subdural hematoma. Med Sci Monit 2002;8(12):98–100. Bakgrundsdokumentation Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel 6. 7. Lin J, Hanigan WC, Tarantino M, et al. The use of recombinant activated factor VII to reverse warfarin-induced anticoagulation in patients with hemorrhages in the central nervous system: preliminary findings. J Neurosurg 2003;98(4):737–40. Sørensen B, Johansen P, Nielsen GL, et al. Reversal of the International Normalized Ratio with recombinant activated factor VII in central nervous system bleeding during warfarin thromboprophylaxis: clinical and biochemical aspects. Blood Coagul Fibrinolysis 2003;14(5):469–77. 8. Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, et al. Recombinant activated factor VII intracerebral hemorrhage trial investigators. Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Eng J Med 2005;352(8):777–85. Information från Läkemedelsverket 2:2006 39 40 Information från Läkemedelsverket 2:2006 Biverkningsnytt Yasmin och ischemisk kolit Läkemedelsverket har tidigare uppmärksammat trombosrisken med p-piller och vikten av att förskrivarna rapporterar allvarliga biverkningar i samband med p-pilleranvändning (1,2). Yasmin är ett relativt nytt antikonceptionellt läkemedel som innehåller etinylestradiol och drospirenon och godkändes i september 2000. Här presenteras ett fall av ischemisk kolit som möjlig biverkan till Yasmin. Fallbeskrivning En 34-årig kvinna stod på p-pillret Yasmin (etinylestradiol, drospirenon) sedan 1,5 år efter att tidigare ha använt Trinovum (etinylestradiol, noretisteron) under flera år. Patienten sökte akut pga. plötslig svår buksmärta lokaliserad ovanför symfysen följt av uttalad ömhet i nedre delen av buken. Hon hade den senaste tiden haft lätt förändrade avföringsvanor. Patienten stod inte på andra läkemedel, rökte inte, var ej överviktig och hade inte anamnes på eller känd hereditet för tromboser. Vid undersökning fann man först ingen säker förklaring till buksmärtan. Smärtan avtog efter några timmar men återkom senare på natten förenad med blodig, lös, slemmig avföring. Sigmoideoskopi visade rodnad, lättblödande slemhinna i colon descendens och ett ca 5 cm långt sår. Undersökaren misstänkte ischemisk kolit, vilket verifierades med PAD på colonbiopsi. Denna diagnos anses ovanlig i patientens relativt unga ålder. Man misstänkte trombos på artärsidan som biverkan av Yasmin. Patienten förbättrades och skrevs ut med rekommendation att ej använda p-piller tills vidare. Förnyad coloskopi två månader senare inkluderande PAD från ileum var normal. Utredning på koagulationsmottagning fyra månader efter insjuknandet visade ett sänkt antitrombin på 0,75 (0,85–1,25 kIE/L) men ingen mutation i Faktor V-genen eller polymorfism i faktor II-genen. P-lupus antikoagulans, nivåerna av PAI-1, protein C enzym och protein S fritt var normala, och inga kardiolipinantikroppar kunde påvisas. Sex månader efter insjuknandet var antitrombin normalt Diskussion Enligt vad som framgår av tillverkarens produktresumé för Yasmin har man inte kunnat säkerställa något samband mellan användning av p-piller och förekomst av ulcerös kolit (4). Inga tidigare fall av kolit i samband med Yasminbehandling har rapporterats till det svenska biverkningsregistret. Ett fall av ulcerös kolit/proktit som möjlig biverkan till etinylestradiol finns rapporterat (3). I WHO:s internationella biverkningsdatabas, Vigibase, finns fem rapporter om kolit efter behandling med Yasmin varav två gäller ischemisk kolit (5). Dessa fall är emellertid ej sambandsbedömda. Incidensen för ischemisk kolit i en normal population har dokumenterats från 4,5 till 44 fall per 100 000 individår (9). Mekanismen för ischemisk kolit anses vara hämmat blodflöde till tarmen pga. venös eller arteriell trombos eller en icke-ocklusiv reaktion såsom spasm i mesenterialartärer (10). Ischemisk kolit har beskrivits som ovanlig komplikation efter behandling med ett flertal olika läkemedel däribland p-piller och ger symtom såsom plötsliga grava buksmärtor, illamående, kräkningar, ofta blodiga diarréer och uppblåsthet i buken (6). Läkemedelsinducerad ischemisk kolit drabbar oftast medelålders eller äldre patienter (7). Ischemiska koliter inducerade av p-piller kan vara svåra att skilja från Crohns sjukdom (8). Vid litteratursökning har vi funnit ytterligare tolv fall av biopsiverifierad ischemisk kolit hos unga kvinnor som använde p-piller (7,10,11). Ingen av dessa tolv kvinnor hade hereditet för trombos men sju av kvinnorna rökte. Alla patienter blev besvärsfria efter seponering av p-piller. Den relativa risken att drabbas av ischemisk kolit, baserat på tio av dessa fall, beräknades vara sex gånger högre hos kvinnor som använt p-piller jämfört med kvinnor i normal populationen som inte använde p-piller (7). Sammanfattning Trombos är en känd, men ovanlig biverkning till kombinerade hormonella preventivmedel. Den venösa trombosen är mest vanlig, men arteriella tromboser förekommer också och ett flertal kärl i olika organ kan drabbas. En trombos i kärlen i tarmen kan medföra uppkomst av ischemisk kolit. Hos yngre individer är ischemisk kolit mycket ovanligt, men har beskrivits i samband med användning av p-piller. Vi beskriver här ett fall av ischemisk kolit i samband med Yasmin och vill därmed fästa uppmärksamheten på denna möjliga biverkan till kombinerade hormonella preventivmedel. Referenser: 1. 2. 3. 4. Observanda. P-piller och risken för blodpropp. 2001-07-03. (citerad 2005-12-14) (www.lakemedelsverket.se). Samuelsson E. Kombinerade p-piller och risken för venös tromboembolism (VTE). Information från Läkemedelsverket 2005;16(7):27–30. Swedis (The Swedish Drug Informtation System). (citerad 2005-12-14). Summary product characteristics (SPC), Yasmin. (citerad 2005-12-14) (www.fass.se). Information från Läkemedelsverket 2:2006 41 Biverkningsnytt 5. Vigibase: WHO adverse drug reactions database. (citerad 2005-12-14) 6. Lee A Ed. Adverse drug reactions. Pharmaceutical Press 2003 p.67. 7. Deana DG, Dean PJ. Reversible ischemic colitis in young women. Association with oral contraceptive use. Am J Surg Pathol 1995;19(4):454–62. 8. Tedesco FJ, Vollpicelli NA; Moore FS. Estrogen- and progesterone-associated colitis: a disorder with clinical and endoscopic features mimicking Crohn´s colitis. Gastrointestinal endoscopy. 1982;28(4):247–9. 9. Higgins PDR, Davis KJ, Laine L. Systematic review: the epidemiology of ischaemic colitis. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:729–38. 10. Mann DE, Kessel ER, Mullins DL, Lottenberg R. Ischemic colitis and acquired resistance to activated protein C in a woman using oral contraceptives. AM J Gastroent 1998;93:1960–2. 42 Information från Läkemedelsverket 2:2006 11. Parker WA, Morris ME, Shearer CA. Oral contraceptiveinduced ischemic bowel disase. Am J Hosp Pharm 1979 Aug;36:1103–7. Elin Kimland, Ingegerd Odar-Cederlöf, Staffan Ohlsson, Biverkningsenheten och Läkemedelsinformationscentralen, Klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset. Margareta Holmström, Hematologiskt centrum, Karolinska Universitetssjukhuset-Solna. Peter Thelin Schmidt, Gastroenterologi/hepatologi, Karolinska Universitetssjukhuset-Solna. Biverkningsnytt Tre års biverkningsuppföljning av glukosaminprodukter som läkemedel Glukosamin klassificeras som läkemedel. Sedan den första glukosaminprodukten godkändes 2002 har Läkemedelsverket mottagit ökat antal biverkningsrapporter jämfört med tidigare. Detta ger stöd för argumentet i den tidigare diskussionen om fördelar med läkemedelsklassificering, dvs. större möjlighet att upptäcka biverkningar. Fall av angioödem/urtikaria, yrsel, ödem/ benödem, hyperkolesterolemi, försämrat diabetesläge, asthma bronchiale/asthma bronchiale förvärrad, ulcus ventriculi/duodeni, kolit, artralgi, ögon-biverkan samt interaktion med warfarin har rapporterats. Glukosamin är en kroppsegen substans som bildas från glukos. Glukosamin behövs för att kroppen ska kunna bilda större molekyler som finns i bland annat ledvätska och brosk. I Sverige marknadsfördes tidigare glukosaminprodukterna som kosttillskott men med påståenden om läkande effekter, vilket innebär att produkten klassificeras som läkemedel. Artrox godkändes år 2002 som första glukosaminprodukt med läkemedelsstatus för ”symtomlindring av lätt till måttlig artros” (1). Nyligen (februari 2006) publicerades en studie (GAIT) i New England Journal of Medicine (2) där glukosamins smärtlindrande effekt ifrågasätts. Denna studies resultat får vägas mot övrig dokumentation i en diskussion av glukosamins effekt som nu pågår inom EU (3). Numera finns ett drygt tiotal glukosaminprodukter godkända i Sverige (t.ex. Artrox, Glucosine, Glukosamin Copyfarm, Glukosamin Pharma som finns på den svenska marknaden). Försäljningen har gått upp sedan produkterna började marknadsföras (Tabell I). Fördelar med läkemedelsklassificering har diskuterats tidigare (4). En av fördelarna är att det ger större möjlighet att upptäcka biverkningar. I det svenska biverkningsregistret finns det t.o.m. februari 2006 totalt 86 rapporter på misstänkta biverkningar associerade med glukosaminprodukter. Den första inkom år 2001. Totalt finns det nio rapporter till och med 2002, medan 77 rapporter sedan 2003. Således rapporterades de flesta fall efter det att Artrox blivit godkänt som ett läkemedel. Vid godkännandet av Artrox var det ett fåtal biverkningar som beskrevs som kända i produktinformationen: huvudvärk, dåsighet, dyspepsi, hudutslag, klåda och erytem. Interaktioner mellan glukosamin och andra läkemedel var okända. En genomgång av alla glukosaminprodukters biverkningsrapporter i Sverige visar följande (Tabell II). De flesta handlar om hud, mag-tarm, neurologiska och allmänna biverkningar. Huvudvärk, illamående, hudutslag, klåda och erytem var bland de kända biverkningar som rapporterades. Bland hittills okända biverkningar, är följande av speciellt intresse: Angioödem/urtikaria, yrsel, ödem/ benödem, hyperkolesterolemi, diabetesläget försämrat, asthma bronchiale/Asthma bronchiale förvärrad, ulcus ventriculi/duodeni, kolit, artralgi, och ögonbiverkan. Tre fall av interaktioner med warfarin, ett blodförtunnande medel, har också rapporterats. Några fall som anses speciellt viktiga sammanfattas nedan. Hudbiverkningar Angioödem (n=2, båda med positiv dechallenge, ett fall gäller en patient med sulfaallergi, i det andra fallet var naproxen samtidigt misstänkt) och urtikaria (n=1, med positiv rechallenge) har rapporterats i Sverige. Liknande fall har också mottagits av myndigheten i Australien. Mag-tarmbiverkningar Ulcus ventricui eller ulcus duodeni (n=3) har rapporterats, prednisolon var samtidigt misstänkt i ett fall och Plavix i ett annat. Kolit (n=2) har rapporterats efter korttidsbehandling (3–4 veckor). Tillståndet krävde behandling med läkemedel eller operation. Benödem/ödem Det har inkommit tre rapporter med dessa diagnoser som inträffat inom 7–9 dagars behandling med glukosamin. För två fall finns information om positiv dechallenge. Yrsel Fyra fall har rapporterats alla med positiv dechallenge och ett med positiv rechallenge. Arthrotec var samtidigt misstänkt i ett fall. Hyperkolesterolemi Två fall föreligger båda med positiv dechallenge. Tabell I. Biverkningsrapporter och försäljningsdata av glukosaminprodukter i Sverige 2001 2002 2003 2004 Antal rapporter 5 4 21 24 Försäljning av glukosaminprodukter i Sverige (Antalet DDD × 1000) Glukosaminprodukter 0 1 152 13 396 19 213 2005 28 2006 (feb) 4 21 881 Information från Läkemedelsverket 2:2006 43 Biverkningsnytt Försämrad blodsockerkontorll hos patienter med diabetes mellitus Två fall har rapporterats båda med positiv dechallenge. I dagens produktinformation, står det redan att ”Försiktighet tillråds vid behandling av patienter med diabetes mellitus. Tätare kontroll av blodsockernivåerna kan behövas i början av behandlingen.” Asthma bronchiale (eller försämrad astma) Ett fall av astma och två fall av försämrad astma har rapporterats. I samtliga fall var Artrox det misstänkta glukosaminpreparatet. Artrox innehåller para-orange (E–110) som tillsatsämne. I två fall noterade man positiv dechallenge och hos den tredje patienten försvann astmasymtomen fyra månader efter det att behandlingen med Artrox avslutats. Detta senare fall har beskrivits tidigare (5) där biverkningar med möjlig association med färgämnen E–110 diskuterades. Muskuloskeletala biverkningar Två fall av artralgi har rapporterats, båda med positiv dechallenge. Ett av dessa fall gällde ett suicidförsök av en 12–årig flicka med 45 tabletter Artrox, vilket resulterade i artralgi, kräkningar och förvirring. Hon behandlades med inducerad kräkning inom en timme och med aktivt kol. Kvällen efter suicidförsöket fick hon ont i båda knäna när hon rörde sig och hade en diffus obehagskänsla i ena vristen under en dag. Inga patologiska fynd gjordes vid undersökning. Läkemedelsinteraktioner Tre fall av ökad effekt av warfarin under samtidig behandling med glukosaminprodukter har rapporterats. Två kvinnor och en man 69, 76 och 81 år gamla hade behandlats med warfarin under lång tid med stabila INR-värden. På grund av smärtsam artros påbörjades behandling med glukosamin. INR ökade från ≤ 2,1 till 2,5, respektive 4,2 och > 8 hos dessa patienter under det att behandlingen med glukosamin pågick (veckor eller månader). Patienten som hade ett INR på > 8 fick också hematuri, men tillfrisknade efter det att glukosaminbehandlingen avslutats. Liknande fall har också rapporterats i Australien och till WHOs biverkningsdatabas. Sammanfattningsvis kan konstateras att även om biverkningar av glukosaminprodukter vanligtvis är få och lindriga i kliniska prövningar (2,6), så har olika typer av reaktioner rapporterats när produkterna kommit ut på marknaden. Signaler på några nya biverkningar och interaktioner har identifierats. Dessa behöver följas upp närmare. Läkemedelsverket uppmanar sjukvården att fortsätta vara uppmärksamma och rapportera alla misstänkta biverkningar av glukosaminprodukter. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. Läkemedelsvärdering/monografi för Artrox. Clegg DO et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 2006;354:795–808. www.lakemedelsverket.se - Glukosamin uppmärksammat på nytt Ahlqvist Rastads J, Salmonson T. Artrox plats i terapin. Läkartidningen 2004;101:3823–4. Järhult B. Artrox – Skolmedicinens paradox? Marknadsföring i perspektiv av ett biverkningsfall. Läkartidningen 2004;101: 3820–3. Matheson AJ, Perry CM. Glucosamine: a review of its use in the management of osteoarthritis. Drugs and Aging 2003;20: 1041–60. Tabell II. Misstänkta biverkningar av glukosaminprodukter i Sverige ( t.o.m februari 2006). Organ system Hud Gastrointestinala Neurologiska Allmänna Urinvägs Luftvägs Metaboliska Muskulo-skeletal Blod Ögon Lever Psykiska Cirkulation Öron Manliga Endokrina 44 Biverkningar (antal) Exantem 11, exantem vesiko-bullöst 3, exantem erytematöst 1, exantem makulo-papulärt 1, angioödem 2, urtikaria 1, ögonlockssvullnad 1, dermatit 1, pemfigoid 1, defluvium 1, psoriasis förvärrad 1, klåda 2, hudreaktion övriga 1 Epigastralgi/buksmärtor 5, illamående/kräkningar 4, ulcus ventriculi/duodeni 3, xerostomi 1, diarré 1, kolit 2 Huvudvärk 6, yrsel 4, ageusi 1, muskelsvaghet 1, restless legs 1 Benödem/ödem 3, feber 3, smärta 2, trötthet 2, grundsjukdom förvärrad 1 Hematuri 2, pollakisuri 1, kreatininstegring 1 Asthma bronchiale/asthma bronchiale förvärrad 3, dyspné 1 Hyperkolesterolemi 2, diabetesläget försämrat 2, törst 2 Artralgi 2, myalgi 1, ledsvullnad 1, artrit 1 PK sänkt/INR ökat 3, anemi 1 Intraokulära biv 1, irit 1, synnedsättning 1, synpåverkan 1 Transaminasstegring 2 Mardrömmar 1, sömnrubbning 1 Lungemboli 2, förmaksflimmer 1, hjärtklappning 1 Tinnitus 1 Erektionsrubbning 1 Tyroidea 1 Information från Läkemedelsverket 2:2006 Läkemedelsmonografier Norspan (buprenorfin) ATC-kod: N02A E01 Transdermalt plåster Mundipharma AB Sammanfattning Buprenorfin är en semisyntetisk opioid vars huvudsakliga analgetiska effekter medieras via de opioida myreceptorerna där substansen fungerar som en partiell agonist. Buprenorfin har även en komplex påverkan på my-receptorerna. Bindning och dissociation från receptorerna sker långsamt. Dessa egenskaper bidrar till att ge preparatet en effekt- och biverkningsprofil som kan avvika från andra mer renodlade opioida my-agonister som exempelvis morfin. I och med godkännandet av Norspan plåster finns nu buprenorfin även för transdermal tillförsel utöver de tidigare registrerade injektions- och sublinguala formerna. Plåstret är avsett för behandling av långvariga opioidkänsliga smärtor. Med den nya administrationsformen kan relativt stabila serumkoncentrationer uppnås över en längre tid på ett okomplicerat sätt. Byte av plåster sker efter sju dagar. Biverkningarna för Norspan plåster är dosberoende och liknar övriga opioiders. Den stabila serumkoncentrationen vid transdermal tillförsel minskar buprenorfinets biverkningar jämfört med intermittent dosering. De låga fluktuationerna i kombination med profilen hos receptorbindningen gör att transdermalt tillfört buprenorfin kan förväntas ha en begränsad missbrukspotential. Någon specifik smärtgenes som är mer påverkbar av buprenorfin jämfört med andra opioider har inte med säkerhet påvisats. Studier som direkt jämför effekter och biverkningar av transdermalt tillfört buprenorfin respektive fentanyl saknas för närvarande. Det bör observeras att ett positivt behandlingssvar på andra mer renodlade my-agonister inte med självklarhet predikterar effekten av Norspan. Tio kliniska studier som inkluderat totalt 1698 Norspan-plåsterbehandlade patienter (män/kvinnor: ~ 40/60 %) ingår i dokumentationen för ansökan. Effekt- och säkerhetsdata för personer under 18 år saknas. Godkännandedatum: 2005-07-01 (ömsesidiga proceduren). Läkemedelsverkets värdering Med godkännandet av Norspan finns nu ytterligare en opioid i transdermal beredning för behandling av långvarig opioidkrävande smärta och möjligheten för ett lämpligt terapival ökar därmed. Doseringsintervall på sju dagar och en lägre missbrukspotential hos buprenorfin jämfört med andra godkända opioider talar till preparatets fördel. Verksam beståndsdel Buprenorfin. Indikationer Behandling av svåra opioidkänsliga smärtor som inte svarar adekvat på icke-opioida smärtstillande medel. Dosering Lämplig Norspandos titreras fram individuellt. Initialt används alltid lägsta plåsterdos och eventuell doshöjning sker tidigast efter tre dagars behandling. Vid stabil dos byts plåstret var sjunde dag. Klinik Buprenorfin har funnits tillgängligt som injektionsvätska och som resoriblett för sublingual tillförsel. Indikationerna har varit postoperativ smärta och substitutionsbehandling vid opioidberoende Studier har visat analgetisk effekt på olika typer av nociceptiva smärttillstånd men i Sverige har buprenorfin hittills saknat indikationen opioidkänslig smärta. Klinisk effekt Godkännandet bygger på ett flertal farmakokinetiska och kliniska studier. Tre pivotala kliniska studier beskrivs kortfattat nedan. I en dubbelblind klinisk studie som inkluderade 238 patienter med höftleds- och/eller knäartros undersöktes analgetisk effekt och säkerhet. I studien titrerades först ”optimal smärtlindring” fram med buprenorfin, antingen som plåster eller som sublingual resoriblett med så kallad ”double-dummy” teknik. Därefter bibehölls denna dos under 28 dagar. Smärtintensitet mättes med visuell analog skala (VAS) och plåstret ansågs likvärdigt resoribletten om skillnaden mellan behandlingarna i slutet av underhållsfasen låg inom ±15 mm på en 100 mm VAS. Av Information från Läkemedelsverket 2:2006 45 Monografier Norspan (buprenofrin) de randomiserade patienterna lämnade 53 % i plåstergruppen och 55 % i resoriblettgruppen studien under titreringsfasen, de flesta på grund av biverkningar (36 % respektive 44 %). Bristande effekt under hela studieperioden fick 14 % i plåstergruppen och 9 % i resoriblettgruppen att lämna studien. För kvarvarande patienter påvisades likhet mellan behandlingarna i underhållsfasen enligt redovisade kriterier. Slutlig optimal dos var hos 14 % av plåsterbehandlade patienter 5 µg/tim, hos 45 % 10 µg/tim och hos 41 % 20 µg/tim. I en annan dubbelblind klinisk studie ingick 134 patienter med kronisk ländryggsvärk där behandling med icke-opioider ansetts otillräcklig. Majoriteten hade diagnoser relaterade till intervertebrallederna eller mellankotskivan. Patienterna randomiserades till behandling med buprenorfin plåster, oxykodon/ paracetamol eller placebo. Titrering till ”acceptabel smärtnivå” skedde under en inledningsfas. Därefter behandlades patienterna med denna dos under 63 dagar. Eventuell tidigare NSAID-dos bibehölls. Smärtintensitet mättes med visuell analog skala (VAS). 44 % av patienterna lämnade studien på grund av bristande effekt i placebogruppen, 16 % i buprenorfingruppen och 2 % i oxykodon/paracetamolgruppen, ingen på grund av biverkningar. Det initiala VAS-medelvärdet för smärta var 71 mm ett värde som sjönk i samband med behandling för placebo med 10 mm, för buprenorfin med 19 mm samt för oxycodon/paracetamol med 18 mm. Smärtminskningen höll sig relativt stabil under försöksperioden. Stabiliteten över tid för smärtminskningen var bättre för buprenorfingruppen än för oxykodon/paracetamolgruppen. I ytterligare en klinisk studie jämfördes dubbelblint effekten av antingen buprenorfin eller placebo via plåster på patienter med kroniska smärtor orsakade av benigna tillstånd där tidigare insatt behandling med orala opioider hade givit tillfredställande smärtlindring. Majoriteten av patienterna hade ortopediskt relaterade smärtor i rygg, knä eller höft. Efter utsättande av tidigare opioidterapi skedde en upptitrering av transdermalt buprenorfin till tillfredställande smärtlindring eller debut av oacceptabla biverkningar. Lägsta plåsterstyrka var 5 µg/tim, högsta 20 µg/tim. Patienter som erhöll tillfredställande stabil smärtlindring randomiserades därefter till antingen plåster med framtitrerad dos eller till plåster med placebo. Av 588 patienter som tidigare kunnat kontrollera sina smärtor med orala opioider lämnade 145 (25 %) studien i titreringsfasen på grund av otillräcklig smärtlindring och 136 (23 %) på grund av biverkningar. Av de 266 som kvarstod i fick 51 % av patienterna under dubbelblindfasen i buprenorfingruppen otillfredsställande smärtlindring medan motsvarande siffra i placebogruppen var 65 %. Vid behovsmedicinering med paracetamol var i genomsnitt 850 mg/dag i buprenorfingruppen och 1100 mg/dag i placebogruppen. Sammanfattningsvis talar de kliniska studierna för 46 Information från Läkemedelsverket 2:2006 samstämmighet i analgetiskt spektrum mellan buprenorfin administrerat som resoriblett och som plåster. En kortverkande buprenorfinberedning kan således användas som test för lämpligheten av en fortsatt plåsterbehandling. Behandlingssvaret vid konvertering från annan opioid till transdermalt buprenorfin är varierande vilket bör uppmärksammas vid byte. Farmakodynamik och farmakokinetik Buprenorfin är ett mycket lipofilt semisyntetiskt derivat av den naturligt förekommande opioidalkaloiden tebain och binds till alla beskrivna opioidreceptorer; my, kappa, delta och NOP (nociceptin opioid peptide) tidigare benämnd ORL-1(opioid receptor like) (5–6,9–10). Aktivering av my-receptorn framkallar de traditionella opioideffekterna bland annat analgesi, eufori och påverkan på gastrointestinalkanalen medan aktivering av kappa-receptorerna kan ge upphov till dysfori men även ha en analgetisk effekt (7). Buprenorfinets effekter anses huvudsakligen medieras via aktivering av my-receptorerna där det fungerar som en partiell agonist (når även vid komplett receptormättnad aldrig upp till maximala effekterna hos en ”full” agonist). Traditionellt har buprenorfin klassificerats som en partiell kappa-antagonist men substansen har visats ha en komplex påverkan av både agonist- och antagonistkaraktär på olika subtyper av denna receptor (5,8). Buprenorfinets påverkan på både delta- och NOP-receptorerna är i flera avseenden oklar (3–4,6). Tak-effekter för dos-responskurvan har beskrivits för buprenorfin vilket anses bero på den partiella myagonismen i kombination med NOP-receptorpåverkan (6). Detta fenomen kan ha relevans vid behandling av mycket svåra opioidkänsliga smärttillstånd när höga doser opioider behövs men inom rekommenderade dosintervall (maximalt 2 plåster à 20 µg/tim) anses det inte vara aktuellt (3). Buprenorfin binds och dissocieras långsamt till my-receptorerna, halveringstiden för bindningen till receptorn är 40 minuter jämfört med millisekunder för morfin (2). Trots detta anses buprenorfinets långvariga kliniska effekt huvudsakligen bero på dess relativt långa halveringstid (1). Genom sin partiella my-agonism kan buprenorfintillförsel delvis hämma effekterna av tidigare givna ”fulla” my-agonister men data talar mot sådan påverkan för parenterala morfindoser ända upp till 120 mg dagligen (5). Buprenorfin kan genom sin my-receptoragonism ge upphov till medvetandesänkning, andningsdepression, minskad hostreflex, mios, illamående, kräkningar, förstoppning samt ha kardiovaskulär och endokrin påverkan (1,3). För andningsdepression verkar det finnas ett tak hos dos-responskurvan. I en studie på frivilliga som fick doser mellan 1 och 32 mg sublingualt ökade inte and- Monografier Norspan (buprenofrin) ningsdepressionen vid doser ≥ 8 mg (3). Om en behandlingskrävande andningsdepression skulle inträda kan denna vara svår att häva farmakologiskt på grund av buprenorfinets relativt starka receptoraffinitet (5). Buprenorfin har tillsammans med bensodiazepiner en synergistisk andningsdeprimerande effekt (5). Farmakokinetiska studier som ingår i ansökan har visat att kliniskt relevanta individuella avvikelser i absorption kan förekomma vilket nödvändiggör individuell titrering men att plasmakoncentrationen över en sjudygnsperiod hos enskilda individer är relativt stabil. Biotillgängligheten har visats variera med över 20 % beroende på var plåstret appliceras på kroppen. Påtagligt förhöjda serumkoncentrationer av buprenorfin vid applikation av nytt plåster tidigare än 21 dagar på ett tidigare applikationsställe har uppmätts. Den transdermala absorptionen ökar något vid feber och i samband med extern uppvärmning av applikationsstället. Data talar också för att primär dosjustering inte krävs för patienter med mild till måttlig leversvikt eller njursvikt men ökad uppmärksamhet på terapisvaret rekommenderas. Hög ålder i sig utgör heller ingen orsak till dosjustering, den transdermala absorptionen påverkas inte av denna parameter. Buprenorfin kan förväntas ha en missbrukspotential som är lägre än andra opioider (administrerat på likartat sätt) på grund av sin partiella my-agonism och relativt långsamma bindning till my-receptorerna. Plåstret med sin jämna buprenorfinkoncentration i serum tycks ytterligare minska denna risk jämfört med sublingual tillförsel. Litteratur 1. Davis MP. Buprenorphine in cancer pain. Support Care Cancer 2005;13:878–87. 2. Elkader A, SprouleB. Buprenorphine: Clinical pharmacokinetics in the treatment of opioid dependence. Clin Pharmacokinet 2005;44:661–80. 3. Evans HC, Easthope SE. Transdermal buprenorphine. Drugs 2003;63:1999–2010. 4. Ide S, Minami M, Satoh M et al. Buprenorphine antinociception is abolished, but naloxone-sensitive reward is retained, in µ-opioid receptor knockout mice. Neuropsychopharmacology 2004;29:1656–63. 5. Johnson RE, Fudala PJ, Payne R. Buprenorphine: Considerations for pain management. J Pain Symptom Manage 2005;29:297–326. 6. Lutfy K, Eitan S, Bryant CD et al. Buprenorphine-induced antinociception is mediated by µ-opioid receptors and compromised by concomitant activation of opioid receptor-like receptors. J Neurosci 2003;23:10331–7 7. Pan ZZ. µ-opposing actions of the kappa-opioid receptor. Trends Pharmacol Sci 1988;19:94–8. 8. Pick CG, Peter Y, Schreiber S et al. Pharmacological characterization of buprenorphine, a mixed agonist-antagonist with kappa3 analgesia. Brain Res 1997;744:41–6. 9. Recker MD, Higgins GA. The opioid receptor like-1 receptor agonist Ro 64-6198 (1S,3aS-8-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1Hphenalen-1-yl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one) produces a discriminative stimulus in rats distinct from that of a my-, kappa-, and delta-opioid receptor agonist cue. J Pharmacol Exp Ther 2004;311:652–8. 10. Waldhoer M, Bartlett SE, Whistler JL. Opioid receptors. Annu Rev Biochem 2004;73:953–90. Säkerhetsvärdering De flesta biverkningar som uppträder vid behandling med Norspan plåster kan hänföras till buprenorfinets my-receptorpåverkan. Symtomen är de klassiska för opioider med påverkan framför allt på centrala nervsystemet och gastrointestinalkanalen. Cirka 20 % av patienterna får övergående lokal reaktion av plåstret. I vissa kliniska studier har bortfall på grund av olika biverkningar varit stort. Ingen buprenorfinrelaterad andningsdepression har setts i de genomförda studier som ligger till grund för godkännandet. Sammanfattning av farmakokinetiska data: Admin. sätt Dos Cmax (ng/mL) Tmax (minuter) t½ elimin. (timmar) Biotillgänglihet (%) Intramusk 0,3 mg 3,6 5 2,33 40- >90 Subling 4 mg 3,3 40 - 51 Plåster 5 µg/tim 0,176 6420 17 16 10 µg/tim 0,191 5940 26 15 20 µg/tim 0,471 5400 35 16 Information från Läkemedelsverket 2:2006 47 Monografier Procoralan (ivabradine) Procoralan (ivabradin) ATC-kod: C01E B17 Tabletter Servier Sammanfattning Procoralan är ett nytt läkemedel mot angina pectoris, som sänker hjärtfrekvensen genom att hämma den kanal för kaliumjoner (If), som kontrollerar den spontana diastoliska depolariseringen i sinusknutan. Det är avsett för symtomatisk behandling av kronisk, stabil angina pectoris till patienter, som inte tolererar betablockare. Rekommenderad startdos är 5 mg två gånger dagligen. De kliniska effekterna av ivabradin har studerats med hjälp av resultaten från arbetsprov som effektmått. Huvudsaklig effektvariabel var duration av arbetsprovet (dvs. maximal ansträngningsförmåga). Fyra stora multicenter studier har genomförts, i tre av dessa jämfördes ivabradin med antingen placebo, atenolol eller amlodipin. I den fjärde jämfördes ivabradin med placebo hos patienter som stod på bakgrundsbehandling med amlodipin. Resultaten visade att ivabradin inte var ”sämre än” (non-inferior) atenolol och amlodipin. Någon effekt av ivabradin som tillägg till amlodipin sågs ej vid dalvärdet av ivabradins plasmakoncentration (”trough”), däremot sågs signifikant bättre effekt vid maximal plasmakoncentration (”peak”). En specifik ögonbiverkan finns beskriven. Denna beror sannolikt på att ivabradin påverkar en jonkanal i retina, som är strukturellt och funktionellt mycket lik If. Ivabradins effekter på denna jonkanal anses kunna framkalla ljusfenomen (fosfener). Dessa beskrivs som en övergående ökad ljusintensitet i ett begränsat område av synfältet. Ivabradin har inte några egenskaper som skyddar mot allvarliga rytmrubbningar. I de studier, som ligger till grund för godkännandet, drabbades ett antal patienter av misstänkt eller verifierad arytmidöd, men antalet är litet och dödsorsakerna inte anmärkningsvärda för denna patientkategori, varför data måste tolkas med försiktighet. Ivabradin skall inte ges till patienter med förmaksflimmer eftersom läkemedlet kräver en normalt fungerande sinusknuta för att ge hjärtfrekvenssänkning. Plasmakoncentrationen av ivabradin ökar kraftigt vid samtidig administrering av CYP3A4-hämmare. Samtidig användning av potenta CYP3A4-hämmare är därför kontraindicerade. Kombination med diltiazem eller verapamil rekommenderas inte heller. Specifika rekommendationer för samtidig användning av ivabradin och andra måttliga CYP3A4-hämmare (t.ex. flukonazol) och grapefruktjuice samt CYP3A4-inducerande läkemedel anges i produktinformationen. Godkännandedatum: 2005-10-25 (centrala proceduren). Läkemedelsverkets värdering Procoralan är ett nytt läkemedel för symtomatiskt behandling av angina pectoris med en helt ny verkningsmekanism. Det förefaller inte vara sämre än redan existerande alternativ, men än så länge är dess plats i terapin inte helt klarlagd. Läkemedlets specifika hjärtfrekvenssänkande egenskaper innebär att det kan vara till nytta för patienter som inte tolererar betablockare, men där hjärtfrekvenssänkning bedöms som angelägen. Tillräckliga data saknas för att rekommendera kombination av Procoralan med betablockare eller hjärtfrekvenssänkande kalciumantagonister, men det pågår studier, som förväntas ge ytterligare belysning av dessa frågor. Verksam beståndsdel Indikationer Den aktiva beståndsdelen är ivabradinhydroklorid. Dess kemiska namn är 3-(3-{[((7S)-3,4-Dimetoxyb icyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)metyl] metyl amino} propyl)-1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-2H-3benzazepin-2-one, hydroklorid. Strukturen är denna: Kemisk formel är: C27H36N2O5, HCl Symtomatisk behandling av kronisk stabil angina pectoris hos patienter med normal sinusrytm, med kontraindikation eller intolerans mot betablockerare. 48 Information från Läkemedelsverket 2:2006 Dosering Den rekommenderade startdosen är 5 mg två gånger dagligen. Beroende på terapisvar kan dosen ökas till 7,5 mg två gånger dagligen efter tre till fyra veckors behandling. Tabletterna tas morgon och kväll i samband med måltid. Monografier Procoralan (ivabradine) Klinik Bakgrund Angina pectoris är en vanlig sjukdom med besvärande symtom. I takt med att befolkningen åldras ökar problemet och dessutom tillkommer ett ökande antal patienter med så kallad refraktär angina. Klinisk effekt De kliniska effekterna av ivabradin har studerats med resultaten från arbetsprov som effektmått i fyra större studier på patienter med kronisk stabil angina pectoris. I tre av dessa jämfördes ivabradin mot antingen placebo, atenolol eller amlodipin. I den fjärde jämfördes ivabradin mot placebo hos patienter som stod på bakgrundsbehandling med amodipin. Studieupplägget var lika i samtliga studier och framgår av figur 1. Dessutom har säkerheten för ivabradin utvärderats i tre långtidsstudier under ett år och en femårsuppföljning pågår. I studierna deltog både män och kvinnor, från 18 till 75 år som hade en klinisk diagnos på typisk ansträngningsutlöst angina pectoris sedan minst tre månader. Sjukdomen skulle ha varit stabil den senaste månaden. Patienter med dokumenterad kranskärlssjukdom enligt vissa kriterier, men utan typiska symtom, kunde också inkluderas. Ett arbetsprov med ST-sänkningar vid två tillfällen var ett nödvändigt villkor för att inkluderas. Resultat I den studie där ivabradin jämfördes med atenolol undersöktes initialt totalt 1 789 patienter varav 1 143 vidare till ”run-in” och 939 patienter inkluderades slutligen, av dessa var 85 % män. Efter fyra månaders behandling med antingen ivabradin 5; 7,5 eller 10 mg morgon och kväll (b.i.d.) eller atenolol, 50 eller 100 mg dagligen (o.d.), var resultaten följande: Resultaten för den primära effektvariabeln, arbetsprovsduration i sekunder, ivabradin (5 och 7,5 mg) jämfört med atenolol (Figur 2). Resultaten visade att ivabradin inte var sämre än atenolol. Gränsen för ”inte sämre än” var satt till 35 sekunder sämre arbetsprovsduration. I den jämförande studien mot amlodipin undersöktes initialt 1 693 patienter, varav 1 667 valdes ut för vidare ”run-in” och av dessa inkluderades 1 195 patienter i studien, av dessa var 87 % män. Resultaten för den primära effektvariabeln, arbetsprovsduration i sekunder, ivabradin (5 och 7,5 mg x 2) jämfört med amlodipin (10 mg x 1) (Figur 3). Studien visade att ivabradin inte var sämre än amlodipin. ”Inte sämre än-gränsen” var i detta fall 30 sekunder sämre arbetsprovsduration. Av intresse att notera är skillnaderna vad gäller resultaten i de båda ovanstående studierna. I ”atenololstudien” (överst) var arbetsprovets längd längre redan vid ”baseline”, ökningen i arbetsprovstid hos ivabradinbeahndlade patienter var dessutom ungefär tre gånger längre i ”atenololstudien”. Det är inte fullständigt klarlagt vad detta kan bero på, men skillnader i patientpopulationerna kan ha spelat roll. Effekterna gentemot placebo av ivabradin (5 eller 7,5 mg x 2) som tillägg till en bakgrundsbehandling bestående av 10 mg amlodipin x 1, studerades under en uppföljningstid på tre månader. Totalt undersöktes 1 479 patienter, 902 gick vidare till ”run-in” och av dessa inkluderades 728, av dessa var 81 % män. Patienterna randomiserades till: 232 patienter till ivabradin 5 mg x 2; 244 till ivabradin 7,5 mg x 2 och 252 till placebogruppen. Resultaten framgår av Figur 4. Någon tilläggseffekt av ivabradin, vare sig 5 eller 7,5 mg, vid dalvärdet på plasmakoncentration (”trough”) sågs inte, men däremot signifikanta effekter vid maximal koncentration (”peak”). Farmakodynamik och Farmakokinetik Farmakodynamik Ivabradin sänker hjärtfrekvensen genom att blockera sinusknutans pacemakerkanal, If, som kontrollerar spontan diastolisk depolarisering i sinusknutan. Farmakokinetik Ivabradin absorberas snabbt och nästan fullständigt efter oral administrering med maximal plasmanivå efter cirka en timme vid fasta. Absolut biotillgänglighet är cirka 40 %, på grund av första-passage-effekten i tarm och lever. Föda fördröjer absorptionen med cirka en timme, och ökar plasmaexponeringen med 20 till 30 %. Ivabradin metaboliseras i lever och tarm via CYP3A4. Ivabradin elimineras med en huvudsaklig halveringstid på två timmar. Den effektiva halveringstiden är 11 timmar. Interaktioner CYP3A4-hämmare ökar plasmakoncentrationer av ivabradin, medan inducerare reducerar dem. Ökade plasmakoncentrationer av ivabradin kan vara förbundet med risk för uttalad bradykardi. Samtidig användning av potenta CYP3A4-hämmare är kontraindicerade. De potenta CYP3A4-hämmarna ketokonazol (200 mg x 1) och josamycin (1 g x 2) ökade ivabradins exponering i plasma i genomsnitt 7 till 8 gånger. Kombination med diltiazem eller verapamil, resulterade i en 2–3-faldig ökning av AUC och en ytterligare sänkning av hjärtfrekvensen med 5 slag/minut. Samtidig användning av ivabradin och dessa läkemedel rekommenderas inte. Specifika rekommendationer för samtidig användning av ivabradin och andra måttliga CYP3A4-hämmare (t.ex flukonazol) och grapefruktjuice samt CYP3A4-inducerande läkemedel anges i produktinformationen. Farmakokinetik/farmakodynamik (PK/PD) Analyser av förhållandet PK/PD har visat att hjärtfrekvensreduktionen är i stort sett linjär med ökande plasmakoncentrationer av ivabradin och dess viktiInformation från Läkemedelsverket 2:2006 49 Monografier Procoralan (ivabradine) Figur 1. Figur 2. Figur 3. Figur 4. 50 Information från Läkemedelsverket 2:2006 Monografier Procoralan (ivabradine) gaste aktiva metabolit för doser upp till 15–20 mg två gånger dagligen. Vid högre doser är frekvenssänkningen inte längre proportionellt mot ivabradins plasmakoncentration och tenderar att nå en platå. Säkerhetsvärdering Följande kontraindikationer finns för ivabradin: - Överkänslighet mot ivabradin eller mot något hjälpämne - Vilopuls under 60 slag per minut före behandling - Kardiogen chock - Akut hjärtinfarkt - Allvarlig hypotension (< 90/50 mm Hg) - Allvarligt nedsatt leverfunktion - Sick sinus syndrome - SA-block - Hjärtsviktspatienter med NYHA funktionsklass III–IV (beroende på att data saknas) - Pacemakerberoende - Instabil angina - AV-block grad III - Kombination med starka CYP3A4-hämmare såsom azolantimykotika (ketokonazol, itrakonazol), makrolidantibiotika (klaritromycin, erytromycin per os, josamycin, telitromycin), hiv-proteashämmare (nelfinavir, ritonavir) och nefazodon - Graviditet, amning Dessutom skall ivabradin inte kombineras med betablockare, vilket framgår av indikationstexten, och som angetts ovan, samtidig användning av ivabradin och hjärtfrekvensreducerande kalciumblockerare såsom verapamil eller diltiazem rekommenderas inte heller. Specifika ögonbiverkningar (fosfener) finns beskrivna. Orsaken till dessa är sannolikt att ivabradin kan interagera med en jonkanal i retina, som är strukturellt och funktionellt mycket lik If. Under vissa förhållanden, (t.ex. snabba ändringar i ljusstyrkan), kan ivabradin ge upphov till dessa fosfener, som beskrivs som övergående ökad ljusintensitet i ett begränsat område av synfältet. Någon kvarstående negativ effekt på retinafunktionen har inte noterats, men effekterna vid behandling under längre tid än ett år är inte kända. Behandlingen bör avbrytas om någon oförutsedd försämring av synen inträffar. Eftersom ivabradin enbart har effekt i sinusknutan, skyddar läkemedlet inte mot allvarliga rytmrubbningar. I de fyra stora studierna dog sammanlagt 27 patienter av kardiovaskulära orsaker, två patienter med amlodipin- och en med atenololbehandling och en med placebo (ytterligare en patient dog när den inte var behandlad, men hade tidigare ingått i ivabradingruppen). Av de 22 som dog under ivabradinbehandling, dog 14 plötslig död, en av dessa hade ett verifierat ventrikelflimmer. Observera att siffrorna är små och dödsorsakerna inte anmärkningsvärda för denna patientkategori. Data måste därför tolkas med försiktighet. Ett viktigt observandum är att eftersom ivabradin kräver en normalt fungerande sinusknuta har läkemedlet ingen verkan hos patienter med förmaksflimmer. Litteratur Av företaget insänd dokumentation. Information från Läkemedelsverket 2:2006 51 Monografier Xyrem (natriumoxybat) Xyrem (natriumoxybat) ATC-kod: N07X X04 Oral lösning 500 mg/mL UCB Pharma Ltd Sammanfattning Natriumoxybat är avsett för behandling av kataplexi, som i vissa fall är ett delsymtom vid narkolepsi. Natriumoxybat, mera känt som gamma-hydroxy-butyrat (GHB) är narkotikaklassat och en känd missbrukssubstans. GHB förekommer normalt i nervsystemet som nedbrytningsprodukt av den inhibitoriska transmittorn GABA. I dokumentationen visas att natriumoxybat reducerar antalet kataplexiattacker och även kan påverka sömnparalys och hypnagoga hallucinationer. Godkännandet baseras huvudsakligen på två pivotala placebokontrollerade studier under fyra veckor omfattande sammanlagt drygt 150 patienter. Antalet kataplexiattacker var primär utvärderingsvariabel och patienterna uppvisade i regel en reduktion till cirka hälften. Samtidigt reducerades sömnattackerna under dagtid. Långtidssäkerheten är dokumenterad i två tolvmånadersstudier. Illamående och yrsel är de mest rapporterade biverkningarna, men andelen som börjat gå i sömnen ökade från 2 % i korttidsstudierna till 9,1 % under tolv månader. Utsättningssymtom har i sällsynta fall setts vid plötslig utsättning av doser inom rekommenderat dosområde. I samband med utsättning av höga doser kan abstinenssymtom uppkomma. I studierna var andelen kvinnor 57 %. Godkännandedatum: 2005-10-13 (ömsesidiga proceduren). Läkemedelsverkets värdering Natriumoxybat är ytterligare ett läkemedel för behandling av kataplexi vid narkolepsi. Behandling med natriumoxybat innebär i många fall en avsevärd förbättring av narkolepsipatientens situation även om besvärande biverkningar är mycket vanliga. Jämförande studier saknas. Verksam beståndsdel Natriumoxibat Indikationer Behandling av kataplexi hos vuxna patienter med narkolepsi. Dosering Rekommenderad startdos är 2,25 g (4,5 mL) två gånger under natten. Första dosen ges vid sänggåendet, den andra 2½–4 timmar senare. Dosökning sker med ledning av effekt och biverkningar tidigast efter två veckor, genom tillägg av 0,75g (1,5 mL) per dos. Högsta rekommenderade dos är 4,5 g (9 mL) två gånger per natt, totalt 9 g per dygn. Klinik Narkolepsi är en neurologisk åkomma där sömn-vakenhetsrytmen är störd. Patienterna kan vara genetiskt predisponerade. Under dagtid får patienterna plötsligt insättande sömnattacker, medan de nattetid har problem med insomnia. Sömnepisoderna är förenade med tidigt insättande REM-sömn och det har gjorts gällande att attacker av sömnparalys och 52 Information från Läkemedelsverket 2:2006 hypnagoga hallucinationer skulle kunna vara manifestationer av dissocierad REM-sömn. Trötthet och sömnepisoder under dagen kräver i regel behandling med centralstimulantia. Tidigare användes klomipramin för behandling av nattlig kataplexi, sömnparalys och hypnagoga hallucinationer med begränsad effekt. Även antidepressiva av typen SSRI har prövats. Hög frekvens av kataplexiattacker är ett problem, som förblir opåverkat av behandlingen av sömnattacker med centralstimulantia under dagen. Effekten av natriumoxybat på kataplexiattackerna förmedlas troligtvis via en ospecifik dopaminerg stimulering. Klinisk effekt I fyra randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblinda studier har effekt visats för natriumoxybat vid behandling två gånger under natten (1–4). De två första studierna betecknas som pivotala, de två återstående är mindre undersökningar med crossover design, vilka också dokumenterades med hjälp av polysomnogram. För alla studierna gäller att den dubbelblinda perioden är fyra veckor. Antalet kataplexiattacker var primärt effektmått och information om antalet sådana attacker erhölls från patienternas dagboksanteckningar. Sekundära effektmått var hypnagoga hallucinationer och sömnperioder under dagtid. De 82 % av patienterna som ställts in på centralstimulantia, fick behålla sina ordinerade doser. Långtidseffekt dokumenterades i två öppna okon- Monografier Xyrem (natriumoxybat) trollerade tolvmånadersstudier. I den ena av dessa studier mättes livskvalitet som uppvisade tecken till förbättring. I en pivotal studie (1) med tre dosgrupper, 3 g natriumoxybat/natt (n=33), 6 g/natt (n=31), 9 g/natt (n=33) och placebo (n=39) kunde ett signifikant dosresponsförhållande ses (Fig. 1). Studiepatienternas medelålder var 43 år. När man skiljde mellan komplett och partiell kataplexi erhölls statistisk signifikans endast för partiella kataplexiattacker. Andelen som av läkare skattades som responders (much or very much improved) var 32 % för placebo, 47 % för 3 g/dag (ns), 52 % för 6 g/dag (ns) och 80 % för 9 g/ dag natriumoxybat (p<0,001). I den andra pivotal undersökningen (2) inkluderades patienter med minst fem kataplexiattacker per vecka. Medelåldern var 48 år. Patienter som erhållit antidepressiva mot kataplexi under senaste månaden uteslöts. Alla fick under en inledande fas stigande dos natriumoxybat och patienterna förde dagbok där de räknade sina kataplexiattacker. Sedan de funnit en effektiv dos mellan 3–9 g/natt skedde randomisering, varvid hälften dubbelblint fick fortsätta natriumoxybatbehandling (n=26), medan den andra hälften erhöll placebo (n=29). Medianantalet kataplesiattacker var i de båda grupperna nio respektive 16/vecka. Fig. 2 visar hur placebogruppens kataplexiattacker ökade vecka 1 och 2, medan natriumoxybatgruppen inte uppvisade någon ökning (p<0,001). Med cross-overdesign jämfördes natriumoxybat (2 × 25 mg/kg) och placebo under fyra veckor hos 18 patienter med narkolepsi (3). Reduktionen av ka- Figur 1. Reduktion i antalet kataplexiattacker per vecka för olika doser natriumoxybat. Medianantalet kataplexiattacker vid basnivån var 20–24 attacker/vecka. Figur 2. Förändring i kataplexifrekvens inom de båda behandlingsgrupperna under den dubbelblinda perioden. Information från Läkemedelsverket 2:2006 53 Monografier Xyrem (natriumoxybat) taplexiattacker var signifikant (p<0,02) och minskade från 2,9/dag till 1,2 i natriumoxybatgruppen. Man noterade också en reduktion i antalet hypnagoga hallucinationer. I ytterligare en fyraveckors cross-overstudie (4) jämfördes natriumoxybat (2 × 30 mg/kg) och placebo hos 24 narkolepsipatienter. Gruppskillnaden till förmån för natriumoxybat var signifikant (p<0,001). Patientskattad response var 8 % för placebo och 64 % för natriumoxybat (p=0,001). Natriumoxybat var således signifikant bättre än placebo i samtliga dessa studier. Emellertid sker på den högsta rekommenderade dosen endast en halvering av antalet kataplexiattacker. Den högsta dosen, 9 g per natt, gav alltid signifikant resultat, 6 g/natt var emellanåt effektivt, men 3 g/natt var ineffektivt. Den föreslagna startdosen är 4,5 g/natt, som vid behov kan fördubblas. Farmakodynamik och farmakokinetik Natriumoxybat har en kortvarig effekt och halveringstiden anges till en timme. Få interaktionsstudier med andra läkemedel har genomförts Ingen interaktion med modafinil har observerats. Metylfenidat har inte studerats, men då såväl natriumoxybat som metylfenidat elimineras snabbt och ges med tolv timmars mellanrum, anses interaktionsrisken låg. Alkohol och GHB är kända för att potentiera varandra och bör ej intas samtidigt. Effekten av natriumoxybat fördröjs av födointag och patienterna rekommenderas att inte äta under tre timmar före administration av natriumoxybat. Säkerhetsvärdering GHB är som missbruksmedel känt för att ha små marginaler och för att lätt kunna överdoseras med andningsdepression, medvetslöshet och död som följd. I de placebokontrollerade studierna har 165 patienter 54 Information från Läkemedelsverket 2:2006 fått natriumoxybat och 105 fått placebo. Sammanlagt 421 patienter har deltagit i studier inkluderande säkerhetsvärdering, varav 327 inom effektiva dosområden. Vanligaste biverkning som förknippats med natriumoxybat är illamående (22 %) i vissa fall med kräkningar (8 %), samt yrsel (17 %). Förvirringstillstånd (4 %), mardrömmar (4 %) samt sömngång (2 %) dominerar de psykiatriska biverkningarna. Vid plötslig utsättning av doser inom rekommenderat dosområde har utsättningssymtom setts i sällsynta fall. Missbruksdoser är kända för att ge upphov till svåra oros- och förvirringstillstånd. I enstaka fall har dylika förvirringsbilder rapporterats även under pågående terapi, men patientens förmåga att följa doseringsföreskrifter har ifrågasatts. Under långtidsbehandling har man noterat diarré (28 %) och buksmärtor (27 %) hos patienterna. Under långtidsbehandling noterades under de första sex månaderna sömngång (9,1 %), yrsel (8,4 %), illamående (5,6 %) smärtor (2,8 %), dyspepsi (0,7 %) och buksmärtor (0,7 %). Ett fall av spontanabort betecknades som ”samband möjligt”, ehuru natriumoxybat hade satts ut Dag 66 och spontanaborten inträffade Dag 108. Litteratur 1. 2. 3. 4. US Xyrema Multicenter Study Group. A randomised, double-blind, placebo-controlled multicenter trial comparing the effects of three doses of orally administered sodium natriumoxybate with placebo for the treatment of narcolepsy. Sleep 2002;25:42–9. Av företaget insänd dokumentation. Lammers GJ, et al. Gammahydroxybutyrate and narcolepsy; a double-blind placebo-controlled study. Sleep 1993;16:216– 20. Scrima L, et al. The effects of g-hydroxybutyrate on the sleep of narcolepsy patients: a double blind study. Sleep 1990:13:479–90. Läkemedelsförmånsnämnden Läkemedelsförmånsnämnden, LFN, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper. Magsyra – den andra gruppen i LFN:s genomgång av läkemedelssortimentet LFN har granskat subventionerna för läkemedel som används vid sjukdomar orsakade av magsyra. Detta är en del av genomgången av hela läkemedelssortimentet, där vi prövar vilka läkemedel som ska vara subventionerade. I vår granskning har vi bland annat funnit att prisskillnaden mellan generiskt omeprazol och flertalet protonpumpshämmare är mycket stor, trots att den medicinska effekten är likvärdig. Behandlingskostnaden kan vara alltifrån 20 till 200 procent högre om vi i stället för generiskt omeprazol använder något av de övriga protonpumpshämmarna. Vi tycker inte att läkemedel med snarlik effekt ska subventioneras om de varierar alltför kraftigt i pris. Vår undersökning visar att vi på årsbasis skulle frigöra motsvarande 175 miljoner kronor till samhället och patienterna på att använda generiskt omeprazol i stället för någon av de andra likvärdiga proton- pumpshämmarna. Vi skulle då få ut mer hälsa för de pengar vi satsar på läkemedel. Pengarna som frigörs skulle kunna användas till nya innovativa behandlingsmetoder eller till andra angelägna områden inom sjukvården. Några företag har överklagat våra beslut om att ta bort subventionen. Dessa läkemedel kommer att få behålla sin subvention tills domstol beslutat något annat. I nedanstående tabeller redovisar vi vilka läkemedel som även efter den 1 maj får generell eller begränsad subvention, vilka läkemedel som får behålla sin subvention till följd av att företaget överklagat och vilka läkemedel som förlorar sin subvention från 1 maj. Löpande information om vilka läkemedel som är subventionerade hittar du också på LFN:s webbplats www.lfn.se eller på www.fass.se. Följande läkemedel mot sjukdomar orsakade av magsyra får generell subvention, oavsett styrka eller beredningsform, även efter den 1 maj 2006: Substansnamn Produktnamn Företag esomeprazol+antibiotika Nexium HP AstraZeneca omeprazol Omeprazol Arrow Arrow omeprazol Omeprazol BMM BMM omeprazol Omeprazol Ratiopharm Ratiopharm omeprazol Omeprazol Sandoz Sandoz omeprazol Omeprazol Merck NM Merck NM pantoprazol Pantoloc Nycomed För dessa sidor ansvarar LFN: Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna, Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: [email protected], www.lfn.se Information från Läkemedelsverket 2:2006 55 Följande läkemedel mot sjukdomar orsakade av magsyra får begränsad subvention, oavsett styrka eller beredningsform, från den 1 maj 2006: Substansnamn Produktnamn Företag esomeprazol Nexium* AstraZeneca esomeprazol Nexium* Cross Pharma esomeprazol Nexium* Europharma esomeprazol Nexium* Ivax Scandinavia AB esomeprazol Nexium* Medartuum esomeprazol Nexium* Paranova misoprostol Cytotec** Orifarm misoprostol Cytotec** Paranova misoprostol Cytotec** Pfizer * Subventionen är begränsad. Nexium subventioneras bara vid konstaterat sår i matstrupen eller då generiskt omeprazol eller andra protonpumpshämmare inte gett ett tillfredsställande behandlingsresultat. ** Subventionen är begränsad. Cytotec subventioneras bara vid förebyggande av sår orsakade av inflammationsdämpande läkemedel (NSAID). Följande företag har överklagat LFN:s beslut om att ta bort eller begränsa subvention. Därför kommer dessa läkemedel att få behålla sin subvention som tidigare tills domstol beslutat något annat: Substansnamn Produktnamn Företag cimetidin Acinil Hexal esomeprazol Nexium Orifarm famotidin Famotidin Hexal Hexal lansoprazol Lanzo Wyeth omeprazol Losec Medartuum Medartuum ranitidin Artonil Hexal ranitidin Inside Brus Antula Healthcare ranitidin Ranitidin Hexal Hexal ranitidin Ranitidin Merck NM Merck NM ranitidin Ranitidin Sandoz Hexal ranitidin Zantac Brus Orifarm sukralfat Andapsin Orion Pharma För dessa sidor ansvarar LFN: Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna, Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: [email protected], www.lfn.se 56 Information från Läkemedelsverket 2:2006 Följande läkemedel förlorar sin subvention från den 1 maj: Substansnamn Produktnamn alginsyra m.fl. Gaviscon cimetidin Tagamet cimetidin Tagamet famotidin Famotidin Stada famotidin Pepcidin famotidin Peptan magnesium, aluminium Novaluzid omeprazol Losec omeprazol Losec Mups omeprazol Losec Mups Orifarm rabeprazol Pariet rabeprazol Pariet ranitidin Ranitidin Medartuum ranitidin Ranitidin Pliva ranitidin Ranitidine Ranbaxy ranitidin Rantitidin Stada ranitidin Zantac ranitidin Zantac Brus ranitidin Zantac Brus ranitidin Zantac Brus Företag Nordic Drugs GlaxoSmithKline Paranova Stadapharm MSD Orifarm AstraZeneca AstraZeneca AstraZeneca Orifarm Janssen-Cilag Orifarm Medartuum Actavis Meda Stadapharm GlaxoSmithKline GlaxoSmithKline Cross Pharma Ivax Scandinavia Subvention för Serdolect Schizofreniläkemedlet Serdolect ska subventioneras då det erbjuder ytterligare ett behandlingsalternativ på detta område till en kostnad som är acceptabel. Serdolect används för behandling av schizofreni, en allvarlig psykisk störning med en komplex symtombild. Läkemedlet tillhör den nyare typen av antipsykotiska läkemedel och ska inte användas i första hand. Det ligger närmast till hands att jämföra Serdolect med Risperdal. Vid en jämförelse blir kostnaden för behandling med Serdolect i nivå med kostnaden för Risperdal. Samma jämförelse med Zyprexa, ett annat av de nyare antipsykotiska läkemedlen, resulterar i att kostnaden för behandling med Serdolect blir avsevärt lägre per dag. Eftersom de antipsykotiska läkemedlen har skilda biverkningsprofiler är det värdefullt med sortimentsbredd. Också mot bakgrund av sjukdomens svårighetsgrad och patienternas behov av behandling behövs ytterligare behandlingsalternativ på området. Det är inte styrkt att de patienter som idag har otillräcklig behandling kommer att få tillfredsställande behandling med Serdolect. Läkemedlet erbjuder emellertid ytterligare ett behandlingsalternativ med en delvis annorlunda biverkningsprofil till en kostnad som är i nivå med eller understiger jämförelsealternativens. För dessa sidor ansvarar LFN: Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna, Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: [email protected], www.lfn.se Information från Läkemedelsverket 2:2006 57 Ingen subvention för Undestor Testocaps LFN avslår ansökan för läkemedlet Undestor Testocaps, som används vid brist på det manliga könshormonet testosteron. Företaget har inte kunnat visa att det höga priset för läkemedlet motiveras av bättre effekt eller ökad säkerhet. LFN anser att det pris som företaget ansöker om är alldeles för högt. Undestor Testocaps är dyrare än samtliga möjliga jämförelsealternativ vid den vanligaste dosen. Dessutom finns det inget som tyder på att läkemedlet har bättre effekt eller är säkrare än de andra testosteronprodukter som redan finns inom förmånerna. Undestor Testocaps har tidigare ingått i läkemedelsförmånerna. Företaget valde dock att själva lyfta ut läkemedlet den 1 oktober 2005 efter att LFN sagt nej till en ansökan om en prishöjning på drygt 56 procent. Det finns sedan tidigare sex andra läkemedel som används mot testosteronbrist inom läkemedelsförmånerna. Dessa finns i beredningsformerna plåster, gel och injektioner. Noxafil i förmånerna Läkemedlet Noxafil beviljas subvention. Läkemedlet används vid ett tillstånd med hög svårighetsgrad och har ett pris som är billigare eller i linje med flera liknande preparat som idag finns i förmånerna. Noxafil är ett läkemedel som används som andraeller tredjehandspreparat vi behandling av invasiva svampinfektioner. Dessa svampsjukdomar drabbar ett fåtal personer som av olika anledningar har ett nedsatt immunförsvar och innebär ett svampangrepp inuti kroppen på olika ställen. Dödligheten i dessa sjukdomar är mycket stor. Noxafil intas genom att patienten dricker det. Ingen omfattande hälsoekonomisk utredning har gjorts av Noxafil. Vi anser dock att kostnadseffektiviteten kan bedömas med rimlig säkerhet även utan en hälsoekonomisk analys. Vid det begärda priset är Noxafil betydligt billigare än läkemedlen Cancidas eller Vfend i den form där dessa läkemedel tillförs direkt i blodbanan. Resurser kan också sparas eftersom patienten kan vårdas i hemmet i stället för på sjukhus. Läkemedlet Vfend finns också i formen att patienten kan dricka det. Priset på Noxafil ligger här i linje med Vfend. Ingen subvention för Miranova LFN avslår ansökan om subvention för p-pillret Miranova 28. Företaget har inte kunnat visa att det begärda priset motiveras av bättre effekt eller ökad säkerhet i förhållande till andra tillgängliga alternativ med lägre pris. Miranova har inte kunnat visas ge ett bättre skydd mot graviditet än de två relevanta jämförelsealternativen. Man har inte heller kunnat visa att kvinnor som tar Miranova löper en lägre risk att drabbas av blodpropp. Eftersom det begärda priset dessutom är högre än för de två alternativen, avslår LFN ansökan om subvention. Miranova 28 är ett kombinerat p-piller som innehåller en konstant dos av hormonerna östrogen och gestagen. Det finns två alternativ på marknaden som också innehåller en fast kombination av dessa hormoner. För dessa sidor ansvarar LFN: Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna, Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: [email protected], www.lfn.se 58 Information från Läkemedelsverket 2:2006 Boehringer fällt för vilseledande information om LFN NBL fäller Boehringer Ingelheim för vilseledande information. Företaget har i sin information utan grund påstått att LFN funnit att blodtrycksläkemedlet Micardis är kostnadseffektivt och att det därför bör vara ett förstahandspreparat. Nämnden för bedömning av läkemedelsinformation (NBL) anser att Boehringer Ingelheim handlat i strid med god sed på läkemedelsinformationens område. Det genom att i en presentation av blodtrycksläkemedlet Micardis göra vilseledande påståenden om att LFN förordat preparatet eftersom det är kostnadseffektivt. Att utan grund påstå att LFN funnit att ett läkemedel är kostnadseffektivt är ett allvarligt åsidosättande av informationsreglerna enligt NBL. Boehringer Ingelheim kommer därför att få betala en avgift på 100 000 kr. Det var vid en presentation vid läkemedelsrådet Region Skåne som företaget i sin presentation uppgett att Micardis är minst lika effektivt som övriga läkemedel av denna typ (angiotensin II-receptorantagonister) och har ett lägre pris varför Micardis är kostnadseffektivt och bör vara ett förstahandspreparat bland dessa. Företaget angav LFN som referens vid detta påstående. LFN granskar för närvarande läkemedel mot högt blodtryck i genomgången av läkemedelssortimentet och har ännu inte gjort någon bedömning av Micardis. Nya läkemedel billigare i Sverige Priserna på nya läkemedel är fyra procent lägre i Sverige än genomsnittet i 17 europeiska länder. Om man tar hänsyn till köpkraften i de olika länderna är det bara tre länder som har lägre priser på nya läkemedel. Det visar en ny undersökning från Läkemedelsförmånsnämnden (LFN). LFN har jämfört priserna på 55 nya läkemedel i Sverige med priserna i 17 andra europeiska länder. Undersökningen visar att de svenska priserna ligger fyra procent under ett europeiskt genomsnitt. Tio länder har en högre prisnivå än Sverige, medan sju länder har lägre priser. I underlaget ingår läkemedel som Lantus mot diabetes, Humira mot reumatism och Crestor mot höga blodfetter. – De låga svenska priserna beror på väl fungerande läkemedelssubventioner. Vårt system garanterar att svenskarna får så mycket hälsa som möjligt för varje skattekrona som går till läkemedel, säger Ann-Christin Tauberman, generaldirektör på LFN. LFN:s internationella prisjämförelse ser ännu bättre ut för Sveriges del om hänsyn tas till generella inkomst- och prisnivåer i de olika länderna. Efter en så kallad köpkraftjustering är det bara i tre av de undersökta länderna – Danmark, Norge och Schweiz – som nya läkemedel är billigare än i Sverige. LFN utser experter till depressionsgenomgång LFN har utsett medicinska experter till genomgången av gruppen läkemedel mot depression, som är en del av den stora genomgång där subventionen för drygt 2 000 läkemedel ska prövas på nytt. De experter som anlitas är specialister i allmänmedicin eller på de aktuella sjukdomsområdena och är utsedda efter förslag från bland annat Läkemedelsverket, Läkaresällskapet, Läkarförbundet och Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU). Inom området för depression har LFN utsett: • professor Anna Åberg-Wistedt, verksamhetschef vid psykiatriska kliniken på St Görans sjukhus i Stockholm. • Sten Thelander, specialist i psykiatri, verksam som psykiatriker i Stockholm, tidigare sakkunnig i psykiatri vid Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU). • Stig Andersson, specialist i allmänmedicin, tidigare verksam i primärvården i Säffle. LFN ska, enligt de nya regler som trädde i kraft i oktober 2002, pröva subventionen av drygt 2 000 läkemedel som i dag är subventionerade och ingår i läkemedelsförmånerna enligt det gamla regelverket. Syftet med arbetet är att få ut så mycket hälsa som möjligt för varje skattekrona som går till läkemedel. För dessa sidor ansvarar LFN: Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna, Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: [email protected], www.lfn.se Information från Läkemedelsverket 2:2006 59 I genomgången av läkemedelssortimentet kommer läkemedlen att granskas sjukdomsområde för sjukdomsområde. Varje läkemedel prövas var för sig med resultatet att läkemedlet behåller eller förlorar sin subvention. Genomgången började i slutet av 2003 med läkemedel mot migrän och mot sjukdomar orsakade av magsyra. Resultatet av dessa grupper presenterades den 18 februari 2005 respektive den 19 januari 2006. För närvarande pågår det granskning av läkemedel mot högt blodtryck, depression, höga blodfetter samt astma, kol och hosta. Hela genomgången beräknas ta cirka fem år. Snabbguide till LFN:s beslut Beviljas generell subvention Avslag Bricanyl injektion – Astmaläkemedel som i första hand används inom slutenvården. Det finns dock en grupp svårt sjuka astmapatienter som får Bricanyl injektion på recept i öppenvården. Dentan Mint – Dentan Mint är en receptbelagd fluorinnehållande munsköljvätska som används för att förebygga hål i tänderna (karies). Noxafil – Läkemedlet används som andra- eller tredjehandspreparat vi behandling av invasiva svampinfektioner (se artikel ovan). Serdolect – Schizofreniläkemedel som erbjuder ytterligare ett behandlingsalternativ på detta område till en kostnad som är acceptabel (se artikel ovan). Vivaglobin – Vivaglobin används för att behandla flera olika immunbristsjukdomar samt sekundär immunbrist på grund av cancerbehandling. Xolair – Xolair är avsedd för patienter med svår allergisk astma. Miranova 28 – P-piller som inte har kunnat visas ge ett bättre skydd mot graviditet än de två relevanta jämförelsealternativen (se artikel ovan). Undestor Testocaps – Läkemedel som används vid brist på det manliga könshormonet testosteron (se artikel ovan). De nya läkemedelsförmånerna – ett produktinriktat system med två subventionsmöjligheter. • Generell subvention innebär att ett läkemedel är subventionerat för hela det godkända användningsområdet. • Begränsad subvention innebär att ett läkemedel bara är subventionerat för ett visst användningsområde. För dessa sidor ansvarar LFN: Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna, Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: [email protected], www.lfn.se 60 Information från Läkemedelsverket 2:2006 Uppgift om biverkning Datum Läkemedel, Naturläkemedel, Kosmetika/Hygienprodukter Rapportörens namn Patient (efternamn, förnamn, personnummer) Titel Adress Telefon Biverkningens diagnos Datum då biverkningen uppträdde Man Kvinna Grundsjukdom Förlopp (eller kopia av epikris inkl. labdata) Följder av biverkan: Biverkan har medfört: Okänt Ännu ej tillfrisknat Patienten avled Tillfrisknat utan men Livshotande reaktion Återställd med funktionsnedsättning Upphörde reaktionen vid utsättning? Dödsorsak: Sjukskrivning Tidigare läkemedelsreaktioner: Okänt Ja Okänt Nej Ej utsatt Nej Ej återinsatt Läkemedelsform/likn Form Övriga läkemedel/preparat BIV 2003-10 Intensivvård Inget av ovanstående Ja Bilagor: Journalanteckning Epikris Förlängd sjukhusvistelse Datum: Återkom reaktionen vid återinsättning? Misstänkt läkemedel/preparat (för vacciner även batchnr.) Sjukhusvistelse Styrka Dosering Behandlingens varaktighet Fr.o.m. T.o.m. Indikation (om annan än grundsjukdom) Inga andra läkemedel/preparat Lablista Läkemedelslista Blanketten insändes till regionalt biverkningscentrum. För adress, se Läkemedelsverkets webbplats www.mpa.se eller FASS. Vad skall rapporteras? * Nya läkemedel (se förteckning i FASS kapitel om biverkningar eller Information från Läkemedelsverket) Alla misstänkta biverkningar förutom de som återfinns som “vanliga” i FASS-texten * För samtliga läkemedel skall rapporteras misstänkta biverkningar som leder till: . Dödsfall . Livshotande tillstånd . Permanent skada eller långvarig funktionsnedsättning . Sjukhusvård eller förlängning därav . Nya oväntade biverkningar eller interaktioner . Biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgrad Däremot behöver banala biverkningar av äldre läkemedel inte rapporteras. - Som biverkningar räknas vad gäller rapporteringskrav enligt EUs regler även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel. Samma rapporteringsregler gäller biverkningar av naturläkemedel och läkemedel anänvda till djur. För kosmetika hygienprodukter är det önskvärt att nya eller allvarliga biverkningar rapporteras. Rapportera redan vid misstanke om biverkning. Vem rapporterar? Ansvaret för rapportering av biverkningar åligger den huvudman (såväl offentlig som privat) som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården (LVFS 2001:12). I biverkningsregistret införs rapporter från läkare, tandläkare, sjuksköterskor med förskrivningsrätt samt sjuksköterskor inom barn- och skolhälsovården. Hur rapporterar man? enklast genom att: blanketthuvudet på blanketten ifylles biverkningens art (diagnos) ifylles kopia medsändes på epikris/slutanteckning eller relevanta daganteckningar + annan relevant information, ex laboratorielistor alternativt kan man skicka en epikris och kontakta regionalt centrum per telefon Vart skickas blanketten? Norra regionen Län: AC, BD, Y och Z Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Norrl Universitetssjukhus 901 85 UMEÅ Tel 090-785 39 08 Fax 090-12 04 30 Stockholmsregionen Syd Län AB och I Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Karolinska sjukhuset-Huddinge 141 86 HUDDINGE Tel 08-585 811 80 Fax 08-585 811 85 Stockholmsregionen Norr Län AB och I Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Karolinska sjukhuset-Solna 171 76 STOCKHOLM Tel 08-33 59 92 Fax 08-517 715 33 Västra regionen Län N (Norra),O, P, R Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Sahlgrenska Universitetsjh 413 45 GÖTEBORG Tel 031-342 27 20 Fax 031-82 67 23 Östra regionen Län E, F och H Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Universitetssjukhuset 581 85 LINKÖPING Tel 013-22 44 20 Fax 013-10 41 95 Södra regionen Län G,K,L,M,N (Södra) Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Universitetssjukhuset 221 85 LUND Tel 046-17 53 38 Fax 046-211 19 87 [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] [email protected] Uppsala/Örebro regionen Län C, D, S, T, U, W och X Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Akademiska sjukhuset 751 85 UPPSALA Tel 018-611 29 29 Fax 018-611 42 01 [email protected] [email protected] Produkter som betraktas som kosmetika/hygienprodukter Ansikts make-up Bad- och duschprodukter Brun-utan-sol-produkter Handdesinfektionsmedel Hårborttagningsprodukter Hårvårdsprodukter Hudkrämer och hudrengöringsmedel Massagekrämer Munvårdsprodukter Nagelprodukter Parfymprodukter Puder Rakprodukter Rengöringsmedel för yrkesmässig användning (ej ytrengöring) Skyddskrämer (barriärkrämer) Solskyddsprodukter Transpirationsmedel Rapporterade uppgifter behandlas i ett register i enlighet med förordningen 2001:710 om biverkningsregister angående läkemedel hos Läkemedelsverket Överväg om detta även bör anmälas till Läkemedelsförsäkringen (information: www.lakemedelsforsakringen.nu) Datum UPPGIFT OM BIVERKNING HOS DJUR Veterinärens namnteckning Behandlat djur (djurslag, ras, ålder, vikt, kön) Veterinärens adress och telefonnummer Djurägarens namn, adress och telefonnummer Biverkningens diagnos och datum då den uppträdde Misstänkt läkemedel Läkemedelsform Form Styrka Dosering Övriga läkemedel som använts FÖLJDER AV REAKTIONEN: Tillfrisknat utan men Livshotande reaktion Behandlingens varaktighet Fr o m Tom Indikation för behandlingen Inga andra läkemedel Ännu ej tillfrisknat Djuret avled Återställd med funktionsnedsättning Datum: Dödsorsak: Förlopp (eller kopia av journalanteckning) Blanketten insändes till: BIVERKNINGSFUNKTIONEN Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 UPPSALA Fax: 018-54 85 66 Tel: 018-17 46 00 ......st blanketter rekvireras till ovanstående adress. Information från Läkemedelsverket 2:2006 63 Posttidning B LÄKEMEDELSVERKET BOX 26 Rapportering av läkemedelsbiverkningar hos människa 751 03 UPPSALA Läkemedel för vilka alla misstänkta biverkningar skall rapporteras som inte står upptagna som ”vanliga” i FASS Godkända 2003 Preparat Aldurazyme Allurene/Angeliq Avandamet Carbaglu Cerezyme Certican/Everolimus Novartis Duraphat Crestor/Visacor Elidel Emtriva Ezetrol/Ezetimibe MSD-SP Forsteo Fuzeon Glucosine Gynol-Plus Healip Hepsera Humira/Trudexa Levitra/Vivanza Rescula Ventavis Vistabel Xepol Zaxem Substans Laronidas Drospirenon + östradiol Metformin + rosiglitazon Karglutamsyra Imiglukeras (ny indikation) Everolimus Natriumfluorid Rosuvastatin Pimekrolimus Emtricitabin Ezetimib Teriparatid Enfuviritid Glukosamin Nonoxinol Docosanol Adefovir dipivoxil Adalimumab Vardenafil Unoproston Iloprost Botulinum toxin Humant immunoglobulin Butenafin Godkända 2004 Preparat Abilify Advate Alimta Angiox Apidra Ariclaim/Yentreve BCG-vaccin SSI Bonviva/Ibandronic acid Roche Boostrix Polio Colosol Corvital Cymbalta/Xeristar Docenz/Afluria Dukoral Duodopa/DopaJel Emselex Erbitux Estrofem Exarta Faslodex Flector Forlax Fosrenol FSME-IMMUN Gelofusine Glucophage/Metformin Merck HeliCap Hexvix Hydrokortison Nycomed Inspra Invivac Kentera Kivexa Levemir Lipoplus Lyrica Lysodren Melagatran AstraZeneca Menopur Mimpara/Parareg Mucoangin Multibic Myfortic Nebido Niaspan Novastan Olux Ocplex Osseor/Protelos Pedea PhotoBarrr 64 Substans Aripiprazol Octocog alfa Pemetrexed Bivalirudin Insulin glulisin Duloxetin Vaccin mot tuberkulos Ibandronat Vaccin mot difteri-hepatit B-tetanus Makrogol, kombinationer Vitaminer, kombinationer Duloxetin Vaccin mot influensa Vaccin mot kolera Levodopa + karbidopa Darifenacin Cetuximab Östradiol Ximelagatran Fulvestrant Diklofenak Makrogol (Ny indik: Barn fr 8 år) Lantankarbonat Vaccin mot fästingburen encefalit Gelatinpeptid-polymeriserat Metformin (Ny indik: Barn fr 10 år) Urea (14C) Hexaminolevulinat Hydrokortison Eplerenon Vaccin mot influensa Oxybutynin Abacavir+lamivudin Insulin detemir Lösning för parenteral nutrition Pregabalin Mitotan Melagatran Menotropin Cinacalcet Ambroxol Hemofiltrationsvätska Mykofenolsyra Testosteron Nikotinsyra Argatroban Klobetasol Antihemofilifaktorer B (faktor IX) Strontiumranelat Ibuprofen Porfimernatrium Information från Läkemedelsverket 2:2006 Physioneal 35/40 Glucose Clear-Flex Hyperton lösning Primograf/Primovist Paramagnetiskt kontrastmedel Rabipur Vaccin mot rabies Raptiva Efalizumab Reyataz Atazanavir Salofalk Mesalazin SMOFlipid Fettemulsion Tachosil Fibrinogen, trombin Telzir Fosamprenavirkalcium Testim Testosteron Teveten Comp Eprosartan+hydroklortiazid Tostrex Testosteron Varivax Vaccin mot varicella Velcade Bortezomib Vesicare Solifenacin ViATIM Vaccin mot tyfus-hepatit A Wilzin Zinkacetat Viroflu Vaccin mot influensa Xagrid Anagrelid Xyzal Levocetirizin Zevalin Monoklonala antikroppar Godkända till och med 1 september 2005 Preparat Aclasta Aftasol Aktren Aloxi Alterflex Alvesco/Amavio/Freathe Avastin Azilect Bifril Comp/ Zofenil Comp Dormiplant Duac Eligard Fendrix Fosavance Indocyaningrön Pulsion Inegy/Vytorin Litiumklorid Lidico Medicinsk Oxygen AGA Miranova/Miranova 28 Octanate Orfadin Prialt Protaminsulfat Leo Pharma Purimune Quintanrix Ringerfundin Ritalin Serdolect Striant Truvada Vacciflu Vivaglobin Zonegran Substans Zoledronsyra Amlexanox Ibuprofen Palonosetron Diklofenak Ciklesonid Bevacizumab Rasagilin Hydroklortiazid + zofenopril Valeriana Klindamycin + bensoylperoxid, Leuprorelin Vaccin mot hepatit B Alendronsyra, kolekalciferol Indocyaningrön Ezetimib + simvastatin Litiumklorid Oxygen Levonorgestrel, etinylöstradiol Koagulationsfaktor VIII Nitisinon Ziconotid Protaminsulfat Immunoglobulin, humant Vaccin mot difteri, kikhosta, hepatit B, stelkramp Elektrolyter Metylfenidat Sertindol Testosteron Emtricitabin + tenofovir Influensavaccin Immunoglobulin, humant Zonisamid OBS! Alla preparat marknadsförs inte i Sverige. Hur rapporterar man? Rapportering till Läkemedelsverket bör ske på särskild blankett. Enklast kan rapportering ske genom att: • blanketthuvudet på blanketten ifylles • biverkningens art (diagnos) ifylles • kopia medsändes på epikris + annan relevant information. Adresskällor: LV:s adressregister samt Cegedim AB HAR DU ÄNDRAT ADRESS? Är adressen fel ber vi dig klippa ur etiketten med den gamla adressen och skicka den tillsammans med din nya adress till Läkemedelsverket, Informationsskriften, Box 26, 751 03 Uppsala