1(3) Läkemedelsinteraktioner Farmakodynamisk interaktion ”läkemedelseffekten förändras utan att koncentrationen av läkemedel förändras i biofasen” Ökad effekt av lm A om lm B: • är allosterisk agonist vid samma receptor • är agonist vid annan receptor som medierar samma effekt • är antagonist vid annan receptor som motverkar effekten Minskad effekt av lm A om lm B: • är partiell agonist eller antagonist vid samma receptor • är partiell agonist eller antagonist vid annan receptor som medierar samma effekt (fysiologisk antagonism) • är agonist vid annan receptor som motverkar effekten Definitioner av agonistiska interaktioner 10 5 3 Lm A 0 2 A+ B 1 Lm B En additiv effekt uppstår när två substanser, med liknande verkningsmekanism, tillsammans producerar en effekt som är lika stor som summan av substansernas individuella effekter 10 10 1 0 A+ B 1 Lm B 5 Lm A En synergistisk effekt uppstår när två substanser, med liknande verkningsmekanism, tillsammans producerar en effekt som är större än summan av substansernas individuella effekter 10 5 5 2 A+ B 0 Lm B 0 Lm A Potentiering uppstår när en substans som saknar egen effekt, ökar effekten av en annan aktiv substans © 2009 Stig Jacobsson, Umeå University. All rights reserved. 2(3) Läkemedelsinteraktioner Farmakokinetisk interaktion ”koncentrationen av läkemedel förändras i biofasen vilket ger förändrad effekt” Aborptionsinteraktioner Kemisk antagonism - två läkemedel i lösning reagerar så att effekten av ett läkemedel uteblir • medicinskt kol och resiner har porös yta till vilken andra läkemedel fastnar • två- och trevärdiga metallkatjoner (t ex järn, aluminium) binder andra läkemedel och bildar kelatkomplex Förändringar av magsäckens tömningshastighet • tricykliska antidepressiva, neuroleptika, atropin och opioider bromsar magsäckens tömningshastighet • prokinetiska farmaka som metoklopramid och cisaprid påskyndar ventrikelns tömning Distributionsinteraktioner ”Displacement” – borträngning från plasmaproteiner • Om två läkemedel binder till samma plasmaprotein kan lm A tränga bort lm B varvid fria fraktionen lm B ökar • Relevant endast om lm B har > 90% plasmaproteinbindning, liten distributionsvolym samt liten terapeutisk bredd. Läkemedelsinteraktioner Farmakokinetisk interaktion ”koncentrationen av läkemedel förändras i biofasen vilket ger förändrad effekt” Metabola interaktioner Metabol (enzym-) inhibition Metabol induktion • Hämning av förstapassagemetabolism medför den största risken för kliniskt betydelsefull interaktion för läkemedel med låg biotillgänglighet • Ett ämne stimulerar dels sin egen, dels andra ämnens metabolism genom att öka halten enzymer. (t ex om F (peroralt) ökar från 5% till 100% blir den relativa förändringen 20 ggr) • Enzymet CYP3A4 är det viktigaste CYP-enzymet och finns rikt i lever och tunntarm. • Barbiturater, antiepileptika, rifampicin, men även etanol, tobaksrök och PAHföreningar är potenta enzyminducerare. Ex hämmare CYP3A4 Midazolam (substrat) Ex inducerare CYP3A4 P-piller (substrat) Grapefruktjuice F ökar 35%, plasmakonc. ökar 56% Johannesört Azolantimykotika t½ från 3 till 8 timmar minskad plasmakoncentration och antikonceptiv effekt Makrolidantibiotika 4 ggr större AUC © 2009 Stig Jacobsson, Umeå University. All rights reserved. 3(3) Läkemedelsinteraktioner Farmakokinetisk interaktion ”koncentrationen av läkemedel förändras i biofasen vilket ger förändrad effekt” Utsöndringsinteraktioner Läkemedel som förändrar • pH i urinen • transportproteiners aktivitet • njurarnas genomblödning kan förändra koncentrationerna av läkemedel som huvudsakligen utsöndras renalt. Renal utsöndring av amfetamin (pKa 9.8) Renal utsöndring av salicylsyra (pKa 3) SUR URIN grad av psykos 20 0 Plasmakoncentration 600 mg/ml 150 400 200 100 0 Utsöndring 8 50 0 5.5 mg/h obunden renal clearance (ml/min) 200 BASISK URIN Psykisk effekt 40 250 4 0 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 0 1 2 3 DAGAR 4 0 1 2 3 4 5 6 7 DAGAR pH i urin © 2009 Stig Jacobsson, Umeå University. All rights reserved.