Biologisk halveringstid

Farmakologi
Farmakologi
Biomedicin
Biomedicinoch
ochallmänfarmakologi
allmänfarmakologi
Föreläsningskompendium
en sammanställning av kursens föreläsningsstöd
2011
Stig Jacobsson
Farmakologi & klinisk neurovetenskap
Detta kompendium är sammanställt av Stig Jacobsson
Avdelningen för farmakologi, Institutionen för farmakologi och klinisk neurovetenskap,
Umeå universitet, som ett komplement till den farmakologiska kurslitteraturen under
momentet Farmakologi som ingår i kursen Biomedicin och allmän farmakologi, 7,5 hp vid
Umeå universitets Sjuksköterske- och Röntgensjuksköterskeprogram, 180 h p.
Detta kompendium är upphovsrättsskyddat material (2011-01-31)
Telefon 090-785 2713 • Fax 090-785 2752
E-post: [email protected]
2
1. Farmakodynamik
Farmakologi
(grek. pharmakon ~ läkemedel, samt logos ~ lära) läran om hur kemiska
substanser, främst läkemedel, interagerar med levande organismer för att
åstadkomma en funktionsändring
Från
Farmakokinetik
(grek. kineo = rörelse)
beskriver läkemedlets ”öde i
organismen” (eller vad
kroppen gör med läkemedel)
absorption
distribution
elimination
till effekt...
DOS = den mängd läkemedel
som krävs vid en given
tidpunkt för att producera
en eftersökt biologisk
respons
KONCENTRATION I BLOD
diffusion
aktiv transport
Farmakodynamik
(grek. dynamis ~ kraft)
beskriver hur läkemedel utövar
sin verkan (eller vad
läkemedel gör med kroppen)
KONCENTRATION I BIOFAS
receptoraktivitet
organfysiologi
toleransutveckling
EFFEKTINTENSITET
1.1 Läkemedels verkningsmekanismer
Läkemedelsmolekyler är xenobiotika (kroppsfrämmande substanser), vilka utövar någon form
av kemiskt inflytande på en eller flera delar av en cell för att producera en farmakologisk
respons.
De flesta läkemedel vi har idag binder till eller påverkar en eller
flera av följande huvudgrupper av regulatoriska proteiner.:
• Jonkanaler
• Receptorer
• Enzymer
• Transportproteiner
Undantag är läkemedel som antacida (syrahämmande), osmotiska laxermedel, medicinskt kol,
och kontrastmedel. Andra tänkbara mål för läkemedel är strukturella proteiner som cytoskelett,
kollagen, coenzymer, lipider, nukleinsyror (t ex vissa antibiotika).
3
Läkemedel interagerar med…
… jonkanaler
Jonkanalblockare
Inget eller förändrat
cellulärt svar
… receptorer
Receptorer är igenkänningsmolekyler i
kroppens kemiska kommunikationssystem. De ser till att rätt svar förmedlas
till celler, och mellan celler, när kemiska
budbärare, t ex hormoner,
neurotransmittorer, tillväxtfaktorer och
cytokiner binder till receptorerna.
Det finns en mängd olika exempel på
läkemedel som verkar via receptorer,
t ex receptoragonister som opioder och
receptorantagonister som betablockare.
Receptoragonist
Cellulärt svar
Kroppsegen
signalsubstans
Receptorantagonist
Många jonkanaler är mål för direkt
läkemedelspåverkan, och att modulera
jonkanaler med läkemedel, antingen direkt
eller indirekt, är nog en av de viktigaste
farmakologiska mekanismerna. T ex
lokalanestetika blockerar de spänningsreglerade natriumjonkanalerna i fria
nervändar (nociceptiva nerver), diuretikum
som amilorid blockerar natriumjoner att
passera in i njurtubili, och hämmare av
kalciumjonkanaler kan motverka högt
blodtryck.
Inget cellulärt svar
… enzymer
Enzymer är viktiga för att biotransformera
(metabolisera) endogena (kroppsegna) och
exogena ämnen. Många läkemedel binder
till och blockerar enzymers aktivitet, t ex
acetylsalicylsyra är en irreveribel hämmare
av enzymet cyklooxygenas (COX) som
producerar prostaglandiner.
Cellulärt svar
Enzymhämmare
Kroppsegna
signalsubstanser
… transportörer
Cellulärt svar
Transportproteiner (transportörer,
bärarproteiner) är viktiga för att endogena
substanser som inte kan fritt passera
cellmembran ska kunna tas upp i celler.
Återupptagshämmare Här kan läkemedel hämma transporten,
t ex selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) blockerar upptaget av
serotonin (5-HT) och amfetamin och
kokain blockerar upptaget av dopamin.
Kroppsegen
signalsubstans
4
Proteingruppen receptorer kan indelas i fyra undergrupper:
• Ligandreglerade jonkanaler (jonkanalkopplade receptorer)
• G-proteinkopplade receptorer
• Enzymkopplade (tyrosinkinaskopplade) receptorer, och
• Intracellulära receptorer (kärnreceptorer)
De huvudsakliga skillnaden mellan dessa receptorer är vilken typ av signalering de förmedlar
och därmed hur lång tid det tar innan man kan notera någon effekt efter aktivering.
Jonkanalkopplade
receptorer
joner
G-proteinkopplade
receptorer
Tyrosinkinaskopplade
receptorer
joner
receptor
G
receptor
G
Intracellulära
receptorer
“kärnreceptorer”
receptor
E
kinas
”second messengers”
depolarisering
förändrad
excitabilitet
eller
receptor
proteinfosforyleringar
proteinfosforylering
hyperpolarisering
mRNAsyntes
Ca2+frisättning
övrigt
proteinsyntes
cellulära effekter
inom millisekunder
cellulära effekter inom
sekunder
cellulära effekter
inom minuter
cellulära effekter
inom timmar 
dygn
Exempel:
Exempel:
Exempel:
Exempel:
nikotina acetylkolinreceptorer
(nAChR)
muskarina acetylkolinreceptorer (mAChR)
insulinreceptorer
Östrogenreceptor
α - och β-adrenoceptorer
vitamin D-receptorer
GABAA-receptorer
1.2 Graderad dos-respons
Graderad dos-respons, som ibland kallas individuell dos-respons, beskriver sambandet mellan
dosen och en respons som går att mäta som gradering av svaret, t ex kg kroppsvikt, procent
enzyminhibition eller mmHg i blodtryck. Effekten man mäter är alltså ett kontinuum från
minimal respons till maximal respons. Graderade dos-responsförhållanden studeras vanligtvis i
en enskild organism, i ett organ, vävnad eller i en cell. Det är alltså oftast i en experimentell
situation då man vill ta reda på hur mycket ett ämne kan påverka t ex en kroppsfunktion samt hur stor
dos som krävs för en viss respons. Graderade dos-responskurvor är vanliga inom farmakologin
när man studerar hur nya läkemedelskandidater påverkar ett givet system. Om man lägger in
resultaten från en dos-responsstudie i ett diagram med den (logaritmerade) dosen på x-axeln
och responsen (uttryckt i procent av maximal effekt) på y-axeln erhåller man i de flesta fall en Sformad kurva. Vid låga doser (eller koncentrationer) sker ingen mätbar respons, men ju större
dosen blir ju större respons erhålls tills systemet man mäter når sitt maximum. Det kan vara t ex
maximal celldöd i en cellodlingsskål eller maximal smärtlindring vid inflammatorisk smärta.
Den maximala effekten en substans kan producera i ett givet system kallas för substansens
efficacy eller effektintensitet, vilket avläses på y-axeln.
5
Den andra viktiga informationen man kan erhållas i ett dos-responsdiagram är substansens
toxikologiska eller farmakologiska potens, vilken beskriver hur stor dos (eller koncentration) av
en substans som krävs för att producera en viss effekt, vilket avläses på x-axeln. Då utseendet
och framför allt lutningen på dos-responskurvor varierar mellan olika substanser i ett givet
system, avläses potensen vid den dos då substansen producerar 50 % av sin maximala effekt.
Ett potent läkemedel är inte ett exceptionellt bra eller farligt läkemedel, det anger bara hur stor
dos som krävs för att få effekt. Potensen säger ingenting om hur stor effekten är, det anges av
begreppet efficacy. För att en graderad dos-responskurva, och därmed begreppen efficacy och
potens, ska vara meningsfull, krävs att man kan jämföra flera substanser.
100
Efficacy (“effektintensitet”)
den maximala effekten ett
läkemedel kan producera och
beskriver med vilken “styrka” ett
läkemedel-receptor-komplex kan
producera en respons i vävnaden
(avläses på responsaxeln)
Respons (% av max)
Läkemedel A
Läkemedel B
75
Läkemedel C
50
25
0
0
0.01
0.1
1
10
100
log dos/koncentration
Potens
koncentrationen (EC50) eller dosen
(ED50) av ett läkemedel som krävs för
att producera 50% av ett läkemedels
maximala effekt (avläses på
koncentrationsaxeln)
1.3 Agonist, partiell agonist och antagonist
Läkemedel kan verka som agonist, partiell agonist och antagonist vid en receptor. Följande
definitioner gäller för att man ska förstå skillnaden:
• Ligand är en substans (t ex läkemedel) som kan binda till, och bilda ett komplex med, en
biomolekyl (t ex receptor)
• Affinitet (“dragningskraft”) är ett mått på sannolikheten att en ligand kommer att interagera
med sin receptor och bilda ett ligand-receptor-komplex
• Egenaktivitet är ett mått på den biologiska effektiviteten hos ett ligand-receptorkomplex,
dvs förmågan en ligand har att producera en respons efter att den har bundit in till receptorn
6
Agonist - ligand som binder receptorn och
producerar en respons (=affinitet med egenaktivitet)
RESPONS (% av max)
100
En full agonist kan både binda till
en receptor och förmedla en respons
så att den totala effektintensiteten
blir 100% i systemet som studeras.
extracellulärt
DOS
intracellulärt
Partiell agonist - ligand med affinitet och
egenaktivitet, dock mindre än 100%
RESPONS (% av max)
100
En partiell agonist kan också binda
till en receptor och förmedla en
respons, men effektintensiteten blir
dock mindre än den en full agonist
kan förmedla.
extracellulärt
DOS
intracellulärt
Antagonist - ligand som inte aktiverar receptorn
(=affinitet utan egenaktivitet)
En antagonist kan bara binda
till en receptor men förmedlar
ingen respons.
RESPONS (% av max)
100
extracellulärt
DOS
intracellulärt
Det finns olika typer av antagonism inom farmakologin, t ex kemisk antagonism, fysiologisk
antagonism, farmakokinetisk antagonism, samt antagonism genom receptorblockad. Vid
antagonism genom receptorblockad kan antagonisten verka som:
•
reversibel kompetitiv antagonist, dvs binda till samma bindningsställe på receptorn som
agonisten men bindningen är reversibel (återtagbar)
• icke-kompetitiv antagonist, dvs binda till ett annat bindningsställe än agonisten
• irreversibel antagonist, dvs binda med så hög affinitet att agonisten inte, oavsett
koncentration kring receptor, kan binda.
Den principiellt viktigaste skillnaden i effekt mellan de olika typerna av antagonism är att den
reversibla kompetitiva antagonismen är möjlig att häva genom att öka koncentrationen av
agonist (leder till en högerförskjutning av agonistens dos-responskurva), medan de övriga leder
7
till lägre effekt av agonisten oavsett koncentration.
Reversibel kompetitiv antagonism
Agonist och antagonist tävlar om samma bindningsställe på receptorn
Agonistens dos-responskurva i närvaro av antagonist
antagonist
receptor
Agonist och antagonist tävlar
om samma bindningsställe
på receptorn. Om agonisten
binder uppstår effekt.
X
Med ökad dos antagonist,
ökar sannolikheten att
antagonisten binder och
ingen effekt uppstår.
Genom att öka dosen agonist
ökar sannolikheten att
agonisten binder och effekt
uppstår.
RESPONS (% av max)
agonist
Icke-kompetitiv antagonism
Agonist och antagonist binder till olika bindningsställe på receptorn
RESPONS (% av max)
Agonisten i närvaro av en icke-kompetitiv antagonist
X
Antagonisten binder inte till samma bindningsställe som
agonisten men orsakar ändå en blockering av responsen.
Antagonisten kan ej konkurreras bort av agonisten.
Irreversibel antagonism
X
Antagonisten har mycket hög affinitet för receptorn
och kan inte konkurreras bort av en agonist
RESPONS (% av max)
Antagonisten har mycket hög affinitet för receptorn och kan inte konkurreras
Agonisten i närvaro av en irreversibel antagonist
bort av en agonist
1.4 Kvantal dos-responskurva
Kvantala dos-responskurvor beskriver förhållandet mellan dosen och fördelningen av en
respons i en population av individuella organismer. Responsen som mäts kan bara vara ett av
två alternativ, dvs ett ”allt-eller-inget”-svar som t ex effekt eller inte effekt, levande eller död,
och säger inget om intensiteten i en effekt utan istället får vi uppfattning om frekvensen med
vilken en dos läkemedel producerar en allt-eller-inget-effekt. Kvantala dos-responsstudier sker
alltså i en population av individer, t ex försöksdjur, och responsen är väl definierad som effekt
eller inte effekt.
Med hjälp av kvantala dos-responskurvor kan man ta reda på hur stor dos av ett läkemedel man
bör ge för att med en viss grad av säkerhet och med en viss sannolikhet få en önskad respons
8
utan biverkningar. Man kan alltså få ett statistiskt värde på dosstorleken som sedan måste
appliceras rätt.
Om antalet individer som svarar vid första dosen adderas till antalet individer som svarar vid
nästa osv, och resultatet uttrycks som procent individer som svarar vid varje dos, erhålls det
undre diagrammet; en kumulativ frekvenskurva. I statistiska sammanhang kallas den
klockformade kurva man får när man konstruerar kvantala dos-responskurvor för Gauss
fördelning eller normalfördelningskurva.
% individer
100
Kumulativ procent
som uppvisar
terapeutisk effekt
Kumulativ procent
som uppvisar toxisk
(eller letal) effekt
75
50
25
0
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
6,0
7,0
8,0
Dos (g/kg)
Linjen är relativt linjär mellan 16 och 84 % och inom detta område svarar majoritetenav alla
individer på behandlingen. Ur diagrammet är möjligt att erhålla median effektiv dos eller ED50,
d.v.s den dos vid vilken 50 % av individerna svarar på behandlingen. Kom ihåg att mätresultatet
fortfarande är kvantalt, d v s allt-eller-inget, effekt eller inte effekt. Med ökad dos kommer några
individer uppleva oönskade toxiska effekter, eller biverkningar, och i den kumulativa
frekvenskurvan över antalet individer som upplever oönskade effekter kan man erhålla median
toxisk dos eller TD50, den dos vid vilken 50 % av individerna uppvisar en toxisk effekt.
ED50 = median effektiv dos, den dos vid vilken 50% av individerna uppvisar den önskade
effekten
TD50 = median toxisk dos, den dos vid vilken 50% av individerna uppvisar en toxisk effekt
LD50 = median letal dos, den dos vid vilken 50% av individerna dör
Terapeutiskt index (TI)
anger säkerhetsmarginalen för ett
läkemedel och beräknas:
TI =
TD50 (eller LD50)
ED50
Läkemedlet i exemplet ovan har följaktligen ett TI-värde på: TI 
6
 3
2
Generellt anses ett läkemedel med ett TI-värde <2 som riskfyllt att använda, eftersom det kan
innebära att en tablett krävs för god effekt men tar man två tabletter får man toxiska effekter. Så
ju större TI-värde, ju längre ifrån varandra ligger kurvorna och ju säkrare är läkemedlet att
använda.
9
Oönskad effekt
Tolerans
Ingen effekt
Ingen effekt
Terapeutisk effekt
Normal effekt
Terapeutisk effekt
Oönskad effekt
1.5 Tolerans & takyfylaxi
Tid
Tid
Om man ger ett läkemedel kontinuerligt, eller upprepade gånger så ser man ofta att effekten av
läkemedlet minskas. Detta kallas för tolerans, desensitisering eller takyfylaxi.
Tolerans
gradvis minskad effekt av en given dos
läkemedel vid upprepad tillförsel
Takyfylaxi
(eller desensitisering)
snabbt (inom minuter) minskad effekt av
en given dos läkemedel
(t ex vid administrering av alkylnitrater)
Skillnaderna i begreppen är alltså tidsramen. Begreppet resistens gäller bara vid användning av
antibiotika och cytostatika.
Hur man kan få desensitisering eller tolerans?
1. Receptorn nedregleras. Längre tids stimulering ger upphov till en flyttning av receptorerna
inne i delar av cellmembranet så att de inte längre är tillgängliga för agonisten.
2. Förändring i receptorns egenskaper. Detta är speciellt vanligt hos receptorer kopplade till
jonkanaler och ligger ofta bakom desensitisering.
3. Mediatorer tar slut. Om frisättning av neurotransmittor är mycket större än nysyntes av
transmittor tar den fristättningsbara poolen av transmittor slut vid upprepad administrering
av ett ämne, t ex amfetamin.
4. Fysiologisk adaptering. Om man börjar ta antidepressiva första veckan kan man må rätt illa.
Men effekten minskar, trots att man fortsätter ta medicin i oförminskad styrka.
5. Ökad metabolism av läkemedel. En del läkemedel inducerar aktiviten av de
metaboliserande leverenzymerna.
10
?
Orsaker
1.Nedreglering av receptorer
långvarig stimulering med en agonist leder till
att cellen minskar uttrycket av receptorer
2.Förändringar i receptorrespons
desensitisering av receptorer kopplade till
jonkanaler eller G-proteiner
?
3.Mediatorer tar slut
läkemedlet frisätter signalsubstanser från
intracellulära depåer som töms
4.Fysiologisk anpassning
fysiologiska mekanismer i kroppen aktiveras
som motverkar läkemedelseffekten
5.Ökad läkemedelsmetabolism
(enzyminduktion)
Vissa läkemedel ökar halten av
läkemedelsmetaboliserande enzymer
11
2. Farmakokinetik
2.1 Plasmakoncentrationskurvan
a b s o r p tio n
Plasmakoncentrationskurvan avspeglar många av läkemedlets farmakokinetiska egenskaper
och beskriver hur läkemedlet tas upp (absorptionsfas), fördelas i kroppen (distribution [-fas]
och redistribution) och metaboliseras/utsöndras (elimination [-fas]). Koncentrationsaxeln har
oftast logaritmisk skala, vilket medför att kurvan under eliminationsfasen i de flesta fall blir
rätlinjig.
ri
n
bu
e lim in a tio n
abs
orp
n
t io
t io
P la s m a k o n c e n tr a tio n
st
L e v e r N ju r a r
e lim
AUC
r e d is tr ib u tio n
V ävnad
B lo d
di
C m ax
d is tr ib u tio n
(högsta plasmakoncentration)
in a t
io n
(area under the curve; se sid 7)
t m ax
(tidpunkten för högsta
plasmakoncentration)
T id
Ibland kallas diagrammet även för blodplasmakoncentrationskurva eller bara
blodkoncentrationskurva. Enheten för koncentrationen kan vara mängd eller vikt per
volymsenhet, t ex ng/ml, eller molaritet, t ex µM. Vid haltbestämningar av läkemedel är det
vanligt att man centrifugerar blodet och tar bort de röda blodkropparna, kvar blir plasman. I
regel mäts den totala mängden substans i plasman, d v s mängden substans bunden till
plasmaproteiner plus den fria obunda mängden substans. Om analystekniken så tillåter är det
dock den fria fraktionen som är av intresse. Efter peroral tillförsel kommer
plasmakoncentrationen av ett ämne att stiga till ett maximum (Cmax). Tidpunkten då Cmax
uppnås betecknas tmax. Efter ett tag avtar plasmakoncentrationen på grund av distributionen
från blodet till vävnaden och/eller kroppens elimination. Slutligen avtar ämnets
plasmakoncentration under eliminationsfasen. I normalfallet är halveringstiden lika lång oavsett
hur mycket av en substans som finns i kroppen.
12
2.2 Absorption av läkemedel
Med absorption av ett läkemedel avses absorption till blodet.
Absorptionsgraden/-hastigheten styrs bl.a. av
• fysiologiska faktorer (presystemisk metabolism, blodflöde, pH, magsäckens tömningstid,
tarmmotilitet, bakterieenzymer, ålder)
• interaktioner (föda, andra läkemedel)
• läkemedlets fettlöslighet & jonisationsgrad
FÖRSTA PASSAGEEFFEKT
(PRESYSTEMISK METABOLISM)
läkemedel
Efter peroral tillförsel utsätts läkemedlen i
varierande grad för förstapassagemetabolism som
innefattar den metabolism som sker i tarm och lever.
En del av läkemedlet absorberas ej och lämnar
kroppen via faeces. En del läkemedel metaboliseras
redan i tarmväggen. Absorberat läkemedel samlas i
vena portae och filtreras genom levern (och ev.
metabolism) innan det töms i vena cava inferior och
förs vidare till det systemiska kretsloppet. En del
läkemedel genomgår en stor presystemisk
metabolism och man säger att dessa läkemedel har
låg biotillgänglighet.
enzymer
metabolit
100%
30%
70%
Läkemedelstransport över biologiska membraner
Passiv diffusion över lipidlager - fettlösliga icke-joniserade läkemedel, drivs av
koncentrationsgradienter. Den vanligaste transportmekanismen för läkemedel.
Passiv diffusion genom små porer – gäller små vattenlösliga ämnen, läkemedel är ofta för
stora.
Aktiv transport - transport mot koncentrationsgradienter, vilket kräver tillskott av energi.
Viktiga transportörer finns bl.a. i GI-kanalen, gallgångarna, njurtubuli samt blodhjärnbarriären.
Pinocytos – mycket ovanligt för läkemedel (t ex insulin).
13
Jonfällan
Majoriteten av våra läkemedel är syror
eller baser som kan existera i joniserad
eller ojoniserad form. Joniserad form
löser sig ofta lätt i vatten medan
ojoniserad form ofta har god
fettlöslighet.
i sur miljö
svag syra
svag bas
i alkalisk miljö
R-COOH
R-COO- + H+
oladdad = fettlöslig
laddad = vattenlöslig
R-NH3+
R-NH2
laddad = vattenlöslig
oladdad = fettlöslig
Enligt ovanstående föreligger en svag syra i sur miljö som oladdad och är därmed mer fettlöslig,
medan en svag syra i basisk miljö föreligger som laddad och är mer vattenlöslig. En svag bas i
sur miljö är laddad (vattenlöslig) och i basisk miljö oladdad (fettlöslig). Magsäcken håller pH 1-3
medan tunntarmen håller pH 4-6 varför basiska läkemedel absorberas i tarmen. Sura läkemedel
kan börja absorberas i magsäcken men den huvudsakliga absorptionen sker i tunntarmen då
absorptionsytan är avsevärt större i tarmen (ca 70 m2) jämfört i magsäcken (ca 0.5 m2).
Fördelning över bröstkörtelmembran
Surt läkemedel
Blod pH 7,4
HA
Bröstmjölk pH 6,5
H+ + A-
Basiskt läkemedel
Blod pH 7,4
H+ + B
Bröstmjölk pH 6,5
HB+
Om pH-skillnader föreligger
mellan olika biofaser
(vävnadsrum) kan ett surt
läkemedel ansamlas i en
biofas med mer alkaliskt pH
och ett basiskt läkemedel
ansamlas i en biofas med
lägre pH.
Detta kallas för en jonfälla.
Ex. Basiska läkemedel som tetracyklin och erytromycin (antibiotika) samt amfetamin kan
lätt passera från blodet (pH 7.4) över körtelepitelet in i bröstmjölken (pH 6.5-6.8) där en
större fraktion läkemedel joniseras, blir mindre fettlösligt och därmed ansamlas i
bröstmjölken.
Biologisk tillgänglighet (F)
Den del av läkemedlet som når systemiska kretsloppet i åsyftat skick
Man kan beräkna ett läkemedels biotillgänglighet genom att jämföra ”ytan under
plasmakoncentrationskurvan” (AUC - area under the curve; ett mått på den totala mängd
läkemedel som förts in i plasman) efter intravenös tillförsel med motsvarande yta efter peroral
tillförsel. Genom att dividera AUC efter peroral tillförsel med AUC efter intravenös tillförsel
erhåller man den biologiska tillgängligheten (betecknas F eller ibland BA), dvs hur stor andel av
intagen mängd läkemedel som når systemkretsloppet i oförändrad form (anges ofta i procent).
14
AUCpo
Plasmakoncentration
Tid
efter intravenös tillförsel
Plasmakoncentration
Plasmakoncentration
efter peroral tillförsel
F=
AUCpo
AUCiv
100
Tid
AUCiv
Tid
2.3 Distribution av läkemedel
Läkemedel fördelas primärt beroende av regionalt blodflöde och sekundärt beroende dels av
medlets fysikalisk-kemiska egenskaper, och dels av bindningsstyrkan till olika vävnader.
Distributionsvolym (Vd)
förhållandet mellan totala mängden läkemedel i kroppen och dess koncentration
i plasma vid samma tidpunkt. Uttrycks vanligen i storheten liter eller l/kg
Liten
distributionsvolym
Stor
distributionsvolym
hög plasmakoncentration
av ett läkemedel i
förhållande till mängd
substans i kroppen
(t.ex. warfarin,
heparin ~5 l)
låg plasmakoncentration
av ett läkemedel i
förhållande till mängd
substans i kroppen
(t.ex. CNS-aktiva
läkemedel >100 l)
15
log Plasmakoncentration (mg/L)
Då läkemedel absorberats till blodet sker en distribution till olika vävnader. När
distributionsjämvikt råder återfinns vissa läkemedel huvudsakligen i blodet medan andra i stor
utsträckning befinner sig utanför blodbanan. Läkemedel fördelas primärt beroende av regionalt
blodflöde och sekundärt beroende dels av medlets fysikalisk-kemiska egenskaper, och dels av
bindningsstyrkan till olika vävnader.
100
Distributionsvolymen uttrycks vanligen i
storheten liter eller l/kg och är inget
D
Vd =
fysiologiskt begrepp, då värdet kan vara
C0
flera gånger större än kroppsvolymen.
10
Man kan säga att distributionsvolymen
600 mg
Vd =
=6L
är den tänkta mängden vätska i vilken
100 mg/L
den biologiskt tillgängliga dosen måste
1
lösas för att koncentrationen ska bli lika
600 mg
Vd =
= 60 L
med plasmakoncentrationen, alltså en
10 mg/L
teoretisk utspädningsfaktor.
0.1
Distributionsvolymen har betydelse vid
600 mg
dosberäkningar då den tillsammans med
Vd =
= 600 L
1 mg/L
clearance avgör ett läkemedels
halveringstid. Ju större Vd desto längre
0
1
2
3
4
5
6
halveringstid.
Tid (timmar)
Plasmaproteinbindning
I blodet föreligger läkemedel dels i fri form, dels i varierande grad bundet till
plasmaproteiner. En farmakologisk grundprincip är att ett läkemedels effekt beror av
dess fria koncentration i plasma, då endast den fria fraktionen kan diffundera över
kapillärmembranen, medan den bundna stannar kvar i blodbanan och således är inaktiv.
Blodkärl
Fett,
bindväv,
m.m.
Läkemedel bundet till plasmaproteiner
67% plasmaproteinbundet
Fritt läkemedel
Målproteiner
Inom samma biofas råder alltid ett konstant förhållande mellan fritt och bundet läkemedel.
Förhållandet mellan fritt och bundet läkemedel skiljer sig dock mellan olika biofaser. Om ett
läkemedel har större affinitet för plasmaproteiner än för andra vävnadsproteiner har läkemedlet
en låg distributionsvolym. Om ett läkemedel har större affinitet för vävnadsproteiner än för
16
plasmaproteiner har läkemedlet en stor distributionsvolym.
2.4 Elimination av läkemedel
Eliminering och utsöndring av ett läkemedel börjar så snart substansen nått blodet, och sker
genom metabolism och utsöndring. Vattenlösliga substanser kan utsöndras direkt via njurarna,
medan fettlösliga ämnen ofta genomgår hepatisk metabolism. Vissa substanser kan utsöndras
med gallan och avföringen, via svettsekretion, utandningsluft, saliv eller tårar men de flesta
elimineras delvis genom hepatisk metabolism och delvis via renal utsöndring (~90% av alla
läkemedel).
Biologisk halveringstid är ett mått på den hastighet med vilken ett visst ämne lämnar kroppen i
dess helhet, d v s den tid det tar för totalhalten i kroppen att minskas till hälften. Faktorer som
fördröjer eliminationen av ett kemiskt ämne ur kroppen är:
• affinitet till någon vävnad
• fettlöslighet
• kemisk stabilitet som försvårar metabolism.
Metabolism av läkemedel
Levern är kroppens viktigaste organ för läkemedelsmetabolism. Viss metabolism sker också i
tarmvägg, blod, placenta, hud, lungor och njurar.
Fas I-reaktioner
tillför funktionella grupper och ökad vattenlöslighet
 oxidation (t.ex. hydroxylering, dealkylering, deaminering)
 reduktion
 hydrolys
Viktiga enzymer inkluderar mikrosomala enzymer som cytokrom P450-komplexet men
även xanthinoxidas, monoaminoxidas, esteraser, amidaser samt alkohol- och
acetaldehyddehydrogenas
Fas II-reaktioner
konjugerar läkemedel och dess metaboliter med i kroppen befintligt vattenlösligt ämne
(t.ex. glukoronidering, sulfat-, glycin-, merkaptursyrakonjungering och acetylering)
LÄKEMEDEL
FAS I
METABOLISERAS
FAS II
KONJUGERAS
UTSÖNDRAS
17
Enterohepatiskt kretslopp
Vissa glukoronider av läkemedel utsöndras
metabolism
via gallan till tarmen, för att utsöndras via
i lever
avföringen. Bakterier i tarmen producerar
utsöndring
enzymer (glukoronidaser) vilka kan
återabsorption
via galla
hydrolysera läkemedelsmetaboliten, som
återigen blir fettlöslig och återabsorberas
metabolism av
från tarmen. Läkemedlet transporteras till
bakterieenzymer
levern, glukoronideras igen, utsöndras via
gallan, osv.
Utsöndring av läkemedel
Läkemedel kan utsöndras via njurar (~90% av alla lm), galla, lungor, svett, saliv, tårar.
I njurarna filtreras blodet genom glomerulimembranen och fritt läkemedel passerar över i
primärurinen. Den proteinbundna läkemedelsfraktionen filtreras ej. Läkemedel kan utsöndras
genom aktiv transport från blod till primärurin i proximala tubuli (tubulär sekretion). Fettlösliga
läkemedel kan genom passiv diffusion reabsorberas till blodet i distala tubuli (tubulär
resorption).
blod
Vattenlösliga läkemedel stannar kvar i
njurtubuli och utsöndras med urinen.
De egenskaper hos läkemedlet som gör att
Glomerulär filtration
det absorberas i mag-tarmkanalen (t.ex.
• beroende av genomblödning
fettlöslighet), försvårar därmed
• < 70 kDa
utsöndringen.
• endast fritt lm
Clearance (Cl)
är ett begrepp, som beskriver
hur effektivt en substans
elimineras från en organism
och definieras som ”den
vätskevolym (blod, plasma)
som per tidsenhet helt befrias
från ett ämne”.
Tubulär sekretion
• aktiv transport
• t.ex. penicillin
Tubulär resorption
• passiv diffusion
• lipofila lm
• beroende av pH
hydrofila lm
Clearance uttrycks vanligen i måttenheten l/h eller ml/min, ibland också fördelad på kroppsvikt
(ml/min/kg). Clearance är, förutom en farmakokinetisk parameter för att relatera
plasmakoncentration till eliminationshastigheten, ett mått på organens (t.ex. njurens) funktion.
Njurfunktionen avtar med ålder och en frisk 80-åring har ca hälften av en 40-årings
njurfunktion. Vid nedsatt njurfunktion har läkemedel och metaboliter, som enbart eller till stor
del utsöndras via njurarna, lägre plasmaclearance och längre halveringstid än normalt.
Begreppet clearance är meningsfullt endast i samband med 1:a ordningens kinetik.
18
2.5 Biologisk halveringstid (t½)och steady-state (Css)
Biologisk halveringstid (t½)
är den tid det tar att halvera en given
mängd/plasmakoncentration. Det är ett
meningsfullt begrepp endast i samband med
1:a ordningens kinetik
antal t½
1
2
3
4
5
% eliminerat
% totalt
50
50
50+25
75
50+25+12.5
87.5
50+25+12.5+6.25
93.75
50+25+12.5+6.25+3.125 96.875
% kvar
50
25
12.5
6.25
3.125
1:a ordningens kinetik
konc.
100
50
25
12.5
konc.
100
50
25
12.5
t½
t½
tid
t½
t½
Läkemedel används vanligen i
doser som inte överskrider leverns
förmåga att metabolisera
läkemedlet.
Detta innebär att halveringstiden är
konstant och oberoende av den
aktuella mängden läkemedel.
Oavsett plasmakoncentrationen tar
det lika lång tid att reducera
tid koncentrationen till hälften.
0:e ordningens kinetik (mättnadskinetik, icke-linjär kinetik,
koncentrations- eller dosberoende kinetik)
Vissa läkemedel (t.ex. acetylsalicylsyra, fenytoin och alkohol)
uppvisar koncentrations- eller dosberoende kinetik. De eliminerande
systemen (enzymer eller utsönd50
ringsmekanismer) har inte tillräcklig reservkapacitet och når snabbt
25
kapacitetsmaximum, varvid
12.5
eliminationshastigheten inte
tid
tid anpassas till den ökade koncentrat½
t½
t½
t½
tionen.
Eliminationshastigheten blir ett konstant värde och halveringstiden varierar med den aktuella
mängden läkemedel i kroppen. Små dosökningar medför dramatiskt ökade läkemedelskoncentrationer och risk för oönskade effekter. Om koncentrationen sjunker kan eliminationen återgå att vara av 1:a ordningen. Detta kallas Michaelis-Mentens kinetik eller
blandkinetik.
konc.
100
konc.
100
50
25
12.5
19
Jämviktskoncentration i plasman (steady state; Css)
lika mycket läkemedel tillförs per tidsenhet som elimineras
Ett läkemedel ges oftast peroralt i bestämda doser och med regelbundna intervall. Inom ett
doseringsintervall stiger till att börja med läkemedlets plasmakoncentration, för att sedan
sjunka. Om man ger en ny dos innan hela mängden försvunnit ur plasman, kumuleras
läkemedlet och den genomsnittliga plasmakoncentrationen stiger för varje ny dos. Efter ett antal
doser har den genomsnittliga plasmakoncentrationen nått en platå, steady state, vilket innebär
att lika mycket läkemedel tillförs per tidsenhet som elimineras, d.v.s. en ny dos får plasmakoncentrationen att stiga lika mycket som den sedan sjunker.
t½ = 8 h
Plasmakoncentration (µg/l)
Steady state
8
16
24
32
40
48
Tid (timmar)
Det antal doser av ett läkemedel som behövs för att nå steady state beror på läkemedlets
biologiska halveringstid, på dosintervallet samt på förhållandet mellan läkemedlets absorptionoch eliminationshastighet.
Vid 1:a ordningens kinetik uppnås steady state efter 4-5 halveringstider, så om dosintervallet är
lika med halveringstiden och läkemedlet absorberas snabbare än det elimineras, uppnås steady
state efter 4-5 doser. Den tid det tar att nå steady state är oberoende av dosstorleken, men
jämviktskoncentrationen (Css) blir större, ju större och tätare doser som ges.
Mellan jämviktskoncentrationen (Css) och biotillgängligheten (F), dosstorleken (D), clearance
(Cl), doseringsintervall (dt), halveringstid (t½), distributionsvolym (Vd) råder följande
samband:
Css=
F
Cl
D
dt
20
3. Bereda & administrera läkemedel
Dos är den mängd läkemedel som krävs vid en given tidpunkt för att producera en eftersökt
biologisk respons. Dosering grundad på resultat från kliniska prövningar baserar sig på
statistiska överväganden (dos som hos de flesta försökspersoner har gett god effekt och
minimalt med bieffekter). Dock finns interindividuella skillnader vad gäller farmakokinetik/dynamik vilket leder till interindividuell variation i terapeutisk effekt och bieffekter.
Med lokal tillförsel av läkemedel avses att medlet appliceras på den plats där det är avsett att
verka. Vid systemisk tillförsel är avsikten att läkemedlet skall föras till verkningsplatsen med
hjälp av blodet. Vid enteral administrering kommer läkemedlet till tarmen och absorberas
därifrån, till skillnad mot parenteral administrering då läkemedel injiceras.
optikal
intranasal
+ små peptider absorberas
- osäker dosering
sublingual (under tungan)
buckal (kinden)
+ snabb absorption, enkel
- lokal irritation, smak
intrapleural
administrering innanf ör lungsäcksbladet
(t.ex. cytostatika)
inhalation
+ snabb ef f ekt
- osäker dosering
intramuskulär (im)
läkemedlet injiceras och deponeras i
en muskel
+ mindre risk än vid iv
- kan vara smärtsam och
lokalirriterande
peroral (po)
2/3 av alla läkemedel kan ges po
+ enkel, ekonomisk, säker
- varierande grad av
f örstapassagemetabolism och
lokala slemhinnereaktioner i
mag-tarmkanalen
intravenös (iv)
intraarteriell (ia)
läkemedlet injiceras direkt i en
ven/artär
+ snabb ef f ekt
- risk f ör kardiovaskulära
reaktioner
topikal, transdermal
subkutan (sc)
läkemedlet injiceras och deponeras
under huden, of tast i f ettvävnad
+ enkel
- risk f ör lokala reaktioner,
absorptionshastighet varierar
p.g.a. lokala blodflöden
epidural, intratekal (spinal)
administrering av läkemedel till
epiduralrummet resp. spinalkanalen of ta
f ör att åstadkomma regional
lokalanestesi eller smärtstillande ef f ekt
intraperitoneal (ip)
administrering i bukhålan (t.ex. antibiotika)
rektal
+ då ca 50% av blodet f rån detta
område ej passerar levern undgår
läkemedel i hög utsträckning
f örstapassagemetabolism. Enkel,
bra vid illamående och kräkningar.
- osäker absorption
intraartikulär
administration in i en led med avsikt att
ge lokal ef f ekt (t.ex. kortison)
vaginal
intrakavernös (injektion med avsedd ef f ekt
i svällkropparna vid impotens)
21
4. Interaktioner & biverkningar
4.1 Läkemedelsbiverkningar
En läkemedelsbiverkning är varje negativ och oönskad effekt av ett läkemedel
som uppkommer vid användning av normala doser
Äldre löper 2-3 ggr större risk för biverkningar
• ökad distributionsvolym för fettlösliga
läkemedel
• långsammare läkemedelsmetabolism
• försämrad renal elimination
• ökad känslighet för läkemedelseffekter i
nervsystemet, hjärt-kärlsystemet och
mag-tarmkanalen
• polyfarmaci
Vilka läkemedel ger mest biverkningar?
• Vanligt förekommande substanser vid förgiftningsdödsfall är warfarin,
dextropropoxifen, paracetamol, bensodiazepiner
• Läkemedel som används av många individer, t ex p-piller, antibiotika, psykofarmaka
och antiinflammatoriska läkemedel
• Läkemedel med litet terapeutiskt index, t ex cytostatika, warfarin och vissa
antibiotika som kloramfenikol och sulfonamider
• ASA/NSAID kan orsaka magblödningar
Vilka är de vanligaste symtomen?
• yrsel och ostadighet, illamående, trötthet och huvudvärk
• symtom från huden, mag-tarmkanalen, hjärt-kärlsystemet, nervsystemet, lever och
njurar
22
Dosberoende biverkningar (typ A)
orsakas av läkemedlets farmakologiska effekt
eller fysikaliska/kemiska egenskaper
Ja Nej

Dosberoende 
Förutsägbara

Reproducerbara 
Ofta godartade 
Vanliga
Icke dosberoende biverkningar (typ B)
orsakas inte av någon känd farmakologisk
verkningsmekanism och indelas i
• immunologiska (typ I-IV)
• pseudoallergiska (ej IgG eller IgE-medierade)
• metabola (ansamling av toxiska metaboliter)
• okända
ca 75% av fallen som
kräver sjukhusvård
Ja Nej
Vanliga
Dosberoende
Förutsägbara
Reproducerbara
Ofta godartade

 ej enkelt dosberoende

 knutna till enskild patient
 inte sällan allvarliga
4.2 Placebo
tankens läkande kraft (lat. ”jag skall behaga”)



Ett nytt läkemedel ska vara effektivare än placebo, men placebo kan vara effektivare än ingen
behandling alls.
Placeboeffekten vid randomiserade läkemedelsstudier är ca 30% (vid smärtbehandling upp
till 60%).
Relationen mellan patient och
Placeboeffekten kan påverkas bl a av:
vårdgivare
Patientens erfarenheter,
förväntningar och compliance
Behandlingens och
läkemedlens
utformning
<
<
<
Biokemiska förklaringar?
 Endorfiner (endogena opioider) medierar placeboeffekt vid smärtbehandling
 Naloxon blockerar och proglumid förstärker placeboeffekten)
Att ge en behandling och förespegla en biologisk effekt som inte finns för att utnyttja
placeboeffekten är oetiskt.
23
4.3 Läkemedelsinteraktioner
Polyfarmaci eller polyfarmakoterapi, samtidig användning av flera (fem eller fler) läkemedel, är
vanligt och kan leda till läkemedelsinteraktioner. Interaktion innebär att ett läkemedel kan
förändra andra farmakas effekter genom att påverkas deras farmakokinetik (orsaka förändring i
koncentration). Många läkemedelsbiverkningar orsakas av interaktioner. Ett läkemedel kan
förstärka eller försvaga effekten av ett annat läkemedel.
Farmakodynamiska interaktioner
”läkemedelseffekten förändras utan att koncentrationen av läkemedel förändras i biofasen”
Ökad effekt av lm A om lm B:
• är allosterisk agonist vid samma receptor
• är agonist vid annan receptor som medierar samma effekt
• är antagonist vid annan receptor som motverkar effekten
Minskad effekt av lm A om lm B:
• är partiell agonist eller antagonist vid samma receptor
• är partiell agonist eller antagonist vid annan receptor som
medierar samma effekt (fysiologisk antagonism)
• är agonist vid annan receptor som motverkar effekten
5
3
0
2
A+ B
1
Lm A
En additiv effekt uppstår när två substanser, med liknande
verkningsmekanism, tillsammans producerar en effekt som är lika stor
som summan av substansernas individuella effekter
10
Lm B
Definitioner av agonistiska interaktioner
10
10
1
0
A+ B
1
Lm B
5
Lm A
En synergistisk effekt uppstår när två substanser, med liknande
verkningsmekanism, tillsammans producerar en effekt som är större än
summan av substansernas individuella effekter
10
5
5
2
A+ B
Lm B
0
0
Lm A
Potentiering uppstår när en substans som saknar egen effekt, ökar
effekten av en annan aktiv substans
24
Farmakokinetiska interaktioner
”koncentrationen av läkemedel förändras i biofasen vilket ger förändrad effekt”
Aborptionsinteraktioner
Kemisk antagonism - två läkemedel i lösning reagerar så att effekten av ett läkemedel uteblir
• medicinskt kol och resiner har porös yta till vilken andra läkemedel fastnar
• två- och trevärdiga metallkatjoner (t ex järn, aluminium) binder andra läkemedel och bildar
kelatkomplex
Förändringar av magsäckens tömningshastighet
• tricykliska antidepressiva, neuroleptika, atropin och opioider bromsar magsäckens
tömningshastighet
• prokinetiska farmaka som metoklopramid påskyndar ventrikelns tömning
Distributionsinteraktioner
”Displacement” – borträngning från plasmaproteiner
• Om två läkemedel binder till samma plasmaprotein kan lm A tränga bort lm B varvid fria
fraktionen lm B ökar
• Relevant endast om lm B har > 90% plasmaproteinbindning, liten distributionsvolym samt
liten terapeutisk bredd
Metabola interaktioner
Metabol (enzym-) inhibition
• Hämning av förstapassagemetabolism medför den största risken för kliniskt betydelsefull
interaktion för läkemedel med låg biotillgänglighet
(t ex om F [peroralt] ökar från 5% till 100% blir den relativa förändringen 20 ggr)
• Enzymet CYP3A4 är det viktigaste CYP-enzymet och finns rikligt i lever och tunntarm
Ex hämmare CYP3A4
Midazolam (substrat)
Grapefruktjuice
F ökar 35%,
plasmakonc. ökar 56%
Azolantimykotika
t½ från 3 till 8 timmar
Makrolidantibiotika
4 ggr större AUC
Metabol induktion
• Ett ämne stimulerar dels sin egen, dels andra ämnens metabolism genom att öka halten
enzymer.
• Barbiturater, antiepileptika, rifampicin (tuberkulosmedel), men även etanol, tobaksrök och
PAH-föreningar är potenta enzyminducerare
Ex inducerare CYP3A4
P-piller (substrat)
Johannesört
minskad plasmakoncentration
och antikonceptiv
effekt
25
Utsöndringsreaktioner
Läkemedel som förändrar
• pH i urinen (bikarbonat alkaliserar urinen och ökar utsöndringen av sura läkemedel som
acetylsalicylsyra och fenobarbital medan ammoniumklorid surgör urinen och ökar
utöndringen av basiska läkemedel som amfetamin och metadon.
• transportproteiners aktivitet (probenecid hämmar tubulär sekretion av penicillin)
• njurarnas genomblödning (NSAID-läkemedel hämmar utsöndring av litium)
kan förändra koncentrationerna av läkemedel som huvudsakligen utsöndras renalt.
Renal utsöndring av amfetamin
(pKa 9.8)
R e n a l u t s ö n d r in g a v
s a lic y ls y r a ( p K a 3 )
SU R U RIN
psykos
g ra d a v
200
BA SISK U RIN
P s y k is k e f f e k t
40
20
0
P la s m a k o n c e n t r a t io n
600
m g /m l
150
400
200
100
0
U t s ö n d r in g
8
50
m g /h
o b u n d e n r e n a l c le a r a n c e ( m l/m in )
250
4
0
0
0
5 .5
6 .0
6 .5
7 .0
7 .5
8 .0
8 .5
1
2
3
DAGAR
4
0
1
2
3
4
5
6
7
DAGAR
p H i u r in
26