Svenska MS-Sällskapet rekommenderar
Ansvarig för dokumentet: Fredrik Piehl
Rekommendationer avseende behandling av MS med Fingolimod (Gilenya)
Bakgrund
Gilenya godkändes för förskrivning inom högkostnadsskyddet den 26 augusti 2011. Den
aktiva substansen fingolimod är ett läkemedel som modulerar signalering via sfingisin-1fosfat (sphinosine-1-phosphate; S1P) receptorer (1). Vid behandling av MS knyts den kliniska
effekten ffa. till S1P1 medierad kontroll av lymfocytmigration, men prekliniska data visar att
substansen också kan ha neuroregenerativa effekter, som medieras via andra S1P receptorer.
Biverkningar av fingolimod, så som bradykardi och bronkokonstriktion, kan också knytas till
substansens effekt på S1P receptorer i hjärta respektive luftrör. Detta gör att insättning av
läkemedlet kräver särskilda kontroller (se särskild Checklista på denna hemsida).
Behandlingen leder också till att patienterna utvecklar nedsättning av cirkulerande lymfocyttal
(lymfopeni), vilket kan kräva monitorering. Effekten av fingolimod vid behandling av
skovformad MS har initialt studerats i tre större kliniska studier; en kortare fas II studie, med
en öppen uppföljningsfas (2); en 2-årig placebokontrollerad fas III studie (3) och en 1-årig
jämförande studie med interferon-beta1a (4). Sammanfattningsvis uppvisar fingolimod en
signifikant minskning av skovfrekvens jämfört med både placebo och interferon, effekten är
likvärdig i ett dosintervall 0,5 – 5 mg, men ökad risk för biverkningar gör att behandling med
doser överstigande 0,5 mg ej rekommenderas. Kardiovaskulära risker ffa vid initiering av
behandling samt påverkan av leverfunktion och immunsystem med ökad infektionsrisk för
bl.a. herpes-virus under pågående behandling bör särskilt uppmärksammas. Dödsfall till följd
av okontrollerade infektioner har förekommit, bla herpesencefalit och disseminerad varicella.
Av detta skäl ska varicella-immunitet kontrolleras före start. Dödsfall utanför studier där
plötslig hjärtdöd misstänks gör att hjärtsjukdom och behandling med rytmreglerande
läkemedel utgör relativa kontraindikationer. I samtliga fall ska övervakning av hjärtrytmen
göras när första dosen administreras (se dokumentet Säkerhetsrutiner vid uppstart av Gilenya
på denna hemsida). Endast ett fåtal graviditeter har rapporterats med fosterexponering för
fingolimod, men bland dessa finns allvarliga fall av organmissbildning i bl a hjärta och hjärna.
I avsaknad av mer utförliga data ska man iaktta särskild försiktighet vid behandling av
kvinnor i fertil ålder och noggrannt informera om vikten av att använda säker preventivmetod.
Bland övriga rapporterade biverkningar förekommer bradykardi och AV block vid initiering
av behandling, makulaödem, förhöjda leverenzymer, infektioner i luftvägarna samt
hypertension.
Sammanfattande behandlingsindikation enligt EMA:
Generellt:
•
Patienten skall ha en säkerställd MS diagnos och behandlig med fingolimod skall
initieras av neurolog/läkare med god erfarenhet av MS sjukdom och MS behandling
Specifik indikation för Gilenya vid högaktiv skovvis MS hos vuxna:
•
Patienter med hög sjukdomsaktivitet trots IFN-beta (behandling normalt under minst 1
år) med minst 1 skov under det senaste behandlingsåret och minst 9 T2-hyperintensiva
lesioner på kranial MRT eller minst en Gadolinium-laddande lesion
•
För behandlingsnaiva patienter med snabb utveckling av svår skovvis förlöpande MS
med minst 2 funktionsnedsättande skov under 1 år och minst 1 Gadolinium-laddande
lesion i MRT hjärna eller en avsevärd ökning av T2-hyperintensiva lesioner jamförd
med en nyligen utförd MRT
Kontraindikationer mot behandling med Gilenya
•
Känt immunbristsyndrom
•
Nedsatt immunförsvar (också sekundärt till pågående eller tidigare immunhämmande
behandling)
•
Svåra aktiva infektioner (hepatit, TBC)
•
Känd aktiv malignitet (undantag för basalcellcancer)
•
Gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass C)
•
Graviditet och amning
•
Överkänslighet mot fingolimod
Relativa kontraindikationer
•
Diabetes (ökad benägenhet att utveckla makulaödem)
•
Tidigare uveiter
•
Hjärtsjukdom, instabil kranskärlssjukdom, symptomatiska arytmier, särskilt
bradyarytmier (långt QT-syndrom, pat. som behandlas med klass Ia och III
antiarytmika, AV block II och III, hjärtsvikt och sick-sinus-syndrom, osv.). Utför EKG
vid minsta misstanke om hjärtsjukdom.
•
Akut eller kronisk infektion.
•
Nylig erhållit levande försvagade vacciner.
Särskilda överväganden vid behandling med Gilenya:
•
Före behandling ska man kontroller att det föreligger normala värden för leukocyter
och lymfocyter.
•
För kvinnor ska effektiv preventivmedelsmetod användas minst 2 månader efter intag
av senaste dos, vilket grundas på den relativt långa halveringstiden för fingolimod. Det
är mycket viktigt att försäkra sig om att kvinnor i fertil ålder har uppfattat vikten av att
använda sig av effektiv preventivmedelsmetod.
•
Ögonkontroll för att utesluta makulaödem görs efter 3 månaders behandling samt
därefter vid behov. För patienter med diabetes krävs månatlig undersökning första
halvåret och därefter halvårsvis.
•
Man ska kontrollera om patienten har antikroppar mot Varicella-Zoster Virus. Vid
avsaknad av immunitet ska vaccinering genomföras och behandling inledas > 1 mån
efter avslutad vaccination.
•
Extra försiktighet ska iakttas vid anamnes på kranskärlssjukdom, arytmier,
leversjukdom, astma, symptomatisk herpes typ 1 och 2 infektion
•
Noggrann anamnes avseende hjärtsjukdom eller läkemedel som kan påverka hjärtrytm
eller hjärtats retledningssystem. Se dokument Säkerhetsrutiner vid uppstart av Gilenya
på denna hemsida för mera specifika rekommendationer rörande behandlingsstart av
Gilenya
•
Behov av eventuell behandling efter fingolimod: Fingolimod eliminerats fullständigt
inom ett par månader och några säkra långtidseffekter av behandling har inte
konstaterats. Längden av en eventuell wash-out period efter Gilenya-behandling bör ta
hänsyn till risken för recidiv av MS-sjukdomen om patienten är utan adekvat
behandling under en sådan period. Utifrån teoretiska övervägande runt farmakokinetik
och farmakodynamik av olika läkemedel kan nedanstående wash-out tider tjäna som
ungefärliga riktmärken:
- Interferon eller glatirameracetat: Ingen
- Natalizumab: Vid byte från natalizumab till fingolimod bör ffa risken för PML
vägas mot risken för skov i MS-sjukdomen. En rekommendation om minst 8v
uppehåll mellan Tysabri och Gilenya har föreslagits med tanke på risken för PML.
SMSS anser dock att behandling med Gilenya kan startas så tidigt som 4 veckor
efter senaste Tysabri-infusion även hos JCV+ patienter förutsatt att en ny MR har
gjorts i nära anslutning till bytet
- Mitoxantrone: 3 månader
- Långverkande monoklonala antikroppar: Tills normaliserade värden av lymfocyt
subpopulationer påvisats
- HSCT (högdoscytostatika med stamcellsstöd): Ett år
Provtagning och kontroller
Patienter med Tysabri-behandling skall registreras och följas i svenska MS-registret (SMSreg;
www.msreg.net) enligt Checklista publicerad på denna hemsida. Vid s-Lymfocyt-värden <0,2
ska uppehåll i behandlingen göras tills dess att värdet åter är >0,2.
Referenser
1.
Aktas O, Küry P, Kieseier B, Hartung HP. (2010) Fingolimod is a potential novel
therapy for multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 6(7):373-82. PMID: 20551946
2.
Kappos L, Antel J, Comi G, et al; FTY720 D2201 Study Group. (2006) Oral fingolimod
(FTY720) for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 355(11):1124-40. PMID:
16971719
3.
Kappos L, Radue EW, O'Connor P, et al; FREEDOMS Study Group. (2010) A
placebocontrolled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med.
362(5):387-401. Epub 2010 Jan 20. PMID: 20089952
4.
Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al; TRANSFORMS Study Group. (2010) Oral
fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med.
362(5):402-15. Epub 2010 Jan 20. PMID: 20089954
SMSS 121119
