Information från Läkemedelsverket nr 2, 2006

Information
från Läkemedelsverket
ÅRGÅNG 17 • NUMMER 2 • MARS 2006
Profylax mot och reversering av
blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
– behandlingsrekommendation ............................. 7
Behandlingen med antivitamin-K (AVK)-läkemedel är komplicerad på grund av
läkemedlens smala terapeutiska fönster och behovet av individualiserad behandling.
Behandlingsrekommendationer för profylax mot och reversering av blödning
orsakad av AVK-läkemedel har nu utarbetats.
Läkemedelsverket presenterar ny webbplats –
www.lakemedelsverket.se .............................. 3
Läkemedelsverket har sedan den 21 mars en ny webbplats,
www.lakemedelsverket.se. En av nyheterna är
målgruppsingångar, där informationen är sorterad och
anpassad för hälso- och sjukvård, allmänhet samt företag.
Vem får förskriva läkemedel .........................4
Här sammanfattas huvuddragen i det regelverk som styr
läkares, sjuksköterskors, barnmorskors, tandläkares,
tandhygienisters och veterinärers förskrivningsrätt.
Möjlighet till receptförskrivning på
läkemedelssubstans ....................................5
Hög blyhalt i ayurvediskt preparat .............10
Ett ayurvediskt preparat, Ayu Shaktiton, har visat sig innehålla en
mycket hög halt bly. Analysen gjordes efter ett fall av blyförgiftning
och belyser vikten av att vid oklara sjukdomstillstånd efterfråga
intag av läkemedel, naturprodukter eller kosttillskott.
En fördel med generisk förskrivning är att det förenklar för
förskrivarna. En nackdel är höga initiala kostnader. Det är några
av slutsatserna i Läkemedelsverkets rapport om generisk
förskrivning som nu överlämnats till regeringen.
Yasmin och ischemisk kolit ........................41
Rapport från diskussionsmöte om
skabb och huvudlöss ...................................6
Biverkningsuppföljning av
glukosaminprodukter.................................43
Problemen med huvudlöss har blivit allt vanligare och nu tycks
det även som att förekomsten av skabb har ökat på vissa håll.
Sedan den första glukosaminprodukten godkändes 2002 har
Läkemedelsverket mottagit ökat antal biverkningsrapporter
jämfört med tidigare.
Metylfenidat ska inte förskrivas till patienter
med kranskärlssjukdom, oregelbunden
hjärtrytm eller kraftigt förhöjt blodtryck ........9
FDA informerar på sin webbplats om risker för allvarliga
cirkulatoriska biverkningar vid behandling med centralstimulerande läkemedel vid ADHD. Metylfenidat (Concerta
och Ritalin) är i Sverige kontraindicerat vid kranskärlssjukdom,
oregelbunden hjärtrytm och kraftigt förhöjt blodtryck.
Förnyad risk-nyttaanalys av Strattera ........10
I en förnyad analys av Strattera (atomoxetin) bedöms nytta/
riskprofilen vara positiv på godkänd indikation. En viss
uppdatering av produktinformationen föreslås emellertid.
1
Information från Läkemedelsverket NN:2004
Ett fall av ischemisk kolit som möjlig biverkan till Yasmin
presenteras.
Nya läkemedel ...........................................45
Norspan (buprenorfin)
Procoralan (ivabradin)
Xyrem (natriumoxybat)
LFN informerar...........................................55
• Magsyra – den andra rapporten från LFN:s genomgång av
läkemedelssortimentet
• Beviljad subvention för Serdolect och Noxafil
• Ingen subvention för Undestor Testocaps och Miranova 28
• Boehringer fällt för vilseledande information om LFN
• Nya läkemedel billigare i Sverige
• LFN utser experter till depressionsgenomgång
Läkemedelsverkets webbplats – www.lakemedelsverket.se
Innehåll
Observanda
Välkommen till www.lakemedelsverket.se ............... 3
Vem får förskriva vilka läkemedel? ......................... 4
Möjlighet till recept på läkemedelssubstans? ......... 5
Rapport från diskussionsmöte om skabb och
huvudlöss ............................................................. 6
Exarta och Melagatran dras från marknaden .......... 8
Nationell informationstjänst om fågelinfluensan –
020-20 20 00 ....................................................... 9
Köp inte Tamiflu via internet ................................ 9
Metylfenidat (Concerta och Ritalin) skall inte
förskrivas till patienter med kranskärlssjukdom,
oregelbunden hjärtrytm eller kraftigt förhöjt
blodtryck .............................................................. 9
Hög blyhalt i ayurvediskt preparat ...................... 10
Förnyad risk-nyttaanalys av
Strattera (atomoxetin) ........................................ 10
Profylax mot och reversering av blödning
orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
– Behandlingsrekommendation ........................ 11
Profylax mot och reversering av blödning orsakad
av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
– Bakgrundsdokumentation ............................. 16
Presentation av AVK-läkemedel. Indikation och
användning. Biverkningar med särskilt fokus på
blödningar .......................................................... 16
Lokala och internationella riktlinjer och
konsensusrapporter för att minska risken för blödning
vid Waranbehandling, behandla överkoagulation och
för att reversera Waraneffekten vid allvarlig blödning
och inför kirurgiska ingrepp................................... 20
Protrombinkomplexkoncentrat
Effekter – doser – administrationssätt .................. 25
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon 018-17 46 00
Telefax 018-54 85 66
Ansvarig utgivare:
Gunnar Alvan
K-vitamin
Effekter – doser – administrationssätt .................. 28
Reversering av AVK:
Har plasma en plats i terapin? ............................. 31
Aktiverad faktor VII (FVIIa) ............................... 37
Biverkningsnytt
Yasmin och ischemisk kolit .................................. 41
Tre års biverkningsuppföljning av
glukosaminprodukter som läkemedel .................. 43
Läkemedelsmonografier
Norspan (buprenorfin) ........................................ 45
Procoralan (ivabradin) ........................................ 48
Xyrem (natriumoxybat) ....................................... 52
Läkemedelsförmånsnämnden informerar
Magsyra – den andra rapporten från LFN:s
genomgång av läkemedelssortimentet. ............... 55
Subvention för Serdolect ..................................... 57
Ingen subvention för Undestor Testocaps ........... 58
Noxafil i förmånerna ........................................... 58
Ingen subvention för Miranova ........................... 58
Nya läkemedel billigare i Sverige ......................... 59
LFN utser experter till depressionsgenomgång .... 59
Boehringer fällt för vilseledande
information om LFN .......................................... 59
Snabbguide till LFN:s beslut ............................... 60
Biverkningsblanketter
Biverkningsblankett ............................................ 61
Vad skall rapporteras ........................................... 62
Biverkningsblankett för djur ................................ 63
Rapportering av läkemedelsbiverkningar.............. 64
Redaktion:
Björn Beermann, Christina Brandt,
Jowan Resul och Kristina Bergström.
Ytterligare exemplar kan rekvireras från:
Enheten för läkemedelsinformation och
läkemedel i användning
ISSN 1101-7104
AB Danagårds Grafiska 2006
2
Information från Läkemedelsverket 2:2006
Välkommen till www.lakemedelsverket.se
Läkemedelsverket har sedan den 21 mars en ny webbplats.
Välkommen att besöka oss!
Nyheter på www.lakemedelsverket.se
• Målgruppsingångar
Informationen är sorterad och anpassad efter webbplatsens största besökar-grupper:
- Hälso- och sjukvård med material för dig som är yrkesverksam inom hälso- och sjukvården
- Allmänhet med texter skrivna för att passa patienter och allmänhet
- Företag med material anpassat till näringsidkarnas behov.
• Sök läkemedelsfakta
Sök läkemedelsfakta är en ny söktjänst som ger en samlad bild av produktinformationen om
humana och veterinära läkemedel.
• Artikelsamlingar
Artikelsamlingarna samlar Läkemedelsverkets nyhetsartiklar i aktuella ämnen.
• Förbättrad sökfunktion
Den förbättrade sökfunktionen gör det lättare att överblicka sökträffarna i sök på webbplatsen.
Information från Läkemedelsverket 2:2006
3
Observanda
Vem får förskriva vilka läkemedel?
– Om läkares, sjuksköterskors, barnmorskors, tandläkares, tandhygienisters och
veterinärers förskrivningsrätt.
Läkemedelsverket får en hel del frågor rörande förskrivningsrätten och då särskilt vilka begränsningar
som gäller för olika personalkategorier. I denna sammanfattning presenteras huvuddragen i regelverket.
För detaljer hänvisas till relevanta författningssamlingar.
Läkare som är legitimerad för yrket eller som har ett
särskilt förordnande att utöva yrket inom hälso- och
sjukvården har rätt att förskriva läkemedel för behandling av människa. En icke-legitimerad läkare får
förskriva endast inom ramen för förordnandet, dvs. så
länge man upprätthåller tjänsten. Läkarnas förskrivningsrätt är inte helt obegränsad, för några läkemedel
gäller särskilda regler. Narkotikaklassade läkemedel
för behandling av ADHD får endast försrkivas av
barnpsykiatriker och specialister i barnneurologi med
habilitering (LVFS 2002:7) och mifepriston endast
av läkare som har behörighet att utföra abort (LVFS
1992:4). Förskrivningsrätten av narkotikaklassade
läkemedel som godkänts för behandling av opiatberoende begränsas i praktiken genom Socialstyrelsens
och Läkemedelsverkets föreskrifter till läkare som har
specialistkompetens i psykiatri. (SOSFS 2004:8 och
LVFS 2004:15).
Legitimerad tandläkare samt icke-legitimerad
tandläkare som har ett särskilt förordnande om behörighet, får förskriva vissa receptbelagda läkemedel
till sina patienter. Det gäller läkemedel som skall appliceras lokalt i munhålan och på angränsande vävnader samt läkemedel för behandling och förebyggande
behandling av sjukdomar i eller på tänderna eller på
angränsande vävnader. Även vissa lugnande, smärtstillande och muskelavslappnande medel får förordnas. De läkemedel som får förordnas anges i bilaga 1
till LVFS 2003:9. Tandhygienister har också rätt att
förskriva ett fåtal läkemedel (enl. bilaga 3 till LVFS
2003:9).
4
Information från Läkemedelsverket 2:2006
Medan barnmorskors förskrivningsrätt begränsas till en huvudgrupp läkemedel – de antikonceptionella läkemedlen (bilaga 4 i LVFS 2003:9) så får
sjuksköterskor som uppfyller vissa krav fastställda av
Socialstyrelsen förskriva läkemedel ur ett stort antal
läkemedelsgrupper. Vilka dessa är framgår av SOSFS
2001:16.
Legitimerade veterinärer eller veterinär som har
särskilt förordnande att utöva veterinäryrket får förordna läkemedel för behandling av djur.
Läkare får således inte förskriva läkemedel till djur
och veterinärer får inte förskriva till människa. Vad
gäller läkarna torde det vara mycket ovanligt att det
finns ett behov att förskriva läkemedel avsedda för
djur till människor medan veterinärerna ofta förskriver läkemedel som är godkända endast för humanmedicinskt bruk. För vissa djurslag och många ovanliga
indikationer saknas godkända veterinärmedicinska
alternativ helt. Veterinärs rätt att förskriva humanmedicinska läkemedel begränsas av Jordbruksverkets
regelverk (SJVFS 2001:116), om val av läkemedel vid
behandling av djur (C22)) där den s.k. kaskadprincipen beskrivs. Enligt denna får veterinär i undantagsfall av djurskyddsskäl förskriva läkemedel godkänt för
annan indikation eller annat djurslag än det avsedda
samt humanmedicinska läkemedel och läkemedel
godkända i annat land (efter licensansökan). Kaskadprincipen gäller dock bara när ett godkänt alternativ
för indikationen och djurslaget ifråga saknas. Det är
därför inte tillåtet för veterinär att förskriva humanmedicinska läkemedel av t.ex. ekonomiska skäl och
apotekspersonal får heller inte byta ut läkemedel förskrivna av veterinär.
Relevanta författningssamlingar finns på myndigheternas respektive webbplatser, www.lakemedelsverket.se, www.socialstyrelsen.se och www.sjv.se.
Observanda
Möjlighet till recept på läkemedelssubstans?
Rapport om generisk förskrivning överlämnad till regeringen
Fördelen med generisk förskrivning, där förskrivaren
skriver recept på en läkemedelssubstans och inte ett
läkemedelsvarunamn som i dag, är att det förenklar
för förskrivarna. Detta ska dock vägas mot nackdelen
med initiala kostnader. Läkemedelsverkets bedömning
är också att behovet av att införa generisk förskrivning
har försvagats i och med utbytesreformen.
Läkemedelsverket (LV) har haft regeringens uppdrag
att analysera för- och nackdelar med generisk förskrivning, det vill säga att förskrivaren skriver recept
på en läkemedelssubstans istället för som i dag ett
läkemedelsvarunamn. Verket har nu överlämnat en
rapport till regeringen där utvärderingen beskrivs ur
perspektiven patientsäkerhet, hälso- och sjukvårdens
behov samt ekonomi.
Vad gäller patientsäkerheten gör tunga instanser
olika bedömningar. Vetenskapligt underlag saknas
dock. Storbritannien, Nederländerna, Finland och
Norge har generisk förskrivning men saknar uppföljningsstudier. Det beror dels på att man inte förväntat
sig någon påverkan på patientsäkerheten (samtliga
fyra länder), dels på att generisk förskrivning inte
används i någon större utsträckning (Finland och
Norge).
Vad gäller patientperspektivet i övrigt, har berörda
intressenter gett uttryck för både positiv och negativ
påverkan. Generisk förskrivning ger bättre upplysning om vilket preparat som konsumeras, men samtidigt finns risk för försämrad dialog när namnen är
outtalbara och svåra att komma ihåg. Även här saknas
vetenskapligt underlag för bedömning. I Storbritannien och Nederländerna, vilka har erfarenhet från
mer omfattande generisk förskrivning, används inte
patientperspektivet som ett argument för eller emot
generisk förskrivning.
Mot bakgrund av det bristande evidensbaserade
underlaget anser LV att varken patientsäkerheten eller patientperspektivet kan användas som argument
för eller emot generisk förskrivning.
LV gör bedömningen att det inte heller finns några
ekonomiska skäl till att införa generisk förskrivning.
De samhällsvinster som kan göras med parallellimport och generika har redan uppnåtts med införandet
av utbyte på apotek.
Ur hälso- och sjukvårdens perspektiv menar LV däremot att generisk förskrivning kan förenkla för förskrivaren då den har en klar pedagogisk fördel. Förskrivaren slipper också att i förskrivningsögonblicket
välja bland många produkter på datorskärmen.
En av drivkrafterna bakom införande av generisk
förskrivning har varit den omfattande återrapporteringen till förskrivare vid utbyte på apotek. Samma situation med återrapportering gäller dock oavsett generisk förskrivning och/eller utbytbarhet. Således är
återrapportering inget argument för eller emot generisk förskrivning. LV anser att det är viktigt att kunna
spåra vilken produkt som expedierats och många remissinstanser har efterfrågat en smidig digital lösning
på detta. LV förordar att frågan om spårbarhet hanteras av berörda myndigheter, huvudsakligen Socialstyrelsen och Datainspektionen.
LV anser att fördelen med generisk förskrivning att den underlättar för förskrivarna – får vägas mot de
initiala kostnader som förändringen väntas medföra
vad gäller utveckling av IT-system och utbildning av
hälso- och sjukvårdspersonal. Denna avvägning är
således inte främst av medicinsk natur utan i första
hand ett politiskt ställningstagande.
I och med utbytesreformen, där man på apoteken
byter ut ett förskrivet läkemedel mot det billigaste
likvärdiga alternativet, har behovet av att införa generisk förskrivning försvagats. Om generisk förskrivning
införs, rekommenderar LV av samhällsekonomiska
skäl ett kombinerat system där utbyte på apotek samtidigt bibehålls. LV bör då utarbeta en förteckning
över substanser som får förskrivas generiskt. God
framförhållning mellan beslut och genomförande av
generisk förskrivning bör föreligga. Mot bakgrund av
pågående IT-projekt inom vården har många remissinstanser uppskattat att minst ett till två års framförhållning behövs. LV stödjer den bedömningen.
Hela rapporten finns tillgänglig via på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se.
Information från Läkemedelsverket 2:2006
5
Observanda
Rapport från diskussionsmöte om skabb och huvudlöss
Problemen med huvudlöss har blivit allt vanligare och
försäljningen av lusmedel har ökat under många år.
Diskussioner kring resistensutveckling och nya medicintekniska produkter mot löss har gjort att frågorna kring
behandling blivit fler. Även problemen med skabb tycks
på sina håll ha förvärrats. Flera hudkliniker uppger
att de idag har fler patienter med skabb än tidigare.
Med anledning av detta anordnade Läkemedelsverket
i december 2005 ett möte för att diskutera hur läget
ser ut i landet när det gäller skabb och huvudlöss. I
mötet deltog bland annat regionala kontaktpersoner
på hudkliniker, representanter från Smittskyddsinstitutet och Apoteket.
Skabb
Har det blivit vanligare med skabb?
Det finns en periodicitet när det gäller skabbepidemier, med toppar då det är vanligare. Intervallen mellan topparna har ibland legat på cirka femton år, men
någon tydlig generell periodicitet finns inte. Nu tycks
det som att problemen med skabb åter igen ökar på
vissa håll i landet.
Lill-Marie Persson, läkare på hudkliniken vid Skaraborgs sjukhus, presenterade resultatet av en enkätundersökning. Ett frågeformulär hade i samråd med
Läkemedelsverket skickats ut till alla verksamhetschefer vid landets hudkliniker. Formuläret innehöll
frågor om förekomst av skabb och behandling. Det
gick inte att utifrån denna enkät utläsa någon tydlig
trend av ökade problem, men på några platser upplevde man en ökning eller kraftig ökning av antalet
patienter med skabb. Hur vanligt det är med skabb
vet man dock inte. Frågeformuläret ger inte tillräckligt svar, dels för att inte alla hudkliniker svarade,
men framförallt för att många patienter behandlas i
primärvården. Försäljningssiffrorna för skabbläkemedlet Tenutex ger inte heller någon tydlig vink om
förekomsten, eftersom detta medel även används mot
huvudlöss och flatlöss.
Tenutex är förstahandsmedel
Tenutex är det medel som används i första hand vid
behandling av skabb. En viss uppgång i försäljningen
kan ses, men kan bero på ökade problem med huvudlöss då ju medlet också används. Nix kräm är ett alternativ till Tenutex, framförallt till barn och gravida,
men används enligt försäljningsstatistiken i mycket
liten utsträckning. Vid svår skabb finns även licensläkemedlet ivermectin att tillgå.
Ett antal punkter som kan vara problematiska vid
diagnostisering och behandling av skabb diskuterades
under mötet. En av svårigheterna ligger i att Tenutex
är receptfritt, medan skabb av flera skäl inte är lämpligt för egenvård.
6
Information från Läkemedelsverket 2:2006
Viktig smittspårning och svåra gränsdragningar
En person med skabb kan smitta utan att själv ha några nämnvärda symtom. Smittspårningen blir därför
mycket viktig. Alla tänkbara kontakter måste följas
upp för eventuell behandling, vilket kan vara svårt för
den enskilde patienten att göra på egen hand.
Vilka personer i patientens kontaktnät som ska behandlas finns det olika rutiner för på olika kliniker.
Det vanliga rådet är att alla som bor i samma hushåll
ska behandlas, samt andra närstående (”kramkontakter”). Här är det viktigt att tänka på vem patienten
är, hur gammal personen är, vilka fritidsintressen han
eller hon har osv. Bland tonåringar kan det vara särskilt viktigt att behandla kompisar. Hos äldre kan det
finnas vårdpersonal som behöver behandling.
Diagnostiska svårigheter
Det tycks ofta finnas diagnostiska svårigheter på
vårdcentralerna. Olika rutiner finns när behandling
ska sättas in och när patienten ska remitteras till hudklinik. Några övergripande riktlinjer för att komma
tillrätta med dessa problem diskuterades:
• Agera om möjligt enligt principen ”först diagnos,
sedan behandling”.
• När en kund på apoteket frågar efter läkemedel
mot skabb bör apotekspersonalen hänvisa till vården för diagnos.
• Om man i primärvården misstänker skabb, men
inte kunnat hitta några djur, bör en remiss till
hudklinik utföras. Här är det dock viktigt med en
snabb handläggning så att inte patienten behöver
vänta på rätt diagnos och behandling.
• På varje hudklinik bör det om möjligt finnas någon
(läkare eller sjuksköterska) som har huvudansvaret
för att diagnostisera skabb, och därmed lär sig och
blir duktig på att se skabbgångar och hitta djur.
Behandla en eller två gånger?
Rutinerna ser idag lite olika ut beträffande om man
behandlar en eller två gånger med Tenutex. Många
tycks rekommendera det senare i svåra fall, eller alltid
när patienten har symtom. Thomas Jaensson, professor i medicinsk entomologi vid Uppsala universitet,
menar att det av biologiska skäl är bättre att behandla
två gånger. Vid det andra behandlingstillfället har
eventuella ägg hunnit kläckas, och de aktiva stadierna
är mer känsliga för medlet. Även risken för resistensutveckling torde bli mindre om man behandlar två
gånger. Det finns dock ingen evidens för vilken strategi som bör följas. Ett problem är att behandlingseffekten sällan följs upp. Det är därför svårt att veta
om det varit tillräckligt med en behandling, eller om
patienten kanske gjort ytterligare en behandling på
egen hand. Ett annat problem är att behandlingsanvisningen som följer med förpackningen är otydlig.
Flera kliniker uppgav i frågeformuläret att de därför
har egna skriftliga anvisningar som de ger patienterna.
Observanda
Smittvägar och sanering
När skabb påvisats bör man göra en viss sanering i
hemmet. Kläder som man haft de senaste dygnen bör
tvättas, liksom sängkläder. Skor och handskar vädras
två dygn.
Skabbdjuren trivs bäst där det är fuktigt och varmt,
eller kallt. I varmt och samtidigt torrt klimat trivs de
inte lika bra. Är klimatet riktigt gynnsamt kan de
överleva några dagar. Förutom via kroppskontakt,
kläder och sängkläder kan skabbdjuren även smitta
via handdukar och solarier.
Information till sjukvården
Primärvården kommer oftast i kontakt med patienterna först. Eftersom problemen med skabb tycks ha
ökat, i alla fall i vissa regioner, och rutinerna för diagnostisering och behandling ser olika ut, bör primärvården nås med information och tydligare riktlinjer.
Även på apoteken och på hudklinikerna bör problemen uppmärksammas. Någon möjlighet att utarbeta
riktlinjer fanns dock inte vid detta möte.
Huvudlöss
Hur ser lusläget ut?
Det finns ett stort intresse i samhället när det gäller
huvudlöss. Läkemedelsverket, Smittskyddsinstitutet
och apoteken får mycket frågor som rör allt från lössens biologi till hur man på bästa sätt blir av med
dem. Enligt Apotekets statistik har försäljningen av
läkemedel mot huvudlöss fortsatt att öka fram till nu.
På hudklinikerna ser man också till viss del att problemen med huvudlöss förvärrats, även om diagnostik
och behandling oftast sker i hemmen. Några hudkliniker har mycket samtal och rådgivning kring svårbemästrade lusepidemier på skolor och förskolor. Ett
problem som togs upp under mötet var att det fortfarande finns väldigt mycket tyckande och ”troende”
när det gäller lusbehandling. Många vill gå ”den
enkla vägen”, och välja den behandlingsmetod som
verkar smidigast. Man använder olika medel på olika
sätt, – med olika behandlingsresultat, vilket bidrar till
svårigheterna att få bukt med lusepidemierna.
Nya medel mot huvudlöss
Förutom de läkemedel som finns på den svenska
marknaden (Prioderm, Tenutex och Nix), har Apoteket nyligen tagit in två medicintekniska produkter i
sitt sortiment. Det finns även liknande produkter till
försäljning på Internet och i hälsokosthandeln. Dessa
är inte klassade som läkemedel eftersom de sägs ha en
fysikalisk, kvävande effekt på lössen. I och med att de
är klassade som medicintekniska produkter styrs de av
ett helt annat regelverk än läkemedel.
De innehåller olika typer av växtoljor och de framställs ofta i reklamen som naturliga och ofarliga. En
risk finns därför att patienter överbehandlar, och behandlar alla i familjen för säkerhets skull. Ett annat
problem kan vara att det för kunden på Apoteket inte
syns någon skillnad mellan medlen. Alla lusmedel kan
uppfattas som läkemedel och därmed framstå som
dokumenterade på samma sätt.
Thomas Jaenson presenterade en genomgång av
växtoljor, deras innehåll och effekter. Det finns två
olika typer av oljor från växter; vegetabiliska respektive essentiella (eteriska).
Kokosolja är en vegetabilisk olja, medan anisolja
och ylang-ylangolja är eteriska oljor. De senare innehåller många sekundära växtmetaboliter som kan
vara relativt högtoxiska i låga koncentrationer. Det
är potenta substanser som skulle kunna ge upphov
till biverkningar. De vegetabiliska oljorna är däremot
icketoxiska, men kan vara allergena.
De nya medlens effektivitet och troliga verkningsmekanism diskuterades. Enligt Thomas Jaensons
slutsatser har anisolja och ylang-ylangolja en biokemisk-toxisk effekt på lössen, medan kokosolja troligtvis har en fysikalisk effekt på lössen. Risken för
resistensutveckling mot växtoljor är enligt Thomas
Jaenson mycket liten, eftersom de innehåller så många
olika komponenter. Än finns inte så stor erfarenhet av
dessa medel, men ytterligare jämförande studier med
befintliga läkemedel vore önskvärt.
Resistensproblematik
I en nyligen genomförd resistensundersökning i
Danmark drogs slutsatsen att det i Danmark finns en
utbredd resistens mot malation och permetrin. Studien är ännu inte publicerad i referee-bedömd tidskrift, och det bör också påpekas att undersökningen
gjordes i orter som rapporterat stora problem med
huvudlöss. Huruvida resultatet är representativt för
hela Danmark är därför oklart. Studien har också
blivit kritiserad för den metod som användes (s.k.
dropptest).
Någon liknande undersökning har inte gjorts i
Sverige och det är därför oklart hur resistensläget ser
ut här. Troligen förekommer resistens, men vi vet
inte i vilken utsträckning. Vilken metod som skulle
användas vid en eventuell resistensundersökning, och
hur den praktiskt skulle genomföras måste fortsatt
diskuteras. Oavsett metod är en resistensprövning
komplicerad på det sättet att man måste vara på plats
där lössen förekommer.
Prioderm kutan lösning i första hand
Prioderm kutan lösning rekommenderas fortfarande
i första hand. Om det inte fungerar rekommenderas
behandling med Tenutex. Mötesdeltagarnas erfarenhet är att detta är en strategi som för närvarande
fungerar. Denna behandlingsrekommendation måste
dock fortlöpande utvärderas. Om större problem
med misstänkt resistens uppstår är det önskvärt att
detta undersöks med lämplig metod och att val av
förstahandsbehandling därefter omvärderas.
Information från Läkemedelsverket 2:2006
7
Observanda
Luskamning kan förhindra etablering
Det finns en mängd olika luskammar på marknaden,
med skillnader i material och utformning. Det går
inte att rekommendera en viss sort, eftersom olika
kammar kan fungera bäst för olika hår. Oavsett kam
är det viktigt med tekniken, att man benar upp håret
och tar lite hår i taget. Det är viktigt att vara medveten om att kamningen tar tid, och att den måste
få göra det. En grundlig våtkamning tar åtminstone
20–30 minuter, kanske ännu längre om håret är långt
och tjockt. Att kamma i vått hår med balsam i kan
underlätta.
Kamningen är framför allt viktig för att upptäcka
lössen, förhindra etablering av smitta och för att kontrollera behandlingsresultat. Luskammen kan även
användas som enda behandlingsmetod. Detta kräver
dock mycket noggrann kontinuerlig kamning under
cirka två veckor.
Viktigt med upprepad information
Ansvaret för undersökning och behandling är föräldrarnas. Det kommer hela tiden nya barn och föräldrar
in i barnomsorg och skola, och därför måste informationen om hur huvudlöss ska upptäckas och behandlas ges återkommande. Skolsköterskorna har ett stort
informationsansvar, men det är viktigt med upprepad,
likartad information från alla instanser (myndigheter,
skolhälsovården, apoteken m.fl.).
De viktigaste hållpunkterna, oavsett behandlingsmetod, är
• noggrann diagnostik och smittspårning
• noggrann och korrekt behandling med efterkontroll.
För att fortsatt kunna utvärdera behandlingsrekommendationerna är det viktigt att misstankar om resistens rapporteras till Läkemedelsverket. Det är likaså
viktigt att rapportera eventuella problem med de nya
medicintekniska produkterna.
Exarta och Melagatran dras från marknaden
AstraZeneca har beslutat att dra tillbaka Exarta från
marknaden och stoppar samtidigt två långtidsstudier
med läkemedlet. Beslutet gäller även den intravenösa
motsvarigheten, Melagatran.
Som skäl anges att man noterat fall av leverpåverkan i
långtidsstudierna och särskilt redovisas ett fall av svår leverskada. Exarta godkändes i Sverige 2004 för korttidsbehandling för att förebygga blodpropp hos patienter
som genomgått protesoperation i knä- eller höftled.
I Läkemedelsverkets biverkningsregister finns inga
rapporter om leverbiverkningar.
8
Information från Läkemedelsverket 2:2006
Inga data talar för att korttidsbehandling (11 dagar)
med Exarta innebär en ökad risk för leverskada. Därför bör de patienter som nu behandlas med Exarta
i samband med en knä- eller höftoperation inte avbryta, utan fullfölja den planerade behandlingen. Vid
tveksamhet bör behandlande läkare rådfrågas.
Patienter som ingår i de kliniska långtidsstudierna
kommer att kontaktas av den ansvarige prövaren och
erbjudas annat läkemedel.
Observanda
Nationell informationstjänst om fågelinfluensan
– 020-20 20 00
Fågelinfluensan ger upphov till många frågor. Genom
ett samarbete mellan åtta statliga myndigheter ska det
nu bli lättare för medborgarna att få svar genom ett
020-nummer.
Den som har frågor om fågelinfluensan behöver nu bara känna till ett enda telefonnummer:
020-20 20 00. Numret går till en myndighetsgemensam informationstjänst om fågelinfluensan.
För närvarande går det att ringa till numret på vardagar mellan kl. 08.00 och 20.00. På lördagar och
söndagar är öppettiderna kl. 10.00 till 15.00.
Den som ringer numret får svar direkt om frågan är enkel. I andra fall förs frågan vidare till rätt myndighet.
De åtta myndigheterna som står bakom tjänsten
är Jordbruksverket, Statens veterinärmedicinska anstalt (SVA), Socialstyrelsen, Smittskyddsinstitutet,
Livsmedelsverket, Läkemedelsverket, Arbetsmiljöverket och Krisberedskapsmyndigheten (KBM). Det är
KBM som har hållit samman arbetet med att ta fram
den gemensamma informationstjänsten.
Köp inte Tamiflu via internet
I samband med att fågelinfluensan har nått Sverige
vill Läkemedelsverket varna för de ”kampanjerbjudanden” av Tamiflu som finns på svenskspråkiga
webbplatser.
Läkemedelsverket ser allvarligt på lättillgängligheten
av läkemedlet Tamiflu via Internet och avråder bestämt
från att köpa receptbelagda läkemedel på Internet.
Det finns ingen garanti för att de läkemedel man
får är felfria. Det är alltid en risk att köpa läkemedel
från obekanta internetapotek eftersom det förekommer en omfattande försäljning av förfalskade läkemedel i världen. De läkemedel som säljs har inte undergått någon kontroll, och kan innehålla i stort sett vad
som helst. Det har förekommit beslag av rena sockerpiller, likväl som tabletter som innehåller helt andra
läkemedel än vad förpackningen anger.
Ett annat skäl till att inte använda Tamiflu utan läkarordination är att all felaktig användning av läkemedel
mot virusinfektioner ökar risken för att motståndskraftiga virusstammar uppkommer.
Läkemedelsverket rekommenderar allmänheten att
köpa sina läkemedel via Apoteket.
Tamiflu är receptbelagt och godkänt för behandling av influensa A och B hos vuxna och barn från 1
års ålder. Tamiflu är även godkänt för förebyggande
behandling mot influensa A och B hos vuxna och
ungdomar från 13 års ålder. Tamiflu är generellt sett
inget alternativ till vaccination mot influensa. Det
man i nuläget vet om läkemedlets effektivitet är baserat på dess användning vid icke pandemisk influensa
(typ A och B) och huvudsakligen hos friska vuxna.
Metylfenidat (Concerta och Ritalin) skall inte
förskrivas till patienter med kranskärlssjukdom,
oregelbunden hjärtrytm eller kraftigt förhöjt blodtryck
Amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA informerar på sin webbplats om risker för allvarliga biverkningar såsom blodtrycksstegring, hjärtinfarkt och
stroke vid behandling med centralstimulerande läkemedel vid ADHD. Enligt uppgift planerar FDA att
införa en så kallad ”black box warning” vilket innebär
att informationen om riskerna särskilt lyfts fram i informationen till patienterna.
I Sverige är två produkter med centralstimulantia
för behandling av ADHD godkända för marknadsföring, båda innehåller läkemedlet metylfenidat (Concerta och Ritalin).
Läkemedelsverket vill påminna om att i Sverige är
metylfenidat kontraindicerat hos patienter med kranskärlssjukdom, oregelbunden hjärtrytm och kraftigt
förhöjt blodtryck och läkemedlen skall ges med försiktighet till patienter med högt blodtryck.
I Läkemedelsverkets biverkningsregister finns åtta
rapporter om biverkningar såsom hjärtklappning och
blodtryckspåverkan. Inget av dessa är dödsfall.
Information från Läkemedelsverket 2:2006
9
Observanda
Hög blyhalt i ayurvediskt preparat
Ett ayurvediskt preparat, Ayu 69 Shaktiton, har visat
sig innehålla en mycket hög halt bly (www.folkhalsoguiden.se/amm). Blyhalten analyserades av Arbets- och
miljömedicinenheten inom Stockholms läns landsting
i samband med utredningen av en patient som hade
höga halter av bly i blodet.
Bly påverkar nervsystemet och skadar bl.a. också njurarna och blodbildningen. Blyförgiftning är ovanlig i
Sverige. Förgiftningsfall efter intag av ayurvedapreparat har tidigare rapporterats från flera länder (1–4).
Ayurvedisk medicin, som till stor del baseras på olika
växtmaterial, har en lång tradition i Indien. Enligt en
källa (5) ingår tungmetaller (t.ex. bly och kvicksilver) i åtminstone 35–40 % av de totalt 6 000 preparat som finns förtecknade i ayurvediska texter. I flera
länder har resultat av analyser publicerats vilka påvisar
halter av metaller som överstiger tillåtna gränsvärden
(5). Förklaringar till detta kan t.ex. vara växtplats som
är förorenad av tungmetaller eller att tungmetaller
har tillsatts i samband med tillverkningen av preparat utan att man tagit hänsyn till metallernas toxiska
egenskaper.
Ayu 69 Shaktiton är inte ett godkänt läkemedel eller naturläkemedel. Försäljning av preparatet har enligt uppgift till Läkemedelsverket upphört sedan den
höga blyhalten blev känd.
Detta fall av blyförgiftning belyser generellt vikten
av att vid oklara sjukdomstillstånd efterfråga intag av
inte bara läkemedel utan även andra produkter t.ex.
naturprodukter och kosttillskott. Läkemedelsverket
vill uppmana till rapportering om ytterligare fall av
bly- eller annan tungmetallförgiftning i samband
med intag av motsvarande preparat skulle komma till
hälso- och sjukvårdens kännedom.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
Centers for Disease Control and Prevention. Lead poisoning:
associated with use of Ayurvedic medications – five states,
2000–2003.MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2004;53:582–4.
Ibrahim AS, Latif AH. Adult lead poisoning from a herbal
medicine. Saudi Med J 2002;23:591–3.
Weide R, Engelhart S, Farber H, et al. Severe lead poisoning
due to Ayurvedic Indian plant medicine. Dtsch Med Wochenschr 2003;128:2418–20.
Frith D, Yeung K, Thrush S, et al. Lead poisoning – a differential diagnosis for abdominal pain. Lancet 2005;366:2146.
Gogtay NJ, Bhatt HA, Dalvi SS, et al. The use and safety of
non-allopathic Indian medicines. Drug Saf 2002;25:1005–19.
Förnyad risk-nyttaanalys av Strattera (atomoxetin)
En förnyad risk-nyttaanalys av Strattera (atomoxetin)
har genomförts inom ramen för EU-samarbetet mellan läkemedelsmyndigheterna och under ledning av
den engelska läkemedelsmyndigheten MHRA. Anledningen till denna genomgång var att man under
hösten 2005 i kliniska läkemedelsprövningar noterat
en ökad risk för självmordstankar och självmordsbeteende hos barn och ungdomar som behandlades med
Strattera. Information om detta har tidigare kommunicerats till förskrivare och allmänhet
(se www.lakemdelsverket.se).
Strattera, en selektiv noradrenalinåterupptagshämmare, är godkänd i ett fåtal europeiska länder för behandling av ADHD hos barn och ungdomar över sex
10
Information från Läkemedelsverket 2:2006
års ålder. Läkemedlet är ännu inte godkänt för marknadsföring i Sverige, men kan förskrivas via så kallat
licensförfarande. Under 2005 söktes licens för Strattera för omkring 600 patienter, varav ca 450 barn.
Resultatet av den förnyade risk-nyttaanalysen har
publicerats på MHRA:s webbplats (www.mhra.gov.
uk). I denna bedöms nytta/riskprofilen för Strattera
vara positiv på godkänd indikation. En uppdatering
av produktinformationen föreslås emellertid rörande
varning om risk för påverkan på hjärtats elektriska aktivitet (QT-förlängning) och kramper då sådana biverkningsrapporter har förekommit. Kramper är en
känd biverkan av alla SSRI/SNRI-preparat, och en
varning för detta föreslås således även för Strattera.
Profylax mot och reversering av blödning
orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
– Behandlingsrekommendation
Inledning
Behandling med AVK-läkemedel ställer höga krav på
förskrivaren på grund av läkemedlens smala terapeutiska fönster och behovet av individualiserad behandling. Dosen varierar mellan individer, bland annat på
grund av genetisk variation, men även hos samma individ över tid på grund av t.ex. samtidig annan sjukdom och varierande födointag. Patientens följsamhet
till behandlingen är mycket viktig och information
om vad behandlingen innebär är därför nödvändig.
Riskerna med bristande K-vitaminintag via föda samt
läkemedels- och födoämnesinteraktioner är exempel
på sådan information.
Behovet av nationella rekommendationer för profylax och behandling av AVK-relaterad blödning har
betonats från professionen och den 19 oktober 2005
anordnade Läkemedelsverket därför ett expertmöte
med syfte att utarbeta sådana riktlinjer. Rekommendationerna gäller vuxna. I de fall behandling av barn
blir aktuell bör samråd ske med koagulationsexpertis. För de flesta av nedanstående rekommendationer
saknas vetenskapligt underlag och dessa bygger därför
på expertgruppens erfarenhet, samt nationella och internationella konsensusdokument. Där vetenskapligt
stöd finns anges rekommendationsgrad i texten.
Waran (warfarin), det enda godkända AVK-läkemedlet på den svenska marknaden, stod för 10 % av de
allvarliga biverkningsrapporter som inkom till Läkemedelsverket under 2004, totalt 146 rapporter. Underrapporteringen är stor.
Förbrukningen av warfarin motsvarar en prevalens
på cirka en Waranbehandlad per 100 invånare, vilket
motsvarar cirka 90 000 patienter totalt i Sverige. För
patienter med intolerans mot warfarin kan behandling
med Marcumar (fenprokumon) och Sintrom (acenokumarol) bli aktuell genom licensförskrivning. (Observera att dessa läkemedel har annan farmakokinetik
än warfarin.) Under 2004 och t.o.m. den 7 oktober
2005 har 36 kliniklicenser beviljats för Marcumar och
individuell licens har beviljats till 191 patienter. Under samma tid har licens för Sintrom beviljats för 22
patienter.
Faktaruta 1.
AVK-läkemedel
Godkänt läkemedel:
Waran, (warfarin) pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 15 mg, tablett 2,5 mg.
Efter avbruten behandling avtar AVK-effekten under 2–7 dygn (halveringstid 30–50 timmar).
Läkemedel som endast kan förskrivas på licens.
Marevan (warfarin utan färgämne).
Marcumar (fenprokumon). Effekten kan kvarstå i 7–10 dygn.
Sintrom (acenokumarol). Effekten kvarstår i 1–2 dygn.
Information från Läkemedelsverket 2:2006
11
Behandlingsrekommendation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
Faktaruta 2.
Alternativ för reversering av AVK-läkemedels antikoagulativa effekt
K-vitamin
Effekten av K-vitamin ses efter några timmar och blir maximal cirka 24 timmar efter tillförsel. Effekten är
dosberoende och man bör vara medveten om att en onödigt hög dos kan medföra långdragna problem
med titrering av AVK-dosen. Vanligen är 2 mg tillräckligt för att minska ett terapeutiskt PK-INR (2,0–3,0)
till under 1,5 på ca 12–16 timmar. K-vitamin kan ges intravenöst och peroralt. Intravenös tillförsel ger en
mer förutsägbar och därmed säkrare effekt. Injektionsvätskan kan ges peroralt.
Godkända läkemedel:
Konakion Novum, injektionsvätska, lösning 10 mg/mL
Konakion, tuggtablett 10 mg
Läkemedel som endast kan förskrivas på licens:
Konakion MM (injektionsvätska 10 mg/mL, ampull om 0,2 mL)
Protrombinkomplexkoncentrat
Protrombinkomplexkoncentrat med faktor II, VII, IX och X bör användas när snabb reversering krävs
och innebär inte volymbelastning. Produkterna är framställda ur stora plasmapooler och har genomgått
virusinaktivering.
Ocplex (500 IE/förpackningsenhet) är ett nyligen godkänt läkemedel. Produktens specifika aktivitet är
25 IE/mL uttryckt som faktor IX-aktivitet, vilket innebär att förpackningens innehåll av faktor II, VII och
X kan vara lägre.
Prothromplex-T och Beriplex är två protrombinkomplexkoncentrat som förskrivits via licensförfarande.
Det godkända alternativet, Ocplex, bör användas när protrombinkomplexkoncentrat skall ges. Effekten av
faktorkoncentrat börjar avta efter 6–8 timmar.
Plasma
Färskfryst och färsk plasma (det senare ej tillgängligt på alla sjukhus) är likvärdiga vid AVK-reversering men
är inte förstahandsalternativ vid allvarlig blödning. Effekten avtar successivt efter ca sex timmar. Den stora
volym som krävs (10–30 mL/kg kroppsvikt) för att sänka PK-INR till önskad nivå är inte alltid möjlig att
tillföra under kort tid. Vidare är förberedelsetiden med blodgruppering/bastest samt upptining av plasma
oftast oacceptabelt lång.
Octaplas, frystorkad virusinaktiverad plasma, är godkänt som läkemedel och har relativt nyligen börjat
marknadsföras i Sverige. Nationellt konsensus om dess plats i terapin saknas.
Rekommendationer:
Alla enheter som sköter AVK-patienter bör ha K-vitamin tillgängligt. Det är viktigt att ha tillgång till den
intravenösa beredningsformen av Konakion, vilken
kan ges peroralt och i låga doser.
Åtgärder vid för högt PK-INR hos
poliklinisk patient med adekvat
födointag som inte har symtom på
blödning (Rekommendationsgrad C)
•
•
•
12
PK-INR > 8,0: Håll kontakt med patienten. Gör
uppehåll med warfarinbehandlingen. PK-INRvärdet bör kontrolleras inom två (tre om helg
ligger emellan) dagar. Ge Konakion, 2 mg peroralt av den intravenösa lösning om det finns risk
för att enbart Waranuppehåll inte ger förväntad
sänkning av PK-INR, och vid hög blödningsrisk.
PK-INR 6,0–< 8,0: Håll kontakt med patienten. Gör uppehåll med warfarin i två dagar, därefter nytt PK-INR och ny dosering. Ge Konakion
2 mg peroralt vid bedömd hög blödningsrisk.
PK-INR 4,0–< 6,0: Håll kontakt med patienten. Gör uppehåll med warfarin en till två dagar,
därefter nytt PK-INR.
Information från Läkemedelsverket 2:2006
Hos patienter med inadekvat födointag och tillfälligt
höga PK-INR tas ställning till K-vitamintillskott i form
av Konakion. PK-INR bör kontrolleras tills födointaget normaliserats och terapeutisk nivå uppnåtts.
Förslag på åtgärder vid för högt PK-INR
hos inneliggande patient med nedsatt
födointag eller hög blödningsrisk
(Rekommendationsgrad D)
•
•
•
Överväg uppehåll med Waran tills patientens tillstånd stabiliserats
Överväg att ersätta Waranbehandlingen med lågmolekylärt heparin när PK-INR sjunkit
Överväg Konakion vid PK-INR över 3,0.
Behandling vid allvarlig blödning
(Rekommendationsgrad B)
Med allvarlig blödning avses en symtomatisk blödning som drabbar vitala organ och funktioner såsom,
hjärnan, andningsvägar, ryggmärg, muskel (kompartmentsyndrom) samt övre gastrointestinalkanalen. Vid
misstanke på intrakraniell blödning under pågående
warfarinbehandling är snabb diagnostik och behandling av yttersta vikt för prognosen.
Behandlingsrekommendation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
Vanligen krävs att PK-INR minskas till under 1,5 för
att blödningen skall avstanna. För att snabbt minska
PK-INR ges till vuxna protrombinkomplexkoncentrat (Ocplex) i en inledande dos på 10–30 enheter/
kg, vanligen avrundat till hel förpackning, beroende
på PK-INR samt blödningens karaktär. Totala initialdosen torde dock sällan behöva överstiga 1 500 enheter (Rekommendationsgrad B) samt 10 mg K-vitamin intravenöst. Om protrombinkomplexkoncentrat
inte finns tillgängligt kan plasma (20–30 mL/kg) ges
istället. För närvarande kan rekommendation för användning av rekombinant faktor VIIa-läkemedel ej
ges på grund av bristande dokumentation på denna
indikation.
Behandling vid mindre allvarlig blödning
I denna situation ges K-vitamin och Waran sätts tillfälligt ut. Undantagsvis, vid behov av snabbare blodstillning, kan dessutom protrombinkomplex ges. Som
alternativ kan plasma övervägas.
Behandling inför kirurgi
Behandling inför akut större kirurgi som kräver
god hemostas
• Vid allvarlig pågående blödning där omedelbar kirurgi krävs: ge 10 mg K-vitamin intravenöst och
protrombinkomplex (till vuxen ges en inledande
dos på 10–30 IE/kg, se ovan)
• När kirurgi kan vänta 6–12 timmar: K-vitamin
ges intravenöst. Om möjligt avvakta svar på nytt
PK-INR taget efter ca 12 timmar. Eventuellt
kompletteras i anslutning till ingreppet med protrombinkomplexkoncentrat eller plasma.
Behandling inför elektiv operation
Inför elektiv operation bör som regel den AVK-ordinerande mottagningen kontaktas. Mindre operationer kan genomföras vid ett PK-INR < 2,1. Större
ingrepp kräver PK-INR < 1,5. Dosminskning av Waran som leder till ett PK-INR på < 1,8 medför ökad
risk för tromboemboliska komplikationer. Risken är
högre hos patienter som nyligen (senaste två till tre
månaderna) (Evidensgrad 2C) haft en trombos eller
emboli och patienter med mekanisk hjärtklaffprotes
och patienter med förmaksflimmer associerat med
mitralklaffstenos, uttalad hjärtsvikt och/eller tidigare
emboli tillhör också en högriskgrupp. Tiden under
vilken PK-INR är subterapevtiskt bör begränsas.
Om möjligt bör man undvika kirurgi under tre
månader efter en tromboembolisk episod. När det
gått mer än sex månader efter trombosinsjuknandet
är risken med ett kortvarigt uppehåll med warfarin
relativt låg (Rekommendationsgrad A).
Warfarinbehandling inför operation:
Warfarin sätts ut tre dagar före operationen och PKINR kontrolleras dagen före operationen. Vid låga
veckodoser, dvs. < 10 mg warfarin per vecka, sätts
warfarinet ut fem dagar före operationen. För högt
PK-INR dagen före operation kan reverseras med
K-vitamin. Lågmolekylärt heparin (LMH) ges i ortopedkirurgisk profylaxdos mot venös tromboembolism (VTE) och påbörjas kvällen före operationen.
Om PK-INR ligger på önskad nivå på operationsdagen genomförs operationen. Warfarin bör återinsättes så snart som möjligt efter operationen. LMH sätts
ut då PK-INR åter stigit till 1,8 eller högre.
Hos högriskpatienter (se ovan) ges 50 % högre dos
LMH än vid rutinprofylax. Dosjustering nedåt bör
dock övervägas hos patient med nedsatt njurfunktion
eller trombocytopeni med trombocytantal under 30–
50 × 109/L.
Faktaruta 3
Rekommenderade intervall för PK-INR vid vissa ingrepp (Rekommendationsgrad B)
Tandextraktion: 2,0–2,5, vid möjlighet till lokal hemostas + tranexamsyra lokalt, annars 1,8–2,0
Kataraktoperation: 2–3
Endoskopi med biopsi: ≤1,5
Endoskopi utan biopsi: ≤ 3,0
Lumbalpunktion: < 1,5
Ledpunktion: ≤ 1,8
Pleurapunktion: ≤ 1,8
Lever/njurbiopsi: ≤ 1,5
Regional anestesi bör undvikas
Information från Läkemedelsverket 2:2006
13
Behandlingsrekommendation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
Kvalitetsgradering av evidens
(efter NHS Research and Developement, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels).
1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet
1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie
1 c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla
2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet
2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida
konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)
2 c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”)
3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet
3 b Individuella fall-kontrollstudier
4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet
5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.
Gradering av rekommendationer
A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c
B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b
C Baseras på evidensgrad 4
D Baseras på evidensgrad 5
14
Information från Läkemedelsverket 2:2006
Behandlingsrekommendation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
Deltagarlista
Deltagarnas jävsförhållanden kan erhållas från Läkemedelsverket.
Senior expert Jane Ahlqvist Rastad
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Leg sjuksköterska Eva Lindén
Malmö koagulationscentrum
Universitetssjukhuset MAS
205 02 Malmö
Professor Björn Beermann
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Med dr Bengt Ljungberg
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Professor Erik Berntorp
Malmö koagulationscentrum
Universitetssjukhuset MAS
205 02 Malmö
Överläkare Gerd Lärfars
Hematologsektionen
VO Medicin
Södersjukhuset
118 83 Stockholm
Projektsamordnare Christina Brandt
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare Anders Carlsson
Koagulationsmottagningen
Karolinska Universitetssjukhuset, Solna
171 76 Stockholm
Specialistläkare Anna Eelde
Koagulationsmottagningen
Karolinska Universitetssjukhuset, Solna
171 76 Stockholm
Docent, överläkare Jan-Håkan Jansson
Med/ger klin
Skellefteå lasarett
931 86 Skellefteå
Docent Hans Johnsson
Akutmedicinska mottagningen
F4 01
Karolinska Universitetsjukhuset, Solna
171 76 Stockholm
Apotekare Malin Johansson
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Docent, Överläkare Ulf Schött
Anestesi & Akutkliniken
Länssjukhuset
301 85 Halmstad
Professor Agneta Siegbahn
Koagulationsmottagningen
Akut/Medicindivisionen
och Klinisk kemi och farmakologi
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Överläkare Lennart Stigendal
Koagulationscentrum
SU/Sahlgrenska
413 45 Göteborg
Docent Peter Svensson
Malmö koagulationscentrum
Universitetssjukhuset MAS
205 02 Malmö
Överläkare Jonas Wallvik
Medicinklin
Länssjukhuset
851 86 Sundsvall
Professor Tomas Lindahl
Klin kem lab
Universitetssjukhuset
581 85 Linköping
Information från Läkemedelsverket 2:2006
15
Bakgrundsdokumentation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
Profylax mot och reversering av blödning
orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
– Bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas enskilda manuskript.
Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Presentation av AVK-läkemedel. Indikation och
användning. Biverkningar med särskilt fokus på
blödningar
Peter Svensson
Kumariner eller s.k. Anti-Vitamin-K-antagonister
(AVK-läkemedel) har använts i sjukvården sedan över
50 år (1) Effekten av AVK-läkemedel är väldokumenterad för primär- och sekundärprevention av venös
tromboembolism (VTE) (2), prevention av systemisk
tromboembolism hos patienter med förmaksflimmer
och mekanisk hjärtklaff (3,4).
I klinisk praxis är AVK-läkemedel en utmaning att
använda på grund av;
1. smalt terapeutiskt fönster
2. individuell dos-responskurva
3. interaktioner med föda och läkemedel (5)
4. kräver laboratoriekontroll och standardisering av
denna (6)
5. dosering och problem runt denna med bland annat kommunikation mellan patient och ordinatör,
compliance (7) till given ordination.
AVK-läkemedel som warfarin utövar sin antikoagulanta effekt genom att interferera med vitamin K och
därigenom modulera γ-karboxyleringen av glutamat
på de K-vitaminberoende koagulationsproteinerna
(faktor II, VII, IX, X, protein C och protein S) (8).
De K-vitaminberoende koagulationsfaktorerna kräver γ-karboxyleringen för att kunna utöva sin prokoagulanta aktivitet och behandling med t.ex. warfarin
leder till produktion i levern av partiellt karboxylerade och dekarboxylerade proteiner med reducerad
koagulationsaktivitet (8).
I Sverige är warfarin den mest använda kumarinen
i klinisk praxis. Warfarin absorberas snabbt och har
hög biotillgängliget och når maximal blodkoncentration efter cirka 90 minuter efter per oral administration. Halveringstiden för warfarin är 36–42 timmar,
cirkulerar bundet till plasmaproteiner, främst albumin
och ackumuleras i levern där den är biologiskt aktiv.
Dos-responsförhållandet av warfarin är multifaktoriellt och påverkas av genetiska faktorer (8) och omgivningsfaktorer som sedan kan påverka absorptionen
och farmakodynamik och kinetik av warfarin. Muta-
16
Information från Läkemedelsverket 2:2006
tioner i genen som kodar för vitamin K epoxide reduktas komplex 1 (VKORC1) har beskrivits (38) och
har använts för att stratifiera patienter i låg intermediär samt högdos med warfarin (39). Dosalgoritmer
håller på att testas där bland annat ålder, kroppsstorlek och genetik (VKORC1, CYP2C9) använts och
tycks kunna prediktera warfarindos (40), dock är det
i nuläget svårt att använda detta i klinisk praxis och
mer forskning krävs.
Den antitrombotiska effekten av warfarin mäts i
Sverige med s.k. Owren protrombintid och resultatet
uttrycks som international normalized ratio (INR) (6).
Peroral behandling med antikoagulatia är en effektiv
behandling av VTE, prevention av embolikomplikationer hos patienter med förmaksflimmer och eller mekanisk hjärtklaff (2,3,4), komplikationerna till
behandlingen är välkända i form av allvarliga blödningar (9) och s.k. mindre blödningar som ej kräver
sjukvårdskontakt (10). I Sverige fördelar sig indikationerna för warfarinterapi enligt följande, cirka 45 %
förmaksflimmer, VTE 25 %, mekanisk hjärtklaff 20 %
och övriga 10 % (11). En viktig fråga är hur stor riskökningen med perorala antikoagulantia är och vilka
riskfaktorerna är och detta skall naturligtvis vägas
mot den skyddseffekt patienten har av behandling
med perorala antikoagulantia.
Nyttoeffekt av peroral antikoagulantia
En stroke kan vara förödande för den enskilda individen, men innebär också stora åtagande för anhöriga,
samhälle och sjukvården (12), och cirka 20–30 % av
alla stroke anses vara relaterade till förmaksflimmer
(13). Mekanisk hjärtklaff med dåligt inställd antikoagulantia är ett risktillstånd med hög komplikationsrisk bland annat i form av embolisering till hjärna
(14). På ett liknande sätt finns ett stort patientperspektiv på VTE-sjukdomen om de inte behandlas på
ett optimalt sätt i form av bensår, recidiv av VTE och
plötslig död osv. (15).
Bakgrundsdokumentation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
Stroke och perifer embolisering
Incidensen av stroke anges till cirka 1–2/1000 och
år och ökar med åldern och cirka 20–30 % av stroken
kan associeras till förekomsten av förmaksflimmer
(13,16). Vid förmaksflimmer med riskfaktorer och
mekanisk hjärtklaff är risken stor för stroke och perifer embolisering och med adekvat antikoagulantiabehandling (INR 2,0–3,0 och i vissa fall upptill 4,0)
kan denna risk reduceras från cirka 5–10 % per år till
1 % (8,14,17,18). I en metaanalys (19) av dosjusterad
(INR 2,0–4,5) AVK-terapi reducerades strokefrekvensen med 62 % och den absoluta riskreduktionen
för primärprevention var 2,7 % och för sekundärprevention 8,4 % per år. I samma metaanalys beräknades risken att drabbas av stroke per år utan terapi för
primärprevention (låg 1 %, moderat 3,5 %, hög 6 %)
och för sekundärprevention (12 %), vilket indikerar
att AVK-terapi är mycket effektiv behandling i rätt
grupp av patienter.
Venös tromboembolism
Incidensen av objektivt verifierad VTE i befolkningen
uppskattas till 1–2/1000 och år (20). Venös tromboembolism har en hög recidivrisk som generellt kan
uppskattas till 5–10 % per år beroende på associerade
riskfaktorer (2). Olika INR-nivåer av peroral antikoagulantia (warfarin) har testats på recidivrisken av
VTE, placebo mot s.k. lågdos terapi (warfarin) (21)
och lågdosterapi mot konventionell (warfarin) terapi
(22). Dessa studier fann att recidivrisken av VTE var
i placebogruppen 7,2 %, lågdosgruppen (INR 1,5–
2,0) 1,1–2–6 % och i gruppen med konventionell terapi (INR 2,0–3,0) 0,9 %.
Allvarliga komplikationer till peroral
antikoagulantia
Här är det viktigt att definiera vad som menas med
en allvarlig komplikation och ISTH har föreslagit en
definition av detta (23) enl:
1. fatal blödning och eller
2. symtomatisk blödning i ett kritiskt område eller
organ, såsom intrakraniellt, intraspinalt, intraoculärt, retroperitonealt, intraartikulärt eller perikardiellt eller intramuskulärt med kompartmentsyndrom och eller
3. blödning som orsakar ett Hb-fall på 20 g/L eller
mer, eller leder till blodtransfusion av två eller fler
enheter blod.
Allvarlig blödning
Från studier (17,18,21,22) rapporteras allvarlig blödning relaterat till warfarin hos cirka 1–3 % av patienterna som följts i dessa prospektiva randomiserade
studier. I en metaanalys av VTE-studier rapporteras
allvarlig blödning hos 7,2 % av patienterna och av
dessa var 1,3 % fatala (24). I denna studie noterades
att allvarliga blödningar förekom under de tre första månaderna av behandlingen hos 2,1 % och under
första året därefter hos 2,7 %. I en italiensk prospektiv multicenterstudie noterades 1,1 % allvarliga blödningar (25).
CNS-blödning
Riskökningen för CNS-blödning under warfarinbehandling kan uppskattas till 8–10 gånger jämfört med
en obehandlad population dvs. runt 1 % per år (26).
Från randomiserade studier rapporteras förekomst
av intracerebral blödning till 0,1–0,2 % för warfarin
(17,18) och förklaringen till dessa siffror är rimligen inklusions- och exklusionskriterier. Intrakraniell
blödning relaterad till antikoagulantia i en metaanalys av VTE (24) var de första tre månaderna 1,48 %
och därefter 0,65 % per år. Prognosen vid antikoagulantiarelaterad CNS-blödning är dålig, mortaliteten
är 45–55 % inom 30 dagar (26,27) att jämföra med
hemorragiska stroke som ej är relaterade till perorala
antikoagulanti där 30-dagarsmortaliteten uppskattas
till cirka 20 % (26). Långtidsprognosen för gruppen
med antikoagulantiarelaterad blödning är dålig där
mortaliteten i en svensk studie var 76 % efter 3,5 års
uppföljning (27).
Riskfaktorer för blödning
En rad sjukdomstillstånd såsom hypertoni, cerebrovaskulär sjukdom, stroke, hjärt- och njurinsufficiens
och malignitet är tillstånd som associerats till ökad
blödningsrisk under peroral antikoagulationsbehandling med AVK-läkemedel (9). Två riskfaktorer diskuteras närmare är ålder och INR-värde som prediktorer för blödning.
Ålder
Ålder verkar vara en oberoende riskfaktor för CNSblödning och ett flertal studier visar på ett klart samband med ålder och blödning (9). Incidensen av s.k.
major bleeding ökar gradvis 1,5 % < 60 år, till 4,2 %
per år för patienter över 80 år (28). Ett flertal studier visar på samma förhållande och brytpunkten där
blödningsrisken verkligen ökar ligger mellan 80–85
år (26,29).
Fördelat på lokalisation av s.k. major bleeding
(sjukhuskrävande) (28), är gastrointestinal vanligast
(45 %), därefter muskel/hud (15–25 %), CNS (10–
20 %), urinvägar (10–15 %) övriga är mindre vanliga
t.ex. led, lunga och näsblödning som kräver sjukhusvård. AVK-behandling med intensitet INR 2,0–3,0
ger en god nyttoeffekt att förhindra stroke vid förmaksflimmer med en liten total risk att drabbas av en
allvarlig blödning och var i dessa studier också associerad med en reducerad totalmortalitet (30).
Behandlingsintensitet – nivå INR
I Sverige är andel INR-värden inom målområdet i
rutinsjukvård cirka 70–75 % hos patienterna vid 34
medicinkliniker enligt beräkningsmetod (time-inrange) beskriven av Rosendaal et al. (31). Internationella multicenterstudier når INR-kontroll inom
Information från Läkemedelsverket 2:2006
17
Bakgrundsdokumentation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
predefinierat målområde 2,0–3,0 hos 66 % och om
målområdet vidgas till 1,8–3,2 hos 83 % av patienterna (17,18).
Intensiteten av AVK-terapin dvs. INR-nivån är en
viktig oberoende riskfaktor för allvarlig blödning och
CNS-blödning, oberoende av indikation för behandlingen och risken för en blödningskomplikation ökar
dramatiskt vid INR > 4,0 till 5,0 (32,33). Svängande
INR-värden är också associerat med en ökad blödningsrisk (9), INR-värden är ingen optimal metod att
prediktera vem som får en blödning. Värdet är oftast
inom normalområdet innan blödningsepisoden eller
endast lätt förhöjt (34). I samband med blödningsepisoden noteras många gånger ett INR-värde inom
terapiområdet eller endast lätt höjt och man ser höga
värden hos en mindre andel (9,26,34). Höga INRvärden är också associerat med ökad mortalitet (35),
varför noggrann kontroll är viktig.
Rapporteringen och registrering av allvarliga blödningar t.ex. CNS blödningar i Sverige får anses som
undermålig (11) och anger ett mått på 0,2–0,4 % per
år då studier indikerar att risken är 1 % (26).
Risken att drabbas av komplikationer till behandling med AVK-läkemedel måste sättas i relation till
vinsten med behandlingen. Den typen av data är
generellt inte känd, men kan uppskattas från litteraturen att i en liknande patientgrupp utan AVK-läkemedel skulle risken för stroke eller recidiv av VTE
med komplikationer vara mellan 5–10 % per år och
kanske större under vissa omständigheter (14,36,37).
Denna riskökning ska då vägas mot risken att drabbas av en allvarlig blödning som kan uppskattas till
1–3 % beroende på riskfaktorer där ålder är en tydlig
sådan. Vid bedömningen av blödningskomplikationer utifrån litteraturen finns en stor heterogenicitet
främst beroende på definition av begreppet allvarlig
blödning, men naturligtvis också på studieupplägg
lägre vid randomiserade kontrollerade studier (RCT)
med läkemedel och högre i t.ex. cohorter med uppföljningsdata. I Sverige behandlas i dag strax över
1 % av befolkningen med AVK-läkemedel dvs. cirka
100 000 patienter, och andelen som behandlas och
är över 80 år har ökat de senaste tio åren och är idag
cirka 30 % (personligt meddelande Dr L Stigendal,
Sahlgenska Universitetssjukhuset Göteborg, Dr P
Svensson, UMAS; Malmö) av populationen. Risken
i denna population att drabbas av komplikationer till
en värdefull behandling är extra stor och risken att
drabbas av en allvarlig blödning kan vara så stor som
4 % per år (26,28,29).
Referenser
1.
2.
18
Sadler JE. Medicine: K is for koagulation. Nature
2004;427:493–4.
Buller HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Antithrombotic Therapy for Venous Thromboembolic Disease. The Seventh ACCP
Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Theraphy
Chest 2004;126:401–28.
Information från Läkemedelsverket 2:2006
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Singer DE, Albers GW, Dalen JE, et al. Antithrombotic
Therapy in Atrial Fibrillation: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Theraphy Chest
2004;126:429–56.
Salem DN, Stein PD, Al-Ahmed A, et al. Antithrombotic
Therapy in Valvular Heart Disease – Native and Prosthetic:
The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and
Thrombolytic Theraphy Chest 2004;126:457–82.
Holbrook AM, Pereira JA, Labris R, et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med 2005;165:1095–106.
Hillarp A, Egberg N, Nordin G, et al. Local INR calibration
of the Owren type prothrombin assay greatly improves the
intra- and interlaboratory variation. A three-year follow-up
from the Swedish national external quality assessment scheme
Thromb Haemost 2004;91:300–7.
Lefant C. Clinical research to clinical practice – lost in translation ? N England J Med 2003;349:868–74.
Ansell J, Hirsh J, Poller L, et al. The Pharmacology and
Management of Vitamin K Antagonists: The Seventh ACCP
Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Theraphy
Chest 2004;126:204–33.
Levine MN, Raskob G, Beyth RJ, et al. Hemorrhagic Complikations of Anticoagulant Treatment:The Seventh ACCP
Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Theraphy
Chest 2004;126:287–310.
Själander A, Friberg B, Svensson P, et al. Menorrhagia and minor bleeding in women on oral anticoagulation. Submitted.
Verksamhetsuppföljning 2003 för Internmedicinska kliniker.
www.sim.nu
Socialstyrelsens riktlinjer för strokesjukvård 2005, Medicinskt
och hälsoekonomiskt faktadokument, remissversion, www.socialstyrelsen.se/Publicerat/2005/8689/2005-102-2.htm
Warlow C, Sudlow C, Dennis M, et al. Stroke. Lancet
2003;362:1211–24.
Cannegieter SC, Rosendaal FR, Briët E. Thromboembolic
and bleeding complications in patients with mechanical heart
valve protheses. Circulation 1994;89:635–41.
Buller HR, Sohne M, Middeltorp S. Treatment of venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2005;3:1554–60.
Johansson B, Norrving B, Lindgren A. Increased stroke incidence in Lund-Orup, Sweden, between 1983 to n1985 and
1993 to 1995. Stroke, 2000;31:481–6.
Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor
ximelagatran compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomised controlled trail. Lancet 2003:362:1691–8.
Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients
with nonvalvular atrial fibrillation. A randomized trail. JAMA
2005:293:690–8.
Hart RG, Benavente O, McBride R, et al. Antithrombotic
Therapy to prevent Stroke in patients with atrial fibrillation: a
meta-analysis. Ann Intern Med 1999;131:492–501.
Kearon C, Salzman EW, Hirsh J. Epidemiology, pathogenesis,
and natural history of venous thrombosis. In Colman RW,
Hirsh J, Marder VJ, et al. eds. Hemostasis and Thrombosis:
basis, principles and clinical practice, 4th edition. Philadelphia:
Lippincott Williams and Wilkins. 2001:1153–78.
Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, et al. For the PREVENT Investigators. Long-term. Low-intensity warfarin therapy for prevention of recurrent venous thromboembolism. N
Engl J Med 2003;348:1425–34.
Kearon C, Ginsberg J, Kovacs MD, et al. For the ELATE
Investigators. Comparison of Low-Intensity warfarin therapy
with conventional-intensity warfarin therapy for long-term
prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J
Med 2003;349:631–9.
Bakgrundsdokumentation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
23. Schulman S, Kearon C. On behalf of the subcomittee on control of anticoagulation of the Scientific and Standardization
committee of the International Society on Thrombosis and
Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigation of antihemostatic medicinal products in non-surgical
patients. Scientific and Standardization Committee Communication. J Thromb Haemost 2005;3:692–4.
24. Linkins L-A, Choi PT, Douketis JD. Clinical Impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant theraphy for venous
thromboembolism. A meta-analysis. Ann Intern Med 2003:
139: 893–900.
25. Palareti G, Leali, N, Coccheri S, et al. Bleeding complications
of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study (ISOCAT) Lancet 1996;348:423–28.
26. Själander A, Engström G, Berntorp E, et al. Risk of haemorrhagic stroke in patients with oral anticoagulation compared
with the genaral population. J Intern med 2003;254:434–8.
27. Sjöblom L, Hårdemark H-G, Lindgren A, et al. Management
and prognosttic features of intracerebral hemorrhage during
anticoagulant therapy. A Swedish multicenter Study Stroke
2001;32:2567–74.
28. Torn M, Bollen LEM, van der Meer FJM, et al. Risk of oral
anticoagulant therapy with increasing age. Arch Intern Med
2005;165:1527–32.
29. Fang MC, Chang Y, Hylek EM, et al. Advanced age, anticoagulation intensity, and risk for intracraniel hemorrhage among
patients taking warfarin for atrial fibrillation. Ann Intern Med
2004;141:745–52.
30. Go AS, Hylek EM, Chang Y, et al. Anticoagulation therapy for
stroke prevention in atrial fibrillation. How well do randomized
trails translate into clinical practice ? JAMA 2003;290:2685–92.
31. Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJ, et al. A
method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost 1993;69:236–9.
32. Hylek EM, Singer DE. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin. Ann Intern Med
1994;120:897–902.
33. Cannegieter SC, Rosendaal FR, Wintzen AR, et al. Optimal
oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart
valves. N Engl J Med 1995;333:11–7.
34. Kucher N, Connolly S, Beckman JA, et al. International Normalized Ratio increase before warfarin-associated hemorrhage. Arch Intern Med 2004;164:2176–9.
35. Odén A, Fahlén M. Oral anticoagulation and risk of death: a
medical record linkage study BMJ 2002;325:1073–5.
36. Hutten BA, Prins MH. Duration of treatment with vitamin K
antagonists in symtomatic venous thromboembolism (Cohrane Review) In: The Cohrane Libary, Issue 1, 2003. Oxford:
Update Software.
37. Segal JB, McNamara RL, Millar MR, et al. Anticoagulants
or antiplatelet therapy for non-reumatic atrial fibrillation and
flutter (Cohrane Review) In: The Cohrane Libary, Issue 1,
2003. Oxford: Update Software.
38. Rost A, Fregin A, Ivaskevicius V, et al. Mutations in VKORC1
cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. Nature 2004;427: 537–41.
39. Rieder M, Reiner A, Gage B, et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. N Engl
J Med 2005;352:2285–93.
40. Sconce E, Khan T, Wynne H, et al. The impact of CYP2C9
and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new
dosing regimen. Blood 2005;106:2329–33.
Information från Läkemedelsverket 2:2006
19
Bakgrundsdokumentation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
Lokala och internationella riktlinjer och
konsensusrapporter för att minska risken för blödning
vid Waranbehandling, behandla överkoagulation och
för att reversera Waraneffekten vid allvarlig blödning
och inför kirurgiska ingrepp
Hans Johnsson
Försäljningen av Waran i Sverige har under de senaste
tio åren ökat med 10 % per år och ökningen synes bestå. Waran är ett effektivt läkemedel mot blodpropp
men Waranbehandling är också förknippad med allvarliga blödningar som förekommer i stort sett i samma
omfattning oberoende av indikation för behandling.
Allt fler patienter och allt större andel av behandlade patienter behandlas på kardiell indikation (förmaksflimmer, mekanisk hjärtklaffprotes och instabil
kranskärlsjukdom) där Waranbehandlingen inte sällan kombineras med acetylsalicylsyra (ASA) som ett
trombocythämmande medel antingen på grund av
att det finns en dubbel indikation eller för att få en
förstärkt effekt.
Allt fler och allt större andel av behandlade patienter är och blir äldre (över 80 år) med en allt större
andel kvinnor. Med ålderdom ökar känsligheten för
Waran och därmed, speciellt hos kvinnor, risken för
allvarlig intracerebral blödning vid höga PK-INRvärden (INR över 3) (1).
Andra sjukdomar tillkommer likaså behandling
med läkemedel son interagerar med Waran. Kognitiva funktioner, delvis relaterade till strukturella förändringar i hjärnan (leukoaraiosis) (2) försämras med
åldern, ledbesvär och påverkat allmäntillstånd ökar
risken för fallolyckor och gör det svårare att komma
till Waranmottagning för kontroll och äldre utsätts i
allt större utsträckning för stora kirurgiska ingrepp.
Födointaget hos äldre personer är sällan varierande
och ibland bristfälligt. Detta leder till K-vitaminbrist
när kosten inte innehåller ens det basala dygnsbehovet (100 mikrogram) (3,4,5) och kan resultera i en
exessiv Waraneffekt. Ett bristande födointag är, om
inte den vanligaste orsaken så ändå, en vanlig orsak
till ett omotiverat högt PK-INR under Waranbehandling.
Nya, till synes lovande, antitrombotiska läkemedel
med kortare anslag, kortare halveringstid och därmed
mindre krav på specifik antidot, som påverkas mindre
av kost och andra läkemedel, som kan ges peroralt,
en eller två gånger per dag, i standardiserad dos, utan
speciella kontroller prövas och har prövats i stora kliniska studier (6). Men, ännu har inget medel visat
sig bättre och säkrare än Waran och det verkar som
att Waran kommer att bibehålla sin plats, åtminstone
under de närmaste åren.
20
Information från Läkemedelsverket 2:2006
Att reducera förekomsten och konsekvenserna av
blödningar innefattar förebyggande åtgärder och
riktlinjer för handläggning.
Nedanstående sammanställning grundar sig på
svenska vårdprogram från Södra Sjukvårdsregionen,
Västra Götalandsregionen och Stockholms Läns
Landsting samt på internationella riktlinjer och konsensusrapporter (7–18).
Förebyggande åtgärder
Allmänna åtgärder
- Avsluta Waranbehandling om det inte finns en
klar indikation eller om den ursprungliga indikationen inte längre är aktuell.
- Pröva regelbundet (minst årligen) om värdet av
fortsatt behandlingen är rimligt i förhållande till
dess risker. Avsluta behandlingen om riskerna
överväger nyttan.
- Identifiera patienter med hög risk för blödningskomplikation och överväg om det finns alternativ
behandling.
- Välj lägsta effektiva INR-målvärde, speciellt hos
äldre patienter och andra med hög risk för blödningskomplikation.
- Optimera andra riskfaktorer för blödning, exempelvis, och inte minst, högt blodtryck.
- Vid övre gastrointestinal blödning har en studie
antytt att erradikering av helicobacter pylori kunnat förhindra recidivblödning (19) och vid venös
trombossjukdom kan, i vissa fall, långtidsbehandling med LMH (lågmolekulärt heparin) vara ett
bättre alternativ än Waran.
- Försäkra en god patientinformation om Waran
och Waranbehandling. Detta är ofta försummat.
- Regelbunden, lättillgänglig kontroll på mottagning med tränad personal.
- Låt patienten direkt ta del av sitt aktuella INRvärde.
- Undvika interagerande medicinering och informera om hur alkohol påverkar Waranbehandlingen.
- Klara, skrivna riktlinjer om hur patient och mottagning skall förfara i olika situationer (tandläkarbesök, endoskopi med biopsi, operationer,
infektioner, utlandsresa, graviditet, maginfluensa,
depression, vid blödning etc).
Bakgrundsdokumentation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
I vissa situationer behöver
Waranbehandlingen reverseras
eller tillfälligt avbrytas pga. för hög
intensitet, inför kirurgi eller vid
blödning
Metoder:
- Endast uppehåll med Waranbehandlingen.
- K-vitamin.
- Plasma.
- Protrombinkomplexkoncentrat (PKK).
- Faktor VIIa.
Allmänna faktorer som bör beaktas:
Inför kirurgi
- En blodtransfusionskrävande blödning innebär en koagulationsaktivering och därmed extra
trombosrisk.
- Avvakta om möjligt med ingreppet två till tre
månader efter en trombosepisod, akut koronart
syndrom eller graviditet.
- Bedöm patientens risk för trombos och sätt denna i relation till planerat ingrepp.
- Begränsa tiden för uppehåll med Waran och subterapeutisk INR. Ju större tromboembolirisk, ju
mer angeläget.
- Uppehåll med trombocythämmande medel.
- Många ingrepp, som angiografi, diagnostisk endoskopi, tandutdragning /tandkirurgi – med tillgång
till lokalhemostatiska åtgärder, kataraktoperation
och artrocentes kan ske med bibehållen Waranbehandling.
- Större kirurgiska ingrepp kräver att man gör ett
temporärt uppehåll med Waranbehandlingen.
- Regional anestesi. Vid akut kirurgi på patient som
Waranbehandlas bör ryggbedövning undvikas.
Om specifik indikation innebärande minst morbiditetsvinst föreligger kan PK-INR sänkas med
hjälp av K-vitamin, plasma och/eller protrombinkomplexkoncentrat till:
Rekommenderade värden för PK-INR vid olika
indikationsstyrka (20)
Komfortvinst
Morbiditetsvinst Mortalitetsvinst
Mindre än 1,4 Mindre än 1,6
Mindre än 1,8
Välj om möjligt spinalanestesi.
Vid allvarlig blödning
Waraneffekten bör reverseras snabbt och till PKINR lägre än 1,5 oavsett indikation för och bibehållas på denna nivå tills blödningen är under
kontroll. Detta innebär att behandlingen i vissa
fall bör påbörjas innan INR-värdet kommit från
kemiskt laboratorium (tillgång till ett instrument
för bedside PK-INR-bestämning underlättar).
Samtidig behandling med trombocythämmande
medel kan behöva reverseras och möjligheterna
av endovaskulär behandling bör övervägas.
Antitrombotisk behandling påbörjas, när så är indicerat, åter ”försiktigt” först när man försäkrat sig om
adekvat hemostas.
Med allvarlig blödning menas i detta sammanhang
blödning som hotar ett vitalt organ, exempelvis intracerebral blödning, blödning i spinalkanalen, i halsen
eller muskelblödning med hotande kompartment.
Kontrollerade studier saknas för snabb reversering av
Waran vid intracerebral blödning och varierande behandling har rapporterats (21,22). Emellertid betonas
i riktlinjer och konsensusrapporter från olika länder betydelsen av en snabb reversering ”time is brain” även
om nyttoeffekten inte är dokumenterad (23).
Med mindre allvarlig blödning menas en blödning
där det kan vara av viss klinisk betydelse att man får
den att avstanna inom en eller inom flera timmar, exempelvis svår näs- eller magblödning.
Endast uppehåll med Waran
Under förutsättning att patienten kan försörja sig peroralt och därmed får i sig tillräcklig mängd K-vitamin
avtar Waraneffekten successivt under två till fyra dygn
efter senast given dos (24).
I en studie om 22 patienter med ett INR mellan 2
och 3 minskade PK-INR exponentiellt med en halveringstid av 0,5–1,2 dagar och maximal sänkning inträdde 24–36 timmar efter senast givna dos (14).
Hos patienter med terapeutiskt PK-INR tar det
således vanligen tre dygn att sänka INR till 1,5 eller
lägre och lika lång tid att reducera ett INR från mellan 5–8 till terapuetisk nivå.
Hos patienter som inte kan försörja sig peroralt
kan Waraneffekten emellertid stå oförändrad under
flera dygn eller till och med öka på grund av samtidig
K-vitaminbrist.
K-vitamin
Vitamin K är nödvändigt för att erhålla mer än en
temporär reversering av Waraneffekten. Emellertid
dröjer det, hos vuxna, 2–6 timmar innan effekten
börjar inträda och, beroende av dos och PK-INRvärde, 12–24 timmar till full effekt (25,26).
K-vitamin är förstahandsmedel i de situationer där
man vill påskynda en reversering av Waran ensamt eller, vid allvarlig blödning, i kombination med protrombinkomplexkoncentrat eller plasma.
Vid enbart högt INR-värde utan blödning finns
ännu ingen större kontrollerad studie (pågår) som
säger något om nyttan och riskerna med att påskynda
reverseringen med K-vitamin efter det att behandlingen tillfälligt avbrutits. Man får därför väga för och
emot i det enskilda fallet med beaktande av att känsligheten för höga INR-värden, speciellt för intracerebral blödning, ökar med ökande ålder.
Med beaktande av angivna risker för blödning under Waranbehandling har man på sina håll kalkylerat att den absoluta risken för allvarlig blödning hos
en asymtomatsk patient med ett PK-INR lägre än 8
Information från Läkemedelsverket 2:2006
21
Bakgrundsdokumentation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
under en tvådygnsperiod är mindre än en på flera
hundra, men det är samtidigt väl känt att vid höga
värden (PK-INR över 4–5) ökar risken för blödning
exponentiellt.
I en jämförande studie med olika K-vitamipreparationer som gavs peroralt visade sig den intravenösa
beredningsformen för Konakion ha mest tillförlitlig
effekt (14).
I en studie har man, med gott resultat, använt liten
engångsdos K-vitamin för att reversera ett tillfälligt högt
INR utan att göra något uppehåll med Waranbehandlingen (27). Metoden synes tilltalande men är ännu en
inte tillräckligt utprövad för en rekommendation.
Plasma
Waran sänker aktiviteten av K-vitaminberoende koagulationsfaktorer (faktorerna II, VII, IX och X ). Efter
tillförsel av plasma eller koagulationsfaktorkoncenrtat
varierar halveringstiderna i blodet för dessa faktorer
från cirka sex timmar för faktor VII till 40–50 timmar
för faktor II. Vid en massiv blödning blir halveringstiderna ännu kortare. Detta gör att behandlingen med
plasma eller faktorkoncentrat kan behöva upprepas
en gång (eller två) tills K-vitamin fått effekt eller ytterligare ett par gånger om K-vitamin inte ges.
Vilken eller vilka av koagulationsfaktorerna som har
störst betydelse för hemostas respektive trombos är
fortfarande oklart. Erfarenheter från blödarsjuka med
låg halt av en enskild faktor talar för att vid värden
under 30 % (faktor VII 15–20 %) av det normala så
ökar blödningsrisken markant. Lägre halt av koagulationsfaktorerna avspeglas vanligen i ett stegrat PKINR-värde (mer än 1,4) eller i en förlängd APT-tid.
INR-testet är emellertid okänsligt för faktor IX
vilken är den enskilda faktor som kan variera mest
i plasma från enskilda blodgivare, med mycket låga
värden i enstaka plasmaenheter. Detta gör att behandling med enstaka enheter plasma blir chansartad
och den dåliga känsligheten för faktor IX gör också
att PK-INR-värdet efter behandling med plasma kan
bli missledande.
För att reversera Waraneffekten, även vid terapeutiskt PK-INR, krävs vid en allvarlig blödning stor
volym plasma (15–30 mL/kg). Så stora volymer tar
lång tid att infundera och är inte alltid möjliga att ge.
Om man använder färskfrusen plasma, vilket inte är
nödvändigt, tar det tid att tina denna (30–40 minuter) vilket ytterligare fördröjer reverseringen.
I de flesta rekommendationer, nationella och internationella, rekommenderas inte plasma, utan i stället
protrombinkomplexkoncentrat som förstahandsmedel
vid allvarlig blödning.
Vid mindre allvarlig blödning kan riskerna med
plasmabehandling vara större än vinsten men det kan
finnas enstaka situationer när det känns angeläget att
förkorta tiden som en blödning pågår i väntan på att
effekten av K-vitamin inträder.
22
Information från Läkemedelsverket 2:2006
Det föreligger en nationell och internationell konsensus
att behandling med plasma eller koagulationsfaktorkoncentrat inte är indicerad enbart på grund av ett
högt PK-INR utan samtidig blödning och att hellre
skjuta upp ett elektivt kirurgiskt ingrepp, om PK-INR
operationsdagen är för högt, än att reversera med plasma eller koagulationsfaktorkoncentrat.
Protrombinkomplexkoncentrat (PKK)
I de studier som finns reverserar PKK effekten av Waran momentant. Några prospektiva studier där man
jämfört PKK med plasma finns inte. I ett par mindre
retrospektiva studier där man jämfört, icke ekvipotenta doser, ledde PKK till en snabbare normalisering
av PK-INR och en studie visade mindre progress av
intracerebral blödning (18).
Optimal dosering av PKK är osäker. Betydelsen av
de olika koagulationsfaktorerna för adekvat hemostas
varierar och kommersiella PKK varierar i sitt innehåll
av koagulationsfaktorer. Exempelvis, och inte minst,
varierar innehållet av aktiverad faktor VII (VIIa).
Tromboskomplikationer, venösa, arteriella och
DIC har beskrivits i samband med vissa PKK. I avsaknad av befintliga register, kliniska studier och att man
internationellt har använt olika PKK (minst 17 olika
kommersiella PKK år 2005 med varierande innehåll
av koagulationsfaktorer och varierande tillsatser av
albumin, antitrombin och heparin) går det inte att
ange hur stor den risken är.
Men, utifrån erfarenheterna från koagulationsmottagningarna i Sverige av de koncentrat som använts under senare år, kan sägas att:
- Trombosrisken är låg och begränsad till endast
enstaka fall.
- Riskerna med en allvarlig blödning överväger och
att stoppa en allvarlig blödning bör ges företräde.
- Behandling med PKK i oträngt mål, som att behandla med PKK i stället för att skjuta upp en
elektiv operation, bör undvikas.
I svenska och internationella riktlinjer rekommenderas
PKK vid allvarlig blödning som förstahandsmedel tillsammans med K-vitamin intravenöst.
I jämförelse mellan plasma och PKK kan nämnas:
PKK:
- Icke blodgruppsspecifikt.
- Små volymer erfordras.
- Tillgänglighet kan variera, men bör finnas lätt tillgängligt på sjukhus med akutmottagning.
- Framställt ur poolad plasma med standardiserat
innehåll av koagulationsfaktorer.
- Högre pris.
- Viss trombosrisk.
- Virusinaktiverade.
- Kan innehålla en liten mängd heparin.
Bakgrundsdokumentation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
Plasma:
- Färsklagrad plasma är tillräcklig men inte alltid
tillgänglig.
- Färskfrusen plasma. Tar tid att tina.
- Stora volymer krävs.
- Icke poolad plasma med varierande innehåll av
koagulationsfaktorer.
- Icke virusinaktiverad (undantag frystorkad SDplasma. Octaplas).
- Blodgruppsspecifikt och kräver blodgruppering.
- Lägre kostnad.
- Inte trombogent.
- Mindre förutsägbar effekt och sämre korrelation
till PK-INR-värde.
Aktiverad faktor VIIa
Aktiverad faktor VIIa (NovoSeven) omnämns i många
internationella rekommendationer som en potentiell
möjlighet för att snabbt reversera effekten av Waran.
Medlet har, till skillnad från plasma och PKK, en
pro-hemostatisk effekt oavsett om blödningen är relaterad till Waranbehandling eller inte, och reverserar
PK-INR momentant.
NovoSeven är rekombinant framställt, kräver liten
volym, är lätt tillgängligt och kräver inte blodgruppering.
Även om trombosrisken synes liten utifrån de studier som gjorts med NovoSeven vid allvarlig blödning hos blödarsjuka och patienter med multitrauma
så förekommer tromboser. Hur stor den risken är hos
patienter som Waranbehandlas pga. trombossjukdom
är okänt och optimal dosering är inte utprövad.
I avsaknad på kontrollerade studier, som även tar
hänsyn till kostnaderna, ges för närvarande inga rekommendationer för NovoSeven.
Reversering av Waran och
överbryggande ”bridging”
trombosprofylax i samband med kirurgi
Internationella konsensus och riktlinjer grundar sig
huvudsakligen på expertuttalanden och matematiska
beräkningar av trombosrisk och antagande om att
heparin intravenöst eller LMH subkutant kan ersätta
Waranbehandling under den tid Waran är utsatt. Detta är emellertid dåligt prövat i kliniska studier.
Kontrollerade studier saknas för patienter med kardiell tromboembolirisk (mekanisk hjärtklaffprotes, förmaksflimmer, svår hjärtsvikt och kardiomyopati).
Den matematiska beräkningen grundar sig på
osäkra, ofta äldre data som säger att tromboembolirisken, utan Waran, för olika typer av hjärtklaffprotes
varierar mellan 8–22 % per år och att den för patienter med förmaksflimmer varierar mellan 2 och 15 %.
Resonemanget skulle innebära en tromboembolirisk
under en 5–7-dagarsperiod utan Waran som är lägre
än 1 %.
Detta stämmer emellertid inte med verkligheten där
förekomsten av hjärtrelaterad trombos eller emboli
under ett uppehåll med Waranbehandling, i samband
med kirurgi, har varierat från att vara mycket låg till
icke acceptabla nivåer (28).
Det är osäkert om och i vilken utsträckning ett uppehåll med Waran resulterar i en reboundeffekt med
ökad trombosbenägenhet och i vilken utsträckning
ett operationstrauma påverkar risken för hjärtklaffoch förmaksflimmerrelaterade tromboembolier.
Att LMH i låg, profylaxdos (5 000 enheter eller
40 mg s.c. × 1), minskar risken för postoperativ venös trombos och lungemboli, vilket ju kan drabba
hjärtpatienter i samma utsträckning som andra, är väl
dokumenterat.
LMH, och heparin, i högre dos, som används för
behandling av venös trombossjukdom, har visat sig
vara ett mer tveksamt skydd än Waran mot trombos
relaterad till mekanisk hjärtklaffprotes hos gravida
(29–31). Jämförande studier hos icke gravida saknas,
endast fallbeskrivningar.
Lågdos LMH har inte haft effekt mot stroke eller perifer emboli hos patienter med förmaksflimmer
och några studier där LMH i högre dos jämförts med
Waran finns inte.
Mot denna bakgrund synes det rimligt att begränsa tiden under vilken Waran är utsatt och PK-INR är
subterapeutiskt (17).
Studier med LMH som profylax mot venös trombos och lungemboli i samband med kirurgi har visat
att blödningsrisken är relaterad till dos och till när
LMH ges i förhållande till det kirurgiska ingreppet.
Att bedöma den individuella risken för blödning har
visat sig vara svårt och de kliniska parametrar man prövat har hittills inte visat sig vara särskilt värdefulla. Den
kliniska erfarenheten utifrån typ av ingrepp visar emellertid att det är väsentligt att upprätthålla en adekvat
hemostas åtminstone de första 24–48 (–72) timmarna
efter större kirurgi (32–35) och det synes klokt att avvakta med hög dos LMH under denna tid.
I några senare studier med varierande operationstrauma, från enkel angiografi till stor kirurgi, på patienter med mekanisk hjärtklaffprotes eller förmaksflimmer med hög embolirisk har man använt full dos
LMH, menandes den dos som används för behandlingen av venös trombos och lungemboli, (dygnsdos:
200 enheter/kg eller 2 mg/kg) fördelat på en till fyra
doser s.c. när INR sjunkit till under 2, eller efter två
dagars uppehåll med Waran. I vissa fall har man minskat dosen till hälften dagen före operation, antingen
gjort uppehåll eller fortsatt halv dos operationdagen
för att sedan fortsätta med full dos tills INR-värdet
åter blivit terapeutiskt (32–35).
Tromboembolifrekvensen har legat runt över 1 %
(CI 0,2–3,5) med LMH i högdos. Samtidigt har förekomsten för allvarlig blödning varit runt 5 % (CI
4–11 %).
Information från Läkemedelsverket 2:2006
23
Bakgrundsdokumentation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
I de nordamerikanska riktlinjerna, som är de mest
omfattande av alla, från 2004 valde man, i brist på
kontrollerade studier, att inte ge några rekommendationer för patienter med mekanisk hjärtklaffprotes i
detta avseende (31).
De möjligheter som står till buds är:
- Enbart uppehåll med Waran under operation och
tills man har en säker hemostas postoperativt.
- Kombinera med att överbrygga behandlingen
med heparin i.v. eller med LMH s.c. i hög dos
(200 enheter/kg/dygn eller 2 mg/kg/dygn s.c.
fördelat på en, två eller flera doser) eller i profylaktisk dos (5000 enheter eller 40 mg s.c x 1).
I jämförelse talar flera analyser för att i de flesta fall
LMH är att föredra före heparin. I svenska rekommendationer rekommenderas i första hand LMH i
vanlig eller något ökad profylaxdos. Högre doser av
LMH gör regionalaneststesi (epidural, spinal, EDA)
närmast kontraindicerad (20) och tar inte hänsyn till
nedsatt njurfunktion (kreatininclearence mindre än
35 mL/min) och därmed risk för ackumulation av
LMH.
Litteratur
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
24
Fang MC, Chang Y, Hylek EM, et al. Advanced age, anticoagulation intensity and risk for intracranial hemorrhage among
patients taking warfarin for atrial fibrillation. Ann. Intern.
Med. 2004;141:745–52.
Rosand J, Hylek EM, O´Donell HC, et al. Warfarin-associated
hemorrhage and cerebral amyloid angiopathy: a genetic and
pathologic study. Neurology 2000;55:947–51.
Sconce E T, Tayyaba K, Mason J, et al. Patients with unstable
control have a poorer dietary intake of vitamin K compared
to patients with stable control of anticoagulation. Thromb.
Haemost. 2005;93:872–5.
Oldenburg J. Vitamin K and stability of oral anticoagulant
treatment. Thromb. Haemost. 2005;93:799–800.
Melien Ö, Johansen PW, Wetergren T, et al. Vitamin K
i matvarer og effekt av Waran. Tidskr. Nor Lagegeforen.
2003;123:1862–3.
Shore-Lesserson L. New anticoagulants and antiplatelet agents
Can. J. Anesth. 2004;51:1–5.
Vårdprogram för venös tromboembolism och antikoagulantiabehandling hos vuxna. Sahlgrenska Universitetssjukhuset.
Venös tromboembolism. Vårdprogram. Södra Sjukvårdsregionen.
Anti-Vitamin-K (AVK)-behandling. Riktlinjer och praktiska
råd inom Stockholms Läns Landsting.
The Seventh ACCP conference on antithrombotic and
thrombolytic therapy: Evidence-based guidelines. Chest
2004;126(Suppl):163–696.
Brittish Committee for standards in hematology. Guidelines
for the use of fresh-frozen plasma. Cryoprecipitat and cryosupernatant. Br J Haematol 2004;126:11–28.
Stanworth S, Brunskill S, Hyde C. Is fresh frozen plasma clinically efektive? A systematic review of randomized controlled
trials. Br J Haematol. 2004;126:139–52.
Baker R., Coughlin P, Gallus A., et al. The warfarin reversal
group. Warfarin reversal: consensus quidelines, on behalf of
the Australien Society of thrombosis and haemostasis. MJA
2004;181:492–7.
Information från Läkemedelsverket 2:2006
14. Hanley J. Warfarin reversal. J Clin Path 2004;57:1132–9.
15. Salamt A, Seaton J, Watson H. Impact of introducing quidelines on anticoagulant reversal. Transfusion Med. 2005;15:99–
105.
16. Guidelines on oral anticoagulation: Third edition Br, J, Haematol 1998;101:374–87.
17. Butchart EG, et al. On behalf of the Working Groups on Valvular Heart Disease, Thrombosis, and Cardiac Rehabilitation
and Exercise Physiology, European Society of Cardiology.
Recommendations for the management of patients after heart
valve surgery. European Heart Journal 2005;26:2463–71.
18. Annotation. The management of coumarin-induced over-anticoagulation Br J Haematol 2001;114:271–80.
19. Man-Son-Hing M, Laupacis A. Balancing the risks of stroke
and upper gastrointestinal tract bleeding in older patients with
atrial fibrillation. Arch Intern Med 2002;162:541–50.
20. Antikoagulantiabehandling och ryggbedövning. Riktlinjer.
Svensk Förening för Anestesi och Intensivvård. www.sfai.se
21. Goldstein JN, Thomas SH, Frontierao V, et al. Timing of
fresh frozen plasma administration and rapid correction of
coagulopahthy in warfarin-related intracerebral hemorrhage.
Stroke 2006,37,0000–0000.
22. Sjöblom L, Hårdemark HG, Lindgren A, et al. Management
and prognostic features of intracerebral hemorrhage during
anticoagulant therapy: a swedish multicenter study. Stroke
2001;32:2567–74.
23. Hemphill III JC. Treating Warfarin-Related intracerebral hemorrhage. Is fresh frozen plasma enough? Stroke 2005 Nov
23 (Epub ahead of print) 2006,37,0000–0000.
24. Ansell J, Hirsh J, Poller L, et al. The phamacology and management of the vitamin-K antagonists. The Seventth ACCP
conferenence on antithrombotic anf fibrinolytic therapy.
Chest 2004;126(Suppl):204–33.
25. Hirsh J. Reversal of the anticoagulant effects of Warfarin by
vitamin K1. Chest 1998;114:1505–7.
26. Hanslik T, Prinseau J. The use of vitamin K in patients on anticoagulant therapy: a practical guide Am J Cardiovasc Drugs
2004;4:43–55.
27. Wentzien TH, O´Reilly R, Kearns P. Prospective evaluation of
anticoagulant reversal with oral vitamin K1 while continuing
Warfarin therapy unchanged. Chest 1998;114:1446–50 plus
editorial sid 1505.
28. Ezekowitz M. Anticoagulation interruptus not without risk.
Circulation 2004;110:1518–9.
29. McLintock C, North R. Prosthetic heart valve prothesis and
pregnancy. Circulation 2003;108:159.
30. Gohlke-Bärwolf Ch. Anticoagulation in valvar heart disease:
new aspects and management during non-cardiac surgery.
Heart 2004;84:567–72.
31. Salem D, Stein P, Al-Ahmed A, et al. Antithrombotic therapy in valvular heart disease-native and prosthetic. Chest
2004;126(suppl)457–82.
32. Dunn A, Turpie A. Perioperative management of patients receiving oral anticoagulants. Arch Intrern Med 2003;163:901–
8 plus editorial sid 88.
33. Jafri S. Periprocedural thromboprophylaxis in patients receiving
chronic anticoagulation therapy. Am Heart J 2004;147:3–15.
34. Douketis J, Johnson J, Turpie A. Low-molecular-wheigt heparin as bridging anticoagulation during interruption of Warfarin. Arch Internal Med 2004;164:1319–26.
35. Kovacs MJ, Kearon C, Rodger M. Single arm study of bridging therapy with low-molecular-wheigt heparin for patients
at risk of arterial embolism who require temporary interruption of Warfarin. Circulation 2004;110:1658–63 plus editorial sid 1518.
Bakgrundsdokumentation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
Protrombinkomplexkoncentrat
Effekter – doser – administrationssätt
Lennart Stigendal
Protrombinkomplexkoncentrat
bakgrund
Protrombinkomplexet kan i detta sammanhang definieras som den samlade effekten av de leversyntetiserade koagulationsfaktorerna II, VII, IX och X.
Effekten mäts i provrör som koagulationstid. Koagulationstiden förlängs vid brist på eller nedsatt funktion av enstaka eller alla. I Norden används reagens
som är känsliga för den samlade effekten av koagulationsfaktorerna II, VII, X. Resultatet av mätningen
uttrycks som en kvot mellan patientens koagulationstid och ”normal koagulationstid” = PK-INR. Det
innebär att PK-INR-resultatet för en patient anger
hur många gånger patientens koagulationstid är förlängd i förhållande till tiden för en normal person.
En frisk person som inte medicinerar med läkemedel
som påverkar koagulationstiden har PK-INR < 1,2.
Orsaker till förhöjt PK-INR
1. Ärftlig brist på någon av koagulationsfaktorerna
II, VII eller X.
2. Nedsatt leversyntes av samtliga vid leversjukdom.
3. Nedsatt produktion av funktionella faktorer pga.
K-vitaminbrist vid svält, störd resorption (gallstas)
eller AVK-läkemedel.
4. Antikroppar mot någon/några av F II, VII, X
(mycket ovanligt).
5. Förgiftning.
Här kommer endast att diskuteras tillstånd där
det är aktuellt att använda läkemedel som innehåller
koagulationsfaktorerna II, VII, IX och X = protrombinkomplexkoncentrat eller K-vitamin (Konakion,
Roche) vid tillstånd med K-vitaminbrist och speciellt
sådan som orsakas av AVK-läkemedel.
Protrombinkomplexkoncentrat (PKK)
Läkemedel framställda ur poolad plasma av plasmafraktioneringsföretag. Alla PKK som är tillgängliga
i Sverige innehåller varierande mängd av faktorerna
II, VII, IX, X samt koagulationshämmarna protein C
och protein S.
Produkterna är ursprungligen framtagna för behandling av patienter med hemofili B som saknar
koagulationsfaktor IX. Dessa patienter ges nu faktorkoncentrat som enbart innehåller faktor IX. PKK
skall inte ges vid hemofili B annat än vid akuta livshotande blödningar, då specifikt faktorkoncentrat inte
finns tillgängligt. PKK kan användas också vid brist
på någon av de övriga uppräknade faktorerna men
specifika koncentrat bör väljas i mån av tillgång.
Virussäkerhet
PKK framställs ur plasma från givare som sållats avseende hepatit B och C samt hiv typ 1+2. Den insamlade plasman testas med PCR-teknik för förekomst av
hepatit A, B och C, hiv 1 samt Parvovirus B19. Alla
tillverkare har också infört ett till två speciella virusreduktionssteg. Använda metoder är värmeinaktivering, SD (solvent detergent)-behandling och nanofiltrering. EU-krav finns på att alla plasmaprodukter
skall ha två speciella virusreduktionssteg. Lipidhöljeförsedda virus inaktiveras effektivt medan inverkan på
virus som saknar lipidhölje är dålig. Potentiell smittrisk med speciellt nya icke lipidhöljeförsedda virus föreligger alltså. Donatorplasman hålls i karantän några
månader innan fraktionering för att ev. smittsam sjukdom hos plasmagivare skall visa sig.
Blodplasma från blodcentralerna som kan användas som alternativ till PKK när stor volym tolereras,
genomgår inte någon virusinaktivering och hålls inte
i karantän före användning. Blodgivare testas avseende hiv, hepatit A, B och C.
Trombosrisk
Tillförsel av koagulationsfaktorkoncentrat i överskott
medför överskott på substrat och enzymer som ingår
i koagulationsprocessen vilket kan öka risken för venös och arteriell tromboembolism.
Det finns beskrivet fall med t.ex. hjärtinfarkt hos
unga män med hemofili B som fått höga doser PKK.
Bidragande till trombosriskökningen har visats vara
närvaro av aktiverade koagulationsfaktorer i produkten. Dessa äldre preparat har också använts i stor omfattning speciellt i USA för behandling av patienter
med hemofili A som utvecklat antikroppar mot faktor
VIII. I Sverige används ett aktiverat protrombinkomplexkoncentrat (FEIBA, Baxter) vid behandling av
patienter med antikroppar mot faktor VIII. De PKKpreparat som används i Sverige innehåller inte några
aktiverade koagulationsfaktorer och trombosrisken är
därför lägre än för de ovannämnda äldre PKK.
Kortvarig korrekt användning av PKK för akut korrektion av av PK-INR hos AVK-behandlad patient är
inte förenat med en produktrelaterad trombosriskökning. Överkorrektion kan undvikas genom försiktig
PK-INR-kontrollerad dosering (se nedan).
Sänkning av PK-INR medför emellertid i sig en
ökad trombosrisk, men den uppstår även om plasma
eller enbart K-vitamin används.
Information från Läkemedelsverket 2:2006
25
Bakgrundsdokumentation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
Produkter
Godkänt preparat
Ocplex, Octapharma (OCTAPLEX™ i övriga Europa). Injektionssubstans som löses i sterilt vatten. Ges
långsamt i.v. Förpackningsstorlek 500 IE/20 mL
injicerad volym. Motsvarar cirka 500 mL plasma.
Innehåller faktor II, VII, IX, X, protein-C. Faktor
IX-innehållet är 500 IE. Innehåll av övriga faktorer
kan variera något. Virusreduktion: SD (Solvent detergent)-behandling och nanofiltrering. Produkten
är godkänd och blir tillgänglig omkring årsskiftet
2005-06. FASS-text finns. Octaplex™ har använts i
Norge och Tyskland i flera år.
Övrigt: Företaget har gjort stabilitetsstudier som
visar att aktiviteten är oförändrad för samtliga ingående komponenter i löst produkt förvarad i rumstemperatur i 48 h.
Licenspreparat
Protromplex-T, Baxter. Injektionssubstans som löses i sterilt vatten. Ges långsamt i.v. Förpackningsstorlek 600 E/20 mL injicerad volym. Motsvarar
cirka 600 mL plasma. Innehåller Faktor II, VII, IX,
X, Protein C. Innehållet av faktor II, IX och X garanterat 600 E, F VII 500 E och protein C > 400 E.
Virusreduktion: 60° 10 h + 80° 1 h (”ångvärme”).
Eftersom produkten inte är godkänd finns endast
produktinformation som medföljer i förpackningen.
Använt i Sverige i över 20 år.
Beriplex, ZLBehring. Injektionssubstans som löses i sterilt vatten. Ges långsamt i.v. Förpackningsstorlek 500 E /20 mL injicerad volym. Motsvarar
cirka 500 mL plasma. Innehåller faktor II, VII, IX,
X, Protein C. Innehållet av faktorerna varierar mellan
batcher (t.ex. 400–900 E för F IX).
Virusreduktion: Pastörisering 60° 10 h + nanofiltrering. Eftersom produkten inte är godkänd finns
endast produktinformation som medföljer i förpackningen. Använt i Sverige i mer än fem år.
Varning
Preparaten innehåller liten mängd heparin (som stabilisator). Teoretiskt finns risk att en patient som
nyligen haft en episod med HIT (heparin inducerad
trombocytopeni) skulle kunna få övergående trombocytantalssänkning. Produkterna bör undvikas till
patienter som haft HIT.
Fördelar med PKK jämfört med plasma
Liten volym
Reduktion/normalisering av PK-INR kan uppnås
snabbt (inom 20 min) med liten injicerad volym (20–
60 mL). Koagulationsfaktorer motsvarande innehållet i 1500 mL plasma kan tillföras genom injektion av
60 mL PKK. Detta är viktigt vid t.ex. hjärnblödning
då prognosen är relaterad till hur snabbt PK-INR reverseras efter det att blödningen inträffat (10) och
PKK har då fördelar jämfört plasma (2).
26
Information från Läkemedelsverket 2:2006
Deklarerat innehåll av koagulationsfaktorer
Innehållet av koagulationsfaktorer i en enhet plasma
från en blodgivare är inte känt. Det är visat att för
t.ex. faktor IX att innehållet i en enstaka plasmaenhet kan var så lågt att korrektion av den sänkta faktor
IX-aktiviteten vid AVK-behandling inte korrigeras
tillräckligt (2).
Virussäkerhet
Plasmadonatorer sållas för kända virus som smittar
via blodprodukter. Plasman sållas för kända virus med
PCR och produkterna genomgår specifika virusreduktionssteg. Ingen smittöverföring har belagts med
någon av produkterna under de senaste 10–15 åren.
Reservation finns för nya icke lipidhöljeförsedda virus. Detta gäller för samtliga plasmaprodukter på
marknaden.
Indikationer/dosering
PKK rekommenderas i kombination vitamin K i.v.
vid allvarlig blödning i samband med AVK-behandling (1).
Vid dosering av PKK får hänsyn tas till aktuellt PKINR, önskvärd INR-nivå, om behandlingen föranleds
av akut allvarlig blödning eller akut operation. Man
kan också väga in om patientens AVK-behandling
skall upphöra en längre tid eller ej. Om indikationen
för PKK är hjärnblödning skall behandlingen ges så
snabbt som möjligt. Man har ett ”fönster” på max.
6–12 timmar efter blödningsstart då förloppet kan
påverkas. Utan behandling är prognosen mycket dålig
(6–10). I den situationen skall Waran reverseras även
om patienten har mekanisk hjärtklaff. Det finns flera
mindre studier publicerade med olika dosregimer för
reversering vid allvarlig blödning t.ex. INR över 6:
50 E/kg INR 4–5,9: 35 E/kg och INR 2–3,9: 25
E/kg (3) eller 30 E/kg oberoende av INR (4) eller
500–1000 E utan viktrelation (5). I förslagen nedan
bygger på en viktsrelaterad dosering med något högre dos vid akuta allvarliga blödningar jämfört med
akut kirurgi. Vid mindre blödningar och icke akut
kirurgi finns ingen indikation för protrombinkomplexkoncentrat.
Akut allvarlig blödning vid AVK-behandling
Till exempel hjärn- eller magblödning, muskelblödning med kompartmentsymtom.
Målsättning:
Att inom ca 30 min, med liten volymbelastning, få
PK-INR under 1,5.
Bakgrundsdokumentation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
Övrig handläggning
Blödningsstopp prioriteras och PK-INR skall normaliseras så snabbt som möjligt. Ersättningsprofylax
med t.ex. LMH skall inte startas förrän blödningen
är under kontroll. Detta gäller också patienter med
mekanisk hjärtklaff och allvarlig blödning t.ex. hjärnblödning (6,7).
Konakion
Konakion 10 mg i.v. ges till patienter med akuta allvarliga blödningar.
PK-INR följs 1–3 ggr/dygn i 3–7 dygn. AVK-effekt kan kvarstå 2–10 dygn beroende på läkemedel:
Sintrom (acenokumarol) 1–2 dygn, Waran 2–7
dygn, Marcumar (fenprokumon) 7–10 dygn.
Ytterligare Konakion 5 mg kan behöva ges flera
gånger under de första dygnen, speciellt om patienten inte äter.
Oral behandling är då att föredra (se K-vitaminavsnittet) .
Andra blodprodukter
Erytrocytkoncentrat, färskfrusen plasma/våtplasma
och trombocytkoncentrat ges efter behov och gällande riktlinjer för behandling av allvarliga blödningar.
Reduktion av PK-INR inför urakut
kirurgi
Allvarliga tillstånd där patienten utsätts för stora risker om kirurgin försenas.
Målsättning: Att inom 30 min med liten volymbelastning sänka PK-INR till 1,5 eller lägre.
Kommentar till doseringen:
Nästan all kirurgi (undantagandes neurokirurgiska
ingrepp) kan genomföras på patienter som har AVK-
behandling vid PK-INR 1,5. Patienter som opereras
kan förväntas vara mer trombosbenägna än patienter
som har akut pågående blödning. Överkorrektion
med PK-koncentrat skall undvikas och det är bättre
att ge en mindre dos först, kontrollera PK-INR och
vid behov tillföra mer. Patienten kan förberedas för
operation och eftersom effekten sätter in omedelbart
kan ytterligare PK-koncentrat ges på operationssalen
vid operationsstart om så bedöms erforderligt.
Övrig handläggning
Ersättningsprofylax med LMH: starta inte förrän
tidigast 4–6 timmar postoperativt och när eventuell
blödning är under kontroll.
Konakion
Alla patienter ges också Konakion. Om det är känt att
AVK-behandlingen inte skall återstartas inom 5 dygn
ges 10 mg peroralt eller i.v.
Skall AVK-behandlingen återupptas inom 2–5
dygn ges 5 mg Konakion vid PK-INR över 3 och 2
mg vid PK-INR 1,6–3. PK-INR följs 1–2 ggr/dygn
de första 3–7 dygnen. AVK-effekt kan kvarstå 2–10
dygn beroende på läkemedel: Sintrom (acenokumarol)1–2 dygn, Waran 2–7 dygn, Marcumar (fenprokumon) 7–10 dygn.
Ytterligare 2–5 mg Konakion kan behöva ges under de första dygnen om patienten inte snabbt kommer igång med att äta.
Oral behandling med Konakion Novum lösning är
att föredra (se K-vitamin avsnittet).
Andra blodprodukter
Erytrocytkoncentrat, färskfrusen plasma/våtplasma,
trombocytkoncentrat ges efter behov och gällande
riktlinjer för behandling av allvarliga blödningar.
Akut allvarlig blödning vid AVK-behandling
Aktuellt PK-INR
över 3,0
Dos vid blödning
25 E/kg
2,0–3,0
15 E /kg
1,9–1,5
10 E /kg
under 1,5
se övrig handläggning
Anmärkning/övrig behandling
PK-prov 10 min efter avslutad injektion.
Avrunda uppåt – använd hela förpackningen.
Ge alltid 10 mg Konakion i.v.
Doseringen är avsiktligt lägre än vad som föreslås i produktinformationen för att undvika överdosering. PK-INR-resultatet
10 min efter avslutad injektion visar om ytterligare 1–2 förpackningar PKK behöver ges för att nå ett PK-INR-värde lägre
än 1,5.
Reduktion av PK-INR inför urakut kirurgi
Aktuellt PK-INR
Dos vid blödning
Anmärkning/övrig behandling
över 3,0
20 E/kg
2,0–3,0
10–15 E /kg
1,9–1,5
ev. en förpackning
PK-prov 10 min efter avslutad injektion.
Avrunda upp eller ned och använd hela
förpackningen.
Konakion: se nedan.
under 1,5
se övrig handläggning
Doseringen är avsiktligt lägre än vad som föreslås i FASS-texten för att undvika överdosering. PK-INR-resultatet 10 min
efter avslutad injektion visar om ytterligare 1–2 förpackningar PKK behöver ges för att nå PK-INR 1,5 eller lägre.
Doseringen i FASS syftar till att ge ett PK-INR lägre än 1,2.
Information från Läkemedelsverket 2:2006
27
Bakgrundsdokumentation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
Ansell J, Hirsh J, Poller L, et al. The Pharmacology and management of the Vitamin K antagonists: The Seventh ACCP
conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.
Chest 2004;126:204–33.
Makris M, Greaves M, Phillips WS, et al. Emergency oral anticoagulation reversal: the relative efficacy of infusions of fresh
frozen plasma and clotting factor concentrate. on correcton of
the coagulopathy. Thromb Haemost 1997;77:477–80.
Preston FE, Laidlaw ST, Sampson B et al. Rapid reversal of
oral anticoagulation with warfarin by a prothrombin complex
concentrate (Beriplex): efficacy and safety in 42 patients. Br J
Haematol 2002;116:619–24.
Evans G, Luddington R, Baglin T. Beriplex P/N reverses severe overanticoagulation immediately and completely
in patients presenting with major bleeding. Br J Haematol.
2001;115:998–1001.
Yasaka M, Sakata T, Naritomi H, et al. Optimal dose of prothrombin complex concentrate for acute reversal of oral anticoagulation. Thromb Res 2005;115(6):455–9.
6. Cartmill M, Dolan G, Byrne JL, et al. Prothrombin complex
concentrate for oral anticoagulant reversal in neurosurgical
emergencies. Br J Neurosurg 2000;14(5):458–61.
7. Hanley J P. Warfarin Reversal. J.Clin Patho 2004;57:1132–9.
8. Sjöblom L, Hårdemark H-G, Lindgren A, et al. Management
and Prognostic Features of Intracerebral Hemorrhage During
Anticoagulant Therapy. Stroke 2001;32:2567–74.
9. Rådberg J, Olsson JE. Rådberg C. Prognostic parameters.
Stroke 1991;22:571–6.
10. Ysaka M, Minematsu K, Naritomi H, et al. Predisposing factors for enlargement of intracerebral hemorrhage in patients
treated with warfarin. Thromb Haemost 2003;89:278–83.
K-vitamin
Effekter – doser – administrationssätt
Lennart Stigendal
K-vitamin – bakgrund
K-vitamin (koagulationsvitamin) är nödvändigt för γkarboxylering av glutamat för koagulationsfaktorerna
II, VII, IX och X samt koagulationshämmarna protein
C och S. Karboxyleringen är en förutsättning för att
koagulationsfaktorer och hämmare skall kunna bindas
till en reaktionsyta (oftast aktiverade trombocyter).
Utebliven γ-karboxylering pga. K-vitaminbrist medför
att koagulationsprocessen går långsammare vilket kan
mätas i provrör som förlängd koagulationstid.
K1-vitamin finns i grönsaker som t.ex. spenat och
broccoli och K2-vitamin i t.ex. lever, mjölk, ost mm.
Tidigare har det ansetts att K-vitamin produceras av
tarmbakterier men det är nu ifrågasatt (1). K-vitamin
måste tillföras dagligen vare sig man äter AVK–läkemedel eller ej. Tillförs inte K-vitamin uppstår K-vitaminbrist och blödningar som vid överdos av AVKläkemedel. Det är väsentligt att AVK-behandlade
patienter får ett tillräckligt stort dagligt tillskott av Kvitamin eftersom behandlingen annars blir svårstyrd
(3). Högt K-vitaminintag har visats medföra mer
lättstyrd och stabil AVK-behandling än ett lågt intag
(4,5). Det är följaktligen fel att ge kostrekommendationer som medför ett lågt intag av K-vitamin. Förslag att tillsätta vitamin K2 till Warfarin för att minska
effekten av patientens variation i K-vitaminintag via
kosten har framförts (1,3).
Förutom att tillgången på K-vitamin dosberoende
bestämmer karboxyleringsgraden för ovan uppräknade koagulationsproteiner har tillgång på vitamin
K2 betydelse för benbildning bl.a. via påverkan på
osteoblastfunktionen (1).
AVK-läkemedel verkar genom att kompetetivt blockera enzymet Vitamin K epoxide reductas,
VKOR, som är nödvändig för K-vitaminmetabolismen. Förenklat kan man säga att Waran orsakar Kvitaminbrist.
28
Information från Läkemedelsverket 2:2006
Nettoeffekten blir att koagulationsprocessen går
långsammare vilket kan mätas i provrör som förlängd
koagulationstid = förhöjning av PK-INR.
Icke läkemedelsorsakad PK-INRförhöjning som indikation för Kvitamintillförsel
K-vitamin behöver tillföras dagligen hur litet som räcker
är inte känt, men normalt intag anses vara 80–120 µg.
Patienter som sjukhusvårdas och endast ges i.v. vätska
under några dygn kan utveckla K-vitaminbrist som manifesterar sig som PK-INR-förhöjning. K-vitaminbrist
pga. störd resorbtion uppträder också vid gallstas. Vid
leversvikt stiger PK-INR pga. nedsatt proteinsyntes och
K-vitamintillförsel är då oftast utan effekt.
Läkemedel
Konakion (fytomenadion – vitamin K1)
Beredningsformer: Tablett 10 mg, 100 st och injektionsvätska, lösning 10 mg/mL 5 × 1 mL. FASS-text
finns (se dock kommentaren nedan).
Kommentar: FASS-texten anges vara reviderad
2003 men stämmer ändå inte med internationella
rekommendationer angående användning av K-vitamin (8,9). De doser som rekommenderas vid korrektion av PK-INR i samband med AVK-behandling
är 1–2 mg i de flesta fall (9) och 5–10 mg vid allvarliga blödningar då AVK-behandlingen skall upphöra
en period. De doser som rekommenderas i FASStexten medför ofta att man ger onödigt hög dos av
Konakion i de situationer då man vill åstadkomma
en kortvarig sänkning av PK-INR. Doser om 10 mg
eller mer interfererar med inställning av AVK-behandlingen i någon vecka vilket kan öka risken för
trombemboliska komplikationer. Man kan använda
Bakgrundsdokumentation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
injektionslösningen peroralt istället för Konakiontabletter 10 mg vilket borde framgå av FASS-texten.
Företaget tillhandahåller samma lösning för peroralt
bruk i 0,2 mL ampuller (= 2 mg) i bland annat Tyskland under beteckningen Konakion MM ™. Vid AKmottagningen SU/Sahlgrenska har 0,2 mL ampuller
använts på licens sedan flera år och dessutom har flera
patienter på sjukhuset fått Konakion injektionsvätska
peroralt i små doser (0,1–0,2 mL) med förväntat resultat i form av sänkning av PK-INR.
Indikationer
1. Reversering av AVK-behandling vid blödning.
2. Reversering av AVK-behandling i samband med
akuta operationer.
3. Påskynda sänkning av höga PK-INR hos patienter med ökad blödningsrisk.
4. För att påskynda sänkning av PK-INR för patienter som har höga PK-INR trots två till tre dygns
uppehåll med Waran.
5. Reversering inför operation på patienter som behandlas med Marcumar.
6. För att minska blödningsrisken vid verifierad Waranintoxikation.
Administrationssätt
Konakion ges peroralt eller i.v. Intramuskulär injektion är kontraindicerat vid höga PK-INR pga. risk för
lokal blödning. Subkutan injektion har visats medföra långsammare korrektion av PK-INR än peroral
tillförsel (6,7).
Dosering av Konakion
1. Reversering av AVK-behandling vid blödning.
Konakiondos
PK-INR 1,3–1,5 5 mg i.v. eller ev. peroralt
PK-INR > 1,5
10 mg i.v.
PK-INR kontrolleras 1–2 ggr/dygn. Ytterligare Konakion ges vid behov. Behandlingen kompletteras
med plasma och/eller protrombinkomplexkoncentrat (8). AVK-effekt kan kvarstå 2–10 dygn beroende
på läkemedel: Sintrom (acenokumarol) 1–2 dygn,
Waran 2–7 dygn, Marcumar (fenprocumon) 7–10
dygn (11).
2. Reversering av AVK-behandling i samband med
akuta operationer.
Konakiondos
PK-INR 1,3–1,5
5 mg i.v. eller ev. peroralt.
PK-INR > 1,5
10 mg i.v.
Om patientens AVK-behandling skall upphöra längre
tid än fem dygn ges alltid 10 mg intravenöst. PKINR kontrolleras 1–2 ggr/dygn.
Ytterligare Konakion ges vid behov. Behandlingen
kompletteras med plasma och/eller protrombinkomplexkoncentrat (8).
AVK-effekt kan kvarstå 2–10 dygn beroende på läkemedel: Sintrom (acenokumarol) 1–2 dygn, Waran 2–7
dygn, Marcumar (fenprocumon) 7–10 dygn (11).
3. Påskynda sänkning av mycket höga PK-INR-värden
hos patienter med ökad blödningsrisk.
PK-INR > 8: Waranuppehåll och överväg tillägg
av 2 mg Konakion peroralt eller 1 mg i.v. Högre
doser medför överkorrektion. Konakiontillförsel i låg
dos minskar blödningsrisken utan att medföra överkorrektion och svårigheter med den fortsatta AVKbehandlingen (8,12,13).
Sjukhusvårdad patient som bedöms ha mycket hög
blödningsrisk bör oftast göra uppehåll med Waran och
ges då Konakion 2–5 mg även vid PK-INR över 3,0.
4 . Påskynda sänkning av PK-INR för patienter som
har höga PK-INR trots flera dygns uppehåll med
Waran.
Patienter som vid rutinkontroll av AVK-behandling visar sig ha PK-INR 4–8 skall göra uppehåll med
AVK-behandlingen i 1–2 dygn varefter nytt prov tas.
De behöver vanligen inte ges Konakion.
Patienter som har Waranveckodos < 15 mg och ålder
> 80 år behöver däremot längre uppehåll för att INRvärdet skall sjunka än patienter som är yngre och har
högre veckodos (10). Vid Waranveckodos < 10 mg kan
PK-INR vara terapeutiskt trots en veckas Warankarens.
Konakiondos: 2 mg p.o. PK-INR-kontroll efter
2–3 dygn.
5. Reversering inför operation på patienter som
behandlas med Marcumar.
Marcumar har längst halveringstid av alla AVK-läkemedel. För att sänka PK-INR < 1,5 inför operation
kan uppehåll över 7–10 dagar erfordras. Detta är
opraktiskt för såväl patient som sjukvård.
Doseringsförslag: 2 mg Konakion dagligen i tre
dygn före operationen. Vid Marcumar veckodos
18 mg görs ingen dosminskning utan patienten tar
oförändrad Marcumardos. Denna regim har använts
praktiskt vid AK-mottagningen SU/S. Vid högre
Marcumardos ges Konakion enligt ovan men patienten gör dessutom uppehåll med Marcumar i tre dygn.
Konakiontillförsel rekommenderas i denna situation i
Tyskland och Schweiz (11).
6. För att minska blödningsrisken vid verifierad
Waranintoxikation.
Patienter som söker och uppger sig ha tagit en överdos av Waran (20–100 tabletter) observeras på sjukhus. Om patientens initiala PK-INR är normalt ges
inte Konakion. PK-INR tas med fyra timmars intervall. Om patienten inte tagit en överdos Waran stiger
PK-INR inte och har inte värdet ökat efter 12–24
Information från Läkemedelsverket 2:2006
29
Bakgrundsdokumentation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
timmar behöver patienten inte Konakion. Om uppgiften är riktig kommer PK-INR att stiga > 1,5 efter
4–8 timmar och då ges 10 mg Konakion i.v. Vid stort
tablettintag upprepas dosen 1–2 gånger/dygn. Konakiontillförsel kan behöva fortgå i flera dygn.
Att vänta med Konakion tills PK-INR stiger är rekommenderat av giftinformationscentralen.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
30
Stafford DW. The vitamin K Cycle J. Thromb Haemost
2003;3:1873–8.
D´Andrea G, D´Ambrosio RL, Di Perna P, et al. A polymorphism in the VKOR C1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of Warfarin.
Blood 2005;105: 645–9.
Schurgers LJ, Shearer MJ, Halmujak K, et al. Effect of vitamin K intake on the stability of oral anticoagulant treatment: dose response relationships in healthy subjects. Blood
2004;104:2682–9.
Booth SL, O´Brioen-Morse ME, Dallal GE, et al. Reponse of
vitamin K status to different intakes and sources of phylloquinone-rich foods: com parison of younger or older adults. Am.
J Clin Nutr 1999;70:369–77.
Sconce E, Khan T, Mason J, et al. Patients with unstable control have a poorer dietary intake of Vitamin K compared to
patients with stable control of anticoagulation. Thromb Haemost 2005;93:872–5.
Crowther MA, Douketis JD, Schnurr T, et al. Oral Vitamin
Information från Läkemedelsverket 2:2006
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
K Lowers the International Ratio More Rapidly Than Subcutaneous Vitamin K in the treatment of Warfarin-Associated
Coagulopathy. Ann Intern Med 2002;137:251–4.
Dentali F, Ageno W. Management of coumarin associated coagulopathy in the non-bleeding patient: a systematic review.
Haematologia 2004;89:857–62.
Ansell J, Hirsh J, Poller L, et al. The Pharmacology and management of the Vitamin K antagonists: The Seventh ACCP
conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy.
Chest 2004;126(suppl 3):204–33.
Hylek EM, Regan S, Go AS, et al. Clinical Predictors of Prolonged Delay in Return of the International Normalized Ratio
to within the Therapeutic Range after Excessiv Anticoagulation with Warfarin. Ann intern Med 2001;135:393–400.
Hylek EM, Chang Y Ch, Skates SJ, et al. Prospective Study of
the Outcomes of Ambulatory Patients With Excessive Warfarin Anticoagulation. Arch Intern Med 2000;160:1612–7
Niederer A, Wuillemin WA, de Moerloose P. Orale Antikoagulation Praktisches Vorgehen. Schweiz Med Forum
2001;17:426–30.
Watson HG, Baglin T, Laidlow ST, et al. A comparison of
the efficacy and rate of reponse to oral and iv vitamin Kin
reversal of over anticoagulation with Warfarin. Br J Haematol
2001;115:145–9.
Crowther MA, Julian J, McCarty D, et al. Treatment of Warfarin-associated coagulotpathy with oral vitamin K: a randomised controlled trial. Lancet 2000;356:1551–3.
Reversering av AVK: Har plasma en plats i terapin?
Ulf Schött
Inledning
Olika nationella konsensusrapporter skiljer sig åt hur
reversering av AVK-läkemedelseffekter utförs (1–5).
Olika definitioner av mild, moderat, svår och livshotande AVK-blödning försvårar jämförelser mellan
olika riktlinjer. Evidensgraden i nationella och andra
rekommendationer för olika behandlingar av AVKblödning är låg, och vilar ofta på observationsstudier,
medan kontrollerade studier oftast har metodologiska
problem och är små (6). Skillnader i behandlingsriktlinjer kan också influeras av varierande kvalitet och
tillgänglighet på både plasma och protrombinkomplexpreparat.
Plasmakomponenteter – olika typer
och kvalitet
Plasmakomponenters kvalitet beror på hur de framställts (7). Ett problem vid diskussionen av plasmans
kvalitet är att den hittills främst definierats utifrån
halten av faktor (F) VIII och fibrinogen för att optimera koagulationspreparaten för behandlingen av
hemofili A och B. Fortfarande levereras också 85 %
av all svensk plasma till läkemedelsframställning (8).
För behandling av patienter med hemofili A och B
finns numera rekombinanta koagulationspreparat att
tillgå. Vid behandling av AVK-blödningar är det viktigare att veta halten av de K-vitaminberoende koagulationsfaktorerna.
Det pågår en ständig förbättring och strävan till
standardisering av plasmakomponenter avseende
faktorhalt (9), virussäkerhet, minskad mängd mikroaggregat, leukocyt/lymfocytinnehåll och antigen/antikroppshalt (7). De senare åtgärderna avser
att minska risken för transfusionsreaktioner. Genom
Europarådets försorg sker numera årligen en kartläggning av de olika ”efterbehandlingar” som görs
av blodkomponenter före frisläppning till transfusion
(10). Majoriteten av de svenska plasmakomponenterna är cellfattiga (”leukocytbefriade”) genom dubbel
centrifugering eller filtrering och leukocytinnehållet
är < 1 x 106 per transfusionsdos. Årligen samlas data
om användningen av plasma för transfusion eller läkemedelsframställning (8), men först nu kartläggs
också andelen leukocytbefriade komponenter. Det
finns dock ingen konsensus inom Svensk Förening
för Transfusionsmedicin avseende leukocytbefriade
blodkomponenter som standard. Detta gäller också
internationellt och i många länder har det slutligen
varit politiska beslut som drivit fram att enbart leukocytbefriade komponenter får användas till transfusion.
Förfarandet kan minska olika typer av transfusionskomplikationer, men få kontrollerade studier finns,
som både är negativa och positiva. Svensk Förening
för Transfusionsmedicin har tillskrivit SBU för att få
en värdering av det vetenskapliga läget.
EU:s bloddirektiv 2002/98/EU med kommissionsdirektiv (11), som skulle vara införlivat i svensk
lagstiftning från den 8 februari 2005, innehåller bestämmelser om s.k. hemovigilans.
Ett frivilligt hemovigilansprogram har införts av
en arbetsgrupp inom svensk Förening för Transfusionsmedicin och koordineras via de regionala blodcentralerna. Programmet kallas Blodövervakning
i Sverige och syftar till att kartlägga allvarliga avvikelser och transfusionsreaktioner, eftersom dessa är
underrapporterade. Den första rapporten omfattar
2004 och är ännu inte publicerad. Hemovigilans för
plasma finns rapporterat (12). Bland annat finns förslag på att temperatur, blodtryck, puls skall tas före,
15 minuter in under pågående transfusion och efter
transfusion utöver observation av patienten för att
öka rapportering av transfusionskomplikationer samt
förbättra säkerheten kring transfusioner.
Innan vi diskuterar indikationer för plasma hos den
AVK-behandlade patienten är det viktigt att identifiera de olika typer av plasma som finns tillgängliga i
svensk sjukvård: Färskfryst plasma (FFP), färsk plasma (FP) – även kallad färsk våtplasma. Det finns även
en mindre mängd plasma som har lagrats 6–42 dagar,
och som inte diskuteras här. Sedan finns Octaplas,
som är ett registrerat läkemedel och som är poolad
och virusinaktiverad genom solvent-detergent behandling (se nedan).
Internationellt finns även PRP (Platelet Rich Plasma), Kryoprecipitat och Kryosupernatant plasma
men dessa har ingen fördel vid reversering av warfarineffekter jämfört med övrig plasma då innehållet av
de K-vitaminberoende koagulationsfaktorerna – FII,
FVII, FIX, FX, protein C och S inte påverkas. Benämningen PRP användes även för Pathogen Reduced Plasma, som är virusinaktiverad och ibland även
behandlad med sterilfilter. Octaplas är ett exempel på
det senare.
FFP
Färskfryst plasma (fresh frozen plasma i internationell
litteratur) förvaras i fryst tillstånd i plastförpackningar.
Infrysningen skall ske snabbt, inom cirka 45 minuter,
för att uppnå minsta möjliga sänkning av faktorhalterna. Framställningskraven finns i Handbok för Blodcentraler (13) som utges av Svensk Förening för Transfusionsmedicin. Eftersom den största delen av svensk
plasma går till läkemedelsframställning följer framställningen för transfusion samma rutin. Blodcentralerna
inspekteras såväl av Läkemedelsverket som läkemedels-
Information från Läkemedelsverket 2:2006
31
Bakgrundsdokumentation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
företagen avseende hur man uppfyller kraven. Förvaringstiden i fryst tillstånd beror på förvaringstemperaturen, och är längre vid lägre temperatur. Plasman
kan förvaras flera år vid –70oC. Under infrysnings- och
tiningsprocessen förlorar plasmakomponenten cirka
20 % av faktorhalten. Det är också skillnad på om FFP
framställts från helblod eller via plasmaferes. Vid plasmaferes fås en lägre citrathalt i den framställda plasman
vilket ger en högre halt av koagulationsfaktorer (7).
Detta negeras dock i BCSH Guidelines för plasmaanvändning (4). FFP kostar mellan 380–460 SEK per
enhet om cirka 270 mL.
I flera europeiska länder finns krav på sex månaders karantänförvaring av FFP för att kunna erhålla
ett upprepat negativt sållningstest avseende virus före
frisläppning till transfusion. Alternativt måste i dessa
länder plasman genomgå en godkänd process för virusinaktivering (10).
För att ytterligare minska risken för att HCV, HBV,
hiv och andra virus (Parvo B19) skall spridas, har läkemedelsindustrin infört Nuclein Acid Amplification
Technology (NAT) screening på alla plasmapooler. Flera länder har infört motsvarande undersökning av alla
blodkomponenter (10), vanligen genom politiska beslut. Detta skulle medföra en mycket kraftig kostnadsökning och har inte införts i Sverige eller Danmark.
Plasmapåsen och slanganslutningar kan skadas vid
fryshanteringen och tiningen, vilket kan leda till bakteriell kontamination. FFP tinas oftast i vattenbad (i
extrapåse), vilket tar cirka 30 minuter och det fördröjer leveransen vid blödningar som kräver omedelbar/
massiv transfusion. En del universitetssjukhus har tining med varm luft eller mikrovåg som tar cirka tio
minuter. Trots uppvärmningen rekommenderas att
den tinade plasman ges genom blodvärmare för att
motverka hypotermi (försämrad hemostas), då den
rekommenderade transfusionshastigheten vid AVKblödning är 30 mL/min (4,6,7,14). Plasman skall
infunderas under fyra timmar. Fyratimmarsgränsen
gäller på grund av risken för bakterieväxt i erytrocyt/
trombocyt/plasmapåsen efter uppkopplingen till patienten. Samtidigt ger en transfusion inom två timmar
efter upptining den högsta halten av koagulationsfaktorer i den individuella plasman (15). Internationellt
publicerade undersökningar visar på möjligheten att
ha ett förråd av våtlagrad Octaplas eller tinad FFP för
urakut transfusionsbehov (16,17).
Färskplasma
Sjukhus med stor transfusionsverksamhet och/eller
terapeutisk aferesverksamhet har också färskplasma,
som förvaras vid +4oC och som kan direkt levereras
för transfusion. Även den transfunderas genom blodvärmare inom fyra timmar. Färskplasma har en hållbarhetstid på 14 dagar (13,18). FV och FVIII börjar
minska efter sex timmar, vid 24 timmar har de minskat cirka 25 % och efter 14 dagar är de > 50 % reducerade. De K-vitaminberoende koagulationsfaktorerna
32
Information från Läkemedelsverket 2:2006
II, VII, IX och X samt protein C och S är relativt
oförstörda upp till fem dygn vid detta lagringssätt.
Priset är något lägre, 300–350 kr, för en enhet och
volymen är densamma, cirka 270 mL.
SD-behandlad plasma – Octaplas
Octaplas är en virusinaktiverad (SD) (Solvent Detergent; processen beskrivs inte i detalj här), poolad
plasma, cellfri/cellfragmentfri genom sterilfiltrering
(tar också bort parasiter och bakterier) med standardiserad halt av koagulationsfaktorer och volym. Den
är både serologiskt och NAT screenad för olika virus. Octaplas är ett registrerat läkemedel. I Norge har
man helt övergått till att använda denna plasma enligt
avtal mellan norska staten och läkemedelsbolaget Octapharma. Den norska SD-behandlade plasman framställs enbart från inhemsk plasma. För Sverige gäller
att Octaplas framställs av plasma från främst Österrike
och Tyskland, länder utan BSE. Virusinaktiveringen
i Octaplas tar bort Hepatit B, C och olika hiv-virus,
alla lipoprotein/liposomklädda (19). Virus utan fett
i sin kapsel, som Hepatit A och Parvovirus B19 kan
fortsatt spridas. Risken kan teoretiskt öka för att dessa
två sprids, liksom för bakteriell kontamination genom
poolning av donatorplasmaenheter vid framställningen av SD-behandlad plasma. Vid varje batchframställning poolas 1000–1500 plasmaenheter. Prioner
som kan leda fram till vCJD tas inte bort av SD, och
inte heller vid alternativ virusinaktivering med metylenblått/ultraviolett strålning eller psoralen/vitljus
strålning (20).
Octaplas behöver inte strålbehandlas för att motverka graft-versus-host reaktioner.
Octapharma hävdar att Octaplas är en säker produkt (19) och att inte något fall av spridning av hepatit A eller Parvovirus finns registrerat men sjukdomssymtomen blir inte alltid igenkända (21). Detta
åstadkommes genom att plasman som användes har
tillräckligt höga antikroppstitrar mot hepatit A och
Parvovirus samt att NAT-testning av givarplasman
minskar risken för viruskontamination vid plasmapoolning. Octaplas är helt leukocytfri och bakteriefri
och förvaras i dubbelplastpåse och kan lagras upp till
fyra år med en rekommenderad lagringstemperatur
på 18oC. Flera studier har visat mindre frekvens av
transfusionsreaktioner (4,6,7,12). Kostnaden är högre, cirka 680 kr, för en volym på 200 mL.
Virusinaktiveringen sänker faktorhalten av flera
koagulationsfaktorer, men vid jämförelse med FFP
har ingen skillnad på blödning eller på koagulationsmarkörer setts (6,22).
En studie har noterat ökat behov av SD-plasma vid
massiv transfusion (6). I USA användes tidigare en
SD-plasma (PLAS+SD) framställd ur större plasmapooler på 1500 enheter som tog längre tid att processa – med lägre halter av både koagulationsfaktorer
och hämmare framför allt protein S, och flera rapporter om ökade tromboskomplikationer (7,23). I den
Bakgrundsdokumentation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
USA-framställda SD-plasman var även citrathalten
lägre, vilket kan ha bidragit till koagulationsfaktoraktivering med lägre halt av protein S. Även sänkt halt
av plasminhämmare har lett till rekommendationer
att använda aprotinin (Trasylol) vid t.ex. leverkirurgi
(6). I Octaplas är protein S inte lika mycket sänkt,
men det finns rapporter om ökad trombostendens vid
dess användning (23), medan andra förnekar riskerna
med de sänkta protein S/plasmin-hämmarnivåerna
(24). Även en ökad halt av aktiverad F VII (VIIa) kan
mätas i SD-behandlad plasma, betydelsen av detta är
oklart (24). Det finns också en kritisk artikel med hälsoekonomiska beräkningar på nyttan av att använda
virusinaktiverad plasma (25).
En minskad frekvens av TRALI (Transfusion Related Lung Injury) ses vid Octaplas-användning jämfört
med standardplasma (26). Detta beror troligen på en
sänkt halt av granulocytspecifika och HLA-antikroppar i Octaplas genom poolningsförfarandet. I flera
studier har en stark koppling till dessa antikroppar i
transfunderad FFP och TRALI noterats (27). Patofysiologin vid TRALI är dock fortfarande oklar (4).
Frekvensen ligger mellan 1/5000–1/10000 plasmatransfusioner. TRALI beskrivs ibland i komplexa
förlopp, där differentialdiagnos innefattar ARDS,
övervätskning etc. TRALI har varierande mortalitet,
men måste anses som en av de svåraste transfusionskomplikationerna (28). Troligtvis has patientens övriga sjukvårdspanorama inverkan på mortaliteten och
morbiditeten. Snabbt tillfrisknande efter oftast övergående respiratorvård på 24 timmar finns rapporterade hos i övrigt friska patienter efter TRALI.
Ett alternativt sätt att minska TRALI är att som
blodgivare exkludera kvinnor som fött flera barn,
speciellt de som dessutom fått blodtransfusioner (det
senare gäller även män, deras antikroppar verkar vara
mindre aggressiva), då dessa kan ha höga titrar av
ovanstående antikroppar (4). Det saknas konsensus
om ett sådant förfarande inom Svensk Transfusionsmedicin, men förfarandet har införts på blodcentraler
i Storbritannien (29).
Vid många svenska blodcentraler testar man däremot mot ovanstående antikroppar i plasmaferesplasma från plasmagivare som fått flera barn eller transfunderats.
Fortfarande används Octaplas enbart sporadiskt
i Sverige, som alternativ vid allvarlig transfusionsreaktion på FFP eller FP. Octaplas användes också vid
plasmaferes för TTP (trombotisk trombocytopen purpura) patienter på flera kliniker i Sverige. Nyttan av
patogeninaktiverad respektive leukocytbefriad plasma
kan diskuteras om det samtidigt används icke patogeninaktiverade eller leukocytbefriade blodkomponenter som trombocyter eller erytrocytkoncentrat.
Socialstyrelsen har i början av 1990-talet granskat
frågan om solvent-detergent behandling respektive
karantänlagring av plasma och bedömde då åtgärderna som icke kostnadseffektiva, men någon publicerat
beslut finns inte. Svensk förening för Transfusionsmedicin har även i denna fråga vänt sig till SBU för
en bedömning.
K-vitamin i stället för plasma!
K-vitamin – Konakion, glöms ofta bort i den akuta
situationen. Effekten på PK-INR börjar synas först
efter en till tre timmar (efter intravenös injektion,
längre tid för peroral tillförsel). Tidigt insatt K-vitaminbehandling, företrädesvis intravenöst vid svåra,
livshotande blödningar minskar behovet av fortsatt
korrigeringsbehov med faktorkoncentrat/plasma
(20,30–40). Även fortsatta, titrerade doser av K-vitamin kan minska behovet av plasma/faktorkoncentrat
idet fortsatta vårdförloppet.
K-vitamin som förstahandsval och tidigt insatt,
gäller även för patienten som inkommer med mindre
blödning av icke livshotande karaktär, eller t.ex. vid
höftfraktur där frakturkirurgi kan vänta något dygn.
Ofullständig INR-reversering på grund av icke optimal K-vitamindos kan fördröja operationen (jag har
sett fall fördröjas ytterligare 2–3 dygn!). Att bara fylla
på med upprepade doser plasma (dessutom oftast i
för små doser!) för INR-optimering är inte optimalt
och kan då behöva upprepas så ofta som var sjätte
timme beroende på de olika koagulationsfaktorernas
halveringstider.
Det förekommer att patienter som inkommer under jourtid läggs in på avd utan någon åtgärd för att
reversera warfarin. Vid nästa dags rond noteras detta,
varvid olika doser K-vitamin och/eller olika doser
plasma – oftast 1–2 enheter plasma ordineras. Det
händer att ordinationen för reversering istället görs av
anestesiläkaren per telefon utan att ha sett patienten,
bedömt kroppsvikt eller kardiopulmonellt status med
risk för utlösande av lungödem pga. volymsöverbelastning. Liknande scenarion kan ses vid gastrointestinala blödningar hos warfarinbehandlade patienter,
med kraftigt ökat behov av blodprodukter.
Faktorkoncentrat vid allvarlig AVKblödning – inte plasma
Vid intracerebral blödning skall inte plasma användas
utan protrombinkomplexkoncentrat (PKK) alternativt faktor VII-koncentrat utöver K-vitamin enligt
ovan (37,38,41,42). Dessa koncentrat minskar morbiditet och mortalitet vid intracerebrala blödningar.
Vid annan allvarlig blödning (behov av kirurgisk
intervention, blodtransfusion, chock) skall PKK ges
snabbt, i tillräcklig dos och vid behov upprepas efter
halveringstider (sex timmar) och enligt upprepade
koagulationsmonitoreringar med APTT, INR, och
vid större blödningar, trombocytantal och fibrinogen. Plasma återställer sämre FIX, men även de andra
K-vitaminberoende koagulationsfaktorerna jämfört
med faktorkoncentrat (2,4,34).
Fördelen vid allvarliga blödningar är att PKK/VIIa
kan ges snabbt 10–15 min; för FFP behövs en till två
Information från Läkemedelsverket 2:2006
33
Bakgrundsdokumentation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
timmar för blodprovstagning, blodgruppering/bastest och tining av FFP. PKK är inte helt virussäkra,
även om den sista generationen är klart bättre än tidigare (43). Idag finns det bara ett registrerat PKK i
Sverige, Ocplex.
När skall då plasma användas vid
warfarinblödning?
Det finns en utbredd användning av plasma nationellt och internationellt som inte överensstämmer
med nationella riktlinjer (4,5,44,45). Det gäller även
användningen av plasma för reversering av antikoagulationseffekter av warfarin. Stickprov visar att upp
till 30 % av plasman som transfunderas utanför operationsrummen används för detta ändamål (46). Det
finns inga data från Sverige. BCSH rekommenderar
i det senaste konsensusprogrammet (4), att plasma
inte skall används vid reversering av AVK vid allvarlig blödning, vilket andra nationella program inte gör
(5). ACCP är ännu tydligare och tycker inte plasma
alls skall användas vid AVK-blödningar (1). Efterlevnaden av olika guidelines är dålig. Olika försök
att förbättra detta med utbildning och feedback har
varit mindre effektiva än distinkta blodproduktsbeställningslappar där krav om signering, labprover och
triggernivåinformation för plasma angetts (44,47).
Plasma används ofta i dessa samband som komplement till faktorkoncentratbehandlingen och som
ett sätt att minimera dilutionskoagulopati vid större
blödning. Faktorkoncentrat finns inte alltid tillgängligt och då kan plasma behövas (2,4).
Det finns rekommendationer att kombinera plasma med vissa PKK, och de senare kan skilja sig i sammansättningen av faktor II, VII, IX och X. Till exempel har Prothrombinex-HT som används i Australien
låga nivåer av FVII (3). Plasman skulle då täcka upp
för en icke optimal sammansättning av faktorkoncentratet alternativt göra det billigare genom att inte så
mycket av faktorkoncentratet (dyrt) skulle behövas.
Vid trauma eller större kirurgi på warfarinbehandlade patienter, kan dessutom en disseminerad intravaskulär koagulopati (DIC) accentuera blödningen
och kräva ytterligare plasmatillförsel alternativt faktorkoncentratbehandling. Moderna PKK är balanserade med koagulationshämmare (antitrombin, protein C och heparin) för att motverka inducering av
DIC, vilket tidigare var beskrivet för förra generationens faktor IX-koncentrat som användes som antidot
mot warfarin, t.ex. Preconativ (48). Stor försiktighet
med PKK på dessa patienter anmodas fortfarande liksom vid sviktande lever pga. ökad risk för DIC accentuering/inducering och tromboskomplikationer
(36,43). Plasma rekommenderas oftare som enda
terapi i dessa situationer (1–5).
Det behövs minst en höjning av faktornivåerna till
30 IU/mL (10–15 IU/mL finns angivet för FVII).
Detta kan vara svårt att uppnå med standarddos
10–15 mL/kg plasma, dvs. cirka 1 L plasma (4 enh)
34
Information från Läkemedelsverket 2:2006
på vuxenpatient, som ofta rekommenderas både vid
generell blödning med förlängda APTT/INR och
vid normalisering av INR vid AVK-blödning. Inte
ens 30 mL/kg kan vara tillräckligt, när de enskilda
FII, FVII, FIX och FX mäts utöver INR för enskilda
patienter (49). Plasma kan också användas för att
optimera hämmarna AT, protein C och S, men det
behövs protrombinfragment F1 + F2 och trombingenerationstest för att testa nyttan av detta (36,50).
Plasma skall ges snabbt 30 mL/kg för att uppnå
adekvat normalisering av PK-INR och koagulationsfaktorhalter (4). Risken för volymsöverbelastning,
citratbiverkan utöver risker med olika transfusionsreaktioner är uppenbara. Observera att den dos på
5–8 mL/kg plasma som ibland omnämns vid AVKbehandling, syftar till reversering av supranormala
INR utan blödning och vid terapeutiska INR och vid
mindre blödningar (4) – plasma bör inte användas
här utan Konakion och låg dos faktorkoncentrat i första hand (1).
Monitoreringsproblem
PK-INR har tyvärr låg sensivitet och specificitet för
att förutsäga kirurgisk blödningsrisk (51) och för
monitorering av plasma och koagulationsfaktorterapi. Patienter kan blöda trots normaliserat INR, vilket
dock i huvudsak beror på att INR är ett för okänsligt
test att predicera blödningsrisk och monitorera de
enskilda K-vitaminberoende koagulationsfaktorerna,
speciellt FII, och FX, och inte alls FIX (se nedan). De
olika K-vitaminberoende leverproducerade koagulationsfaktorerna har olika halveringstider. APTT kan
vara förlängt därför att normaliseringen av FIX släpar
efter (mycket längre halveringstid än FVII). Faktor
VII påverkar INR- testet mer än de övriga faktorerna,
som fortfarande kan vara låga trots sänkt INR.
Även APTT har låg specificitet och sensivitet för
perioperativ blödning (51). Det behöver också diskuteras om PK/INR skall vara helt normaliserat, dvs.
< 1,2 eller om det räcker med < 1,5. En patient finns
beskriven (43) som fick 30 enh plasma under ett försök att pressa INR till 1,0, trots att INR sjönk under
1,3 efter de tre första plasman! Detta måste diskuteras
utifrån blödningslokalisation, risker med reblödning,
och även trombosrisker, då det lägre INR-värdet kan
leda till potentiell överkorrektion.
APTT-reagenser skiljer sig mellan sjukhus och försvårar rådgivning för Koagulationsjourerna.
Lupusantikoagulans kan förlänga både APTT och
INR och försvåra monitorering av warfarinreversering. Vissa AVK-behandlade patienter kan ha kraftigt
förläng APTT-tid som ett tecken på genetisk polymorfism drabbande FIX med mycket låga FIX-nivåer
– detta upptäcks inte om enbart INR monitoreras
(52). Andra genetiska polymorfismer kan öka respektive minska svaret på warfarin respektive behandling
av blödningskomplikation (53).
Bakgrundsdokumentation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
Obs, att vid stora blödningar kan HB/EVF sjunka
och detta påverkar citratmängden i blodprov, lägre
halt citrat för större plasmadel, vilket ger falskt för
låga INR/APTT, de mäts också vid 37oC och återspeglar inte hypotermieffekter på hemostas. Citrathalter kan skilja sig i olika blodprovtagningsrör och
även dålig fyllnad av rören vid provtagningen kan
påverka INR.
En del av patienterna får heparin eller lågmolekylära hepariner perioperativt eller som tromboemboliskydd och dessa kan också påverka testen. Flera
trombocythämmande läkemedel som ASA, NSAID
och nyare antikoagulantia kan fortsätta blödningen
hos de Waranbehandlade patienterna, även efter
INR-normalisering. Dessa läkemedel påverkar inte
rutinkoagulationstesten. Användandet av bedside
trombelastografi och andra POC (Point Of Care) test
har föreslagits (4), men de är dåligt dokumenterade
för monitorering av PKK. Speciella tissuefactor aktiverade kyvetter behövs troligen, precis som vid monitorering av NovoSeven med trombelastografi (54).
Rekommendationer för plasma vid
AVK-blödning
-
Plasma skall inte användas för att sänka höga INR
utan blödning eller som profylax mot hotande
blödning och höga INR. Här skall K-vitamin användas.
- PKK skall användas som förstavalsterapi vid allvarlig blödning, t.ex. intracerebrala, inte plasma.
- Plasma ges som tillägg till PKK vid stora blödningar för att motverka dilutionskoagulopati och
erbjuda volym.
- Plasma skall inte ges istället för K-vitamin på patienter med otillräcklig INR-sänkning vid elektiv
kirurgi. Kontroll av INR kvällen före operation
görs och vid behov ges Konakion. En del nationella guidelines rekommenderar att operationen
stryks till INR normaliserats.
- Vid behov av snabbare INR-korrektion vid akutkirurgi kan plasma alternativt PKK ges i tillägg till
K-vitamin.
Plasma kan ges som tillägg till eller istället för PKK
för att balansera risken för DIC/trombosutveckling i
vissa kliniska situationer.
INR/APTT är inte optimala test vid behandling
av AVK-blödning, var vaksam på otillräcklig klinisk
effekt trots normaliserade INR/APTT.
Referenser
1.
2.
3.
Ansell J, et al. The Pharmacology and management of the vitamin K antagonists. The Seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126:204–
33.
BCSH. Guidelines on oral anticoagulation:third edition. Br J
Haematol 1998;101:374–87.
Baker RI, et al. Warfarin reversal: consensus guidelines, on
behalf of the Australasian Society of Thrombosis and Haemostasis. MJA 2004;181:492–7.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
BCHS. Guidelines for the use of fresh-frozen plasma, cryoprecipitate and cryosupernatant. Br J Haematol 2004;126:11–28.
The American Society of Anesthesiologists Task Force on
Blood Component Therapy. Practice guidelines for blood
component therapy. Anesthesiology 1996:84:732–47.
Stanworth SJ, et al. Is fresh frozen plasma clinically effective?
A systematic review of randomized controlled trials. Br J Haematol 2004;126:139–52.
Hellstern P, Aubelt H. Manufacture and composition of fresh
frozen plasma and virus-inactivated therapeutic plasma preparations: correlation between composition and therapeutic efficacy. Thromb Res 2002;107:3–8.
Kartläggning av Sveriges blodförsörjning 2003. Available at
http://www.Socialstyrelsen.se/publicerat/
Commission Directive 2004/33/EC of 22 March 2004 implementing Directive 2002/98/EC of the European Parliament
and of the Council as regards certain technical requirements for
blood and blood components. OJ L 91, 30.3.2004, p25.
Van der Poel C, Jansen M. Report. The collection, testing and
use of blood and blood products in Europe in 2003. Available
at: http://www.coe.int/T/E/Social Cohesion/Health/Activities/Blood transfusion.
Commission Directive 2005/61/EG av den 30 september
2005 om genomförande av Europaparlamentets och rådets
direktiv 2002/98/EG i fråga om krav på spårbarhet och rapportering av allvarliga biverkningar och avvikande händelser.
Baudoux E, et al. Hemovigilance:Clinical tolerance of solvent-detergent treated plasma. Vox Sang 1998;74 (Suppl
1):237–9.
Svensk Förening för Transfusionsmedicin: Handbok för Blodcentraler. Kap 4 Komponentframställning.
Hellstern P, et al. Practical guidelines for the clinical use of
plasma. Thromb Res 2002;107:53–7.
Nilsson L, et al. Shelf-life of bank blood and stored plasma
with special reference to coagulation factors. Transfusion
1983;23:377–81.
Socialstyrelsens allmänna råd (SOSFS 1991: 14) om ersättning av blodförluster.
Buchta C, et al. Stability of coagulation factors in thawed,
solvent/detergent-treated plasma during storage at 4oC for 6
days. Vox Sang 2004;87:182–6.
Johansson PI, et al. Transfusion practice in massively bleeding
patients: time for a change? Vox Sang 2005;89:92–6.
Report from the Symposium Octaplas® - A new alternative in
transfusion medicine. Stockholm, May 7, 2004 (Octapharma
Nordic, www.octapharma.com).
Hambleton J, et al. Pharmacokinetic study of FFP photochemically treated with amotosalen (S-59) and UV light
compared to FFP in healthy volunteers anticoagulated with
warfarin. Transfusion 2002;42:1302–7.
Broliden K, et al. Parvovirus B19-infektion – en lömsk kameleont. Tidsskr Nor Laegeforen 2000;120:455–8.
Lerner RG, et al. Evaluation of SD-treated plasma in patients
with a prolonged prothrombin time. Vox Sang 2000;79:161–7.
Yarranton H, et al. Venous thromboembolism associated with
the management of acute thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2003;121:778–5.
Beeck H, Hellstern P. In vitro characterization of solvent/detergent-treated plasma and of quarantine fresh frozen plasma.
Vox sang 1998;74(Suppl 1):219–23.
Pereira A. Cost-effectiveness of transfusing virus-inactivated plasma instead of standard plasma. Transfusion 1999;39:479–87.
Blood Products Advisory Committee. Committee update:
TRALI. In: 80th meeting. Rockville (MD): Center for Biologics Evaluation and research (CBER), Food and Drug Administration; 2004 (accessed 2005 Mar 3). Available from: http://
www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/04/transcripts/20044057tl.DOC
Stainsby D, et al. Serious hazards of transfusion: annual report 2003. Manchester: SHOT Office;2004. Available from:
http//www.shotuk.org/SHOT%20Report%202003.pdf
Information från Läkemedelsverket 2:2006
35
Bakgrundsdokumentation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
28. Webert KE, Blajchman MA. Transfusion-related acute lung
injury. Transfuse Med Rev 2003;17:252–62.
29. Uk bans female plasma in production of FFP. AABB Newslett
2003 dec 5.
30. Hanley JP. Warfarin reversal. J Clin Pathol 2004;57:1132–9.
31. Makris M. Management of excessive anticoagulation or bleeding. Semin Vasc Med 2003;3:279–84.
32. Haverkamp D, et al. The use of specific antidotes as a response
to bleeding complications during anticoagulant therapy for venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2003;1:69–73.
33. Hanley JP. Warfarin reversal. J Clin Pathol 2004;57:1132–9.
34. Makris M, Watson HG. The management of coumarin-induced over-anticoagulation. Br J Haematol 2001;114:271–80.
35. Isbister GK, et al. Recommendations for the management of over-anticoagulation with warfarin. Emerg Med
2001;13:469–71.
36. Warkentin TE, Crowther MA. Reversing anticoagulants both
old and new. Can J Anesth 2002;49:11–25.
37. Cruickshank J, et al. Warfarin toxicity in the emergency department: recommendations for management. Emerg Med
2001;13:91–7.
38. Makris M, et al. Emergency oral anticoagulant reversal: the
relative efficacy of infusions of fresh frozen plasma and clotting factor concentrate on correction of the coagulopathy.
Thromb Haemost 1997;77:477–80.
39. Bussey HI. Editorial. Managing excessive warfarin anticoagulation. Ann Int Med 2001;135:460–2.
40. Williamson LM. Correcting Hemostasis. Vox Sang 2004;87:51–7.
41. Fredriksson K, et al. Emergency reversal of anticoagulation
after intracerebal hemorrhage. Stroke 1992;23:972–7.
42. Cartmill M, et al. Prothrombin complex concentrate for oral
anticoagulant reversal in neurosurgical emergencies. Br J Neurosurg 2000;14:458–61.
43. Lubetsky A, et al. Efficacy and safety of a prothrombin complex concentrate (Octaplex®) for rapid reversal of oral anticoagulation. Thromb Res 2004;113:371–8.
36
Information från Läkemedelsverket 2:2006
44. Cheng G, et al. The effects of a self-educating blood component request form and enforcements of transfusion on FFP
and platelet usage. Clin Lab Haem 1996;18:83–7.
45. Schofield W, et al. Appropriateness of platelet, fresh frozen
plasma and cryoprecipitate transfusion in New South Wales
public hospitals. MJA 2003;178:117–21.
46. Dzik W, Rao A. Why do physicians request fresh frozen plasma? Transfusion 2004;44:1393.
47. Hui C-H, et al. Clinical audit of the use of fresh frozen plasma
and platelets in a tertiary teaching hospital and the impact of a
new transfusion request form. Intern Med J 2005;35:283–8.
48. Lusher JM. Thrombogenicity associated with factor IX complex concentrates. Semin Hematol 1991;28:3–5.
49. Chowdhury, et al. Efficacy of standard dose and 30 ml/kg fresh
frozen plasma in correcting laboratory parameters of haemostasis in critically ill patients. Br J Haematol 2004;125:1365–
2141.
50. Hyytiäinen S, et al. Fresh frozen plasma reduces thrombin formation in newborn infants. J Thromb Haemost 2003;1:1189–94.
51. Segal JB, Dzik WH. Paucity of studies to support that abnormal coagulation test results predict bleeding in the setting
of invasive procedures: an evidence-based review. Transfusion
2005;45:1413–25.
52. Baker P, et al. ALA-10 mutation in the factor IX propeptide
and hemorrhage in a patient with warfarin. Br J Haematol
2000;108:663.
53. Reider MJ, et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. N Engl J Med
2005;352:2285–93.
54. Engström M, Rheinstrup P, Schött U. Thromboelastographic
In Vitro Evaluation of the Effects of Recombinant Factor VIIa
on Dilutional Coagulopathy. BMC Blood Disorders 2005,
5:3 http:// www.biomed-central.com/
Bakgrundsdokumentation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
Aktiverad faktor VII (FVIIa)
Erik Berntorp
Koagulationsfaktor VII (FVII) syntetiseras i levern
och tillhör de s.k. K-vitaminberoende koagulationsfaktorerna i likhet med faktor II (trombin), IX, X
samt koagulationshämmarna protein S och C. FVII
i sin aktiverade form (FVIIa) utgör endast cirka 1 %
av cirkulerande FVII och är enzymatiskt inaktivt tills
den bildar komplex med vävnadsfaktorn (tissue factor). Aktiveringen av koagulationen in-vivo anses
huvudsakligen ske via de komplex som bildas mellan tissue factor, FVIIa och kalcium. Tissue factor exponeras mot blodbanan i samband med exempelvis
trauma eller inflammation.
Rekombinant FVIIa (registrerat under namnet
NovoSeven, Novo Nordisk) togs ursprungligen fram
för akut behandling av blödningar vid blödarsjuka
komplicerade av antikroppar mot koagulationsfaktor VIII eller IX. Den första hemofilipatienten behandlades 1988 och produkten registrerades 1996.
Faktor VIIa tillverkas med hjälp av rekombinant
DNA-teknik och produceras i njurceller från hamster. Rekombinant FVIIa kan aktivera faktor X oberoende av faktor VIII och faktor IX och kan därvid ge
trombinbildning med en accelererad trombocyt- och
koagulationsaktivering. NovoSeven har även registrerats för kongenital FVII-brist samt för Glanzmans
trombasteni komplicerat med antikroppar. NovoSeven har provats vid en rad andra blödningstillstånd,
såväl kongenitala som förvärvade (1), däribland för
reversering av K-vitaminantagonister såsom warfarin.
Traditionellt reverseras warfarin på två olika principiella sätt, nämligen antingen genom att ge antidoten
K-vitamin så att levern börjar producera karboxylerade funktionsdugliga K-vitaminberoende faktorer
eller genom att man tillför intakta K-vitaminberoende faktorer med plasma eller protrombinkomplexkoncentrat. Den förra metoden har en långsamt insättande effekt och är inte användbar vid katastrofala
blödningar då den senare metoden måste användas. I
praktiken bör båda principerna tillämpas. I och med
att medvetenheten om blodsmitta med plasmaderiverade produkter blivit allt starkare har det fallit sig
naturligt att studera effekterna av rekombinant FVIIa
i dessa sammanhang eftersom denna produkt inte
innehåller human äggvita och därmed inte medför
risk för transmission av potentiella agens från blod
såsom virus, prioner eller okända patogena ämnen.
Rekombinant faktor VIIa och vitamin
K-antagonister
Djurexperimentella data
Diness och medarbetare (2) behandlade råttor med
warfarin. En dos warfarin sänkte faktor X-nivån till
omkring 10 % och två doser till mindre än 5 %. Pro-
trombintiden och råttsvansblödningstestet förlängdes. Rekombinant faktor VIIa 50 eller 250 µg/kg givet intravenöst normaliserade protrombintiden efter
en warfarindos och dosen 250 µg/kg normaliserade
även råttsvansblödningstestet. Råttor som behandlades med två doser warfarin svarade mer varierande på
FVIIa-behandlingen, men resultaten var så hoppfulla
att man ansåg det var motiverat med humanstudier.
Humanstudier
Studierna inskränker sig till en randomiserad, dubbelblind studie på friska frivilliga (n= 28) samt till
flera fallbeskrivningar. Erhardtsen och medarbetare
(3) utvärderade effekten av rekombinant faktor VIIa
givet i doserna 5, 10, 20, 40, 80, 120, 160, 240 och
320 µg/kg intravenöst. 5 µg/kg normaliserade INR
i 12 timmar och doser över 120 µg/kg i 24 timmar.
En dosberoende ökning av faktor VII:C (mått på allt
aktiverbart faktor VII dvs. såväl VIIa som zymogenet VII) observerades och bara i 5 µg/kg gruppen
nåddes preinjektionsnivån av faktor VII:C på 0,14
IE/mL (median) igen efter 12 timmar. När de större
doserna, dvs. mer än 5 µg/kg hade givits så kvarstannade faktor VII:C på en högre nivå än före behandlingen, längre än 12 timmar. Inga tecken på systemisk koagulationsaktivering sågs. Analys av enskilda
koagulationsfaktorer vid INR-nivåer över 2 visade att
FVII var den K-vitaminberoende koagulationsfaktor
som sjönk mest under warfarinbehandlingen, dvs.
sänkningen var mera uttalad än för faktor IX och faktor X som även mättes.
Fallbeskrivningar
Rekombinant FVIIa har använts i samband med
blödningar hos patienter behandlade med warfarin,
dels näsblödning dels intrakraniella blödningar och
blödningar i spinalkanalen.
I en rapport från vårt eget sjukhus (4) har vi beskrivit en 63-årig kvinna som behandlades med warfarin
pga. venös tromboembolism. Patienten drabbades av
näs- och munblödning. 79,5 µg/kg kroppsvikt rekombinant FVIIa infunderades över en 10-minutersperiod. Blödningen stannade efter 6–7 minuter. Vid
efterföljande undersökning traumatiserades området
av misstag och blödningen startade igen efter 20 minuter. En andra dos NovoSeven gavs med omedelbar
effekt på blödningen.
Protrombintiden förkortades även om den inte
nådde normaliserad nivå och INR sjönk från 2,9 till
1,4. FVII:C ökade till hög nivå, men man såg även
en ökning av faktor V, IX och X (uppmätta funktionellt). Fibrinogennivåer och trombocytantal förblev
konstanta. Konklusionen från detta fall var att FVIIa
hade en prompt effekt på blödningen och att inga biInformation från Läkemedelsverket 2:2006
37
Bakgrundsdokumentation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
verkningar sågs. De ökningar som sågs av faktor V, IX
och X har tidigare noterats i studien av Erhardtsen et
al. (3) och är sannolikt beroende på det kraftiga överskottet av FVIIa i närvaro av tillsatt tromboplastin
eller fosfolipider till analyssystemet in vitro.
Det finns åtminstone tre rapporter avseende FVIIa
för reversering av warfarinrelaterade intrakraniella
blödningar. Veshchev et al. (5) rapporterade ett fall
med akut subduralblödning som behövde akut neurokirurgisk åtgärd. Patienten hade INR 6,39 och
erhöll en dos FVIIa 120 µg/kg varefter kraniotomi
och evakuering av hematomet genast utfördes. Hemostasen var god och koagulationstestet taget två
timmar efter injektionen visade INR 1,25 och värdet kvarstod vid denna nivå i ytterligare 14 timmar.
Författarna konkluderade att FVIIa gav en snabb
korrektion av koagulationen så att en neurokirurgisk åtgärd kunde göras på ett säkert sätt och utan
nämnvärt dröjsmål. Lin och kollegor (6) rapporterar
två patienter med blödningar i spinalkanalen och två
med akuta subduralhematom. Patienternas INR-värden varierade från 1,9–5,6. De hade i övrigt normal
koagulationsscreening. De behandlades med FVIIa
16–22 µg/kg kroppsvikt. Dessutom erhöll de färskfrusen plasma (dos ej angiven). Två patienter fick två
peroperativa doser FVIIa, de andra fick en dos innan
operation. INR-värdena normaliserades inom två
timmar efter administration av FVIIa i alla patienter.
Man såg inga tromboemboliska komplikationer och
den operationsbetingade blödningen var mindre än
100 mL. Författarna konkluderar att FVIIa kan vara
säkert och effektivt som initial hemostatisk åtgärd om
man snabbt vill reversera warfarin hos patienter som
behöver akut neurokirurgisk intervention.
Sørensen et al. (7) rapporterar sju fall med CNSblödningar där FVIIa används. INR-värdena vid behandlingarna varierar från 1,7–6,6 och 10 minuter
efter en dos FVIIa 10–40 µg/kg var alla INR-värden
under eller lika med 1,5. Sex patienter genomgick
dränage av hematomet och alla patienter överlevde.
Man såg inga biokemiska tecken på koagulationsaktivering och inga tromboemboliska komplikationer
noterades. Sørensen et al. gjorde även tromboelastografiska studier på 25 patienter som behandlas med
vitamin K-ntagonister med INR-värden 1,7–4,3. De
kunde då se förlängda initieringsfaser och minskad
propogation av clotformationen. Tillsats av FVIIa ex
vivo till blodet från sex patienter medförde en tydlig reduktion av den förlängda initieringsfasen med
varierande förändringar i den maximala hastigheten
för clotformeringen. Författarna konkluderar att de
kliniska data och de tromboelastografiska studierna
stödjer antagandet att FVIIa skulle kunna vara användbart för reversering av antivitamin K-behandling
och ersätta färskfrusen plasma eller protrombinkomplexkoncentrat.
38
Information från Läkemedelsverket 2:2006
Sammanfattande kommentar
Det finns ett stort behov av att akut kunna reversera
warfarineffekten hos patienter som drabbas av allvarliga blödningar eller är i behov av akut kirurgisk
intervention. Vid denna typ av reversering är K-vitamin alltför långsamt. Färskfrusen plasma är inte
heller ett snabbt alternativ och detta såväl som protrombinkomplexkoncentrat innehåller humanplasma
och potentiella (om än tämligen teoretiska) risker för
blodsmitta. Därför kan det finnas skäl för att söka efter andra typer av produkter för att reversera warfarineffekten. Faktor VIIa är ett alternativ som torde vara
helt säkert avseende blodsmitta. Risken för tromboemboliska komplikationer är sannolikt mycket låg
även om det är svårt att värdera i den typ av patientmaterial som AVK-behandling representerar och
nuvarande erfarenhet är sparsam. När det gäller själva
effektiviteten hos FVIIa att reversera warfarin så ser
det ut som om effekten på INR är bra och dosberoende. Man skall dock komma ihåg att det endast
är faktor VII som påverkas och inte de andra involverade faktorerna nämligen trombin, IX och X. Inte
minst pga. det faktum att faktor VII har betydligt
kortare halveringstid än de andra faktorerna så kan
man fråga sig om INR-reverseringen blir fullgod sett
på ett antal timmars sikt. En fördel kan vara att FVIIa
aktiverar FX dvs. ger hemostatisk effekt även enligt
annan mekanism än att bara ersätta den av warfarinpåverkan defekta FVII-molekylen. Den vetenskapliga bakgrunden bygger bara på några få kasuistiker i
form av blödningar i centrala nervsystemet och näs/munhåleblödning. Resultaten av kasuistikerna är
uppmuntrande och nya studier av FVIIa vid cerebral
hemorragi (8) (ej vid warfarinbehandling) kan stödja
ett antagande att FVIIa, tidigt insatt, kan vara förstahandsbehandling vid warfarininducerad hjärnblödning. Innan FVIIa börjar användas såsom behandling
vid warfarinrelaterade blödningar måste välgjorda
studier utföras så att vetenskapligt korrekt underlag
för denna typ av behandling erhålles.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
Hedner U. NovoSeven as a universal haemostatic agent.
Blood Coagul Fibrinolysis 2000;11(Suppl 1):107–11.
Diness V, Lund-Hansen T, Hedner U. Effect of recombinant
human FVIIa on warfarin-induced bleeding in rats. Thromb
Res 1990;59(6):921–9.
Erhardtsen E, Nony P, Dechavanne M, et al. The effect of
recombinant factor VIIa (NovoSeven) in healthy volunteers
receiving acenocoumarol to an International Normalized Ratio above 2,0. Blood Coagul Fibrinolysis 1998;9(8):741–8.
Berntorp E, Stigendal L, Lethagen S, et al. NovoSeven n warfarin-treated patients. Blood Coagul Fibrinolysis
2000;11(Suppl 1):113–5.
Veshchev I, Elran H, Salame K. Recombinant coagulation factor VIIa for rapid preoperative correction of warfarin-related
coagulopathy in patients with acute subdural hematoma. Med
Sci Monit 2002;8(12):98–100.
Bakgrundsdokumentation
Profylax mot och reversering av blödning orsakad av antivitamin-K (AVK)-läkemedel
6.
7.
Lin J, Hanigan WC, Tarantino M, et al. The use of recombinant
activated factor VII to reverse warfarin-induced anticoagulation
in patients with hemorrhages in the central nervous system:
preliminary findings. J Neurosurg 2003;98(4):737–40.
Sørensen B, Johansen P, Nielsen GL, et al. Reversal of the
International Normalized Ratio with recombinant activated
factor VII in central nervous system bleeding during warfarin
thromboprophylaxis: clinical and biochemical aspects. Blood
Coagul Fibrinolysis 2003;14(5):469–77.
8.
Mayer SA, Brun NC, Begtrup K, et al. Recombinant activated factor VII intracerebral hemorrhage trial investigators.
Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage. N Eng J Med 2005;352(8):777–85.
Information från Läkemedelsverket 2:2006
39
40
Information från Läkemedelsverket 2:2006
Biverkningsnytt
Yasmin och ischemisk kolit
Läkemedelsverket har tidigare uppmärksammat trombosrisken med p-piller och vikten av att förskrivarna
rapporterar allvarliga biverkningar i samband med
p-pilleranvändning (1,2). Yasmin är ett relativt
nytt antikonceptionellt läkemedel som innehåller etinylestradiol och drospirenon och godkändes i september
2000. Här presenteras ett fall av ischemisk kolit som
möjlig biverkan till Yasmin.
Fallbeskrivning
En 34-årig kvinna stod på p-pillret Yasmin (etinylestradiol, drospirenon) sedan 1,5 år efter att tidigare ha använt Trinovum (etinylestradiol, noretisteron) under flera år. Patienten sökte akut pga. plötslig
svår buksmärta lokaliserad ovanför symfysen följt av
uttalad ömhet i nedre delen av buken. Hon hade den
senaste tiden haft lätt förändrade avföringsvanor. Patienten stod inte på andra läkemedel, rökte inte, var ej
överviktig och hade inte anamnes på eller känd hereditet för tromboser. Vid undersökning fann man först
ingen säker förklaring till buksmärtan. Smärtan avtog
efter några timmar men återkom senare på natten
förenad med blodig, lös, slemmig avföring. Sigmoideoskopi visade rodnad, lättblödande slemhinna i colon descendens och ett ca 5 cm långt sår. Undersökaren misstänkte ischemisk kolit, vilket verifierades med
PAD på colonbiopsi. Denna diagnos anses ovanlig i
patientens relativt unga ålder. Man misstänkte trombos på artärsidan som biverkan av Yasmin. Patienten
förbättrades och skrevs ut med rekommendation att
ej använda p-piller tills vidare. Förnyad coloskopi två
månader senare inkluderande PAD från ileum var
normal. Utredning på koagulationsmottagning fyra
månader efter insjuknandet visade ett sänkt antitrombin på 0,75 (0,85–1,25 kIE/L) men ingen mutation
i Faktor V-genen eller polymorfism i faktor II-genen.
P-lupus antikoagulans, nivåerna av PAI-1, protein C
enzym och protein S fritt var normala, och inga kardiolipinantikroppar kunde påvisas. Sex månader efter
insjuknandet var antitrombin normalt
Diskussion
Enligt vad som framgår av tillverkarens produktresumé för Yasmin har man inte kunnat säkerställa något samband mellan användning av p-piller och förekomst av ulcerös kolit (4). Inga tidigare fall av kolit
i samband med Yasminbehandling har rapporterats
till det svenska biverkningsregistret. Ett fall av ulcerös kolit/proktit som möjlig biverkan till etinylestradiol finns rapporterat (3). I WHO:s internationella
biverkningsdatabas, Vigibase, finns fem rapporter om
kolit efter behandling med Yasmin varav två gäller
ischemisk kolit (5). Dessa fall är emellertid ej sambandsbedömda.
Incidensen för ischemisk kolit i en normal population har dokumenterats från 4,5 till 44 fall per
100 000 individår (9). Mekanismen för ischemisk kolit anses vara hämmat blodflöde till tarmen pga. venös
eller arteriell trombos eller en icke-ocklusiv reaktion
såsom spasm i mesenterialartärer (10). Ischemisk
kolit har beskrivits som ovanlig komplikation efter
behandling med ett flertal olika läkemedel däribland
p-piller och ger symtom såsom plötsliga grava buksmärtor, illamående, kräkningar, ofta blodiga diarréer
och uppblåsthet i buken (6). Läkemedelsinducerad
ischemisk kolit drabbar oftast medelålders eller äldre
patienter (7). Ischemiska koliter inducerade av p-piller kan vara svåra att skilja från Crohns sjukdom (8).
Vid litteratursökning har vi funnit ytterligare tolv
fall av biopsiverifierad ischemisk kolit hos unga kvinnor som använde p-piller (7,10,11). Ingen av dessa
tolv kvinnor hade hereditet för trombos men sju av
kvinnorna rökte. Alla patienter blev besvärsfria efter
seponering av p-piller. Den relativa risken att drabbas
av ischemisk kolit, baserat på tio av dessa fall, beräknades vara sex gånger högre hos kvinnor som använt
p-piller jämfört med kvinnor i normal populationen
som inte använde p-piller (7).
Sammanfattning
Trombos är en känd, men ovanlig biverkning till
kombinerade hormonella preventivmedel. Den venösa trombosen är mest vanlig, men arteriella tromboser förekommer också och ett flertal kärl i olika organ kan drabbas. En trombos i kärlen i tarmen kan
medföra uppkomst av ischemisk kolit. Hos yngre individer är ischemisk kolit mycket ovanligt, men har
beskrivits i samband med användning av p-piller. Vi
beskriver här ett fall av ischemisk kolit i samband med
Yasmin och vill därmed fästa uppmärksamheten på
denna möjliga biverkan till kombinerade hormonella
preventivmedel.
Referenser:
1.
2.
3.
4.
Observanda. P-piller och risken för blodpropp. 2001-07-03.
(citerad 2005-12-14) (www.lakemedelsverket.se).
Samuelsson E. Kombinerade p-piller och risken för venös
tromboembolism (VTE). Information från Läkemedelsverket
2005;16(7):27–30.
Swedis (The Swedish Drug Informtation System). (citerad
2005-12-14).
Summary product characteristics (SPC), Yasmin. (citerad
2005-12-14) (www.fass.se).
Information från Läkemedelsverket 2:2006
41
Biverkningsnytt
5.
Vigibase: WHO adverse drug reactions database. (citerad
2005-12-14)
6. Lee A Ed. Adverse drug reactions. Pharmaceutical Press 2003
p.67.
7. Deana DG, Dean PJ. Reversible ischemic colitis in young
women. Association with oral contraceptive use. Am J Surg
Pathol 1995;19(4):454–62.
8. Tedesco FJ, Vollpicelli NA; Moore FS. Estrogen- and progesterone-associated colitis: a disorder with clinical and endoscopic features mimicking Crohn´s colitis. Gastrointestinal
endoscopy. 1982;28(4):247–9.
9. Higgins PDR, Davis KJ, Laine L. Systematic review: the
epidemiology of ischaemic colitis. Aliment Pharmacol Ther
2004;19:729–38.
10. Mann DE, Kessel ER, Mullins DL, Lottenberg R. Ischemic colitis and acquired resistance to activated protein C in a woman
using oral contraceptives. AM J Gastroent 1998;93:1960–2.
42
Information från Läkemedelsverket 2:2006
11. Parker WA, Morris ME, Shearer CA. Oral contraceptiveinduced ischemic bowel disase. Am J Hosp Pharm 1979
Aug;36:1103–7.
Elin Kimland, Ingegerd Odar-Cederlöf, Staffan Ohlsson,
Biverkningsenheten och Läkemedelsinformationscentralen,
Klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset.
Margareta Holmström, Hematologiskt centrum, Karolinska
Universitetssjukhuset-Solna.
Peter Thelin Schmidt, Gastroenterologi/hepatologi,
Karolinska Universitetssjukhuset-Solna.
Biverkningsnytt
Tre års biverkningsuppföljning av
glukosaminprodukter som läkemedel
Glukosamin klassificeras som läkemedel. Sedan den
första glukosaminprodukten godkändes 2002 har Läkemedelsverket mottagit ökat antal biverkningsrapporter
jämfört med tidigare. Detta ger stöd för argumentet
i den tidigare diskussionen om fördelar med läkemedelsklassificering, dvs. större möjlighet att upptäcka biverkningar. Fall av angioödem/urtikaria, yrsel, ödem/
benödem, hyperkolesterolemi, försämrat diabetesläge,
asthma bronchiale/asthma bronchiale förvärrad, ulcus ventriculi/duodeni, kolit, artralgi, ögon-biverkan
samt interaktion med warfarin har rapporterats.
Glukosamin är en kroppsegen substans som bildas
från glukos. Glukosamin behövs för att kroppen ska
kunna bilda större molekyler som finns i bland annat
ledvätska och brosk.
I Sverige marknadsfördes tidigare glukosaminprodukterna som kosttillskott men med påståenden om
läkande effekter, vilket innebär att produkten klassificeras som läkemedel. Artrox godkändes år 2002
som första glukosaminprodukt med läkemedelsstatus för ”symtomlindring av lätt till måttlig artros”
(1). Nyligen (februari 2006) publicerades en studie
(GAIT) i New England Journal of Medicine (2) där
glukosamins smärtlindrande effekt ifrågasätts. Denna
studies resultat får vägas mot övrig dokumentation
i en diskussion av glukosamins effekt som nu pågår
inom EU (3).
Numera finns ett drygt tiotal glukosaminprodukter
godkända i Sverige (t.ex. Artrox, Glucosine, Glukosamin Copyfarm, Glukosamin Pharma som finns på den
svenska marknaden). Försäljningen har gått upp sedan
produkterna började marknadsföras (Tabell I).
Fördelar med läkemedelsklassificering har diskuterats tidigare (4). En av fördelarna är att det ger större
möjlighet att upptäcka biverkningar. I det svenska
biverkningsregistret finns det t.o.m. februari 2006
totalt 86 rapporter på misstänkta biverkningar associerade med glukosaminprodukter. Den första inkom
år 2001. Totalt finns det nio rapporter till och med
2002, medan 77 rapporter sedan 2003. Således rapporterades de flesta fall efter det att Artrox blivit godkänt som ett läkemedel.
Vid godkännandet av Artrox var det ett fåtal biverkningar som beskrevs som kända i produktinformationen: huvudvärk, dåsighet, dyspepsi, hudutslag,
klåda och erytem. Interaktioner mellan glukosamin
och andra läkemedel var okända.
En genomgång av alla glukosaminprodukters biverkningsrapporter i Sverige visar följande (Tabell II). De
flesta handlar om hud, mag-tarm, neurologiska och
allmänna biverkningar. Huvudvärk, illamående, hudutslag, klåda och erytem var bland de kända biverkningar som rapporterades.
Bland hittills okända biverkningar, är följande av
speciellt intresse: Angioödem/urtikaria, yrsel, ödem/
benödem, hyperkolesterolemi, diabetesläget försämrat, asthma bronchiale/Asthma bronchiale förvärrad, ulcus ventriculi/duodeni, kolit, artralgi, och
ögonbiverkan. Tre fall av interaktioner med warfarin,
ett blodförtunnande medel, har också rapporterats.
Några fall som anses speciellt viktiga sammanfattas
nedan.
Hudbiverkningar
Angioödem (n=2, båda med positiv dechallenge, ett
fall gäller en patient med sulfaallergi, i det andra fallet
var naproxen samtidigt misstänkt) och urtikaria (n=1,
med positiv rechallenge) har rapporterats i Sverige.
Liknande fall har också mottagits av myndigheten i
Australien.
Mag-tarmbiverkningar
Ulcus ventricui eller ulcus duodeni (n=3) har rapporterats, prednisolon var samtidigt misstänkt i ett fall
och Plavix i ett annat.
Kolit (n=2) har rapporterats efter korttidsbehandling (3–4 veckor). Tillståndet krävde behandling med
läkemedel eller operation.
Benödem/ödem
Det har inkommit tre rapporter med dessa diagnoser som inträffat inom 7–9 dagars behandling med
glukosamin. För två fall finns information om positiv
dechallenge.
Yrsel
Fyra fall har rapporterats alla med positiv dechallenge
och ett med positiv rechallenge. Arthrotec var samtidigt misstänkt i ett fall.
Hyperkolesterolemi
Två fall föreligger båda med positiv dechallenge.
Tabell I. Biverkningsrapporter och försäljningsdata av glukosaminprodukter i Sverige
2001
2002
2003
2004
Antal rapporter
5
4
21
24
Försäljning av glukosaminprodukter i Sverige (Antalet DDD × 1000)
Glukosaminprodukter
0
1 152
13 396
19 213
2005
28
2006 (feb)
4
21 881
Information från Läkemedelsverket 2:2006
43
Biverkningsnytt
Försämrad blodsockerkontorll hos
patienter med diabetes mellitus
Två fall har rapporterats båda med positiv dechallenge. I dagens produktinformation, står det redan
att ”Försiktighet tillråds vid behandling av patienter
med diabetes mellitus. Tätare kontroll av blodsockernivåerna kan behövas i början av behandlingen.”
Asthma bronchiale (eller försämrad astma)
Ett fall av astma och två fall av försämrad astma har
rapporterats. I samtliga fall var Artrox det misstänkta
glukosaminpreparatet. Artrox innehåller para-orange
(E–110) som tillsatsämne. I två fall noterade man
positiv dechallenge och hos den tredje patienten
försvann astmasymtomen fyra månader efter det att
behandlingen med Artrox avslutats. Detta senare fall
har beskrivits tidigare (5) där biverkningar med möjlig association med färgämnen E–110 diskuterades.
Muskuloskeletala biverkningar
Två fall av artralgi har rapporterats, båda med positiv
dechallenge.
Ett av dessa fall gällde ett suicidförsök av en
12–årig flicka med 45 tabletter Artrox, vilket resulterade i artralgi, kräkningar och förvirring. Hon behandlades med inducerad kräkning inom en timme
och med aktivt kol. Kvällen efter suicidförsöket fick
hon ont i båda knäna när hon rörde sig och hade en
diffus obehagskänsla i ena vristen under en dag. Inga
patologiska fynd gjordes vid undersökning.
Läkemedelsinteraktioner
Tre fall av ökad effekt av warfarin under samtidig behandling med glukosaminprodukter har rapporterats.
Två kvinnor och en man 69, 76 och 81 år gamla hade
behandlats med warfarin under lång tid med stabila
INR-värden. På grund av smärtsam artros påbörjades
behandling med glukosamin. INR ökade från ≤ 2,1
till 2,5, respektive 4,2 och > 8 hos dessa patienter
under det att behandlingen med glukosamin pågick
(veckor eller månader). Patienten som hade ett INR
på > 8 fick också hematuri, men tillfrisknade efter det
att glukosaminbehandlingen avslutats.
Liknande fall har också rapporterats i Australien
och till WHOs biverkningsdatabas.
Sammanfattningsvis kan konstateras att även om
biverkningar av glukosaminprodukter vanligtvis är få
och lindriga i kliniska prövningar (2,6), så har olika typer av reaktioner rapporterats när produkterna
kommit ut på marknaden. Signaler på några nya biverkningar och interaktioner har identifierats. Dessa
behöver följas upp närmare. Läkemedelsverket uppmanar sjukvården att fortsätta vara uppmärksamma
och rapportera alla misstänkta biverkningar av glukosaminprodukter.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Läkemedelsvärdering/monografi för Artrox.
Clegg DO et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the
two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J
Med 2006;354:795–808.
www.lakemedelsverket.se - Glukosamin uppmärksammat på nytt
Ahlqvist Rastads J, Salmonson T. Artrox plats i terapin. Läkartidningen 2004;101:3823–4.
Järhult B. Artrox – Skolmedicinens paradox? Marknadsföring
i perspektiv av ett biverkningsfall. Läkartidningen 2004;101:
3820–3.
Matheson AJ, Perry CM. Glucosamine: a review of its use in
the management of osteoarthritis. Drugs and Aging 2003;20:
1041–60.
Tabell II. Misstänkta biverkningar av glukosaminprodukter i Sverige ( t.o.m februari 2006).
Organ system
Hud
Gastrointestinala
Neurologiska
Allmänna
Urinvägs
Luftvägs
Metaboliska
Muskulo-skeletal
Blod
Ögon
Lever
Psykiska
Cirkulation
Öron
Manliga
Endokrina
44
Biverkningar (antal)
Exantem 11, exantem vesiko-bullöst 3, exantem erytematöst 1, exantem makulo-papulärt 1, angioödem 2, urtikaria 1, ögonlockssvullnad 1, dermatit 1, pemfigoid 1,
defluvium 1, psoriasis förvärrad 1, klåda 2, hudreaktion övriga 1
Epigastralgi/buksmärtor 5, illamående/kräkningar 4, ulcus ventriculi/duodeni 3, xerostomi 1, diarré 1, kolit 2
Huvudvärk 6, yrsel 4, ageusi 1, muskelsvaghet 1, restless legs 1
Benödem/ödem 3, feber 3, smärta 2, trötthet 2, grundsjukdom förvärrad 1
Hematuri 2, pollakisuri 1, kreatininstegring 1
Asthma bronchiale/asthma bronchiale förvärrad 3, dyspné 1
Hyperkolesterolemi 2, diabetesläget försämrat 2, törst 2
Artralgi 2, myalgi 1, ledsvullnad 1, artrit 1
PK sänkt/INR ökat 3, anemi 1
Intraokulära biv 1, irit 1, synnedsättning 1, synpåverkan 1
Transaminasstegring 2
Mardrömmar 1, sömnrubbning 1
Lungemboli 2, förmaksflimmer 1, hjärtklappning 1
Tinnitus 1
Erektionsrubbning 1
Tyroidea 1
Information från Läkemedelsverket 2:2006
Läkemedelsmonografier
Norspan (buprenorfin)
ATC-kod: N02A E01
Transdermalt plåster
Mundipharma AB
Sammanfattning
Buprenorfin är en semisyntetisk opioid vars huvudsakliga analgetiska effekter medieras via de opioida myreceptorerna där substansen fungerar som en partiell agonist. Buprenorfin har även en komplex påverkan på
my-receptorerna. Bindning och dissociation från receptorerna sker långsamt. Dessa egenskaper bidrar till att
ge preparatet en effekt- och biverkningsprofil som kan avvika från andra mer renodlade opioida my-agonister
som exempelvis morfin.
I och med godkännandet av Norspan plåster finns nu buprenorfin även för transdermal tillförsel utöver
de tidigare registrerade injektions- och sublinguala formerna. Plåstret är avsett för behandling av långvariga
opioidkänsliga smärtor. Med den nya administrationsformen kan relativt stabila serumkoncentrationer uppnås över en längre tid på ett okomplicerat sätt. Byte av plåster sker efter sju dagar.
Biverkningarna för Norspan plåster är dosberoende och liknar övriga opioiders. Den stabila serumkoncentrationen vid transdermal tillförsel minskar buprenorfinets biverkningar jämfört med intermittent dosering.
De låga fluktuationerna i kombination med profilen hos receptorbindningen gör att transdermalt tillfört
buprenorfin kan förväntas ha en begränsad missbrukspotential.
Någon specifik smärtgenes som är mer påverkbar av buprenorfin jämfört med andra opioider har inte med
säkerhet påvisats. Studier som direkt jämför effekter och biverkningar av transdermalt tillfört buprenorfin
respektive fentanyl saknas för närvarande. Det bör observeras att ett positivt behandlingssvar på andra mer
renodlade my-agonister inte med självklarhet predikterar effekten av Norspan.
Tio kliniska studier som inkluderat totalt 1698 Norspan-plåsterbehandlade patienter (män/kvinnor: ~
40/60 %) ingår i dokumentationen för ansökan.
Effekt- och säkerhetsdata för personer under 18 år saknas.
Godkännandedatum: 2005-07-01 (ömsesidiga proceduren).
Läkemedelsverkets värdering
Med godkännandet av Norspan finns nu ytterligare en opioid i transdermal beredning för behandling av
långvarig opioidkrävande smärta och möjligheten för ett lämpligt terapival ökar därmed. Doseringsintervall
på sju dagar och en lägre missbrukspotential hos buprenorfin jämfört med andra godkända opioider talar till
preparatets fördel.
Verksam beståndsdel
Buprenorfin.
Indikationer
Behandling av svåra opioidkänsliga smärtor som inte
svarar adekvat på icke-opioida smärtstillande medel.
Dosering
Lämplig Norspandos titreras fram individuellt. Initialt används alltid lägsta plåsterdos och eventuell doshöjning sker tidigast efter tre dagars behandling. Vid
stabil dos byts plåstret var sjunde dag.
Klinik
Buprenorfin har funnits tillgängligt som injektionsvätska och som resoriblett för sublingual tillförsel.
Indikationerna har varit postoperativ smärta och substitutionsbehandling vid opioidberoende Studier har
visat analgetisk effekt på olika typer av nociceptiva
smärttillstånd men i Sverige har buprenorfin hittills
saknat indikationen opioidkänslig smärta.
Klinisk effekt
Godkännandet bygger på ett flertal farmakokinetiska
och kliniska studier. Tre pivotala kliniska studier beskrivs kortfattat nedan.
I en dubbelblind klinisk studie som inkluderade
238 patienter med höftleds- och/eller knäartros undersöktes analgetisk effekt och säkerhet. I studien
titrerades först ”optimal smärtlindring” fram med
buprenorfin, antingen som plåster eller som sublingual resoriblett med så kallad ”double-dummy”
teknik. Därefter bibehölls denna dos under 28 dagar. Smärtintensitet mättes med visuell analog skala
(VAS) och plåstret ansågs likvärdigt resoribletten om
skillnaden mellan behandlingarna i slutet av underhållsfasen låg inom ±15 mm på en 100 mm VAS. Av
Information från Läkemedelsverket 2:2006
45
Monografier
Norspan (buprenofrin)
de randomiserade patienterna lämnade 53 % i plåstergruppen och 55 % i resoriblettgruppen studien under titreringsfasen, de flesta på grund av biverkningar
(36 % respektive 44 %).
Bristande effekt under hela studieperioden fick
14 % i plåstergruppen och 9 % i resoriblettgruppen
att lämna studien. För kvarvarande patienter påvisades likhet mellan behandlingarna i underhållsfasen
enligt redovisade kriterier. Slutlig optimal dos var hos
14 % av plåsterbehandlade patienter 5 µg/tim, hos
45 % 10 µg/tim och hos 41 % 20 µg/tim.
I en annan dubbelblind klinisk studie ingick 134
patienter med kronisk ländryggsvärk där behandling
med icke-opioider ansetts otillräcklig. Majoriteten
hade diagnoser relaterade till intervertebrallederna
eller mellankotskivan. Patienterna randomiserades
till behandling med buprenorfin plåster, oxykodon/
paracetamol eller placebo. Titrering till ”acceptabel
smärtnivå” skedde under en inledningsfas. Därefter
behandlades patienterna med denna dos under 63 dagar. Eventuell tidigare NSAID-dos bibehölls. Smärtintensitet mättes med visuell analog skala (VAS). 44 %
av patienterna lämnade studien på grund av bristande
effekt i placebogruppen, 16 % i buprenorfingruppen
och 2 % i oxykodon/paracetamolgruppen, ingen på
grund av biverkningar. Det initiala VAS-medelvärdet
för smärta var 71 mm ett värde som sjönk i samband
med behandling för placebo med 10 mm, för buprenorfin med 19 mm samt för oxycodon/paracetamol med 18 mm. Smärtminskningen höll sig relativt
stabil under försöksperioden. Stabiliteten över tid för
smärtminskningen var bättre för buprenorfingruppen
än för oxykodon/paracetamolgruppen.
I ytterligare en klinisk studie jämfördes dubbelblint effekten av antingen buprenorfin eller placebo
via plåster på patienter med kroniska smärtor orsakade av benigna tillstånd där tidigare insatt behandling
med orala opioider hade givit tillfredställande smärtlindring. Majoriteten av patienterna hade ortopediskt
relaterade smärtor i rygg, knä eller höft. Efter utsättande av tidigare opioidterapi skedde en upptitrering av transdermalt buprenorfin till tillfredställande
smärtlindring eller debut av oacceptabla biverkningar.
Lägsta plåsterstyrka var 5 µg/tim, högsta 20 µg/tim.
Patienter som erhöll tillfredställande stabil smärtlindring randomiserades därefter till antingen plåster med
framtitrerad dos eller till plåster med placebo. Av 588
patienter som tidigare kunnat kontrollera sina smärtor med orala opioider lämnade 145 (25 %) studien
i titreringsfasen på grund av otillräcklig smärtlindring och 136 (23 %) på grund av biverkningar. Av
de 266 som kvarstod i fick 51 % av patienterna under
dubbelblindfasen i buprenorfingruppen otillfredsställande smärtlindring medan motsvarande siffra i placebogruppen var 65 %. Vid behovsmedicinering med
paracetamol var i genomsnitt 850 mg/dag i buprenorfingruppen och 1100 mg/dag i placebogruppen.
Sammanfattningsvis talar de kliniska studierna för
46
Information från Läkemedelsverket 2:2006
samstämmighet i analgetiskt spektrum mellan buprenorfin administrerat som resoriblett och som plåster.
En kortverkande buprenorfinberedning kan således
användas som test för lämpligheten av en fortsatt
plåsterbehandling. Behandlingssvaret vid konvertering från annan opioid till transdermalt buprenorfin
är varierande vilket bör uppmärksammas vid byte.
Farmakodynamik och farmakokinetik
Buprenorfin är ett mycket lipofilt semisyntetiskt derivat av den naturligt förekommande opioidalkaloiden
tebain och binds till alla beskrivna opioidreceptorer;
my, kappa, delta och NOP (nociceptin opioid peptide) tidigare benämnd ORL-1(opioid receptor like)
(5–6,9–10).
Aktivering av my-receptorn framkallar de traditionella opioideffekterna bland annat analgesi, eufori och påverkan på gastrointestinalkanalen medan
aktivering av kappa-receptorerna kan ge upphov till
dysfori men även ha en analgetisk effekt (7). Buprenorfinets effekter anses huvudsakligen medieras via
aktivering av my-receptorerna där det fungerar som
en partiell agonist (når även vid komplett receptormättnad aldrig upp till maximala effekterna hos en
”full” agonist). Traditionellt har buprenorfin klassificerats som en partiell kappa-antagonist men substansen har visats ha en komplex påverkan av både
agonist- och antagonistkaraktär på olika subtyper av
denna receptor (5,8). Buprenorfinets påverkan på
både delta- och NOP-receptorerna är i flera avseenden oklar (3–4,6).
Tak-effekter för dos-responskurvan har beskrivits
för buprenorfin vilket anses bero på den partiella myagonismen i kombination med NOP-receptorpåverkan (6). Detta fenomen kan ha relevans vid behandling av mycket svåra opioidkänsliga smärttillstånd när
höga doser opioider behövs men inom rekommenderade dosintervall (maximalt 2 plåster à 20 µg/tim)
anses det inte vara aktuellt (3).
Buprenorfin binds och dissocieras långsamt till
my-receptorerna, halveringstiden för bindningen till
receptorn är 40 minuter jämfört med millisekunder
för morfin (2). Trots detta anses buprenorfinets långvariga kliniska effekt huvudsakligen bero på dess relativt långa halveringstid (1).
Genom sin partiella my-agonism kan buprenorfintillförsel delvis hämma effekterna av tidigare givna
”fulla” my-agonister men data talar mot sådan påverkan för parenterala morfindoser ända upp till 120 mg
dagligen (5).
Buprenorfin kan genom sin my-receptoragonism
ge upphov till medvetandesänkning, andningsdepression, minskad hostreflex, mios, illamående, kräkningar, förstoppning samt ha kardiovaskulär och endokrin påverkan (1,3).
För andningsdepression verkar det finnas ett tak hos
dos-responskurvan. I en studie på frivilliga som fick
doser mellan 1 och 32 mg sublingualt ökade inte and-
Monografier
Norspan (buprenofrin)
ningsdepressionen vid doser ≥ 8 mg (3). Om en behandlingskrävande andningsdepression skulle inträda
kan denna vara svår att häva farmakologiskt på grund
av buprenorfinets relativt starka receptoraffinitet (5).
Buprenorfin har tillsammans med bensodiazepiner
en synergistisk andningsdeprimerande effekt (5).
Farmakokinetiska studier som ingår i ansökan har
visat att kliniskt relevanta individuella avvikelser i absorption kan förekomma vilket nödvändiggör individuell titrering men att plasmakoncentrationen över en
sjudygnsperiod hos enskilda individer är relativt stabil.
Biotillgängligheten har visats variera med över
20 % beroende på var plåstret appliceras på kroppen.
Påtagligt förhöjda serumkoncentrationer av buprenorfin vid applikation av nytt plåster tidigare än 21 dagar på
ett tidigare applikationsställe har uppmätts. Den transdermala absorptionen ökar något vid feber och i samband med extern uppvärmning av applikationsstället.
Data talar också för att primär dosjustering inte
krävs för patienter med mild till måttlig leversvikt
eller njursvikt men ökad uppmärksamhet på terapisvaret rekommenderas. Hög ålder i sig utgör heller
ingen orsak till dosjustering, den transdermala absorptionen påverkas inte av denna parameter.
Buprenorfin kan förväntas ha en missbrukspotential
som är lägre än andra opioider (administrerat på likartat sätt) på grund av sin partiella my-agonism och
relativt långsamma bindning till my-receptorerna.
Plåstret med sin jämna buprenorfinkoncentration
i serum tycks ytterligare minska denna risk jämfört
med sublingual tillförsel.
Litteratur
1. Davis MP. Buprenorphine in cancer pain. Support Care Cancer
2005;13:878–87.
2. Elkader A, SprouleB. Buprenorphine: Clinical pharmacokinetics
in the treatment of opioid dependence. Clin Pharmacokinet
2005;44:661–80.
3. Evans HC, Easthope SE. Transdermal buprenorphine. Drugs
2003;63:1999–2010.
4. Ide S, Minami M, Satoh M et al. Buprenorphine antinociception is abolished, but naloxone-sensitive reward is retained, in
µ-opioid receptor knockout mice. Neuropsychopharmacology
2004;29:1656–63.
5. Johnson RE, Fudala PJ, Payne R. Buprenorphine: Considerations for pain management. J Pain Symptom Manage
2005;29:297–326.
6. Lutfy K, Eitan S, Bryant CD et al. Buprenorphine-induced antinociception is mediated by µ-opioid receptors and compromised by concomitant activation of opioid receptor-like receptors. J Neurosci 2003;23:10331–7
7. Pan ZZ. µ-opposing actions of the kappa-opioid receptor.
Trends Pharmacol Sci 1988;19:94–8.
8. Pick CG, Peter Y, Schreiber S et al. Pharmacological characterization of buprenorphine, a mixed agonist-antagonist with
kappa3 analgesia. Brain Res 1997;744:41–6.
9. Recker MD, Higgins GA. The opioid receptor like-1 receptor
agonist Ro 64-6198 (1S,3aS-8-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1Hphenalen-1-yl-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one)
produces a discriminative stimulus in rats distinct from that of
a my-, kappa-, and delta-opioid receptor agonist cue. J Pharmacol Exp Ther 2004;311:652–8.
10. Waldhoer M, Bartlett SE, Whistler JL. Opioid receptors. Annu
Rev Biochem 2004;73:953–90.
Säkerhetsvärdering
De flesta biverkningar som uppträder vid behandling
med Norspan plåster kan hänföras till buprenorfinets
my-receptorpåverkan. Symtomen är de klassiska för
opioider med påverkan framför allt på centrala nervsystemet och gastrointestinalkanalen. Cirka 20 % av
patienterna får övergående lokal reaktion av plåstret. I vissa kliniska studier har bortfall på grund av
olika biverkningar varit stort. Ingen buprenorfinrelaterad andningsdepression har setts i de genomförda studier som ligger till grund för godkännandet.
Sammanfattning av farmakokinetiska data:
Admin. sätt
Dos
Cmax
(ng/mL)
Tmax
(minuter)
t½ elimin.
(timmar)
Biotillgänglihet
(%)
Intramusk
0,3 mg
3,6
5
2,33
40- >90
Subling
4 mg
3,3
40
-
51
Plåster
5 µg/tim
0,176
6420
17
16
10 µg/tim
0,191
5940
26
15
20 µg/tim
0,471
5400
35
16
Information från Läkemedelsverket 2:2006
47
Monografier
Procoralan (ivabradine)
Procoralan (ivabradin)
ATC-kod: C01E B17
Tabletter
Servier
Sammanfattning
Procoralan är ett nytt läkemedel mot angina pectoris, som sänker hjärtfrekvensen genom att hämma den
kanal för kaliumjoner (If), som kontrollerar den spontana diastoliska depolariseringen i sinusknutan. Det är
avsett för symtomatisk behandling av kronisk, stabil angina pectoris till patienter, som inte tolererar betablockare. Rekommenderad startdos är 5 mg två gånger dagligen.
De kliniska effekterna av ivabradin har studerats med hjälp av resultaten från arbetsprov som effektmått.
Huvudsaklig effektvariabel var duration av arbetsprovet (dvs. maximal ansträngningsförmåga). Fyra stora
multicenter studier har genomförts, i tre av dessa jämfördes ivabradin med antingen placebo, atenolol eller
amlodipin. I den fjärde jämfördes ivabradin med placebo hos patienter som stod på bakgrundsbehandling
med amlodipin. Resultaten visade att ivabradin inte var ”sämre än” (non-inferior) atenolol och amlodipin.
Någon effekt av ivabradin som tillägg till amlodipin sågs ej vid dalvärdet av ivabradins plasmakoncentration
(”trough”), däremot sågs signifikant bättre effekt vid maximal plasmakoncentration (”peak”).
En specifik ögonbiverkan finns beskriven. Denna beror sannolikt på att ivabradin påverkar en jonkanal i
retina, som är strukturellt och funktionellt mycket lik If. Ivabradins effekter på denna jonkanal anses kunna
framkalla ljusfenomen (fosfener). Dessa beskrivs som en övergående ökad ljusintensitet i ett begränsat område av synfältet.
Ivabradin har inte några egenskaper som skyddar mot allvarliga rytmrubbningar. I de studier, som ligger till grund för godkännandet, drabbades ett antal patienter av misstänkt eller verifierad arytmidöd, men
antalet är litet och dödsorsakerna inte anmärkningsvärda för denna patientkategori, varför data måste tolkas
med försiktighet.
Ivabradin skall inte ges till patienter med förmaksflimmer eftersom läkemedlet kräver en normalt fungerande sinusknuta för att ge hjärtfrekvenssänkning.
Plasmakoncentrationen av ivabradin ökar kraftigt vid samtidig administrering av CYP3A4-hämmare. Samtidig användning av potenta CYP3A4-hämmare är därför kontraindicerade. Kombination med diltiazem eller
verapamil rekommenderas inte heller. Specifika rekommendationer för samtidig användning av ivabradin och
andra måttliga CYP3A4-hämmare (t.ex. flukonazol) och grapefruktjuice samt CYP3A4-inducerande läkemedel anges i produktinformationen.
Godkännandedatum: 2005-10-25 (centrala proceduren).
Läkemedelsverkets värdering
Procoralan är ett nytt läkemedel för symtomatiskt behandling av angina pectoris med en helt ny verkningsmekanism. Det förefaller inte vara sämre än redan existerande alternativ, men än så länge är dess plats i terapin inte helt klarlagd. Läkemedlets specifika hjärtfrekvenssänkande egenskaper innebär att det kan vara till
nytta för patienter som inte tolererar betablockare, men där hjärtfrekvenssänkning bedöms som angelägen.
Tillräckliga data saknas för att rekommendera kombination av Procoralan med betablockare eller hjärtfrekvenssänkande kalciumantagonister, men det pågår studier, som förväntas ge ytterligare belysning av dessa
frågor.
Verksam beståndsdel
Indikationer
Den aktiva beståndsdelen är ivabradinhydroklorid.
Dess kemiska namn är 3-(3-{[((7S)-3,4-Dimetoxyb
icyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)metyl] metyl amino} propyl)-1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoxy-2H-3benzazepin-2-one, hydroklorid.
Strukturen är denna:
Kemisk formel är: C27H36N2O5, HCl
Symtomatisk behandling av kronisk stabil angina pectoris hos patienter med normal sinusrytm, med kontraindikation eller intolerans mot betablockerare.
48
Information från Läkemedelsverket 2:2006
Dosering
Den rekommenderade startdosen är 5 mg två gånger
dagligen. Beroende på terapisvar kan dosen ökas till
7,5 mg två gånger dagligen efter tre till fyra veckors
behandling. Tabletterna tas morgon och kväll i samband med måltid.
Monografier
Procoralan (ivabradine)
Klinik
Bakgrund
Angina pectoris är en vanlig sjukdom med besvärande symtom. I takt med att befolkningen åldras ökar
problemet och dessutom tillkommer ett ökande antal
patienter med så kallad refraktär angina.
Klinisk effekt
De kliniska effekterna av ivabradin har studerats med
resultaten från arbetsprov som effektmått i fyra större
studier på patienter med kronisk stabil angina pectoris. I tre av dessa jämfördes ivabradin mot antingen
placebo, atenolol eller amlodipin. I den fjärde jämfördes ivabradin mot placebo hos patienter som stod på
bakgrundsbehandling med amodipin. Studieupplägget var lika i samtliga studier och framgår av figur 1.
Dessutom har säkerheten för ivabradin utvärderats
i tre långtidsstudier under ett år och en femårsuppföljning pågår.
I studierna deltog både män och kvinnor, från
18 till 75 år som hade en klinisk diagnos på typisk
ansträngningsutlöst angina pectoris sedan minst tre
månader. Sjukdomen skulle ha varit stabil den senaste
månaden. Patienter med dokumenterad kranskärlssjukdom enligt vissa kriterier, men utan typiska symtom, kunde också inkluderas.
Ett arbetsprov med ST-sänkningar vid två tillfällen
var ett nödvändigt villkor för att inkluderas.
Resultat
I den studie där ivabradin jämfördes med atenolol
undersöktes initialt totalt 1 789 patienter varav 1 143
vidare till ”run-in” och 939 patienter inkluderades
slutligen, av dessa var 85 % män. Efter fyra månaders
behandling med antingen ivabradin 5; 7,5 eller 10
mg morgon och kväll (b.i.d.) eller atenolol, 50 eller
100 mg dagligen (o.d.), var resultaten följande:
Resultaten för den primära effektvariabeln, arbetsprovsduration i sekunder, ivabradin (5 och 7,5 mg)
jämfört med atenolol (Figur 2).
Resultaten visade att ivabradin inte var sämre än
atenolol. Gränsen för ”inte sämre än” var satt till 35
sekunder sämre arbetsprovsduration.
I den jämförande studien mot amlodipin undersöktes initialt 1 693 patienter, varav 1 667 valdes ut
för vidare ”run-in” och av dessa inkluderades 1 195
patienter i studien, av dessa var 87 % män.
Resultaten för den primära effektvariabeln, arbetsprovsduration i sekunder, ivabradin (5 och 7,5 mg x
2) jämfört med amlodipin (10 mg x 1) (Figur 3).
Studien visade att ivabradin inte var sämre än amlodipin. ”Inte sämre än-gränsen” var i detta fall 30
sekunder sämre arbetsprovsduration.
Av intresse att notera är skillnaderna vad gäller resultaten i de båda ovanstående studierna. I ”atenololstudien” (överst) var arbetsprovets längd längre redan vid ”baseline”, ökningen i arbetsprovstid hos
ivabradinbeahndlade patienter var dessutom ungefär
tre gånger längre i ”atenololstudien”. Det är inte fullständigt klarlagt vad detta kan bero på, men skillnader i patientpopulationerna kan ha spelat roll.
Effekterna gentemot placebo av ivabradin (5 eller
7,5 mg x 2) som tillägg till en bakgrundsbehandling
bestående av 10 mg amlodipin x 1, studerades under
en uppföljningstid på tre månader. Totalt undersöktes 1 479 patienter, 902 gick vidare till ”run-in” och
av dessa inkluderades 728, av dessa var 81 % män.
Patienterna randomiserades till: 232 patienter till
ivabradin 5 mg x 2; 244 till ivabradin 7,5 mg x 2
och 252 till placebogruppen. Resultaten framgår av
Figur 4.
Någon tilläggseffekt av ivabradin, vare sig 5 eller 7,5 mg, vid dalvärdet på plasmakoncentration
(”trough”) sågs inte, men däremot signifikanta effekter vid maximal koncentration (”peak”).
Farmakodynamik och Farmakokinetik
Farmakodynamik
Ivabradin sänker hjärtfrekvensen genom att blockera
sinusknutans pacemakerkanal, If, som kontrollerar
spontan diastolisk depolarisering i sinusknutan.
Farmakokinetik
Ivabradin absorberas snabbt och nästan fullständigt
efter oral administrering med maximal plasmanivå efter cirka en timme vid fasta. Absolut biotillgänglighet
är cirka 40 %, på grund av första-passage-effekten i
tarm och lever. Föda fördröjer absorptionen med cirka en timme, och ökar plasmaexponeringen med 20
till 30 %. Ivabradin metaboliseras i lever och tarm via
CYP3A4. Ivabradin elimineras med en huvudsaklig
halveringstid på två timmar. Den effektiva halveringstiden är 11 timmar.
Interaktioner
CYP3A4-hämmare ökar plasmakoncentrationer av
ivabradin, medan inducerare reducerar dem. Ökade
plasmakoncentrationer av ivabradin kan vara förbundet med risk för uttalad bradykardi. Samtidig
användning av potenta CYP3A4-hämmare är kontraindicerade. De potenta CYP3A4-hämmarna ketokonazol (200 mg x 1) och josamycin (1 g x 2) ökade
ivabradins exponering i plasma i genomsnitt 7 till 8
gånger.
Kombination med diltiazem eller verapamil, resulterade i en 2–3-faldig ökning av AUC och en ytterligare sänkning av hjärtfrekvensen med 5 slag/minut.
Samtidig användning av ivabradin och dessa läkemedel rekommenderas inte. Specifika rekommendationer för samtidig användning av ivabradin och andra
måttliga CYP3A4-hämmare (t.ex flukonazol) och
grapefruktjuice samt CYP3A4-inducerande läkemedel anges i produktinformationen.
Farmakokinetik/farmakodynamik (PK/PD)
Analyser av förhållandet PK/PD har visat att hjärtfrekvensreduktionen är i stort sett linjär med ökande
plasmakoncentrationer av ivabradin och dess viktiInformation från Läkemedelsverket 2:2006
49
Monografier
Procoralan (ivabradine)
Figur 1.
Figur 2.
Figur 3.
Figur 4.
50
Information från Läkemedelsverket 2:2006
Monografier
Procoralan (ivabradine)
gaste aktiva metabolit för doser upp till 15–20 mg
två gånger dagligen. Vid högre doser är frekvenssänkningen inte längre proportionellt mot ivabradins
plasmakoncentration och tenderar att nå en platå.
Säkerhetsvärdering
Följande kontraindikationer finns för ivabradin:
- Överkänslighet mot ivabradin eller mot något
hjälpämne
- Vilopuls under 60 slag per minut före behandling
- Kardiogen chock
- Akut hjärtinfarkt
- Allvarlig hypotension (< 90/50 mm Hg)
- Allvarligt nedsatt leverfunktion
- Sick sinus syndrome
- SA-block
- Hjärtsviktspatienter med NYHA funktionsklass
III–IV (beroende på att data saknas)
- Pacemakerberoende
- Instabil angina
- AV-block grad III
- Kombination med starka CYP3A4-hämmare såsom
azolantimykotika (ketokonazol, itrakonazol),
makrolidantibiotika (klaritromycin, erytromycin per
os, josamycin, telitromycin), hiv-proteashämmare
(nelfinavir, ritonavir) och nefazodon
- Graviditet, amning
Dessutom skall ivabradin inte kombineras med betablockare, vilket framgår av indikationstexten, och
som angetts ovan, samtidig användning av ivabradin
och hjärtfrekvensreducerande kalciumblockerare såsom verapamil eller diltiazem rekommenderas inte
heller.
Specifika ögonbiverkningar (fosfener) finns beskrivna. Orsaken till dessa är sannolikt att ivabradin kan
interagera med en jonkanal i retina, som är strukturellt och funktionellt mycket lik If. Under vissa förhållanden, (t.ex. snabba ändringar i ljusstyrkan), kan
ivabradin ge upphov till dessa fosfener, som beskrivs
som övergående ökad ljusintensitet i ett begränsat
område av synfältet. Någon kvarstående negativ effekt på retinafunktionen har inte noterats, men effekterna vid behandling under längre tid än ett år är inte
kända. Behandlingen bör avbrytas om någon oförutsedd försämring av synen inträffar.
Eftersom ivabradin enbart har effekt i sinusknutan, skyddar läkemedlet inte mot allvarliga rytmrubbningar. I de fyra stora studierna dog sammanlagt 27
patienter av kardiovaskulära orsaker, två patienter
med amlodipin- och en med atenololbehandling och
en med placebo (ytterligare en patient dog när den
inte var behandlad, men hade tidigare ingått i ivabradingruppen). Av de 22 som dog under ivabradinbehandling, dog 14 plötslig död, en av dessa hade
ett verifierat ventrikelflimmer. Observera att siffrorna
är små och dödsorsakerna inte anmärkningsvärda för
denna patientkategori. Data måste därför tolkas med
försiktighet.
Ett viktigt observandum är att eftersom ivabradin
kräver en normalt fungerande sinusknuta har läkemedlet ingen verkan hos patienter med förmaksflimmer.
Litteratur
Av företaget insänd dokumentation.
Information från Läkemedelsverket 2:2006
51
Monografier
Xyrem (natriumoxybat)
Xyrem (natriumoxybat)
ATC-kod: N07X X04
Oral lösning 500 mg/mL
UCB Pharma Ltd
Sammanfattning
Natriumoxybat är avsett för behandling av kataplexi, som i vissa fall är ett delsymtom vid narkolepsi. Natriumoxybat, mera känt som gamma-hydroxy-butyrat (GHB) är narkotikaklassat och en känd missbrukssubstans. GHB förekommer normalt i nervsystemet som nedbrytningsprodukt av den inhibitoriska transmittorn
GABA. I dokumentationen visas att natriumoxybat reducerar antalet kataplexiattacker och även kan påverka
sömnparalys och hypnagoga hallucinationer. Godkännandet baseras huvudsakligen på två pivotala placebokontrollerade studier under fyra veckor omfattande sammanlagt drygt 150 patienter. Antalet kataplexiattacker var primär utvärderingsvariabel och patienterna uppvisade i regel en reduktion till cirka hälften. Samtidigt
reducerades sömnattackerna under dagtid. Långtidssäkerheten är dokumenterad i två tolvmånadersstudier.
Illamående och yrsel är de mest rapporterade biverkningarna, men andelen som börjat gå i sömnen ökade
från 2 % i korttidsstudierna till 9,1 % under tolv månader. Utsättningssymtom har i sällsynta fall setts vid
plötslig utsättning av doser inom rekommenderat dosområde. I samband med utsättning av höga doser kan
abstinenssymtom uppkomma. I studierna var andelen kvinnor 57 %.
Godkännandedatum: 2005-10-13 (ömsesidiga proceduren).
Läkemedelsverkets värdering
Natriumoxybat är ytterligare ett läkemedel för behandling av kataplexi vid narkolepsi. Behandling med natriumoxybat innebär i många fall en avsevärd förbättring av narkolepsipatientens situation även om besvärande
biverkningar är mycket vanliga. Jämförande studier saknas.
Verksam beståndsdel
Natriumoxibat
Indikationer
Behandling av kataplexi hos vuxna patienter med narkolepsi.
Dosering
Rekommenderad startdos är 2,25 g (4,5 mL) två
gånger under natten. Första dosen ges vid sänggåendet, den andra 2½–4 timmar senare. Dosökning sker
med ledning av effekt och biverkningar tidigast efter
två veckor, genom tillägg av 0,75g (1,5 mL) per dos.
Högsta rekommenderade dos är 4,5 g (9 mL) två
gånger per natt, totalt 9 g per dygn.
Klinik
Narkolepsi är en neurologisk åkomma där sömn-vakenhetsrytmen är störd. Patienterna kan vara genetiskt predisponerade. Under dagtid får patienterna
plötsligt insättande sömnattacker, medan de nattetid har problem med insomnia. Sömnepisoderna är
förenade med tidigt insättande REM-sömn och det
har gjorts gällande att attacker av sömnparalys och
52
Information från Läkemedelsverket 2:2006
hypnagoga hallucinationer skulle kunna vara manifestationer av dissocierad REM-sömn. Trötthet och
sömnepisoder under dagen kräver i regel behandling
med centralstimulantia. Tidigare användes klomipramin för behandling av nattlig kataplexi, sömnparalys
och hypnagoga hallucinationer med begränsad effekt.
Även antidepressiva av typen SSRI har prövats. Hög
frekvens av kataplexiattacker är ett problem, som förblir opåverkat av behandlingen av sömnattacker med
centralstimulantia under dagen.
Effekten av natriumoxybat på kataplexiattackerna
förmedlas troligtvis via en ospecifik dopaminerg stimulering.
Klinisk effekt
I fyra randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblinda studier har effekt visats för natriumoxybat
vid behandling två gånger under natten (1–4). De
två första studierna betecknas som pivotala, de två
återstående är mindre undersökningar med crossover design, vilka också dokumenterades med hjälp
av polysomnogram. För alla studierna gäller att den
dubbelblinda perioden är fyra veckor. Antalet kataplexiattacker var primärt effektmått och information
om antalet sådana attacker erhölls från patienternas dagboksanteckningar. Sekundära effektmått var
hypnagoga hallucinationer och sömnperioder under
dagtid. De 82 % av patienterna som ställts in på centralstimulantia, fick behålla sina ordinerade doser.
Långtidseffekt dokumenterades i två öppna okon-
Monografier
Xyrem (natriumoxybat)
trollerade tolvmånadersstudier. I den ena av dessa
studier mättes livskvalitet som uppvisade tecken till
förbättring.
I en pivotal studie (1) med tre dosgrupper, 3 g natriumoxybat/natt (n=33), 6 g/natt (n=31), 9 g/natt
(n=33) och placebo (n=39) kunde ett signifikant dosresponsförhållande ses (Fig. 1). Studiepatienternas
medelålder var 43 år. När man skiljde mellan komplett och partiell kataplexi erhölls statistisk signifikans
endast för partiella kataplexiattacker.
Andelen som av läkare skattades som responders
(much or very much improved) var 32 % för placebo,
47 % för 3 g/dag (ns), 52 % för 6 g/dag (ns) och
80 % för 9 g/ dag natriumoxybat (p<0,001).
I den andra pivotal undersökningen (2) inkluderades patienter med minst fem kataplexiattacker per
vecka. Medelåldern var 48 år. Patienter som erhållit
antidepressiva mot kataplexi under senaste månaden
uteslöts. Alla fick under en inledande fas stigande dos
natriumoxybat och patienterna förde dagbok där de
räknade sina kataplexiattacker. Sedan de funnit en effektiv dos mellan 3–9 g/natt skedde randomisering,
varvid hälften dubbelblint fick fortsätta natriumoxybatbehandling (n=26), medan den andra hälften erhöll placebo (n=29). Medianantalet kataplesiattacker
var i de båda grupperna nio respektive 16/vecka. Fig.
2 visar hur placebogruppens kataplexiattacker ökade
vecka 1 och 2, medan natriumoxybatgruppen inte
uppvisade någon ökning (p<0,001).
Med cross-overdesign jämfördes natriumoxybat
(2 × 25 mg/kg) och placebo under fyra veckor hos
18 patienter med narkolepsi (3). Reduktionen av ka-
Figur 1. Reduktion i antalet kataplexiattacker per vecka för olika doser natriumoxybat. Medianantalet
kataplexiattacker vid basnivån var 20–24 attacker/vecka.
Figur 2. Förändring i kataplexifrekvens inom de båda behandlingsgrupperna under den dubbelblinda perioden.
Information från Läkemedelsverket 2:2006
53
Monografier
Xyrem (natriumoxybat)
taplexiattacker var signifikant (p<0,02) och minskade
från 2,9/dag till 1,2 i natriumoxybatgruppen. Man
noterade också en reduktion i antalet hypnagoga hallucinationer.
I ytterligare en fyraveckors cross-overstudie (4)
jämfördes natriumoxybat (2 × 30 mg/kg) och placebo hos 24 narkolepsipatienter. Gruppskillnaden till
förmån för natriumoxybat var signifikant (p<0,001).
Patientskattad response var 8 % för placebo och 64 %
för natriumoxybat (p=0,001).
Natriumoxybat var således signifikant bättre än
placebo i samtliga dessa studier. Emellertid sker på
den högsta rekommenderade dosen endast en halvering av antalet kataplexiattacker. Den högsta dosen,
9 g per natt, gav alltid signifikant resultat, 6 g/natt
var emellanåt effektivt, men 3 g/natt var ineffektivt.
Den föreslagna startdosen är 4,5 g/natt, som vid behov kan fördubblas.
Farmakodynamik och farmakokinetik
Natriumoxybat har en kortvarig effekt och halveringstiden anges till en timme. Få interaktionsstudier
med andra läkemedel har genomförts Ingen interaktion med modafinil har observerats. Metylfenidat
har inte studerats, men då såväl natriumoxybat som
metylfenidat elimineras snabbt och ges med tolv timmars mellanrum, anses interaktionsrisken låg. Alkohol och GHB är kända för att potentiera varandra
och bör ej intas samtidigt. Effekten av natriumoxybat
fördröjs av födointag och patienterna rekommenderas att inte äta under tre timmar före administration
av natriumoxybat.
Säkerhetsvärdering
GHB är som missbruksmedel känt för att ha små marginaler och för att lätt kunna överdoseras med andningsdepression, medvetslöshet och död som följd. I
de placebokontrollerade studierna har 165 patienter
54
Information från Läkemedelsverket 2:2006
fått natriumoxybat och 105 fått placebo. Sammanlagt 421 patienter har deltagit i studier inkluderande
säkerhetsvärdering, varav 327 inom effektiva dosområden. Vanligaste biverkning som förknippats med
natriumoxybat är illamående (22 %) i vissa fall med
kräkningar (8 %), samt yrsel (17 %). Förvirringstillstånd (4 %), mardrömmar (4 %) samt sömngång (2 %)
dominerar de psykiatriska biverkningarna. Vid plötslig utsättning av doser inom rekommenderat dosområde har utsättningssymtom setts i sällsynta fall.
Missbruksdoser är kända för att ge upphov till svåra
oros- och förvirringstillstånd. I enstaka fall har dylika
förvirringsbilder rapporterats även under pågående
terapi, men patientens förmåga att följa doseringsföreskrifter har ifrågasatts. Under långtidsbehandling
har man noterat diarré (28 %) och buksmärtor (27 %)
hos patienterna. Under långtidsbehandling noterades
under de första sex månaderna sömngång (9,1 %),
yrsel (8,4 %), illamående (5,6 %) smärtor (2,8 %),
dyspepsi (0,7 %) och buksmärtor (0,7 %). Ett fall av
spontanabort betecknades som ”samband möjligt”,
ehuru natriumoxybat hade satts ut Dag 66 och spontanaborten inträffade Dag 108.
Litteratur
1.
2.
3.
4.
US Xyrema Multicenter Study Group. A randomised, double-blind, placebo-controlled multicenter trial comparing the
effects of three doses of orally administered sodium natriumoxybate with placebo for the treatment of narcolepsy. Sleep
2002;25:42–9.
Av företaget insänd dokumentation.
Lammers GJ, et al. Gammahydroxybutyrate and narcolepsy;
a double-blind placebo-controlled study. Sleep 1993;16:216–
20.
Scrima L, et al. The effects of g-hydroxybutyrate on the
sleep of narcolepsy patients: a double blind study. Sleep
1990:13:479–90.
Läkemedelsförmånsnämnden
Läkemedelsförmånsnämnden, LFN, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som
ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av
en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig,
och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.
Magsyra – den andra gruppen i LFN:s genomgång av
läkemedelssortimentet
LFN har granskat subventionerna för läkemedel som
används vid sjukdomar orsakade av magsyra. Detta
är en del av genomgången av hela läkemedelssortimentet, där vi prövar vilka läkemedel som ska vara
subventionerade.
I vår granskning har vi bland annat funnit att prisskillnaden mellan generiskt omeprazol och flertalet
protonpumpshämmare är mycket stor, trots att den
medicinska effekten är likvärdig. Behandlingskostnaden kan vara alltifrån 20 till 200 procent högre om
vi i stället för generiskt omeprazol använder något av
de övriga protonpumpshämmarna. Vi tycker inte att
läkemedel med snarlik effekt ska subventioneras om
de varierar alltför kraftigt i pris.
Vår undersökning visar att vi på årsbasis skulle frigöra motsvarande 175 miljoner kronor till samhället
och patienterna på att använda generiskt omeprazol i stället för någon av de andra likvärdiga proton-
pumpshämmarna. Vi skulle då få ut mer hälsa för de
pengar vi satsar på läkemedel. Pengarna som frigörs
skulle kunna användas till nya innovativa behandlingsmetoder eller till andra angelägna områden inom
sjukvården.
Några företag har överklagat våra beslut om att ta
bort subventionen. Dessa läkemedel kommer att få
behålla sin subvention tills domstol beslutat något
annat.
I nedanstående tabeller redovisar vi vilka läkemedel som även efter den 1 maj får generell eller begränsad subvention, vilka läkemedel som får behålla sin
subvention till följd av att företaget överklagat och
vilka läkemedel som förlorar sin subvention från 1
maj. Löpande information om vilka läkemedel som är
subventionerade hittar du också på LFN:s webbplats
www.lfn.se eller på www.fass.se.
Följande läkemedel mot sjukdomar orsakade av magsyra får generell subvention, oavsett styrka eller beredningsform,
även efter den 1 maj 2006:
Substansnamn
Produktnamn
Företag
esomeprazol+antibiotika
Nexium HP
AstraZeneca
omeprazol
Omeprazol Arrow
Arrow
omeprazol
Omeprazol BMM
BMM
omeprazol
Omeprazol Ratiopharm
Ratiopharm
omeprazol
Omeprazol Sandoz
Sandoz
omeprazol
Omeprazol Merck NM
Merck NM
pantoprazol
Pantoloc
Nycomed
För dessa sidor ansvarar LFN:
Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna,
Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: [email protected], www.lfn.se
Information från Läkemedelsverket 2:2006
55
Följande läkemedel mot sjukdomar orsakade av magsyra får begränsad subvention, oavsett styrka eller
beredningsform, från den 1 maj 2006:
Substansnamn
Produktnamn
Företag
esomeprazol
Nexium*
AstraZeneca
esomeprazol
Nexium*
Cross Pharma
esomeprazol
Nexium*
Europharma
esomeprazol
Nexium*
Ivax Scandinavia AB
esomeprazol
Nexium*
Medartuum
esomeprazol
Nexium*
Paranova
misoprostol
Cytotec**
Orifarm
misoprostol
Cytotec**
Paranova
misoprostol
Cytotec**
Pfizer
* Subventionen är begränsad. Nexium subventioneras bara vid konstaterat sår i matstrupen eller då generiskt
omeprazol eller andra protonpumpshämmare inte gett ett tillfredsställande behandlingsresultat.
** Subventionen är begränsad. Cytotec subventioneras bara vid förebyggande av sår orsakade av
inflammationsdämpande läkemedel (NSAID).
Följande företag har överklagat LFN:s beslut om att ta bort eller begränsa subvention. Därför kommer dessa
läkemedel att få behålla sin subvention som tidigare tills domstol beslutat något annat:
Substansnamn
Produktnamn
Företag
cimetidin
Acinil
Hexal
esomeprazol
Nexium
Orifarm
famotidin
Famotidin Hexal
Hexal
lansoprazol
Lanzo
Wyeth
omeprazol
Losec Medartuum
Medartuum
ranitidin
Artonil
Hexal
ranitidin
Inside Brus
Antula Healthcare
ranitidin
Ranitidin Hexal
Hexal
ranitidin
Ranitidin Merck NM
Merck NM
ranitidin
Ranitidin Sandoz
Hexal
ranitidin
Zantac Brus
Orifarm
sukralfat
Andapsin
Orion Pharma
För dessa sidor ansvarar LFN:
Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna,
Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: [email protected], www.lfn.se
56
Information från Läkemedelsverket 2:2006
Följande läkemedel förlorar sin subvention från den 1 maj:
Substansnamn
Produktnamn
alginsyra m.fl.
Gaviscon
cimetidin
Tagamet
cimetidin
Tagamet
famotidin
Famotidin Stada
famotidin
Pepcidin
famotidin
Peptan
magnesium, aluminium
Novaluzid
omeprazol
Losec
omeprazol
Losec Mups
omeprazol
Losec Mups Orifarm
rabeprazol
Pariet
rabeprazol
Pariet
ranitidin
Ranitidin Medartuum
ranitidin
Ranitidin Pliva
ranitidin
Ranitidine Ranbaxy
ranitidin
Rantitidin Stada
ranitidin
Zantac
ranitidin
Zantac Brus
ranitidin
Zantac Brus
ranitidin
Zantac Brus
Företag
Nordic Drugs
GlaxoSmithKline
Paranova
Stadapharm
MSD
Orifarm
AstraZeneca
AstraZeneca
AstraZeneca
Orifarm
Janssen-Cilag
Orifarm
Medartuum
Actavis
Meda
Stadapharm
GlaxoSmithKline
GlaxoSmithKline
Cross Pharma
Ivax Scandinavia
Subvention för Serdolect
Schizofreniläkemedlet Serdolect ska subventioneras då
det erbjuder ytterligare ett behandlingsalternativ på
detta område till en kostnad som är acceptabel.
Serdolect används för behandling av schizofreni, en allvarlig psykisk störning med en komplex symtombild.
Läkemedlet tillhör den nyare typen av antipsykotiska
läkemedel och ska inte användas i första hand.
Det ligger närmast till hands att jämföra Serdolect
med Risperdal. Vid en jämförelse blir kostnaden för
behandling med Serdolect i nivå med kostnaden för
Risperdal. Samma jämförelse med Zyprexa, ett annat
av de nyare antipsykotiska läkemedlen, resulterar i att
kostnaden för behandling med Serdolect blir avsevärt
lägre per dag.
Eftersom de antipsykotiska läkemedlen har skilda
biverkningsprofiler är det värdefullt med sortimentsbredd. Också mot bakgrund av sjukdomens svårighetsgrad och patienternas behov av behandling behövs ytterligare behandlingsalternativ på området.
Det är inte styrkt att de patienter som idag har otillräcklig behandling kommer att få tillfredsställande
behandling med Serdolect. Läkemedlet erbjuder
emellertid ytterligare ett behandlingsalternativ med
en delvis annorlunda biverkningsprofil till en kostnad
som är i nivå med eller understiger jämförelsealternativens.
För dessa sidor ansvarar LFN:
Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna,
Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: [email protected], www.lfn.se
Information från Läkemedelsverket 2:2006
57
Ingen subvention för Undestor Testocaps
LFN avslår ansökan för läkemedlet Undestor Testocaps, som används vid brist på det manliga könshormonet testosteron. Företaget har inte kunnat visa att
det höga priset för läkemedlet motiveras av bättre effekt
eller ökad säkerhet.
LFN anser att det pris som företaget ansöker om är
alldeles för högt. Undestor Testocaps är dyrare än
samtliga möjliga jämförelsealternativ vid den vanligaste dosen. Dessutom finns det inget som tyder på
att läkemedlet har bättre effekt eller är säkrare än de
andra testosteronprodukter som redan finns inom
förmånerna.
Undestor Testocaps har tidigare ingått i läkemedelsförmånerna. Företaget valde dock att själva lyfta ut
läkemedlet den 1 oktober 2005 efter att LFN sagt
nej till en ansökan om en prishöjning på drygt 56
procent.
Det finns sedan tidigare sex andra läkemedel som
används mot testosteronbrist inom läkemedelsförmånerna. Dessa finns i beredningsformerna plåster, gel
och injektioner.
Noxafil i förmånerna
Läkemedlet Noxafil beviljas subvention. Läkemedlet
används vid ett tillstånd med hög svårighetsgrad och
har ett pris som är billigare eller i linje med flera liknande preparat som idag finns i förmånerna.
Noxafil är ett läkemedel som används som andraeller tredjehandspreparat vi behandling av invasiva
svampinfektioner. Dessa svampsjukdomar drabbar
ett fåtal personer som av olika anledningar har ett
nedsatt immunförsvar och innebär ett svampangrepp
inuti kroppen på olika ställen. Dödligheten i dessa
sjukdomar är mycket stor. Noxafil intas genom att
patienten dricker det.
Ingen omfattande hälsoekonomisk utredning har
gjorts av Noxafil. Vi anser dock att kostnadseffektiviteten kan bedömas med rimlig säkerhet även utan
en hälsoekonomisk analys. Vid det begärda priset är
Noxafil betydligt billigare än läkemedlen Cancidas
eller Vfend i den form där dessa läkemedel tillförs
direkt i blodbanan. Resurser kan också sparas eftersom patienten kan vårdas i hemmet i stället för på
sjukhus.
Läkemedlet Vfend finns också i formen att patienten kan dricka det. Priset på Noxafil ligger här i linje
med Vfend.
Ingen subvention för Miranova
LFN avslår ansökan om subvention för p-pillret Miranova 28. Företaget har inte kunnat visa att det begärda priset motiveras av bättre effekt eller ökad säkerhet
i förhållande till andra tillgängliga alternativ med
lägre pris.
Miranova har inte kunnat visas ge ett bättre skydd
mot graviditet än de två relevanta jämförelsealternativen. Man har inte heller kunnat visa att kvinnor
som tar Miranova löper en lägre risk att drabbas av
blodpropp. Eftersom det begärda priset dessutom är
högre än för de två alternativen, avslår LFN ansökan
om subvention.
Miranova 28 är ett kombinerat p-piller som innehåller en konstant dos av hormonerna östrogen och gestagen. Det finns två alternativ på marknaden som också
innehåller en fast kombination av dessa hormoner.
För dessa sidor ansvarar LFN:
Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna,
Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: [email protected], www.lfn.se
58
Information från Läkemedelsverket 2:2006
Boehringer fällt för vilseledande information om LFN
NBL fäller Boehringer Ingelheim för vilseledande
information. Företaget har i sin information utan
grund påstått att LFN funnit att blodtrycksläkemedlet Micardis är kostnadseffektivt och att det därför bör
vara ett förstahandspreparat.
Nämnden för bedömning av läkemedelsinformation
(NBL) anser att Boehringer Ingelheim handlat i strid
med god sed på läkemedelsinformationens område.
Det genom att i en presentation av blodtrycksläkemedlet Micardis göra vilseledande påståenden om att LFN
förordat preparatet eftersom det är kostnadseffektivt.
Att utan grund påstå att LFN funnit att ett läkemedel är kostnadseffektivt är ett allvarligt åsidosättande
av informationsreglerna enligt NBL. Boehringer
Ingelheim kommer därför att få betala en avgift på
100 000 kr.
Det var vid en presentation vid läkemedelsrådet
Region Skåne som företaget i sin presentation uppgett att Micardis är minst lika effektivt som övriga
läkemedel av denna typ (angiotensin II-receptorantagonister) och har ett lägre pris varför Micardis är
kostnadseffektivt och bör vara ett förstahandspreparat bland dessa. Företaget angav LFN som referens
vid detta påstående.
LFN granskar för närvarande läkemedel mot högt
blodtryck i genomgången av läkemedelssortimentet
och har ännu inte gjort någon bedömning av Micardis.
Nya läkemedel billigare i Sverige
Priserna på nya läkemedel är fyra procent lägre i
Sverige än genomsnittet i 17 europeiska länder. Om
man tar hänsyn till köpkraften i de olika länderna är
det bara tre länder som har lägre priser på nya läkemedel. Det visar en ny undersökning från Läkemedelsförmånsnämnden (LFN).
LFN har jämfört priserna på 55 nya läkemedel i
Sverige med priserna i 17 andra europeiska länder.
Undersökningen visar att de svenska priserna ligger
fyra procent under ett europeiskt genomsnitt. Tio
länder har en högre prisnivå än Sverige, medan sju
länder har lägre priser. I underlaget ingår läkemedel
som Lantus mot diabetes, Humira mot reumatism
och Crestor mot höga blodfetter.
– De låga svenska priserna beror på väl fungerande läkemedelssubventioner. Vårt system garanterar att svenskarna får så mycket hälsa som möjligt
för varje skattekrona som går till läkemedel, säger
Ann-Christin Tauberman, generaldirektör på LFN.
LFN:s internationella prisjämförelse ser ännu bättre ut för Sveriges del om hänsyn tas till generella inkomst- och prisnivåer i de olika länderna. Efter en så
kallad köpkraftjustering är det bara i tre av de undersökta länderna – Danmark, Norge och Schweiz – som
nya läkemedel är billigare än i Sverige.
LFN utser experter till depressionsgenomgång
LFN har utsett medicinska experter till genomgången
av gruppen läkemedel mot depression, som är en del av
den stora genomgång där subventionen för drygt 2 000
läkemedel ska prövas på nytt.
De experter som anlitas är specialister i allmänmedicin eller på de aktuella sjukdomsområdena och är
utsedda efter förslag från bland annat Läkemedelsverket, Läkaresällskapet, Läkarförbundet och Statens
beredning för medicinsk utvärdering (SBU).
Inom området för depression har LFN utsett:
• professor Anna Åberg-Wistedt, verksamhetschef
vid psykiatriska kliniken på St Görans sjukhus i
Stockholm.
•
Sten Thelander, specialist i psykiatri, verksam
som psykiatriker i Stockholm, tidigare sakkunnig
i psykiatri vid Statens beredning för medicinsk
utvärdering (SBU).
• Stig Andersson, specialist i allmänmedicin, tidigare verksam i primärvården i Säffle.
LFN ska, enligt de nya regler som trädde i kraft i
oktober 2002, pröva subventionen av drygt 2 000
läkemedel som i dag är subventionerade och ingår i
läkemedelsförmånerna enligt det gamla regelverket.
Syftet med arbetet är att få ut så mycket hälsa som
möjligt för varje skattekrona som går till läkemedel.
För dessa sidor ansvarar LFN:
Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna,
Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: [email protected], www.lfn.se
Information från Läkemedelsverket 2:2006
59
I genomgången av läkemedelssortimentet kommer
läkemedlen att granskas sjukdomsområde för sjukdomsområde. Varje läkemedel prövas var för sig med
resultatet att läkemedlet behåller eller förlorar sin
subvention.
Genomgången började i slutet av 2003 med läkemedel mot migrän och mot sjukdomar orsakade av
magsyra. Resultatet av dessa grupper presenterades
den 18 februari 2005 respektive den 19 januari 2006.
För närvarande pågår det granskning av läkemedel mot högt blodtryck, depression, höga blodfetter
samt astma, kol och hosta. Hela genomgången beräknas ta cirka fem år.
Snabbguide till LFN:s beslut
Beviljas generell subvention
Avslag
Bricanyl injektion – Astmaläkemedel som i första
hand används inom slutenvården. Det finns dock en
grupp svårt sjuka astmapatienter som får Bricanyl injektion på recept i öppenvården.
Dentan Mint – Dentan Mint är en receptbelagd
fluorinnehållande munsköljvätska som används för
att förebygga hål i tänderna (karies).
Noxafil – Läkemedlet används som andra- eller tredjehandspreparat vi behandling av invasiva
svampinfektioner (se artikel ovan).
Serdolect – Schizofreniläkemedel som erbjuder
ytterligare ett behandlingsalternativ på detta område
till en kostnad som är acceptabel (se artikel ovan).
Vivaglobin – Vivaglobin används för att behandla
flera olika immunbristsjukdomar samt sekundär immunbrist på grund av cancerbehandling.
Xolair – Xolair är avsedd för patienter med svår
allergisk astma.
Miranova 28 – P-piller som inte har kunnat visas
ge ett bättre skydd mot graviditet än de två relevanta
jämförelsealternativen (se artikel ovan).
Undestor Testocaps – Läkemedel som används
vid brist på det manliga könshormonet testosteron
(se artikel ovan).
De nya läkemedelsförmånerna
– ett produktinriktat system med två
subventionsmöjligheter.
• Generell subvention innebär att ett läkemedel
är subventionerat för hela det godkända
användningsområdet.
• Begränsad subvention innebär att ett läkemedel bara är subventionerat för ett visst
användningsområde.
För dessa sidor ansvarar LFN:
Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna,
Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: [email protected], www.lfn.se
60
Information från Läkemedelsverket 2:2006
Uppgift om biverkning
Datum
Läkemedel, Naturläkemedel, Kosmetika/Hygienprodukter
Rapportörens namn
Patient (efternamn, förnamn, personnummer)
Titel
Adress
Telefon
Biverkningens diagnos
Datum då biverkningen uppträdde
Man
Kvinna
Grundsjukdom
Förlopp (eller kopia av epikris inkl. labdata)
Följder av biverkan:
Biverkan har medfört:
Okänt
Ännu ej tillfrisknat
Patienten avled
Tillfrisknat utan men
Livshotande reaktion
Återställd med funktionsnedsättning
Upphörde reaktionen vid
utsättning?
Dödsorsak:
Sjukskrivning
Tidigare läkemedelsreaktioner:
Okänt
Ja
Okänt
Nej
Ej utsatt
Nej
Ej återinsatt
Läkemedelsform/likn
Form
Övriga läkemedel/preparat
BIV 2003-10
Intensivvård
Inget av ovanstående
Ja
Bilagor:
Journalanteckning
Epikris
Förlängd sjukhusvistelse
Datum:
Återkom reaktionen
vid återinsättning?
Misstänkt läkemedel/preparat
(för vacciner även batchnr.)
Sjukhusvistelse
Styrka
Dosering
Behandlingens
varaktighet
Fr.o.m.
T.o.m.
Indikation
(om annan än grundsjukdom)
Inga andra läkemedel/preparat
Lablista
Läkemedelslista
Blanketten insändes till regionalt biverkningscentrum. För adress, se
Läkemedelsverkets webbplats www.mpa.se eller FASS.
Vad skall rapporteras?
*
Nya läkemedel
(se förteckning i FASS kapitel om biverkningar eller Information från Läkemedelsverket)
Alla misstänkta biverkningar förutom de som återfinns som “vanliga” i FASS-texten
*
För samtliga läkemedel skall rapporteras misstänkta biverkningar som leder till:
. Dödsfall
. Livshotande tillstånd
. Permanent skada eller långvarig funktionsnedsättning
. Sjukhusvård eller förlängning därav
. Nya oväntade biverkningar eller interaktioner
. Biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgrad
Däremot behöver banala biverkningar av äldre läkemedel inte rapporteras.
-
Som biverkningar räknas vad gäller rapporteringskrav enligt EUs regler även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel.
Samma rapporteringsregler gäller biverkningar av naturläkemedel och läkemedel anänvda till djur. För kosmetika hygienprodukter är det
önskvärt att nya eller allvarliga biverkningar rapporteras.
Rapportera redan vid misstanke om biverkning.
Vem rapporterar?
Ansvaret för rapportering av biverkningar åligger den huvudman (såväl offentlig som privat) som bedriver verksamhet
inom hälso- och sjukvården (LVFS 2001:12). I biverkningsregistret införs rapporter från läkare, tandläkare, sjuksköterskor med förskrivningsrätt samt sjuksköterskor inom barn- och skolhälsovården.
Hur rapporterar man?
enklast genom att:
blanketthuvudet på blanketten ifylles
biverkningens art (diagnos) ifylles
kopia medsändes på epikris/slutanteckning eller relevanta daganteckningar
+ annan relevant information, ex laboratorielistor
alternativt kan man skicka en epikris och kontakta regionalt centrum per telefon
Vart skickas blanketten?
Norra regionen
Län: AC, BD, Y och Z
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Norrl Universitetssjukhus
901 85 UMEÅ
Tel 090-785 39 08
Fax 090-12 04 30
Stockholmsregionen Syd
Län AB och I
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Karolinska sjukhuset-Huddinge
141 86 HUDDINGE
Tel 08-585 811 80
Fax 08-585 811 85
Stockholmsregionen Norr
Län AB och I
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Karolinska sjukhuset-Solna
171 76 STOCKHOLM
Tel 08-33 59 92
Fax 08-517 715 33
Västra regionen
Län N (Norra),O, P, R
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Sahlgrenska Universitetsjh
413 45 GÖTEBORG
Tel 031-342 27 20
Fax 031-82 67 23
Östra regionen
Län E, F och H
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Universitetssjukhuset
581 85 LINKÖPING
Tel 013-22 44 20
Fax 013-10 41 95
Södra regionen
Län G,K,L,M,N (Södra)
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Universitetssjukhuset
221 85 LUND
Tel 046-17 53 38
Fax 046-211 19 87
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Uppsala/Örebro regionen
Län C, D, S, T, U, W och X
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Akademiska sjukhuset
751 85 UPPSALA
Tel 018-611 29 29
Fax 018-611 42 01
[email protected]
[email protected]
Produkter som betraktas som kosmetika/hygienprodukter
Ansikts make-up
Bad- och duschprodukter
Brun-utan-sol-produkter
Handdesinfektionsmedel
Hårborttagningsprodukter
Hårvårdsprodukter
Hudkrämer och hudrengöringsmedel
Massagekrämer
Munvårdsprodukter
Nagelprodukter
Parfymprodukter
Puder
Rakprodukter
Rengöringsmedel för yrkesmässig användning (ej ytrengöring)
Skyddskrämer (barriärkrämer)
Solskyddsprodukter
Transpirationsmedel
Rapporterade uppgifter behandlas i ett register i enlighet med förordningen 2001:710 om biverkningsregister angående läkemedel hos Läkemedelsverket
Överväg om detta även bör anmälas till Läkemedelsförsäkringen (information: www.lakemedelsforsakringen.nu)
Datum
UPPGIFT OM BIVERKNING HOS DJUR
Veterinärens namnteckning
Behandlat djur (djurslag, ras, ålder, vikt, kön)
Veterinärens adress och telefonnummer
Djurägarens namn, adress och telefonnummer
Biverkningens diagnos och datum då den uppträdde
Misstänkt läkemedel
Läkemedelsform
Form
Styrka
Dosering
Övriga läkemedel som använts
FÖLJDER AV REAKTIONEN:
Tillfrisknat utan men
Livshotande reaktion
Behandlingens varaktighet
Fr o m
Tom
Indikation för behandlingen
Inga andra läkemedel
Ännu ej tillfrisknat
Djuret avled
Återställd med funktionsnedsättning
Datum:
Dödsorsak:
Förlopp (eller kopia av journalanteckning)
Blanketten insändes till:
BIVERKNINGSFUNKTIONEN
Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 UPPSALA
Fax: 018-54 85 66
Tel: 018-17 46 00
......st blanketter rekvireras till ovanstående adress.
Information från Läkemedelsverket 2:2006
63
Posttidning B
LÄKEMEDELSVERKET
BOX 26
Rapportering av läkemedelsbiverkningar hos människa
751 03 UPPSALA
Läkemedel för vilka alla misstänkta biverkningar skall rapporteras
som inte står upptagna som ”vanliga” i FASS
Godkända 2003
Preparat
Aldurazyme
Allurene/Angeliq
Avandamet
Carbaglu
Cerezyme
Certican/Everolimus Novartis
Duraphat
Crestor/Visacor
Elidel
Emtriva
Ezetrol/Ezetimibe MSD-SP
Forsteo
Fuzeon
Glucosine
Gynol-Plus
Healip
Hepsera
Humira/Trudexa
Levitra/Vivanza
Rescula
Ventavis
Vistabel
Xepol
Zaxem
Substans
Laronidas
Drospirenon + östradiol
Metformin + rosiglitazon
Karglutamsyra
Imiglukeras (ny indikation)
Everolimus
Natriumfluorid
Rosuvastatin
Pimekrolimus
Emtricitabin
Ezetimib
Teriparatid
Enfuviritid
Glukosamin
Nonoxinol
Docosanol
Adefovir dipivoxil
Adalimumab
Vardenafil
Unoproston
Iloprost
Botulinum toxin
Humant immunoglobulin
Butenafin
Godkända 2004
Preparat
Abilify
Advate
Alimta
Angiox
Apidra
Ariclaim/Yentreve
BCG-vaccin SSI
Bonviva/Ibandronic acid Roche
Boostrix Polio
Colosol
Corvital
Cymbalta/Xeristar
Docenz/Afluria
Dukoral
Duodopa/DopaJel
Emselex
Erbitux
Estrofem
Exarta
Faslodex
Flector
Forlax
Fosrenol
FSME-IMMUN
Gelofusine
Glucophage/Metformin Merck
HeliCap
Hexvix
Hydrokortison Nycomed
Inspra
Invivac
Kentera
Kivexa
Levemir
Lipoplus
Lyrica
Lysodren
Melagatran AstraZeneca
Menopur
Mimpara/Parareg
Mucoangin
Multibic
Myfortic
Nebido
Niaspan
Novastan
Olux
Ocplex
Osseor/Protelos
Pedea
PhotoBarrr
64
Substans
Aripiprazol
Octocog alfa
Pemetrexed
Bivalirudin
Insulin glulisin
Duloxetin
Vaccin mot tuberkulos
Ibandronat
Vaccin mot difteri-hepatit B-tetanus
Makrogol, kombinationer
Vitaminer, kombinationer
Duloxetin
Vaccin mot influensa
Vaccin mot kolera
Levodopa + karbidopa
Darifenacin
Cetuximab
Östradiol
Ximelagatran
Fulvestrant
Diklofenak
Makrogol (Ny indik: Barn fr 8 år)
Lantankarbonat
Vaccin mot fästingburen encefalit
Gelatinpeptid-polymeriserat
Metformin (Ny indik: Barn fr 10 år)
Urea (14C)
Hexaminolevulinat
Hydrokortison
Eplerenon
Vaccin mot influensa
Oxybutynin
Abacavir+lamivudin
Insulin detemir
Lösning för parenteral nutrition
Pregabalin
Mitotan
Melagatran
Menotropin
Cinacalcet
Ambroxol
Hemofiltrationsvätska
Mykofenolsyra
Testosteron
Nikotinsyra
Argatroban
Klobetasol
Antihemofilifaktorer B (faktor IX)
Strontiumranelat
Ibuprofen
Porfimernatrium
Information från Läkemedelsverket 2:2006
Physioneal 35/40 Glucose Clear-Flex Hyperton lösning
Primograf/Primovist
Paramagnetiskt kontrastmedel
Rabipur
Vaccin mot rabies
Raptiva
Efalizumab
Reyataz
Atazanavir
Salofalk
Mesalazin
SMOFlipid
Fettemulsion
Tachosil
Fibrinogen, trombin
Telzir
Fosamprenavirkalcium
Testim
Testosteron
Teveten Comp
Eprosartan+hydroklortiazid
Tostrex
Testosteron
Varivax
Vaccin mot varicella
Velcade
Bortezomib
Vesicare
Solifenacin
ViATIM
Vaccin mot tyfus-hepatit A
Wilzin
Zinkacetat
Viroflu
Vaccin mot influensa
Xagrid
Anagrelid
Xyzal
Levocetirizin
Zevalin
Monoklonala antikroppar
Godkända till och med 1 september 2005
Preparat
Aclasta
Aftasol
Aktren
Aloxi
Alterflex
Alvesco/Amavio/Freathe
Avastin
Azilect
Bifril Comp/
Zofenil Comp
Dormiplant
Duac
Eligard
Fendrix
Fosavance
Indocyaningrön Pulsion
Inegy/Vytorin
Litiumklorid Lidico
Medicinsk Oxygen AGA
Miranova/Miranova 28
Octanate
Orfadin
Prialt
Protaminsulfat Leo Pharma
Purimune
Quintanrix
Ringerfundin
Ritalin
Serdolect
Striant
Truvada
Vacciflu
Vivaglobin
Zonegran
Substans
Zoledronsyra
Amlexanox
Ibuprofen
Palonosetron
Diklofenak
Ciklesonid
Bevacizumab
Rasagilin
Hydroklortiazid + zofenopril
Valeriana
Klindamycin + bensoylperoxid,
Leuprorelin
Vaccin mot hepatit B
Alendronsyra, kolekalciferol
Indocyaningrön
Ezetimib + simvastatin
Litiumklorid
Oxygen
Levonorgestrel, etinylöstradiol
Koagulationsfaktor VIII
Nitisinon
Ziconotid
Protaminsulfat
Immunoglobulin, humant
Vaccin mot difteri, kikhosta,
hepatit B, stelkramp
Elektrolyter
Metylfenidat
Sertindol
Testosteron
Emtricitabin + tenofovir
Influensavaccin
Immunoglobulin, humant
Zonisamid
OBS! Alla preparat marknadsförs inte i Sverige.
Hur rapporterar man?
Rapportering till Läkemedelsverket bör ske på särskild blankett.
Enklast kan rapportering ske genom att:
• blanketthuvudet på blanketten ifylles
• biverkningens art (diagnos) ifylles
• kopia medsändes på epikris + annan relevant information.
Adresskällor: LV:s adressregister samt
Cegedim AB
HAR DU ÄNDRAT ADRESS?
Är adressen fel ber vi dig klippa ur etiketten med den
gamla adressen och skicka den tillsammans med din
nya adress till Läkemedelsverket, Informationsskriften, Box 26, 751 03 Uppsala