PROJEKTPROGRAM

1
PROJEKTPROGRAM
Projekttitel: Halter av persistenta organiska miljögifter (POPs) i blod hos patienter med
prostatacancer och matchade kontroller.
Projektledare: Lennart Hardell, Professor, Överläkare, Onkologiska kliniken, Universitetssjukhuset,
701 85 Örebro, Institutionen för naturvetenskap, Örebro universitet, 701 82 Örebro.
Medarbetare: Gunilla Lindström, Professor, Bert van Bavel, Professor, Anna Kärrman, Fil dr,
Institutionen för naturvetenskap, Örebro universitet, 701 82 Örebro, Bengt Johansson, Överläkare,
Onkologiska kliniken, Universitetssjukhuset, 701 85 Örebro.
Specifik målsättning
Syftet är att undersöka om halter av vissa organiska klorföreningar (PCB, DDE, hexaklorbensen,
klordaner) och bromerade flamskyddsmedel skiljer sig mellan patienter med prostatacancer och
matchade kontroller. Nya kemikalier som är av intresse i detta sammanhang är perfluoro-organiska
kemikalier (PFOS/PFOA). Även dessa ”nya” fluorerade miljökemikalier kommer att studeras. En
viktig aspekt är att studera interaktion med hereditet för prostatacancer.
Bakgrund
Prostatacancer är den vanligaste cancerformen hos män. År 2008 registrerades 8 740 fall (32,8 % av
manlig cancer) enligt cancerregistret. Incidensen ökade årligen under tidsperioden 1989-2008 med
2,7 %, och är den cancerform som har den snabbaste incidensökningen. Detta kan delvis men inte
helt förklaras av ökande PSA-screening.
Trots att prostatacancer är den vanligaste cancerformen bland män har få epidemiologiska studier
gjorts för att utreda etiologin. Möjligen står sjukdomen under hormonellt inflytande
(promotoreffekt) men detta är inte klarlagt i detalj. Högre serum-testosteronnivåer har föreslagits
som en riskfaktor för prostatacancer. Prostatacancer är vanligare hos färgade och dessa har cirka
15% högre testosteronnivåer än män i den vita befolkningen (Ross et al 1986). Ett annat indirekt
indicium för testosteronteorin är att vegetarisk diet kan sänka testosteronnivån (Hill, Wynder 1979)
och att vegetarianer har påvisats ha signifikant minskad risk för prostatacancer (Mills et al 1989).
Även familjära riskfaktorer har påvisats med 2-3 gångers förhöjd risk om en broder har
prostatacancer (Brandt et al 2009).
Vad beträffar yrkesrisker för prostatacancer har ökad risk rapporterats för jordbrukare, lärare,
svetsare, metallarbetare, mekaniker, plastarbetare, textilfärgare och transportarbetare. Det mest
konsistenta fyndet utgöres av sambandet med jordbruksarbete (Blair 1993, Dosemeci et al 1994). I
en studie utpekades särskilt samband med herbicidexponering med OR = 2,2, 95 % CI 1,3-3,8
(Morrison et al 1993). En studie från USA visade ökad risk för prostatacancer bland jordbrukare,
OR = 1,8, 95 % konfidensintervall = 1,3-2,7 (Meyer et al 2007). Jordbrukare som var exponerade
för pesticider hade en risk för prostatacancer med OR = 1,6, 95 % CI = 1,2-2,2.
Dessa fynd beträffande herbicider är av intresse eftersom en del bekämpningsmedel som använts i
jordbruket kan vara förorenade med organiska klorföreningar, däribland dioxiner (Hardell et al
1994). I detta sammanhang är det av intresse att notera att produktionsarbetare som exponeras för
dioxinvarianten 2,3,7,8-TCDD har påvisats en riskförhöjning för prostatacancer dock ej statistiskt
signifikant (Fingerhut et al 1991, Manz et al 1991, Saracci et al 1991). Även i Sevesoområdet där
kontaminering med dioxiner, särskilt 2,3,7,8-TCDD, ägde rum har en riskförhöjning noterats
(Bertazzi et al 1989, Pesatori et al 1992). I en senare uppdatering av mortaliteten i Sevesoområdet
2
kan dock ingen ökad risk för prostatacancer påvisas, däremot för non-Hodgkin lymfom och annan
lymfatisk malignitet vilket är förväntat (Consonni et al 2008). Godartad prostataförstoring har dock
associerats med dioxinexponering (Gupta et al 2006). En annan studie av exponering för metaller,
trädamm, pesticider, gödningsämnen, oljor, diesel, rök och andra polyaromatiska kolväten kunde ej
påvisa något samband med prostatacancer (Fritschi et al 2007). En studie av personer bosatta i
närheten av en sopförbränningsanläggning med potentiell exponering för organiska miljögifter
visade ökad risk för bl a prostatacancer; RR = 1,2, 95 % CI = 1,0-1,4 (Goldberg et al 1995).
Även östrogenliknande effekter har påvisats i en del organiska klorföreningar (Colborn et al 1993,
Hunter, Kelsey 1993, Sharpe, Skakkebaek 1993). Östrogenliknande effekter av organiska
klorföreningar som dioxiner har angetts påverka det endokrina systemet och även försämra
fertiliteten hos män (Mocarelli et al 2008). En del organiska klorföreningar är dessutom
immunotoxiska i experimentella system. Negativ korrelation mellan halten av PCB och DDT i fisk
och "natural-killer" (NK) cellsaktivitet hos storkonsumenter av Östersjöfisk har påvisats i en studie
(Svensson 1993). Huruvida detta är av klinisk betydelse för canceruppkomst är dock ej närmare
utrett.
Cirka 90 % av den allmänna befolkningens exponering för miljögifter som PCB, DDT och DDE
sker via kosten (Fürst 1994, Roveda et al 2006). I Sverige är fet Östersjöfisk men även vissa
animaliska produkter de viktigaste kostfaktorerna i detta sammanhang. En mindre andel av
exponeringen beräknas ske via inhalation av förorenad luft, nedsväljning av förorenade luftpartiklar
och kontaminerad jord, samt hudabsorption (Fürst 1994). Här tillkommer vissa yrkesmässiga
exponeringar som dock endast berör delar av befolkningen.
PFOS/PFOA är förhållandevis nya miljökemikalier (Kärrman 2002). De är svåra att analysera
eftersom de inte löses i vatten eller organiska lösningsmedel. I Sverige finns endast två laboratorier
som kan utföra analyser, dels vid Stockholms universitet, dels vid MTM, Örebro universitet.
Prostata är beskriven som ”target organ” för PFOA (York 2002). Arbetare vid 3M som tillverkat
PFOS har ökad risk för prostatacancer (Alexander 2001, Olsen et al 2001). Tillverkningen startade
för drygt 40 år sedan (1960-talet) och PFOS/PFOA kan identifieras hos alla människor numera. Den
kraftiga incidensuppgången av prostatacancer gör att PFOS/PFOA bör studeras närmare som
eventuell riskfaktor. Mortaliteten studerades bland arbetare som exponerades för PCB utan att något
samband med prostatacancer kunde påvisas, baserat på endast fyra fall (Ruder et al 2006).
Beträffande kemiska analyser av persistenta organiska kemikalier finns endast två studier, utöver
vår enligt nedan, en annan studie av Ritchie och medarbetare. Ett klart samband med PCBexponering kunde påvisas i den studien (Ritchie et al 2003, 2005).
Nyligen genomförde vi en undersökning av halter av vissa persistenta organiska miljögifter hos
patienter med prostatacancer och kontroller. Studien inkluderade 58 patienter med cancer och 20
kontrollpersoner med en godartad förstoring av prostata (Hardell et al 2006). Vi fann för PCB en
oddskvot på 1,2 (95 % konfidensintervall 0,4-3,5). För patienter med förhöjt PSA-värde över 16,5
steg risken till 1,9 (95 % konfidensintervall 0,6-6,6). Intressant nog fann vi statistisk säkerställd ökad
risk för PCB-varianten PCB 153 med risktal 3.1 (95.% konfidensintervall 1.04-9.5). För patienter
med förhöjt PSA-värde var denna risk 30 (95.% konfidensintervall 3.2-284). Även för andra
miljögifter som hexaklorbensen, DDE (nedbrytningsmetabolit av DDT) och klordaner sågs ökad risk.
Däremot ej för polybromerade difenyletrar. Resultaten bygger dock på relativt få individer varför det
är angeläget att fortsätta med en större studie som föreliggande ansökan avser, liksom analys av
PFOS/PFOA.
Användning av patienter med godartad prostatahyperplasi är ej optimal i en studie av detta slag
eftersom det kan vara ett förstadium till prostatacancer. Dessutom, som det anges ovan, misstänks att
vissa persistenta organiska miljögifter kan ge en godartad prostataförstoring (Gupta et al 2006). Av
3
det skälet är det mer optimalt att använda sig av populationsbaserade kontroller. Vi har dessutom
genomfört metodikutveckling som gör att blodprover kan användas jämfört med i tidigare studier
fettvävnadsprover som kräver kirurgiskt ingrepp.
Arbetsplan och preliminära resultat
Patienter som inkommer till onkologiska kliniken, USÖ med nydiagnostiserad prostatacancer av typ
adenocarcinom erbjuds blodprovstagning för analys av persistenta miljöföroreningar. Som
jämförelsepersoner utväljs åldersmatchade kontroller ur befolkningsregistret. Både fall och
kontroller får lämna blod på sedvanligt sätt för analys av miljögifter. Patienterna har ej tidigare
erhållit kemoterapi eller strålbehandling.
Samtliga prover påföres ett id-nummer som ej visar om det är fall eller kontroll eller andra
individdata. Proverna nedfryses för analys vid Institutionen för naturvetenskap vid Örebro
universitet, Miljö-Teknik och Människa (MTM). Analysmetoden har utvärderats internationellt och
har enligt WHO/Euro mycket hög kvalitet. Helblod nedfryses för analys av PFOS och plasma
nedfryses för analys av klorerade och bromerade miljögifter.
Analys görs av 37 olika kongener av PCB, DDE (nedbrytningsprodukt av insektsgiftet DDT),
hexaklorbensen (miljögift sedan 1950-talet), klordaner (insektsgift som är förbjudet men fortfarande
återfinns i det ekologiska systemet) och polybromerade difenyletrar (flamskyddsmedel i elektronik
etc). Även PFOS/PFOA kommer att analyseras enligt metodik som har utarbetats vid MTM. Få
laboratorier i världen kan analysera PFOS/PFOA. Detta arbete vid MTM har nyligen utvärderats av
en internationell grupp och rankats högt av internationell standard och betydelse.
Samtliga individer, både fall och kontroller, besvarar ett standardiserat frågeformulär med uppgifter
om yrken, yrkesexponeringar, längd, vikt, rökvanor, hereditet etc. Kliniska variabler hämtas från
journalhandlingar och histopatologisk undersökning av tumören, exempelvis tumörstadium,
Gleason score etc. Sammanlagt 400 individer, 200 fall och 200 kontroller, inkluderas i
undersökningen.
Statistisk analys: Omatchad logistisk regression justerad för ålder och BMI vid provtagning
används för beräkning av oddskvoter och 95 % konfidensintervall. Kontrollernas medianvärden för
miljögifterna används som ”cut-off” vid dessa beräkningar eftersom inga biologiskt relevanta
gränser är kända. Beräkning av oddskvoter och konfidensintervall görs för samtliga fall samt
uppdelat efter PSA och Gleason score. Även interaktion med hereditet studeras. För analyser
används Stata/SE 10.1.
Betydelse
Prostatacancer är den vanligaste cancerformen hos män och under senare årtionden har en snabb
incidensökning skett. Detta kan delvis förklaras av ökad screeningverksamhet med provtagning av
PSA. Etiologin till prostatacancer är dåligt kartlagd. Betydelsen av persistenta organiska miljögifter
för etiologin har ej närmare utretts tidigare.
Litteraturreferenser
Alexander B. Mortality study of workers employed at the 3M Cottage Grove facility. Final Report.
Division of Environmental and Occupational Health, School of Public Health, University of
Minnesota, April 26, 2001. Reviewed in U.S. EPA Administrative Record AR226-1137 (pages 143146; PDF page 40-43). 2001.
4
Bertazzi PA, Zochetti C, Pesatori AC, Guercilena S, Sanarico M, Radice L.. Ten-year mortality
study of the population involved in the Seveso incident in 1976. Am J Epidemiol 129:1187-1200,
1989.
Blair A, Dosemeci M, Heineman EF. Cancer and other causes of death among male and female
farmers from twenty-three states. Am J Ind Med 23:729-742, 1993.
Brandt A, Bermejo JL, Sundsqvist J, Hemminki K. Age at diagnosis and age at death in familial prostate
cancer. Oncologist 2009;14:1209-1217.
Colborn T, vom Saal FS, Soto AM. Developmental effects of endocrine-disrupting chemicals in
wildlife and humans. Environ Health Perspect 101:378-384, 1993.
Consonni D, Pesatori AC, Zocchetti C, Sindaco R, Cavalieri D’Oro L, Rubagotti M, Bertazzi PA.
Mortality in a population exposed to dioxin after the Seveso, Italy, accident in 1976: 25 years of
follow-up. Am J Epidemiol 167:847-858, 2008.
Dosemeci M, Hoover RN, Blair A, Figgs LW, Devesa S, Grauman D, Fraumeni JF Jr.. Farming and
prostate cancer among African-Americans in the southeastern United States. J Natl Cancer Inst
86:1718-1719, 1994.
Fingerhut MA, Halperin WE, Marlow DA, Piacitelli LA, Honchar PA, Sweeney MH, Greife AL,
Dill PA, Steenland K, Suruda AJ. Cancer mortality in workers exposed to 2,3,7,8tetrachlorodibenzo-p-dioxin. N Engl J Med 324:212-218, 1991.
Fritschi L, Glass DC, Tabrizi JS, Leavy JE, Ambrosini GL. Occupational risk factors for prostate
cancer and benign prostatic hyperplasia: a case-control study in Western Australia. Occup Environ
Med 64:60-65, 2007.
Fürst P. Contribution of different pathways to human exposure to PCDDs/PCDFs. Paper presented
at Dioxin'94, Kyoto, Japan, November 21-25, 1994.
Goldberg MS, Homsi-al N, Goulet L, Riberdy H. Incidence of cancer among persons living near a
municipal solid waste landfill site in Montreal, Québec. Arch Environ Health 50:416-424, 1995.
Gupta A, Schecter A, Aragaki CC, Roehrborn CG. Dioxin exposure and benign prostatic
hyperplasia. J Occup Environ Med 48:708-714, 2006.
Hardell L, Eriksson M, Axelson O, Hoar Zahm S. Cancer epidemiology. Schecter A (ed): "Dioxins
and Health." New York: Plenum Press pp 525-42, 1994.
Hardell L, Andersson SO, Carlberg M, Bohr L, van Bavel B, Lindström G, Björnfoth H, Ginman C.
Adipose tissue concentrations of persistent organic pollutants and the risk of prostate cancer. J
Occup Environ Med 48:700-707, 2006.
Hunter DJ, Kelsey KT. Pesticide residues and breast cancer: the harvest of a silent spring? J Natl
Cancer Inst 85:598-599, 1993.
Hill PB, Wynder EL. Effect of a vegetarian diet and dexamethasone on plasma prolactin,
testosterone and dehydroepiandrosterone in men and women. Cancer Lett 7:273-282, 1979.
5
Kärrman A. An introduction to the chemistry of perfluorooctane sulfonates and their derivatives.
Örebro University, MTM 02-03-PP (2002-11-25).
Manz A, Berger J, Dwyer JH, Flesch-Janys D, Nagel S, Waltsgott H. Cancer mortality among
workers in chemical plant contaminated with dioxin. Lancet 338:959-964, 1991.
Meyer TE, Coker AL, Sanderson M, Symanski E. A case-control study of farming and prostate
cancer in African-American and Caucasian men. Occup Environ Med 64:155-160, 2007.
Mills PK, Beeson WL, Phillips RL, Fraser GE. Cohort study of diet, lifestyle, and prostate cancer in
Adventist men. Cancer 64:598-604, 1989.
Mocarelli P, Gerthoux PM, Patterson DG Jr, Milani S, Limonta G, Bertona M, Signorini S,
Tramacere P, Colombo L, Crespi C, Brambilla P, Sarto C, Carreri V, Sampson EJ, Turner WE,
Needham LL. Dioxin exposure, from infancy through puberty, produces endocrine disruption and
affects human semen quality. Environ Health Perspect 116:70-77, 2008.
Morrison H, Savitz D, Semenciw R, Hulka B, Mao Y, Morison D, Wigle D. Farming and prostate
cancer mortality. Am J Epidemiol 137:270-280, 1993.
Olsen GW, Burlew MM, Hocking BB, Skratt JC, Burris JM, Mandel JH. An epidemiologic analysis
of episodes of care of 3M Decatur chemical and film plant employees, 1993-1998. Reviewed in
U.S. EPA Administrative Record AR226-1137 (pages 156-159; PDF page 53-56). 2001.
Pesatori AC, Consonni D, Tironi A, Landi MT, Zocchetti C, Bertazzi PA. Cancer morbidity in the
Seveso area, 1976-1986. Chemosphere 25:209-212, 1992.
Ritchie JM, Vial SL, Fuortes LJ, Guo H, Reedy VE, Smith EM. Organochlorines and risk of
prostate cancer. J Occup Environ Med 45:692-702, 2003.
Ritchie JM, Vial SL, Fuortes LJ, Robertson LW, Guo H, Reedy VE, Smith EM. Comparison of
proposed frameworks for grouping polychlorinated biphenyl congener data applied to a case-control
pilot study of prostate cancer. Environmental Research 98:104-113, 2005.
Ross R, Bernstein L, Judd H, Hanisch R, Pike M, Hednerson B. Serum testosterone levels in
healthy young black and white men. J Natl Cancer Inst 76:45-48, 1986.
Roveda AM, Veronesi L, Zoni R, Colucci ME, Sansebastiano G. Exposure to polychlorinated
biphenyls (PCBs) in food and cancer risk: recent advances. Ig Sanita Pubbl 62:677-696, 2006.
Ruder AM, Hein MJ, Nielsen N, Waters MA, Laber P, Davis-King K, Prince MM, Whelan E.
Mortality among workers exposed to polychlorinated biphenyls (PCBs) in an electrical capacitor
manufacturing plant in Indiana: an update. Environ Health Perspect 114:18-23, 2006.
Saracci R, Kogevinas M, Bertazzi PA, Bueno De Mesquita BH, Coggon D, Green LM, Kauppinen
T, L'Abbe KA, Littorin M, Lynge E, Mathews JD, Neuberger M, Osman J, Pearce N, Winkelmann
R. Cancer mortality in workers exposed to chlorophenoxy herbicides and chlorophenols. Lancet
338:1027-1032, 1991.
Sharpe RM, Skakkebaek NE. Are oestrogens involved in falling sperm counts and disorders of the
male reproductive tract? Lancet 341:1392-1395, 1993.
6
Svensson BG. Human exposure and certain health implications of some toxic and essential
compounds in fish (thesis). Lund, Sweden. Department of Occupational and Environmental
Medicine, 1993.
York RG. Oral (gavage) two-generation (one litter per generation) reproduction study of
ammonium perfluorooctanoate (APFO) in rats. Report prepared for 3M, St. Paul, MN by Argus
Research (Horsham, PA). Sponsor’s Study No. T-6889.6. Reviewed in US EPA AR226-1092.
2002.