Unga vuxna som överlevt cancer i barndomen – sena biverkningar

Unga vuxna som överlevt cancer i barndomen – sena
biverkningar av sjukdom och behandling
Bakgrund
Med den framgång som behandling av barncancer medfört under de senaste 20-30 åren har vi
nu nått en 5-årsöverlevnad på i medeltal 80% med en något ojämn fördelning mellan olika
diagnosgrupper (1). Den högsta överlevnaden ses hos barn med Mb Hodgkin och akut
lymfatisk leukemi (Fig 1). Idag finns således en relativt stor grupp unga vuxna som överlevt
barncancer, i Västra Götaland minst 1000 individer. Antalet överlevare ökar ständigt trots att
incidensen för barncancer är oförändrad med 70-80 nyinsjuknade per år i regionen. Samtidigt
har behandlingen för cancer hos barn successivt intensifierats vilket medför att den höga
överlevnaden har ett pris i form av sena biverkningar. Här ses en rad olika former av
resttillstånd där vissa manifesterar sig tidigare t.ex. påverkan på tillväxt, hormonproduktion
och försämrad kognition och andra senare t.ex fertilitetsproblem, hjärt-kärlsjukdomar och
sekundär cancer (2-4). Vi vet inte hur det normala åldrandet interfererar.
100
Hodgkin's Lymphoma
Wilms
Non-Hodgkin's
Lymphoma
Acute Lymphoblastic
Leukemia
CNS tumours
80
Rhabdomyosarkoma
60
Neuroblastoma
Bone tumours
Acute Myeloblastic
Leukemia
40
20
0
195055
195560
196065
196570
197075
197580
Fig1 5-årsöverlevnad efter barncancer
198185
198690
199195
19962000
20012005
Tidigare studier
Internationellt och nationellt är sena biverkningar efter barncancer ett växande
forskningsområde. Studier från Nordamerika och Holland har visat att 60-70 % av
överlevarna har åtminstone en sen komplikation efter sjukdom och behandling och 30 % har
en allvarlig eller rent av livshotande sen komplikation (2,3). Dessutom ökar andelen sena
biverkningar med längden på uppföljningen utan att man ännu sett en platå. Efter behandling
för hjärntumör eller efter strålbehandling är risken särskilt stor. I våra egna studier
undersöktes unga vuxna som haft akut lymfatisk leukemi (ALL) i tidig barndom avseende
tillväxthormoninsöndring och hjärtmuskeldysfunktion (5,6). Vi fann att 50 % av de patienter
som fått låg dos strålbehandling mot CNS hade låg insöndring av tillväxthormon som vuxna
trots att de inte visade några tecken på detta under barndom och pubertet. Den låga
insöndringen av tillväxthormon var relaterad till metabola riskfaktorer (7). Likaledes fann vi
att hälften av de patienter som fått behandling med relativt låga doser antracykliner visade
tecken på nedsatt vänsterkammarfunktion vid maximalt arbete, mätt med stress-UCG. (6 ).
Nya data angående antracyklinbehandling och strålbehandling visar också att någon säker
lägre nivå för vare sig kumulativ antracyklindos eller given strålbehandling inte finns (8).
Risken för prematur menopaus är större hos vissa kvinnliga överlevare jämfört med
befolkningen i övrigt vilket leder till ett snävare fertilt fönster, något som dessa kvinnor måste
vara medvetna om (8).
Enligt en färsk registerstudie från de nordiska länderna har överlevare efter barncancer en
ökad risk för utveckling av en ny cancersjukdom (10). Jämfört med befolkningen i övrigt har
överlevare efter barncancer en ökad sen dödlighet, räknat som död mer än fem år efter
diagnos, vilken initialt beror på sjukdomen själv men efter 15-20 år mer går över i att bero på
behandlingskomplikationer från bl. a. hjärta-kärl och lungor eller ny cancersjukdom (2).
Efter strålbehandling för Mb Hodgkin har den kumulativa risken för bröstcancer vid 40 års
ålder stigit till mellan 13 och 20% (12). Unga kvinnor som insjuknat i tonåren bör därför börja
med bröstcancerscreening vid lägre ålder vilket inte automatiskt görs. Här finns ett
informationsproblem
Våra senaste studier har visat att unga vuxna canceröverlevare har ett stort behov av
information (13). En väsentlig del av vad de saknar, sk ”unmet needs”, utgörs av bristande
information om sin sjukdom.
Inte alla överlevare efter barncancer har långsiktiga problem av sin sjukdom eller behandling.
Det finns flera bevis på att god anpassningsförmåga och motståndskraft tvärt om har lämnat
vissa individer starkare och mer insiktsfulla efter sin sjukdom (14,15). Ett uppföljningsprogram ska inte sjukdomsbelägga individer som känner sig friska.
Hur ser uppföljningen ut idag?
Historiskt har överföringen till vuxenvård sett väldigt olika ut. Vid denna tidpunkt, då de
flesta patienter avslutat sin tumörkontroll, har vissa patienter remitterats till vuxenkliniker vid
sina hemsjukhus eller vid SU eller till primärvården beroende på aktuella besvär dvs om sena
biverkningar redan är manifesta. Många släpps snart från vidare kontroller och många
patienter har vi själva inte remitterat vidare. Vi vet inte hur uppföljningen ser ut efter några år.
I Lund finns sedan många år en mottagning för sena komplikationer där alla strålbehandlade
patienter följs men någon utvärdering har ej presenterats.
Huvudsökande Marianne Jarfelt disputerade 2006 med medsökande prof Birgitta Lannering
som handledare på sen-effekt studier efter akut lymfatisk leukemi. Jag har därefter studerat
patienter efter akut myeloisk leukemi i samma avseende i ett nordiskt projekt (21,22).
Medsökande Birgitta Lannering har sedan 1989 bedrivit studier i detta fält. Huvudområdet har
parallellt varit CNS tumörer hos barn, med bland annat inernationellt studieansvarig för en
Fas III studie av olika strålbehandlingssätt på hjärntumörgruppen Medulloblastom. Studien
stängde dec 2006 efter att ha rekryterat 340 patienter från alla stora länder i Europa. Efter 3
års uppföljning är vi nu inne i en fas av studier av sena biverkningar för att se om
behandlingsarmarna skiljer sig i detta avseende. Birgitta Lannering har senaste åren
samarbetat med docent K Bomans forskningsgrupp, KI , där de i en nationell
populationsstudie undersökt långtidsöverlevare efter CNS tumörer i Sverige. Vi har båda varit
aktiva i utarbetandet av nationella rekommendationer för uppföljning efter barncancer (16).
Huvudsökande har sedan aug 2010 uppdrag som Regional processägare (20%). Jag kommer
inom detta uppdrag att organisera uppföljningen av hela patientgruppen efter de nationella
rekommendationer som ovan nämnts. Vi kommer att administrera en databas över alla
patienter samt ha en mottagningsverksamhet lokaliserad inom vuxenvården, där vissa
patienter undersöks tillsammans med vuxenläkare. Vår vision är att mottagningen ska bli ett
regionalt kunskapscentrum för utveckling och forskning kring denna patientgrupp och
engagera barnonkologer, vuxenonkologer, distriktsläkare, internmedicinare etc. Den ska
bedriva kompetenshöjande verksamhet i regionen, ej bedriva sjukvård utan stå för
bedömningar av eventuellt vårdbehov. Mottagningen bör vara till 50 % bemannad med en
forskningssjuksköterska.
Frågeställning
Hur ska unga vuxna i Västra Götaland som överlevt barncancer följas upp ?

Hur ser dessa patienters sjukvårdskonsumtion ut?

Vilka sena biverkningar anger patienterna idag?

Vilket uppföljningsbehov anser patienterna själva att de har?

Hur utvärderar patienterna som kallas till uppföljningen dess effekt och värde?

Vilka strålrelaterade biverkningar förekommer och hur relateras de till given
strålbehandling?

Kan risken för allvarlig hjärtdysfunktion efter antracyklinbehandling predikteras med
analys av natriuretisk pepetid i serum?
A Studie av unga vuxna patienter strålbehandlade mot bröst och hals
M Jarfelt, H Haugen, C Goldkuhl
Målsättning: att undersöka alla patienter som fått strålbehandling mot bröst-hals för minst 10
år sedan avseende sena biverkningar. Det rör sig om ca 50 unga vuxna patienter varav
huvudparten haft Mb Hodgkin som barn. För att gradera sena biverkningar kommer LENTSOMA scale att användas (17). Patienterna undersöks på mottagningen, andra
undersökningar, EKG, UCG, och blodprovsanalyser utförs på hemortsjukhus. Riktade
frågeformulär som bl a tar upp ärftlighetsfaktorer för hjärt-kärlsjukdomar besvaras före
undersökningen. Vi kommer att stämma av vår utredningspanel med den pågående sk SHIPstudien på vuxna tidigare behandlade för Mb Hodgkin. Kvinnor kommer också att informeras
att påbörja bröstcancerscreening.
B Studie av strålbehandlade patienter avseende riskorgan och sena biverkningar.
M Jarfelt, H Haugen, Zarah Taheri-Kadhkoda
Målsättning: Att i detalj relatera stråldoser till normalvävnad, eller så kallade riskorgan, och
senare registrera bieffekter i organsystemen i den fortsatta uppföljningen.
Vi vill prospektivt undersöka alla patienter som fått strålbehandling från jan 2008 och som
fyllt 18 år, 3, 5 och 10 år efter avlutad behandling. Sedan 2008 registreras alla barn som fått
strålbehandling i Sverige i en gemensam webbaserad databas. Här samlas ett komplett set data
från barnens dosvolymhistogram (DVH) och dosplaneringsunderlag. Riskorgandoserna
hämtas från den detaljerade datainformation som lagras i dosplaneringssystemen. Protokollet
kräver betydligt utökad identifiering av riskorgan än vad som normalt görs i behandling av
vuxna. Att extrahera dessa riskorgandoser kräver speciell kompetens och därför är en
radioterapisjuksköterska anställd som genomför dessa registreringar på alla centra, vilket
säkerställer en hög kvalitet. Detta sker i samarbete med medsökande Dr Hedda Haugen eller
Dr Zarah Taheri som också undersöker patienterna. Studien utgör en del av ett internationellt
samarbetsprojekt mellan den svenska och den tyska barnradioterapigruppen, RiSK.
C Kan mätning av natriuretisk peptid efter leukemibehandling hos barn prediktera
nedsättning av hjärtmuskelfunktion?
M Jarfelt, D Holmgren
Målsättning: Att undersöka om natriuretisk peptid före och efter arbetsprov kan användas för
att identifiera patienter vars hjärtmuskelfunktion är nedsatt efter behandling med antracykliner
i barndomen.
Vi har i en tidigare studie påvisat nedsatt vänsterkammarfunktion hos unga vuxna som i tidig
barndom behandlats för ALL och då fått relativt låga doser antracykliner. Hälften hade
nedsatt vänsterkammarfunktion mätt med UCG i maximalt arbete (stress) trots normal
funktion i vila. Stress-UCG är en komplicerad och resurskrävande undersökning, svår att
använda i större skala i kliniskt bruk.
Natriuretiska peptider utsöndras från hjärtat vid ökad förmaks- eller kammarbelastning, atrial
natriuretic peptide (ANP) huvudsakligen från förmaken och brain natriuretic peptide (BNP)
huvudsakligen från kamrarna. Hos barn med kongenital hjärtsjukdom har Holmgren et al visat
att förhöjning av ANP och BNP är relaterat till volymsbelastning framför allt i
vänsterkammaren (18). Hayakawa et al har även visat att ANP och BNP kan användas som
markörer för antracyklininducerad kardiotoxicitet hos barn (19). De hittills utförda studierna
är dock på barn som fått relativt höga antracyklindoser med relativt kort uppföljningstid och
inte efter ansträngning.
40 patienter i åldern 18-40 år behandlade för akut lymfatisk leukemi för minst 10 år sedan
samt 15 friska kontrollpersoner i samma ålder, ska undersökas med UCG samt arbetsprov av
medsökande Daniel Holmgren, föregånget och efterföljt av serumprov för analys av ANP och
BNP.
D Utvärdering av en nystartad uppföljningsmodell
M Jarfelt, K Boman, forskningssjuksköterska
i) Komplettering av befintlig databas. Den omfattar idag alla överlevande patienter, idag över
18-år, insjuknade 1985-1994, deras behandlingsdata dvs totaldoser cytostatika, strålfält och
stråldoser samt innehåller uppgifter om kända biverkningar vid den tidpunkt då patienten
lämnade barnsjukvården (SPSS). Nästa 10-årskohort dvs insjuknade 1995-2004 ska
inkluderas.
ii) Med hjälp av vårddatabasen VEGA, omfattande sluten och öppen vård sedan år 2000, på
individnivå undersöka patienternas sjukvårdskontakter de senaste 3 åren. Komplettering med
Socialstyrelsens slutenvårdregister i vissa fall. Dessa register ger också ett kontrollmaterial för
jämförelse i olika åldersgrupper.
Längre fram vill vi jämföra på individnivå om sjukvårdskontakterna förändrats efter det att
patienten kommit in i ett uppföljningsprogram.
iii) Med en kort enkät, i vissa fall kompletterad med en telefonintervju, undersöka vilka
besvär/behov individerna anger idag som kan relateras till den givna behandlingen.
Undersöka vilken uppföljning de eventuellt har och vilken kontakt de själva anser sig vara i
behov av för de symptom som är relaterade till seneffekter av cancersjukdomen. Enkäten ska
vara strukturerad och dessutom innehålla en del öppna frågor. MJ, forskningssjuksköterska
och medsökande Krister Boman utformar enkät.
iv) Utvärdera mottagningens effektivitet och betydelse för patienten genom att a) i efterhand
med enkät fråga om besöket upplevdes meningsfullt och/eller tillfredställde ett behov b)
jämföra utvärderingen från dessa patienter med dem som ej utnyttjat mottagningens tjänster c)
kartlägga demografiska och medicinska faktorer som sammanhänger med i vilken grad
patienterna utnyttjar mottagningen, och generellt värderar behovet av kvalificerad uppföljning
enligt modellen.
Metoder punkt iii och iv
För att svara mot studiens upplägg, frågeställningar och syfte kommer vi i utvärderingsdelen
att använda oss av en kombination av inom teamet utvecklade specifika frågeformulär samt
hela och partiella etablerade utvärderingsskalor. Utöver det i teamet utvecklade formulär som
direkt hänvisar till uppföljningsmodellen och dess fokus på senkomplikationer kommer att
användas (i) en internationellt använd frågeskala om otillfredsställda vårdbehov, Unmet Health
Care Needs (19), samt (ii) ett formulär med vård- uppföljnings-, och informationsutvärderande
frågor som baserar sig på delar av vid European Organisation for Research and Treatment of
Cancer (EORTC) utvecklade "QOL-INFO26" (20), samt "IN-PATSAT32" (21). Frågeformulären
kommer att vara korta, och vid behov kompletteras med intervju, exempelvis när pat p.g.a. av
sjukdomshandikapp ej själv kan besvara formuläret
Preliminära resultat
Projektet är nytt som ALF-ansökan och har inga preliminära resultat vad gäller här beskrivna
studier. En databas är dock under uppbyggnad och ett förväntat behov av uppföljning har
beräknats hos en 10-års kohort utifrån nationella rekommendationer (16).
Betydelse
Internationellt och nationellt är studier av sena komplikationer till barncancer en stor fråga för
barnonkologer och föremål för ett växande forskningsområde. Fältet är brett och innefattar
medicinska studier, omvårdnadsfrågor, pedagogiska och organisatoriska frågor. Det kan vara svårt
att dra gräns mellan sjukvård och forskning. Denna ansökan strävar efter att hålla isär frågorna.
Forskningsmässigt omfattar den tre studier och inkluderar också forskning kring ett
uppföljningsprograms effektivitet och värde både för patienten och för sjukvården.
Studier i Sverige har visat att den seneffektsinriktade uppföljningen särskilt för vissa diagnostiska
undergrupper inom barncancer är bristfällig och ej motsvarar behovet. Den här presenterade
studien skall resultera i tidigare saknad kunskap om situationen för den större populationen av
överlevande efter olika typer av barncancer.
En annan viktig anledning till forskning som rör denna patientgrupp är att det saknas empiriskt
grundad kunskap om utfall och effekt av (olika) uppföljningsrutiner – kunskap som sedan kan
återföras till dem som utvecklar nya behandlingsprotokoll för behandling såväl som och modeller
för kort- och långtidsuppföljning. Därför måste patientgruppen studeras på ett strukturerat sätt
under metodologiskt kontrollerade betingelser. Utmaningen är att hålla patienterna informerade
men ej oroade.
På nationell nivå etableras nu ett register som i sin bas är identiskt med vårt. Därigenom kan vissa
studier göras på större patientmaterial där så behövs (SALUB, Svenska Arbetskruppen för
Långtidsuppföljning efter Barncancer).
Till den patientgrupp som nu byggs upp och dokumenteras vill vi knyta doktorander och
samarbeta med andra forskare. Vi avser att samarbeta med Prof Gunnar Steineck, Regionalt
Onkologist Centrum och använda oss av hans metoder och kompetens.
En annan viktig anledning till att denna patientgrupp behöver studeras är att den kunskap som
genereras måste systematiseras och återföras till dem som skriver nya behandlingsprotokoll.
På nationell nivå etableras nu ett register som i sin bas är identiskt med vårt. Därigenom kan
vissa studier göras på större patientmaterial där så behövs (SALUB, Svenska Arbetsgruppen
för Långtidsuppföljning efter Barncancer).
Till den patientgrupp som nu byggs upp och dokumenteras vill vi knyta doktorander och
samarbeta med andra forskare. Vi avser också samarbeta med Prof Gunnar Steineck,
Regionalt Onkologiskt Centrum, och använda oss av hans metoder och kompetens.
I och med att Göteborg ansöker om att bilda ett Regionalt Cancer Center sätts frågan om
uppföljning av överlevare i fokus. Det är ett krav att sådan verksamhet ingår.
för att med rätt omhändertagande förbättra individens hälsa och livskvalitet samt för att bäst
utnyttja hälso- och sjukvårdens resurser.
Referenser
1. Gatta, G., et al., Survival of European children and young adults with cancer
diagnosed 1995-2002. Eur J Cancer, 2009. 45(6): p. 992-1005.
2. Oeffinger, K.C., et al., Chronic health conditions in adult survivors of childhood
cancer. N Engl J Med, 2006. 355(15): p. 1572-82.
3. Geenen, M.M., et al., Medical assessment of adverse health outcomes in long-term
survivors of childhood cancer. JAMA, 2007. 297(24): p. 2705-15.
4. Lannering B et al. Long term sequele after pediatric brain tumours, their effect on
disability and quality of life. Medical and Pediatric Oncology 1990:304-310.
5. Jarfelt M., et al., Young adult survivors of childhood lymphoblastic leukemia:
spontaneous GH secretion in relation to CNS radiation. Pediatr Blood Cancer, 2004.
42(7): p. 528-8.
6. Jarfelt M., et al., Exercise echocardiography reveals subclinical cardiac dysfunction in
young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Pediatr Blood
Cancer, 2007. 49(6): p. 835-40.
7. Jarfelt M et al Body composition in young adult survivors of childhood acute
lymphoblastic leukaemia. Eur J Endocrin 2005 153 p 81-83
8. Tukenova M et al Role of cancer treatment in long-term overall and cardiovascular
mortality after childhood cancer J Clin Oncology 2010 Mar 10;28(8):1308-15
9. Green, D.M. et al., Ovarian failure and reproductive outcomes after childhood cancer
treatment: results from the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol, 2009. 27
(14): p. 2374-81.
10. Olsen, J.H. et al., Lifelong cancer incidence in 47 697 patients treated for childhood
cancer in the Nordic countries. J Natl Cancer Inst, 2009, 101: p. 806-13
11. Andersson A. et al., Long-term risk of cardiovascular disease in Hodgkin lymphoma
survivors--retrospective cohort analyses and a concept for prospective intervention. Int
J Cancer, 2009. 124(8): p. 1914-17.
12. Henderson TO, Amsterdam A, Bhatia S, Hudson MM, Meadows AT, Neglia JP, Diller
LR, Constine LS, Smith RA, Mahoney MC, Morris EA, Montgomery LL, Landier W,
Smith SM, Robison LL, Oeffinger KC. Systematic review: surveillance for breast
Systematic review: surveillance for breast cancer in women treated with chest
radiation for childhood, adolescent, or young adult cancer. Ann Intern Med. 2010 Apr
6;152(7):444-55; W144-54. Review
13. Hovén E, Lannering B, Gustafsson G, Boman KK Healthcare needs of adult survivors
of childhood CNS tumors: A double informant population-based study. Submitted
Cancer 2010.
14. 13 Phipps S. Adaptive style in children with cancer: Implications for positive
psychology approach. J Pediatr Psychol, 2007. 32 (9): p 1055-66.
15. . Sundberg K.K. et al., Positive and negative consequences of childhood cancer
influencing the lives of young adults. Eur J Oncol Nurs, 2009. 13(3): p. 164-70.
16. SALUB uppföljningsrekommendationer
www.blf.net/onko/page6/page14/files/SALUB2008v466.pdf
17. Ho KF, Farnell DJ, Routledge JA, Burns MP, Sykes AJ, Slevin NJ, Davidson SE
Comparison of patient-reported late treatment toxicity (LENT-SOMA) with quality of
life (EORTC QLQ-C30 and QLQ-H&N35) assessment after head and neck
radiotherapy. Radiother Oncol. 2010 Jun 14. [Epub ahead of print]
18. Westerlind A, Wåhlander H, Berggren H, Lundberg PA, Holmgren D. Plasma levels
of netriuretic peptide type B and A in children with heart disease with different types
of cardiac load or systolic dysfunction. Clin Physiol Funct Imaging. 2008 Jul;
28(4):277-84.
19. Hayakawa H, Komada Y, Hirayama M, Hori H, Ito M, Sakurai M. Plasma levels of
natriuretic peptides in relation to doxorubicin-induced cardiotoxicity and cardiac
function in children with cancer. Med Pediatr Oncol. 2001 Jul;37(1):4-9
20. Thyen U, Sperner J, Morfeld M, et al. Unmet health care needs and impact on families
with children with disabilities in Germany. Ambul Pediatr. 2003;3:74-81
21. Arraras JI, Kuljanic-Vlasic K, Bjordal K, et al. EORTC QLQ-INFO26: a questionnaire
to assess information given to cancer patients a preliminary analysis in eight countries.
Psychooncology. 2007;16: 249-254.
22. Bredart, A., et al., An international prospective study of the EORTC cancer in-patient
satisfaction with care measure (EORTC IN-PATSAT32). Eur J Cancer, 2005. 41(14):
p. 2120-31
23. Molgaard-Hanssen L, Glosli H, Kirsi Jahnukainen K, Jarfelt M et al Good general
health in survivors of childhood acute myeloid leukemia treated with chemotherapy
only - A NOPHO-AML Study. Submitted
24. Moolgaard-Hanssen L, Juul A, Glosli H, Kirsi Jahnukainen K, Jarfelt M et alNormal
pubertal develpment and fertility in surviviors of childhood acute myeloid leukemia
treated with chemotherapy only – A NOPHO- AML Study. Submitted