klinisk farmakologi

KLINISK FARMAKOLOGI,
Läkemedelsinteraktioner
Anna Feldreich, sjukhustandläkare,
Med dr. Institutionen för fysiologi och
farmakologi, KI.
Läkemedelsinteraktioner
 ”Med läkemedelsinteraktion
menas ändrad effekt av ett
läkemedel genom samtidig
eller tidigare användning av
andra läkemedel”.
Svaret kan bli ökad,
minskad effekt eller en
annorlunda effekt än den
man tänkt sig.

Interaktioner
I.
II.
Interaktion vid absorptionen.
Interaktion vid bindning till
plasmaproteiner.
III. Interaktion vid distribuering, transport in i
och frisättning från vävnaderna.
IV. Interaktion vid verkningsstället.
V. Interaktion vid metabolism.
VI. Interaktion vid utsöndring.
VII. Ej klassificerbara verkningsmekanismer.
Klinisk betydelse
A. Interaktionen saknar klinisk
betydelse.
B. Interaktionens kliniska betydelse är
okänd och/eller varierar.
C. Klinisk betydelsefull
interaktion som kan
hanteras med t.ex. dos
justering.
D. Klinisk betydelsefull
interaktion som bör
undvikas.
Dokumentationens art
0. Data från studier av andra läkemedel med
liknande egenskaper.
1. Data från ofullständiga fallrapporter och/eller in
vitro-studier.
2. Data från väldokumenterade fallrapporter.
3. Data från studier på friska försökspersoner
och/eller pilotstudier på patienter.
4. Data från kontrollerade studier på relevant
patientpopulation.
Interaktion-absorption
 Komplex-bildning i
magtarmkanalen.
 Läkemedlet tas inte upp i
tillräcklig mängd till
cirkulationen.
 Sådan komplexbildning
kan undvikas genom att
ge läkemedlet vid olika
tider på dygnet.
 Intakt magtarm kanal.
OBS!
Tunntarmsopererad
Tetracykliner absorberas
mycket sämre om de
tas tillsammans med
järntabletter!
Tetracykliner och
järn-joner bildar
komplex som inte
kan absorberas.
Detta leder till en
minskad biologisk
tillgänglighet för tetracykliner när de tas ihop
med järntabletter.
Interaktion vid bindning till
plasmaproteiner
Läkemedel förekommer i fri och bunden
form (till plasma proteiner).
Fria formen avgörande för
läkemedelseffekten.
Plasmaproteinbindningsgrad: Den
bundna andelen som är biologiskt inaktiv
utgör en depå som står i dynamisk
jämvikt med den aktiva fria andelen.
En hög plasmaproteinbindningsgrad
Bidrar som regel till:
En lång halveringstid (t½)
o En liten distribueringsvolym
o En hög terapeutisk koncentration i plasma
(bundet + obundet)
Skenbar distribueringsvolym, Vd,
för ett läkemedel
Definition: Den teoretiska volym som skulle
krävas för att lösa allt läkemedel i kroppen
till den koncentration som finns i blodplasma.
Skenbar distribueringsvolym (Vd) för
ett läkemedel
Vd avgörs av läkemedlets
 Fettlöslighet.
 Plasmaproteinbingning.
 Vävnadsbindning (drar ”åt andra hållet”
jämfört med plasmaproteinbindningen).
Begreppet är av betydelse både för hur
läkemedlet verkar och för hur det bryts
ned.”
Interaktion vid distribuering, transport in i
och frisättning från vävnaderna
Ett läkemedel kan förändra
distributionsvolymen och därmed förändra
effekten.
Interaktion vid verkningsstället
Två läkemedel kan förstärka effekten.
Sömnmedel och alkohol kan också
förstärka effekten av varandra
Interaktion vid metabolism
Metabolism huvudsak via leverenzym.
Enzyminducerande läkemedel.
Antileptika kan minska effekten av p-piller.
Långsamma (slow) metaboliserare
Exempel på möjliga konsekvenser
för läkemedelseffekten:
o Minskad första passagemetabolism, ökad
biotillgänglighet och minskad
eliminations-hastighet – för stark
effekt av läkemedlet (biverkningar,
toxiska effekter).
o Aktiv metabolit bildas
långsammare från inaktivt
förstadium (“pro-drug”) – minskad
terapeutisk effekt.
Snabba metaboliserare
Möjliga konsekvenser på
läkemedelseffekten:
o Avsaknad av terapeutisk
effekt eller för svag effekt
vid normal dosering.
o För mycket av aktiv
metabolit bildas från
inaktiv “pro-drug” – för
kraftig effekt.
Relativa antalet läkemedel som metaboliseras
av viktiga cytokrom P450-enzym
Cytokrom P450-enzymer
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C9
CYP1A2
CYP2E1
Exempel på läkemedel som kan
inducera CYP3A4
Som metaboliserar många andra läkemedel
(bla cytostatika och p-piller):
 Karbamazepin
 Fenobarbital
 Fenytoin
 Johannesört
Exempel på enzyminduktion: fenobarbital
ökar
metabolismen av dikumarol och warfarin
Inget eller för mycket CYP2D6
Inget enzym –
ingen effekt av
kodein (prodrug)
Cytokrom P450-enzymer
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C9
CYP1A2
Mycket enzym
– dålig effekt av
vissa antidepressiva
CYP2E1
Antibiotikumet Erytromycin
Ökar plasmakoncentrationen av flera andra
läkemedel genom att hämma CYP3A4 – kan ge
förstärkt effekt av t ex :
Karbamazepin
Midazolam
Warfarin
Interaktion vid utsöndring
 Förskjutningar i urinPH.
 Förgiftning med
acetylsalicylsyra kan
behandlas med
alkalisering av urinen
vilket påskyndar
utsöndringen.
Bikarbonat alkaliserar urinen och
ökar effekten av en amfetamindos
Ej klassificerbara
verkningsmekanismer
 Metronidazol (Flagyl) kan ge intoleranssymptom
tillsammans med alkohol.
Sammanfattning
Interaktioner mellan läkemedel kan leda till
följande skillnader i effekt
A) 1+1=0. Kompetetiv hämning, tex.
acetylkolin-atropin.
B) 1+1=2. Additiv effekt, tex. Alkoholbensodiazepin.
C) 1+1=3.Potentiering av effekten.