2014-­‐01-­‐09 Dagens föreläsning •
•
•
•
•
An*bio*ka -­‐ basala och kliniska aspekter Fleming
Daniel Bremell Infek*onskliniken SU Biomedicinska icultwes
ns*tu*onen * The antibacterial action
of a Penicilliwn
of
185
1909, a year after the present paper was
was correct.
The impact of this work
given, a Japanese worker, Hata, who had
on the field of chemotherapy
was tredeveloped
techniques
for infecting
exmendous, and it can safely be stated that
perimental
animals
with
[email protected] syphilis
our present successes with sulfa drugs
2014-­‐01-­‐09 spirochete,
came to work in Ehrlich’s
(see page 195) and antibiotics
(see page
laboratory.
Ehrlich
insisted that he try
185) would not have been made without
all of the arsenical compounds
for acthe pioneering
work of Ehrlich.
tivity against syphilis. During this search,
In the same year the present paper was
it was discovered that 606 was amazingly
published Ehrlich was awarded the Noactive. This discovery was Ehrlich’s most
bel Prize in Medicine jointly with Metbrilliant success and seemed to indicate
schnikoff
(see page 132).
that his original experimental conception
On the antibacterial
a Penicillium,
1 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 4 Historia action of cultures of
with special reference to
their use in the isolation of
• Penicillin upptäcktes 1928 B. injluenzae
1929
Historia (kort) Basal bakteriologi (kortkort) Översikt vanliga an*bio*ka Klinisk användning Resistens – I kliniskt bruk från 1942 l
Alexander
• Sulfa synte*serades 1906 Fleming
– I kliniskt bruk från 1936 Fleming, Alexander. 1929. On the Antibacterial
Action of Cultures of a Penicillium, with Special
Reference to Their Use in the Isolation of B.
jnflrunzae. British ]ournal of Experimental Pathology, Vol. 10, pages 22fS236.
WORKING WITH STAPHYLOCOCCUS
formed
in the mould
culture
and
which had diffused into the surroundvariants a number
of culture-plates
ing medium. It was found that broth
were set aside on the laboratory bench
and examined from time to time. In
in which the mould had been grown
at room temperature
for one or two
the examinations these plates were necweeks had acquired marked inhibitory,
essarily exposed to the air and they
bactericidal
and bacteriolytic
properbecame contaminated
with various mi2014-­‐01-­‐09 [email protected] ties to many of the more common
cro-organisms.
It was noticed
that
pathogenic bacteria.
around a large colony of a contaminating
mould
the staphylococcus
colonies became transparent
and were
CHARACTERS
OF THE MOULD
obviously undergoing
lysis.
Subcultures
of this mould
were
The
colony
appears
as a white
made and experiments conducted with
fluffy mass Lvhich rapidly
increases
a view to ascertaining
something
of
in s&e and after a few davs sporulates,
the properties of the bacteriolytic
subthe centre becoming
dark green and
stance
which
had evidently
been
later in old cultures darkens to almost
WHILE
5 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 6 1 2014-­‐01-­‐09 REVIEWS
As medical practice improves, the population of
immunologically vulnerable patients — the very young,
the very old, individuals who are taking immunosup(1940–1950)
pressive drugs or those who have immunosuppressive
• Gramicidin (peptide)
• Penicillin (β-lactam)
diseases — is increasing. Unfortunately, the frequency
• Neomycin (aminoglycoside)
of infection with opportunistic pathogens has also
Rifamycin
Salvarasan
• Streptomycin (aminoglycoside)
Linezolid
(ansamycin)
(arsenical)
(oxazolidinone)
• Cephalosporin (β-lactam)
increased. This has resulted in an increased frequency
of hospitalization, and hospitalization for longer
– periGramposi*va ods, with increased exposure to multidrug-resistant
– Gramnega*va pathogens that are present in healthcare settings.
In
1908
1932
1940
1950
1960
1962
2000
2003
the past, most pathogens resistant to multiple antibi(Anaeroba) otics were isolated from healthcare settings, in–
which
antibiotic use was prevalent. Now, however, MRSA is
Protonsil
(1950–1960)
Naladixic acid
Daptomycin
routinely isolated from the community and, worryingly,
(sulfonamide)
(quinolone)
(lipopeptide)
• Chloramphenicol (phenylpropanoid)
antibiotic resistance is associated with increased viru• Chlortetracycline (tetracycline)
– Kocker – runda • Polymyxin (lipopeptide)
lence12. Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae
• Erythromycin (macrolide)
(PRSP), a common pathogen of children, is also mainly
• Vancomycin (glycopeptide)
– Stava – avlånga 13
• Virginiamycin (streptogramin)
community-acquired .
These factors threaten the future continued clinical
The class of the antibiotic is shown in brackets.
use of antibiotics. Searching for new antibiotics or modifying existing chemical scaffolds will always be at best a
Wright. Nat Rev Microbiol 2007 temporary fix. What is it about antibiotic resistance, its
2014-­‐01-­‐09 [email protected] 7 2014-­‐01-­‐09 evolution
and origins that makes antibiotic
resistance
Although resistance has been a continuing problem inevitable? Sequencing microbial genomes, cataloguing
since antibiotics were introduced, it is the increase in known and emerging resistance in the environment
the number, diversity and range of resistant organisms and clinics, and biochemical approaches have begun to
that has become a huge clinical problem5. Some 50 years uncover the molecular origins of antibiotic resistance.
after the first clinical use of penicillin, which was the
harbinger of a new era in infectious disease medicine, Molecular mechanisms of antibiotic resistance
some infectious organisms such as multidrug-resistant An integrated network of antibiotic resistance eleAcinetobacter baumannii6 and Klebsiella pneumoniae7 ments in bacteria provides protection against chemical
are now virtually untreatable with currently available threats. In bacteria, the front line of this resistance system is the cell envelope. In Gram-negative bacteria this
antibiotics.
The multiply antibiotic resistant bacteria — the includes the outer membrane, which is composed of an
so-called superbugs — are now one of the most chal- asymmetric lipopolysaccharide-phospholipid bilayer,
lenging problems faced by modern medicine8,9. There and provides an effective physical barrier to the entry
are at least two classes of superbugs. The first class are of molecules (including many antibiotics) into the
well-known pathogens, many of which are classified cell. A cadre of outer-membrane spanning porins that
in the same genera and species as the normal human facilitate the entry of small molecules into cells also
commensal flora, but which have acquired antibi- passively excludes many antibiotics. In Gram-positive
otic resistance genes and frequently have increased bacteria the absence of an outer membrane results in
virulence 10. Former commensal organisms such as increased sensitivity to many antibiotics. Nonetheless,
meticillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), many Gram-positive bacteria, such as Mycobacteria
vancomycin-resistant enterococci (VRE), and drug- species14, can thwart the cytotoxic effects of antibiotics
resistant Escherichia coli fall into this class. The sec- through physiological defences. All bacterial genomes
ond class is opportunistic pathogens6,11, which are include genes that encode small molecule transport
frequently environmental in origin and generally only proteins — there are 591 such genes in E. coli, which
infect very sick or immunocompromised patients. comprise 13% of the genome15. A subset of these genes
Opportunistic pathogens include Pseudomonas aeru- encode proteins that mediate small molecule efflux.
Gram+ ginosa, Stenotrophomonas maltophilia, A. baumannii Many of these efflux systems, such as AcrAB/TolC16,
and Burkholderia cepacia. The bacterial opportun- are not selective for a specific class of antibiotic, but
ists are frequently intrinsically resistant to multiple can rid cells of various toxic compounds, thereby pro2014-­‐01-­‐09 [email protected] 9 innate resistance to antibiotics. Other
2014-­‐01-­‐09 viding
efflux
antibiotics.
Whether of commensal or environmental origin, systems are highly specific and can be triggered by
these resistant bacteria might have modified drug targets, exposure to antibiotics. Unlike the innate resistance
reduced the influx of antibiotics, exported antibiotics efflux proteins, the TetA efflux pump is selective for
through the expression of efflux pumps, or inactivated tetracycline antibiotics17. Expression of the tetA gene is
antibiotics through the expression of specific enzymes negatively regulated by TetR, a tetracycline-sensitive gene
to generate a ‘perfect storm’ of resistance features that regulator that stringently controls efflux pump expresSuperbug
renders superbugs untreatable with currently available sion18. The evidence for the association of resistance with
A bacterial pathogen that is
resistant to multiple antibiotics.
a loss of fitness is outlined in BOX 1.
antibiotics.
Basal bakteriologi Timeline | Antibiotic drug discovery
• Uppdelning u*från funk*on • Uppdelning u*från form 176 | MARCH 2007 | VOLUME 5
www.nature.com/reviews/micro
[email protected] 8 Gram-­‐ [email protected] 10 2 2014-­‐01-­‐09 Vik*ga bakterier Gramposi)va • Stafylokocker – Staphylococcus aurus • MRSA – Koagulasnega*va stafylokocker (KNS) • Streptokocker Vanliga an*bio*ka • Preparat • Användning/Spektrum • Biverkningar/Observanda Gramnega)va • Eshirichia coli (E. coli) • Klebsiella • Pseudomonas • Heamophilus • Meningokocker – Pneumokocker • Enterokocker • Clostridium difficile 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 11 2014-­‐01-­‐09 Penicillaskänsliga penicilliner 12 Penicillasstabila penicilliner • Bensylpenicillin (PcG) IV • Fenoxymetylpenicillin (PcV, Kåvepenin®) PO • Användning • Cloxacillin IV • Flukloxacillin PO • Användning – Infek*on orsakade av pneumokocker och streptokocker: sepsis, pneumoni, erysipelas, tonsillit, o*t – Infek*on orsakade av stafylokocker: sepsis, hud-­‐ och mjukdelsinfek*on • Biverkningar • Biverkningar – Allergi – Allergi 2014-­‐01-­‐09 [email protected] [email protected] 13 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 14 3 2014-­‐01-­‐09 Bredspektrumpenicilliner Cefalosporiner • Cefotaxim, Ceiazidim IV • Användning • Piperacillin (all*d i kombina*on med betalaktamashämmaren Tazobaktam) IV • Användning – Svår infek*on orsakade av flertalet gram -­‐posi*va och -­‐nega*va bakterier: bukinfek*on, nosokomial infek*on • Biverkningar – Svår infek*on orsakade av flertalet gram -­‐posi*va och -­‐nega*va bakterier: urinvägsinfek*on, svår pneumoni, nosokomial infek*on • Biverkningar – Allergi • Observanda – Allergi – Resistensdrivande 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 15 2014-­‐01-­‐09 Karbapenemer [email protected] 16 Linkosamider • Meropenem, Imipenem (i kombina*on med Cilasta*n) • Användning • Klindamycin IV och PO • Användning • Biverkningar • Biverkningar – Svåra infek*oner orsakade av flertalet gram -­‐posi*va och -­‐nega*va bakterier: bukinfek*on, svår pneumoni, nosokomial infek*on, infek*on med bakterier resistenta mot penicillier/cefalosporiner – Allergi – Infek*oner med gramposi*va bakterier när betalaktaman*bio*ka inte kan användas: pneumoni, hud-­‐ och mjukdelsinfek*oner – Clostridiuminfek*on • Observanda – Resistensdrivande 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 17 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 18 4 2014-­‐01-­‐09 Makrolider Kinoloner • Ciprofloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin IV och PO • Användning • Erytromycin, Azitromycin IV och PO • Användning – Infek*on med gramposi*va bakterier när betalaktaman*bio*ka inte kan användas: pneumoni – Infek*on med atypiska bakterier (mykoplasma, chlamydia, legionella): pneumoni, STD – Infek*on med gramnega*va bakterier: svår urinvägsinfek*on, bukinfek*on – Infek*on med atypiska bakterier (mykoplasma, chlamydia, legionella): pneumoni • Biverkningar • Observanda – Gastrointes*nala biverkningar, läkemedelsinterak*oner 2014-­‐01-­‐09 [email protected] – Resistensdrivande 19 2014-­‐01-­‐09 Aminoglykosider [email protected] 20 Glykopep*der • Vancomycin IV (PO endast vid clostridiuminfek*on) • Användning • Tobramycin, Gentamycin, Amicacin IV • Användning – Infek*on med gramnega*va bakterier: svår urinvägsinfek*on, sepsis – Infek*on med stafylokocker: sepsis – Infek*on med gramposi*va bakterier resistenta mot betalaktamer: sepsis med MRSA, KNS – Infek*on med gramposi*va bakterier där betalaktamer inte kan användas pga allergi • Biverkningar • Biverkningar – Njurspåverkan, hörsel-­‐ och balansskador – Njurspåverkan 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 21 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 22 5 2014-­‐01-­‐09 Nitroimidazoler Tetracykliner • Metronidazol IV PO • Användning • Doxycyklin PO (IV i undantagsfall) • Användning – Infek*on med anaeroba bakterier: bukinfek*oner, clostridiuminfek*on • Biverkningar – Infek*on med atypiska bakterier (mykoplasma, chlamydia): pneumoni, STD – Svår borreliainfek*on • Biverkningar – Neuropa* – Fototoxicitet 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 23 2014-­‐01-­‐09 Folsyraantagonister [email protected] 24 Hur vi använder an*bio*ka • Trimetoprim ± Sulfametoxazol IV PO • Användning • Vilken sort? • Vilken dos? • Vilken administra*onsväg? – Infek*on med gramposi*va och gramnega*va bakterier: svår urinvägsinfek*on när bakterien är säkert känslig för preparatet, pneumoni • Biverkningar – Njurpåverkan, neuropa* 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 25 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 27 6 2014-­‐01-­‐09 Principer för an*bio*kaval An*bio*kaval i prak*ken • Effekt mot påvisad eller sannolik patogen • Få biverkningar – låg toxicitet • Inte resistensdrivande (smalt spektrum) • Var har pa*enten sin infek*on? • Vilken bakterie orsakar infek*onen? – Om vi inte vet, vilken/vilka bakterier brukar orsaka dessa infek*oner? • Hur sjuk är pa*enten? • Är pa*enten allergisk mot något an*bio*kum? 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 28 2014-­‐01-­‐09 An*bio*kaval i prak*ken [email protected] 29 An*bio*kaval, exempel • Av tänkbara an*bio*ka, vilket är minst toxiskt? • Av tänkbara an*bio*ka, vilket är minst resistensdrivande? 2014-­‐01-­‐09 [email protected] • Sjukhusvårdkrävande pneumoni (lunginflamma*on) – Orsakas oiast av pneumokocker • Behandlas med Bensyl-­‐Pc (PcG) – Sällsynt med svår lunginflamma*on (hos i ö friska) som orsakas av bakterier som ej kan behandlas med PcG – PcG är ej resistensdrivande 30 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 31 7 2014-­‐01-­‐09 An*bio*kaval, exempel An*bio*kaval, exempel • Pyelonefrit (njurbäckeninflamma*on) • Pyelonefrit (njurbäckeninflamma*on) – Orsakas oiast av E. coli – Behandla(de)s med Cefalosporin – MEN, Cefalosporiner driver resistens hos gramnega*va bakterier – Orsakas oiast av E. coli – Behandlas nu oia med Aminoglykosid • Som inte driver resistensutveckling • MEN som har sämre biverkningsprofil – Bäpre för mänskligheten men sämre för den enskilda människan? 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 32 2014-­‐01-­‐09 An*bio*kaval, exempel – Orsakas oiast av pneumokocker, meningokocker, listeria – Som kan behandlas med PcG – MEN obehandlad meningit har mycket hög dödlighet – Alltså väljer man mycket bred behandling med Cefalosporin eller Karbapenem *lls man vet orsakande bakterie [email protected] 33 Hur vi använder an*bio*ka • Meningit (hjärnhinneinflamma*on) 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 34 • Vilken sort? • Vilken dos? • Vilken administra*onsväg? 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 35 8 2014-­‐01-­‐09 Effekt Farmakokine*k • Given an*bio*ka måste uppnå MIC på platsen för infek*onen – MIC – minimum inhibitory concentra*on – den lägsta koncentra*on som hindrar bakteriens *llväxt • Två olika grundprinciper för doseringsregim 1. Hög toppkoncentra*on •
För an*bio*ka med koncentra*onsberoende avdödning 2. Lång *d över MIC •
2014-­‐01-­‐09 [email protected] 36 2014-­‐01-­‐09 Farmakokine*k 37 • Hög toppkoncentra*on – Ju längre *d an*bio*kakoncentra*onen i infek*onshärden ligger över MIC (upp *ll en viss gräns) desto bäpre – Högre koncentra*oner ger inte bäpre effekt – Oiast lägre doser med korta intervall (3-­‐4 doser/
dygn) – Ex betalaktaman*bio*ka [email protected] [email protected] Farmakokine*k • Lång *d över MIC 2014-­‐01-­‐09 För an*bio*ka med *dsberoende avdödning – Ju högre an*bio*kakoncentra*on i infek*onshärden desto snabbare avdödning – Oiast högre doser med längre intervall (1 dos/
dygn) – Ex Aminoglykosider 38 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 39 9 2014-­‐01-­‐09 Dosering Hur vi använder an*bio*ka • Doseringen styrs av • Vilken sort? • Vilken dos? • Vilken administra*onsväg? – Infek*onens svårighetsgrad – Pa*entens storlek • Förändrad distribu*onsvolym vid svåra infek*oner – Pa*entens immunförsvar – Pa*entens förmåga ap eliminera läkemedlet • Via njurarna • Via levern 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 40 2014-­‐01-­‐09 Administra*onsväg • An*bio*ka med god oral bio*llgänglighet – Hur sjuk pa*enten är – Hur väl läkemedlet absorberas från tarmen – Hur väl pa*entens tarm kan absorbera läkemedlet – Sociala/ekonomiska faktorer [email protected] 41 Administra*onsväg • Val av administra*onsväg styrs av 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 42 – Doxycyklin – Trim-­‐Sulfa – Kinoloner – Klindamycin – Metronidazol 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 43 10 2014-­‐01-­‐09 Administra*onsväg Riktlinjer för empirisk
antibiotikabehandling av
akuta infektioner
• An*bio*ka med sämre och/eller varierande oral bio*llgänglighet 2013/2014
– Betalaktaman*bio*ka Syften:
Adekvat initialt antibiotikaval ur terapeutisk och
ekologisk synvinkel
• Penicilliner finns PO (PcV, Flukloxacillin) men mindre potenta än IV • Cefalosporiner/Karbapenemer i prak*ken endast IV Minskad onödig användning av antibiotika,
speciellt cefalosporiner och kinoloner, pga
risk för selektion av resistenta bakterier
• An*bio*ka med obefintlig oral bio*llgänglighet – Aminoglykosider – Vancomycin • Ges PO mot clostridieinfek*on 2014-­‐01-­‐09 SU-Strama ansvarar för innehållet i denna folder.
För kontaktuppgifter se intranätet
[email protected] Behandling
Inj Bensyl-Pc 1-3g x 3
T Kåvepenin 1g x 3
(KOL: T Amimox 500mg x 3)
K Ery-Max 250mg 2 x 2
alt. K Clindamycin 300mg x 3
(KOL: T Doxyferm 100mg x 1)
Inf Nebcina 4,5mg/kg x 1
alt. Inj Cefotaxim 1g x 3
Inf Nebcina 4,5mg/kg x 1
Inj Bensyl-Pc 1-3g x 3
Inf Clindamycin 300-600mg x 3
T Kåvepenin 1g x 3
K Clindamycin 300mg x 3
Inf Cloxacillin 2g x 3
Inf Clindamycin 300-600mg x 3
T Heracillin 1g x 3
K Clindamycin 300mg x 3
Bukinfektion
Inj Piperacillin/Tazobactam
4g x 3
Inf Clindamycin 600mg x 3 och
Bakteriell
meningit
Inj Cefotaxim 3g x 4 och
Inj Doktacillin 3g x 4
alt. Inf Meropenem 2g x 3
Kontakta infektionsjour
Svår bakteriell
infektion med
oklart fokus
Inj Bensyl-Pc 3g x 3 och
Inf Nebcina 4,5mg/kg x 1
alt. Inj Cefotaxim 1g x 3
Inf Clindamycin 600mg x 3 och
Inf Nebcina 4,5mg/kg x 1
Svår sepsis/
septisk chock
Inj Piperacillin/Tazobactam
4g x 4 och
Inf Nebcina 5-7mg/kg x 1
Pyelonefrit/
febril UVI
2014-­‐01-­‐09 [email protected] 45 Resistensutveckling Erysipelas
Hud- och
mjukdelsinfektion
2014-­‐01-­‐09 Behandling vid
penicillinallergi
Inf Abboticin 1g x 3
alt. Inf Clindamycin
300-600mg x 3
Pneumoni
44 Penicillin G Andel S. aureus R för PcG • 1942 Första användningen på människa • 1943 (våren) *llverkas 240g • 1943 (hösten) *llverkas 12kg • 1945 *llverkas 400kg/mån •
•
•
•
1944
1946
1947
1948
12% 14% 38% 58% Inf Clindamycin 600mg x 3 och
Inf Nebcina 5-7mg/kg x 1 och
Notera
[email protected] Doserna gäller patienter med normal njurfunktion.
Koncentrationsbestämning av Nebcina (tobramycin) enligt nästa sida.
T Doxyferm 200mg första dygnet
Behandlingstid:
Pneumoni 7 d. Exacerbation KOL 5 d. Febril UVI kvinna 7 d, man 14 d.
Erysipelas 10 d. Hud- och mjukdelsinfektion 7-10 d.
46 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 48 11 2014-­‐01-­‐09 Resistensförkor*ngar ESBL • MRSA – Me*cillin-­‐resistent Staphylococcus aureus, Stafylokocker som är resistenta mot samtliga betalaktaman*bio*ka • VRE – Vancomycin-­‐resistenta Enterokocker • PRP – Penicillin-­‐resistenta Pneumokocker • Extended-­‐Spectrum Betalactamases – Grupp av enzym som bryter ner Cefalosporiner +/-­‐
Penicilliner – Oia kopplad resistens mot Kinoloner, Aminoglykosider – Bildas av gramnega*va bakterier • E. coli • Klebsiella • ESBL 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 49 ESBL 2014-­‐01-­‐09 2006 [email protected] 50 Andel E. coli resistenta mot cefalosporiner 2012 • Varför är EBSL-­‐bildande bakterier ep större hot än andra resistenta bakterier? – Bakterier som orsakar vanliga men också livsfarliga infek*oner • E. coli vanligaste sepsisbakterien – Snabb spridning 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 51 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 52 12 2014-­‐01-­‐09 ESBL ESBL • Vad gör vi? • Varför är EBSL-­‐bildande bakterier ep större hot än andra resistenta bakterier? – Resistens mot allt fler preparat • Ökad användning av Karbapenemer leder ger ökande karbapenemresistens – ESBLCARBA – med mycket få eller inga behandlingsalterna*v – Mycket få nya an*bio*ka med effekt mot gramnega*va bakterier i pipeline – Minskar anibio*kabehovet genom ap minska vårdrelaterade infek*oner – Förbäprad vårdhygien för ap minska smipspridningen inom sjukhus – Förbäprar diagnos*ken för ap snabbare kunna byta *ll an*bio*kum med smalt spektrum – Minskar användningen av preparat som selekterar fram ESBL-­‐bildande bakterier • Cefalosporiner, Kinoloner 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 53 2014-­‐01-­‐09 [email protected] 54 13
