Behandlingsrekommendation
Handläggning av Cytomegalvirusinfektioner
Rekommendationer
Nedanstående rekommendation utarbetades vid ett expertmöte som anordnades den 20 mars 2001
av Läkemedelsverket i samarbete med Referensgruppen för Antiviral terapi (RAV). För utförlig
information inom respektive område hänvisas till bakgrundsdokumentationen.
I. Bakgrund
Flertalet människor smittas med cytomegalvirus (CMV) under uppväxtåren. I länder och miljöer
med hög hygien är primärinfektion vanligt även hos vuxna. De flesta infektioner är subkliniska eller
ger upphov till okarakteristisk febersjukdom. Virus etablerar livslång latens efter primärinfektionen.
Reaktiverade CMV-infektioner och sannolikt även reinfektioner är vanligt förekommande och
förlöper som regel utan symtom. Hos immunsupprimerade patienter och hos barn som smittas av
modern under graviditeten har CMV stor medicinsk betydelse, eftersom sjukdomar av varierande
svårighetsgrad ses vid både primära och reaktiverade infektioner.
Idag finns ett ökat utbud av antivirala medel mot CMV. Diagnostik, behandling och monitorering av
behandlingen är komplex och behovet av riktlinjer är därför stort.
II. Etiologi och epidemiologi
CMV (humant herpesvirus 5) är ett beta-herpesvirus. Herpesvirus är höljeförsedda DNA virus som
etablerar livslång latens efter infektion. Många olika cellslag kan infekteras av CMV och latent virus
härbärgeras sannolikt i makrofager och monocyter. CMV-genomet är cirka 250 000 baspar stort
och kodar för över 200 proteiner. Virus inaktiveras lätt och är därför känsligt för bland annat
provtransport.
Prevalensen av CMV-antikroppar hos befolkningen varierar mellan olika länder, samhällsklasser och
åldersgrupper. Variationen anges från 50 till 95%. I Sverige har 30-40% av barn vid ett års ålder
antikroppar mot CMV, medan motsvarande siffra för fertila kvinnor/medelålders och äldre personer
(>60 år) är 70% respektive 80%. Kongenital CMV-infektion är vanligt förekommande. I Sverige
beräknas årligen ungefär 1/200 barn, det vill säga cirka 500 barn totalt, födas med kongenital
CMV-infektion.
CMV smittar via olika kroppsvätskor såsom urin, saliv, sädesvätska, cervix-sekret och bröstmjölk.
Närkontakt krävs för smittöverföring. Andra viktiga smittvägar är via blodtransfusion och
organtransplantation. Mor-till-barn smitta kan ske såväl under graviditet som vid förlossning och
amning. Hos kongenitalt och postnatalt CMV-infekterade barn, liksom hos immunsupprimerade
individer, kan virusutsöndring pågå under flera år, men smittrisken till omgivningen är låg om god
handhygien upprätthålles. Efter puberteten dominerar sannolikt sexuellt överförd smitta.
III. Klinik
Perinatal CMV-infektion – smitta från mor till barn
Symtombilden vid CMV-infektion hos den gravida kvinnan skiljer sig inte från den som ses hos i
övrigt friska vuxna personer (se nedan). Både primär och sekundär (reaktivering eller reinfektion)
maternell infektion kan överföras till barnet under hela graviditeten. Störst risk för transplacentär
smittöverföring till fostret/barnet föreligger om modern får en primär CMV-infektion. Risken anges
då vara cirka 30-40%. Vid sekundärinfektion är risken betydligt mindre, cirka 1-3%, sannolikt till
följd av moderns preexisterande immunsvar. Risken för allvarliga skador är sannolikt störst tidigt
under graviditeten, men svårighetsgraden av CMV-infektionen hos barnet kan ej helt relateras till
tidpunkten för smittöverföringen.
Smitta till barnet via sekret i förlossningskanalen, eller post partum via bröstmjölk, ger sällan
några symtom/skador förutom vid extrem prematuritet hos barnet. Tio till 15% av kongenitalt
CMV-infekterade barn har lindriga till svåra symtom i nyföddhetsperioden. De kliniska
manifestationerna innefattar prematur-födsel, tillväxthämning, cerebrala skador med förkalkningar
samt generaliserad infektion med hepatosplenomegali, ikterus, hudblödningar och trombocytopeni.
Mera ovanligt är ögonengagemang och mikrocefali. En betydande andel (cirka 20% i ett svenskt
material, mer än 50% i en amerikansk undersökning) av de neonatalt symtomatiska barnen får
permanenta skador. Kvarstående neurologiska skador inkluderar sensorineural hörselnedsättning,
synnedsättning, cerebral pares, mental retardation, autism och epilepsi, i kombination eller som
enskild funktionsnedsättning.
Hos majoriteten (85-90%) av CMV-infekterade nyfödda barn förlöper den kongenitala infektionen
asymtomatiskt och har som regel en god långtidsprognos. I uppföljningsmaterial från USA
utvecklade dock 7% av de asymtomatiskt infekterade barnen en hörselskada. Isolerad hörselskada
och neurologiska störningar av olika svårighetsgrad har i en svensk långtidsstudie beskrivits hos
cirka 10% av barnen.
CMV-infektioner har visats vara den främsta enskilda orsaken till sensorineural hörselnedsättning
hos barn och tonåringar.
Prevention
Vid blodtransfusion till gravid kvinna skall endast filtrerat blod ges för att minska risken för
kongenital infektion. För närvarande diskuteras hur bröstmjölkssmitta av prematurfödda skall
förebyggas. Mjölk från CMV-IgG negativ moder, alternativt frystinad bröstmjölk från CMV-IgG
positiv moder, rekommenderas i Sverige till prematura barn (<32 veckor). Serologisk testning av
mödrar utförs sällan, men den mjölk som ges är oftast fryst och tinad. Mjölk från
bröstmjölksbanker pastöriseras alltid. Misstanke om kvarstående smittrisk efter frystining
undersöks för närvarande och rekommendationen kan komma att omprövas i detta avseende.
För daghems/sjukvårdspersonal som ständigt kommer i kontakt med barn som utsöndrar CMV skall
vikten av god handhygien framhållas. Detta bör ytterligare inskärpas vid graviditet hos personal
som arbetar med barn med känd CMV-utsöndring. Serologisk undersökning eller omplacering på
arbetsplatsen av smittskyddsskäl är ej befogat.
CMV-infektion hos immunkompetenta patienter
Primärinfektion med CMV hos immunkompetenta patienter förlöper vanligen subkliniskt och ger
sällan påtagliga symtom. Vid symtomgivande CMV-infektion är långdragen feber (en till fem
veckor, i undantagsfall längre) det dominerande symtomet, ibland tillsammans med diffus led- och
muskelvärk samt trötthet. Ovanliga komplikationer är meningoencefalit, myokardit, enterokolit,
interstitiell pneumoni och Guillain-Barrés syndrom.
Laboratoriemässigt ses ofta leverpåverkan och lymfocytos med atypiska lymfocyter. Totalantalet
vita blodkroppar kan variera från leukopeni, särskilt tidigt i sjukdomsförloppet, till måttlig
leukocytos. Ibland förekommer trombocytopeni och anemi. Bilden liknar EBV-orsakad
mononukleos, men tonsillit och uttalad lymfadenopati är ovanligt förekommande vid CMV-infektion.
CMV-infektion hos transplantationspatienter
CMV har varit en av de viktigaste infektionerna efter allogen stamcells- (benmärgs-)
transplantation. Under 1980-talet dog 5-15% av transplanterade patienter i CMV. Under det
senaste decenniet har stora framsteg gjorts och dödligheten hos så kallade låg-risk patienter har
sjunkit till under 1%. Under samma tid har dock nya kategorier av patienter blivit aktuella för
stamcellstransplantation. Nya metoder har även introducerats, framförallt användning av
alternativa donatorer, det vill säga andra än HLA-identiska syskon. Dessa patienter har ökad risk
för CMV-sjukdom och dödligheten i CMV-sjukdom är fortfarande närmare 10%.
Risken för CMV-sjukdom hos organtransplanterade patienter beror på vilken typ av transplantation
som utförs (se nedan). Generellt kan sägas att transplantation av organ från seropositiva donatorer
till seronegativa patienter innebär den högsta risken för CMV-infektion och sjukdom hos
organtransplanterade patienter. Det är dock idag ovanligt med dödsfall direkt orsakade av CMVinfektion i denna patientgrupp, men en betydande morbiditet föreligger.
Den viktigaste kliniska manifestationen av CMV är pneumonit, men även gastroenterit, hepatit,
encefalit och retinit förekommer. Därutöver ses en klinisk bild med feber tillsammans med
benmärgshämning (så kallade CMV-syndrom) framför allt i samband med primär CMV-infektion hos
organtransplanterade patienter. Detta tillstånd är dock inte specifikt för CMV utan kan orsakas av
ett flertal andra organismer.
Sannolikt har indirekta effekter av CMV hos transplantationspatienter, såsom CMV-utlöst
immunosuppression, stor betydelse med ökade risker för andra infektioner som följd. CMV anses
även ha en roll i utvecklingen av arterioskleros och organskada (rejektion) efter
organtransplantation. Ytterligare studier är angelägna.
CMV-infektion hos HIV-infekterade
Retinit är den vanligaste manifestationen av CMV hos HIV-infekterade patienter. Sedan högaktiv
antiretroviral terapi (HAART) introducerades 1996 har incidensen av CMV-retinit sjunkit betydligt
då den i stort sett enbart förekommer hos patienter med CD4 T-cellstal under 50 x 106/L blod. De
senaste två åren har endast en handfull patienter med CMV-retinit diagnostiserats i Sverige.
CMV-retinit är en härdformig, inflammatorisk sjukdom i näthinnan med atrofi utan smärta eller
tecken till vitrit. Perifer lokalisation är vanligast med diskreta symtom i form av grumlingar.
Synfältspåverkan/bortfall uppkommer vid centralt engagemang av retina. CMV-infektionen leder
obehandlad till irreversibla retinaskador med blindhet som följd.
Övriga manifestationer av CMV vid HIV-infektion är mindre vanliga, till exempel är pneumonit
extremt sällsynt. Långdragen, oklar feber kan vara uttryck för en CMV-viremi. Gastrointestinal
CMV-infektion kan ge upphov till esofagit och kolit. Engagemang av nervsystemet kan yttra sig
som encefalit, myelit, polyradikulit och polyneuropati. Även adrenalit har associerats med CMVinfektion.
IV. Diagnostik
Tillgängliga tester
Det finns många olika typer av tester för att påvisa aktuell eller genomgången CMV-infektion
(Faktaruta 1). Testval beror på frågeställning och patientkategori. Hos immunsupprimerade
patienter föreligger ett stort behov av snabbdiagnostik, och numera används mestadels
nukleinsyraamplifiering (nucleic acid amplifikation test; NAAT) såsom polymerase chain reaktion
(PCR) för diagnostik av CMV-infektion. Förutom vissa antikroppstester utförs CMV-diagnostik
enbart vid virologiska laboratorier. Testerna är ackrediterade eller kvalitetssäkrade, men det finns
ett behov av att harmonisera svarsrutinerna.
Fakaruta 1. Diagnostiska test för CMV
Komponent*
Undersöknings-
Vanliga metoder i
material (system*)
Sverige
Indikationer
Prestanda
Tidsåtgång på
lab,
minimum
Antikroppar
Serum, plasma
(IgG, IgM, IgA)
Enzyme-linked
Påvisande av genomgången Hög sensitivitet och
2 timmar - 1
Immunosorbent assay
infektion
dygn
(ELISA, EIA)
specificitet vid immunitetsundersökningar
Diagnostik av pågående
Indirekt
infektion hos immunfriska
Immunfluorescens (IF)
CMV IgM kan ibland vara
ospecifikt positivt
CMV-antikroppar kan ses
1-3 veckor efter
primärinfektion
Infektiöst virus
Urin,
Odling på cellkultur
Påvisande av infektiöst
inklusive snabbodling med
nasofarynxsekret,
antigendetektion
sputum, bronklavage,
Rel låg sensitivitet
3 dagar - 8
eftersom virus lätt
veckor
virus; nödvändigt för
inaktiveras under transport
fenotypisk
mm
resistensbestämning
saliv, heparinblod,
Hög specificitet
biopsimaterial
Virusantigen
EDTA, heparinblod
(leukocyter),
IF eller andra
Snabbdiagnostik av
Låg sensitivitet för
antikroppsbaserade
virusförekomst
viruspåvisning men hög
detektionsmetoder
specificitet för CMVorsakad sjukdom
2 timmar
nasofarynxsekret,
sputum, bronklavage,
biopsimaterial
Virusgenom
EDTA-blod
(Påvisning med
Polymerase chain reaction
Monitorering av
Mycket hög sensitivitet;
(PCR); Kvantitativ PCR
transplanta-
negativt fynd uteslutet
med realtidsteknik
tionspatienter,
infektion.
amplifikations-
(leukocyter), serum,
metoder; nucelic
likvor, urin,
likvordiagnostik, intrauterin
acid amplification
amnionvätska
diagnostik av fetal infektion
Låg specificitet för CMV-
Behandlings-
orsakad sjukdom
test, NAAT)
nasofarynxsekret,
monitorering
sputum, bronklavage,
Allmänna behov av extremt
biopsimaterial
känslig viruspåvisning
Virusgenom
Celler från blod eller
(Påvisning med
biopsimaterial
hybridiseringstekniker)
*Benämning enligt IUPAC-kod
In situ hybridisering
Cellulär lokalisation av
Relativt låg sensitivitet,
infektion önskvärd
specialundersökning
½-2 dagar
2-5 dagar
Diagnostiska test för CMV
Diagnostik vid kongenital CMV-infektion
Prenatal (fetal) CMV-diagnostik kan utföras på amnionvätska med nukleinsyrapåvisning och virusisolering. Sådan undersökning kan diskuteras om modern har en säkerställd primär CMV-infektion.
Vid neonatal diagnostik rekommenderas i första hand NAAT på urin och/eller virusodling. Påvisande
av CMV hos barnet inom två till tre veckor efter förlossning talar för en kongenital infektion, men
exakt tidsgräns är svår att definiera. Vid positivt fynd av CMV i urin utförs även bekräftande test i
serum med antikroppspåvisning, virusisolering och upprepad NAAT. Om fråga om kongenital CMVinfektion uppkommer när barnet blivit äldre än två till tre veckor kan NAAT med PCR på PKU-lapp
göras. Skriftligt tillstånd från vårdnadshavarna fordras för sådan analys.
Primär CMV-infektion hos modern diagnostiseras genom jämförelse av IgG-nivåer i akut- och
konvalescentprov, alternativt i prov som tagits i tidig graviditet "rubellaprov" och nytaget prov,
samt med IgM-test. Test avseende IgG-antikropparnas aviditet har rapporterats vara ett värdefullt
komplement, men utförs för närvarande endast på speciallaboratorium. Vid kliniska eller
serologiska tecken på aktuell primär infektion kan NAAT på akutserum konfirmera den serologiska
diagnosen.
Reaktiverad infektion hos modern är svår att diagnostisera. Kontakt med viruslaboratorium
rekommenderas, eftersom strikta riktlinjer för diagnostik inte kan ges.
Diagnostik hos immunkompetenta personer
Tidigare genomgången CMV-infektion fastställs tillförlitligt med IgG-serologi. Primär CMV-infektion
diagnostiseras i första hand genom serologisk påvisning av specifika IgM-antikroppar. Påvisande av
IgG-serokonversion eller säkerställd IgG-titerstegring ger säkrast diagnos, men kräver att
uppföljningsprov tas efter två till tre veckor. Även IgM-antikroppar kan ibland påvisas först ett par
veckor efter insjuknandet. CMV-infektion i CNS diagnostiseras genom nukleinsyrapåvisning i likvor,
medan infektioner i andra lokalisationer kräver biopsimaterial från aktuellt organ eller annat
lämpligt provmaterial. Resultat, i synnerhet med NAAT på biopsimaterial, bör tolkas med
försiktighet, eftersom förekomst av virus-DNA i organ inte alltid är liktydigt med att CMV orsakar
de aktuella symtomen
Diagnostik hos organ- och stamcellstransplanterade
Hos transplanterade och andra immunsupprimerade är det viktigt att ha en genomtänkt strategi för
diagnostik och monitorering av CMV-infektion. CMV-antikroppsstatus hos donator och mottagare
ska alltid bestämmas före organ- och stamcellstransplantation. CMV-infektion efter transplantation
monitoreras och diagnostiseras i första hand med NAAT, medan övriga tester såsom virusisolering
och antigenpåvisning kan vara alternativ. För NAAT används i dag både kvantitativa och kvalitativa
tester, men de förstnämnda kommer sannolikt inom kort att bli förhärskande. Framför allt vikten
av att få ett snabbt analyssvar före insättande av antiviral terapi har medfört att virusisolering idag
ersatts med de betydligt snabbare och känsligare metoderna med genomamplifiering.
Virusisolering är dock nödvändig om resistensbestämning mot antivirala medel är indicerat.
För CMV-diagnostik hos transplantationspatienter rekommenderas NAAT på blod. Studier saknas
beträffande diagnostik av CMV hos andra grupper av immunsupprimerade patienter, men serologi
eller NAAT kan vara aktuella tester beroende på patientgrupp. För organtransplanterade patienter
kan även PCR på plasma eller serum ge tillräcklig känslighet. För andra immunsupprimerade såsom
cytostatikabehandlade patienter är serologi ofta tillräckligt, men behöver ibland kompletteras med
NAAT på leukocyter eller helblod.
Följande definitioner bör användas vid diagnostik av CMV-sjukdom hos transplantationspatienter:
Pneumonit
Påvisande av CMV i bronkoalveolär lavagevätska (BAL), i borstprov vid BAL eller
av typiska CMV-infekterade celler i biopsi från lungvävnad krävs. Virusisolering
med "shell-vial" teknik ("snabbisolering") har högre positivt prediktivt värde,
men tar längre tid och görs på få laboratorier. Påvisande av CMV-antigen i
lungmakrofager har låg sensitivitet, men ett positivt fynd talar starkt för CMVorsakad pneumonit. Cytologisk undersökning av BAL-celler, gärna kombinerad
med antigen detektion eller nukleinsyrehybridisering, kan också vara av värde.
Enbart positivt NAAT på celler från BAL räcker ej för diagnos, eftersom virusDNA ofta kan påvisas, oavsett om patienten har CMV-pneumonit eller ej. Ett
positivt NAAT på BAL-vätska har ett lågt positivt prediktivt värde, medan ett
negativt fynd utesluter aktuell CMV-infektion.
Hepatit
Positiv virusisolering, CMV-antigen eller typiska CMV-infekterade celler påvisade
i leverbiopsi krävs. Enbart positivt NAAT på leverbiopsi räcker ej för diagnos.
Gastroenterit
Positiv virusisolering, CMV-antigen eller typiska CMV-infekterade celler påvisade
i mag/tarmbiopsi från inflammerat område eller sår krävs. Enbart positivt NAAT
på biopsi räcker ej för diagnos.
Encefalit
Positivt NAAT eller virusisolering på liquor.
Retinit
Klinisk diagnos med oftalmoskopi.
Diagnostik hos HIV-infekterade patienter
HIV-infekterade patienter som idag drabbas av CMV-retinit har låga CD4 T-cellstal och en oftast
sedan tidigare odiagnostiserad HIV-infektion eller behandlingssvikt på antiretroviral terapi CMVretinit diagnostiseras kliniskt med oftalmologisk undersökning. Patienter med CD4 T-celler under
50 x 106/L bör kontrolleras av ögonläkare cirka en gång per månad medan screening för annan
CMV-sjukdom hos HIV-patienter ej rekommenderas.
Andra CMV-orsakade sjukdomar än retinit kan ses vid något högre CD4 T-cellstal. Dessa
diagnostiseras i första hand med NAAT på prov från affekterat organ såsom lever och tarm.
Undersökning av biopsimaterial med bland annat identifiering av CMV-inklusionskroppar kan också
vara av värde. För diagnostik av gastrointestinal infektion rekommenderas skopi med biopsi för
histologisk bedömning. CMV-adrenalit kan förekomma hos patienter med avancerad immundefekt
och är oftast ej symtomgivande. Diagnosen ställs indirekt genom tecken på sviktande
binjurebarksfunktion.
Påvisande av virus-DNA i likvor talar för CMV-sjukdom i CNS. Fynd av CMV-DNA i blod är av mera
oklar signifikans, men kan möjligen bli av diagnostisk nytta när kvantitativa metoder finns
tillgängliga. Serologisk undersökning är sällan av diagnostiskt värde hos HIV-infekterade patienter.
V. Antivirala medel
Tre antivirala medel, ganciklovir, foskarnet och cidofovir används idag vid systemisk behandling av
CMV-infektioner. Ett fjärde preparat, fomivirsen är endast indicerad vid lokal behandling av CMVretinit. Utöver dessa medel kan aciklovir och dess prodrug valaciklovir användas som profylax.
Valganciklovir är en prodrug som har utvecklats för att förbättra ganciklovirs perorala
biotillgänglighet och kommer sannolikt att finnas tillgänglig inom en snar framtid.
Faktaruta 2. Antivirala substanser med effekt mot CMV
Generiskt namn
aciklovir och valaciklovir
ganciklovir
cidofovir
foscarnet
fomivirsen
Cymevene
Vistide
Foscavir
Vitravene
(galganciklovir)
Produktnamn
Zovirax, Valtrex, Geavir,
Aciklovir
Verknings-
polymeras-
polymeras-
polymeras-
polymeras-
translations-
mekanism
hämmare
hämmare
hämmare
hämmare
hämmare (antisens)
(nukleosidanalog)
(nukleosidanalog)
(nukleotidanalog)
oligonukleotid
(pyrofosfatanalog)
Administra-
intravenöst
intravenöst
tionsväg
per oralt
peroralt
Eliminering
90% renalt
intravenöst
intravitrialt
(intravitrialt)
renalt
renalt
intravenöst
intravitrialt
renalt
kombination av
vävnadsdistribu-
10% levermetabolism
tion, metabolism och
diffusion från
glaskroppen
Viktiga
njurfunktionsned-
benmärgs-
njurfunktions-
biverkningar
sättning
suppression
nedsättning
CNS
njurfunktions-
njurfunktionsnedsättning
nedsättning
elektrolytrubbningar
okulära biverkningar
Nukleosidanalogerna hämmar replikation av CMV genom effekter på det virala DNA polymeraset.
Ganciklovir måste fosforyleras av ett protein som kodas av UL97-genen i CMV. Fomivirsen är en
antisens-oligonukleotid som är komplementär till messenger-RNA från en essentiell region
(Immediate Early Region 2) av CMV. Genom blockering av translationen av detta regulatoriska
protein förhindras virusreplikationen.
Biverkningar
Aciklovir/valaciklovir: Frekvensen allvarliga biverkningar är låg. Risken för CNS-biverkningar hos
patienter med nedsatt njurfunktion måste dock beaktas.
Ganciklovir: Risken för neutropeni varierar mellan olika patientgrupper. Patienter som genomgått
stamcellstransplantation (SCT) löper stor risk för allvarlig neutropeni som är associerad med hög
mortalitet (evidensgrad 2a). Risken för neutropeni är betydligt lägre hos organtransplanterade
patienter.
Foscarnet: Risk för njurpåverkan. Denna risk kan reduceras genom dosering utifrån njurfunktionen
och hydrering. Kontroll av serumelektrolyter är viktigt.
Cidofovir: Risk för njurpåverkan. Samtidig hydrering och behandling med probenecid är viktigt för
att minska risken för tubulära njurskador.
Resistensutveckling
Behandlingssvikt kan bero på bristande följsamhet, otillräcklig läkemedelskoncentration eller
nedsatt känslighet hos virus för läkemedlet i fråga.
Resistensutveckling finns dokumenterad för samtliga CMV-läkemedel som är registrerade för
systemisk behandling. Risken är störst vid långvarig behandling av immunsupprimerade patienter.
I kliniska studier har efter sex månaders ganciklovirbehandling resistens påvisats hos drygt 10%
av behandlade patienter. Behandlingsregimen och doseringen var dock inte enhetlig i dessa
studier. Resistens mot ganciklovir orsakas i 95% av fallen av mutationer i kinasgenen, UL97, vilket
oftast också leder till korsresistens mot aciklovir. Mutationerna i UL97-genen är väl
karaktäriserade, relativt lätta att påvisa och utvecklas ofta gradvis. Om ganciklovirbehandlingen
fortsätts kan mutationer uppträda även i polymerasgenen. Resistens mot cidofovir och foscarnet
samt 5% av resistensen mot ganciklovir beror på mutationer i polymerasgenen. Samtliga
mutationer som leder till cidofovir-resistens ger korsresistens mot ganciklovir. Hittills har endast en
mutation påvisats som medför multiresistens mot såväl foscarnet som ganciklovir och cidofovir.
Det är oklart om resistensutveckling påverkar CMVs virulens.
Antiviral känslighetsbestämning
För antiviral känslighetsbestämning kan feno- och genotypiska test användas. Med fenotypiska test
påvisas den dos av läkemedlet som hämmar virusförökning till 50% (IC50). Fenotypiska test är
svåra att standardisera och utförs i Sverige enbart på Smittskyddsinstitutet (SMI). Dessa tester
rekommenderas för närvarande. inte för rutinmässigt kliniskt bruk, men kan vara indicerade i
specialfall (utförs efter diskussion med ansvarig läkare på SMI).
Med genotypiska tester, såsom DNA-sekvensering eller annan molekylärbiologisk metod, påvisas
resistensmutationer i UL97-genen och polymerasgenen. Analys av mutationer i UL97-genen kan
övervägas hos patienter som uppvisar tecken på resistens mot aciklovir, valaciklovir eller
ganciklovir i form av höga virusnivåer trots behandling. Flera svenska viruslaboratorier erbjuder
analys av UL97-mutationer som en rutintest, medan mutationer i polymerasgenen för närvarande
enbart analyseras i forskningssyfte på SMI. Bedömningen av analysresultatet är komplicerad och
bör göras i nära samarbete mellan kliniker och virolog. Vid tecken på resistens mot foscarnet och
cidofovir kan analys av mutationer i polymerasgenen utföras efter diskussion med ansvarig läkare
på SMI.
Koncentrationsbestämning
Rutinmässig koncentrationsbestämning av antivirala medel i plasma erbjuds för aciklovir, en
aciklovir-metabolit (CMMG) och ganciklovir, medan koncentrationsbestämning av foscarnet och
cidofovir för närvarande inte utförs i Sverige. Prov för koncentrationsbestämning bör tas
omedelbart före och en timme efter intravenös läkemedelsadministration. Indikation för
koncentrationsbestämning av aciklovir är kraftigt nedsatt njurfunktion och misstanke om CNSbiverkningar. Koncentrationsbestämning av ganciklovir utförs inom ramen för forskningsprojekt,
vid intoxikationsfrågeställning och vid behandlingssvikt. Resultaten är dock svårtolkade eftersom
kunskap om terapeutiskt intervall/nivå saknas. Stora avvikelser från de koncentrationer som
normalt uppnås kan dock utgöra grund för dosjustering.
VI. Behandling och profylax
Behandling av kongenitala infektioner
Det finns för närvande inte underlag för rekommendation av antiviral behandling till ett barn med
symtomgivande kongenital CMV-infektion. Data från en fas II-studie (NIAID, USA) med sex
veckors intravenös ganciklovirbehandling av spädbarn med CNS-symtom har visat att hörseln
stabiliserades/förbättrades hos 15% av barnen vid sex månaders ålder (evidensgrad 2a,
rekommendationsgrad B). En randomiserad placebokontrollerad fas III-studie pågår. Preliminära
data tyder på liknande resultat. Man såg dock inga positiva effekter av behandlingen på mortalitet
eller hematologiska och hepatologiska parametrar.
Screening av gravida och nyfödda anses för närvarande ej meningsfull, men kan bli aktuell när
effektiv terapi och/eller markörer för barnets framtida prognos finns tillgängliga.
Data beträffande epidemiologi, smittspridning och incidens av CMV-infektion samt betydelsen av
kongenital infektion i vårt land härrör i många fall från studier utförda på 1980-talet och ytterligare
studier är angelägna.
Behandling av infektioner hos immunkompetenta patienter
Det är mycket ovanligt att immunkompetenta individer med symtomatisk CMV-infektion behöver
behandlas med antivirala medel. Detta gäller även gravida kvinnor. I sällsynta fall med allvarlig
sjukdomsbild kan behandling vara indicerad och då i första hand med ganciklovir intravenöst. Ett
problem med tillgängliga antivirala medel är risken för teratogenicitet. Gravida kvinnor bör därför
endast behandlas om de är svårt sjuka (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D).
Huruvida risken för skador hos fostret/barnet kan reduceras genom antiviral behandling av modern
under graviditeten, eller av det nyfödda barnet postpartum, är ännu ej klarlagt.
Primär CMV-infektion under tidig graviditet utgör ingen klar abortindikation. Riskerna och vidare
åtgärder bör i varje enskilt fall diskuteras med föräldrarna. Kunskapsutvecklingen inom området är
snabb varför samråd med obstetriker, infektions- eller barnläkare som har erfarenhet inom CMVområdet rekommenderas.
Behandling och profylax av transplanterade och immunsupprimerade patienter
Eftersom CMV är en av de viktigaste infektionerna hos transplantationspatienter och orsakar såväl
död som betydelsefulla organmanifestationer är det viktigt att det finns en väl genomtänkt,
förebyggande strategi mot CMV-sjukdom för alla patienter. Denna kan innebära generell profylax
eller preemptiv terapi alternativt båda i kombination (rekommendationsgrad A) (Faktaruta 3).
Valet av strategi skall i första hand baseras på patientens riskgrupp. Det kan dock finnas flera
alternativ. Då jämförande studier mellan de olika strategierna i de flesta fall saknas, får andra
faktorer vägas in, till exempel risk för läkemedelsbiverkningar, praktiska aspekter samt kostnaden
för de olika alternativen.
Faktaruta 3. Definitioner av behandling/profylax
Profylax
Riktad profylax
Preemptiv terapi
Behandling av alla patienter som bedöms ha risk för att
utveckla CMV-infektion/sjukdom
Behandling av vissa grupper med särskilt hög risk för CMVsjukdom till exempel D+/R-patienter (se faktaruta 4)
Insättning av antiviral terapi efter påvisning av CMV vid
monitorering med antigen- eller nukleinsyretest
Riskindelning
Olika typer av transplantationspatienter har olika risk för CMV-sjukdom. Följande indelning kan
användas.
Högriskpatienter
Patienter som genomgått följande typer av transplantation:
Allogen stamcellstransplantation
Lungtransplantation
Hjärt- och lungtransplantation
Tarmtransplantation
Intermediärriskpatienter
Patienter som genomgått följande typer av transplantation:
Hjärttransplantation
Pankreastransplantation, pankreas- och njurtransplantation
Levertransplantation
Lågriskpatienter
Patienter som genomgått:
Njurtransplantation
Autolog stamcellstransplantation
Därtill kommer att patientens och donatorns CMV-serologiska status påverkar risken för CMVsjukdom. Hos allogent stamcellstransplanterade patienter är seropositivitet hos patienten den
starkaste riskfaktorn medan hos organtransplanterade patienter är risken störst i de fall donatorn
är seropositiv och recipienten seronegativ. Därför skall alla patienter som är tilltänkta för
transplantation utredas avseende CMV serologiskt status (Faktaruta 4). D-/R- skall endast ges
blodprodukter som är filtrerade eller som kommer från CMV-seronegativa blodgivare
(rekommendationsgrad A).
Faktaruta 4. Förkortningar för CMV serologiskt status hos recipient och donator
R- = CMV seronegativ recipient
R+ = CMV seropositiv recipient
D- = CMV seronegativ donator
D+ = CMV seropositiv donator
Monitorering
Monitorering för CMV-infektion/sjukdom
Patienter som genomgått stamcellstransplantation (SCT)
Allogena SCT-patienter skall monitoreras med en känslig diagnostisk metodik till exempel
påvisning av CMV-antigen eller NAAT på blod (rekommendationsgrad A). Provtagning bör
utföras varje vecka under de tre första månaderna. Därefter görs individuell bedömning av
behovet.
Autolog SCT: Data talar för att rutinmässig monitorering ej behövs (rekommendationsgrad
B).
Patienter som genomgått transplantation av solida organ (SOT)
SOT-patienter med hög risk för CMV-infektion/sjukdom bör monitoreras med känslig
metodik (NAAT), såvida inte generell profylax ges (rekommendationsgrad B). För patienter
med låg och intermediär risk föreligger inte indikation för monitorering
(rekommendationsgrad B). Vid sjukdomsbild förenlig med CMV-sjukdom skall man vara
frikostig med virologisk diagnostik.
Monitorering av antiviral behandling
Monitorering av preemptiv terapi rekommenderas hos SCT patienter (rekommendationsgrad B) och
kan ske med kvalitativ NAAT. Monitorering av SOT-patienter kan göras med antigentest eller
kvalitativ NAAT (evidensgrad 2b). Kvalitativa tester kan dock visa förekomst av CMV-arvsmassa
under lång tid efter den sedvanliga behandlingen men betydelsen av detta är ännu inte klarlagd
(evidensgrad 2c). Kvantitativ antigentest torde vara mera prediktiv då den visar minskat antal
CMV-positiva leukocyter om behandlingen är framgångsrik (evidensgrad 2a). Utvärdering av
kvantitativa NAAT-tester pågår.
A. Profylax och behandling av patienter som genomgått hematopoetisk
stamcellstransplantation
Allogen stamcellstransplantation (SCT)
Generell profylax
Immunglobulin (Ig) minskar något risken för CMV-infektion, men idag finns effektivare och mer
kostnadseffektiva medel varför Ig ej rekommenderas som generell profylax (rekommendationsgrad
A).
Aciklovir i hög dos (Fakatruta 5) minskar risken för viremi och förlänger överlevnaden (evidensgrad
1b). Valaciklovir minskar risken för viremi ytterligare och därmed behovet av preemptiv terapi,
men enligt tillgänglig information ökar inte överlevnaden i motsvarande grad (evidensgrad 2b).
Aciklovir/ valaciklovirprofylax måste kompletteras med monitorering och preemptiv terapi ges vid
behov (rekommendationsgrad A).
Ganciklovirprofylax iv minskar risken för tidig CMV-infektion (<100 dagar, det vill säga under den
tid som behandling givits i publicerade studier). Någon överlevnadsvinst kunde ej påvisas
(evidensgrad 1a). Efter utsättande av ganciklovirprofylax är risken för CMV-sjukdom betydande.
Ganciklovir medför risk för neutropeni och neutropeniassocierade infektioner, varför profylax
generellt ej kan rekommenderas.
Preemptiv terapi
Preemptiv terapi medför minskad risk för CMV-sjukdom och förlänger överlevnaden (evidensgrad
1b) varför denna strategi kan rekommenderas (rekommendationsgrad A). Behandlingstiden bör
vara två till fyra veckor (rekommendationsgrad B). Det kan bli aktuellt med upprepade perioder
med preemptiv terapi (rekommendationsgrad B). Ganciklovir och foscarnet är sannolikt likvärdiga
behandlings-alternativ vid preemptiv terapi (evidensgrad 1b).
Behandling av verifierad CMV -sjukdom
Det saknas kontrollerade randomiserade studier av behandling av etablerad CMV-sjukdom. CMVpneumonit behandlas vanligen med ganciklovir i kombination med högdos intravenöst
immunglobulin (Ig) (rekommendationsgrad B). Tillägget av Ig har ej övertygande visats tillföra
någon terapeutisk vinst, men anses ändå vara standardbehandling. Tillägg av Ig till antiviral
behandling vid annan form av CMV-sjukdom rekommenderas ej (rekommendationsgrad B).
Cidofovir eller kombination av ganciklovir och foscarnet kan övervägas vid dålig effekt av
standardbehandlingen (rekommendationsgrad B).
Autolog SCT samt patienter med maligna hematologiska sjukdomar
CMV-sjukdom är ovanlig i dessa grupper, varför generell profylax ej är indicerad. De studier som
gjorts avseende preemptiv terapi stöder ej denna strategi (rekommendationsgrad B). Det finns
dock subgrupper, framför allt de som fått kraftigt T-cellshämmande behandling, där monitorering
och preemptiv terapi kan övervägas (rekommendationsgrad B). Dokumentationen för såväl detta
som val av behandling är begränsad. Vid behandling av CMV-sjukdom rekommenderas ganciklovir
(rekommendationsgrad D).
B. Profylax och behandling av patienter som har genomgått transplantationer av solida
organ
Immunoglobulin (Ig) har otillräcklig effekt (evidensgrad 1b), varför det inte kan rekommenderas
som profylax (rekommendationsgrad A). I följande text avses D+/R- och R+ patienter.
Högriskpatienter
Profylax
Profylax eller preemptiv terapi rekommenderas till alla på grund av hög förväntad risk för allvarlig
CMV-sjukdom. Kontrollerade randomiserade studier av god kvalitet saknas. Profylax med
ganciklovir i.v. i upp till sex veckor har visats ha dålig effekt (evidensgrad 2a). Längre profylax
med ganciklovir i.v. är svårgenomförd praktiskt och ger ökad risk för komplikationer av central
venkateter (evidensgrad 2a). I klinisk praxis ges för närvarande lungtransplanterade patienter
profylaktisk behandling, vanligen med oralt ganciklovir, under tre månader (rekommendationsgrad
D).
Preemptiv terapi
Studier tyder på möjlighet att identifiera patienter med hög risk för CMV-sjukdom (evidensgrad
2b). Kontrollerade randomiserade studier av god kvalitet saknas emellertid, varför
rekommendation rörande utformningen av preemptiv terapi ännu ej kan ges.
Behandling av verifierad CMV- sjukdom
Kontrollerade randomiserade studier saknas. Vid misstänkt CMV-sjukdom rekommenderas
behandling med ganciklovir i.v. under två till fyra veckor (rekommendationsgrad B). Vid terapisvikt
kan foscarnet, eventuellt i kombination med ganciklovir, övervägas. (rekommendationsgrad D).
Intermediärriskpatienter
Profylax
Ganciklovir givet oralt eller i.v. har god profylaktisk effekt mot CMV-sjukdom (evidensgrad 1b) och
rekommenderas därför till seronegativa recipienter som får organ från seropositiv donator (D+/R-)
på grund av hög risk för svår CMV-sjukdom (rekommendationsgrad A, evidensgrad 1a).
Profylaktisk effekt ses även för seropositiva recipienter (R+). Risken för svår CMV-sjukdom utan
profylax är dock betydligt mindre i denna grupp, varför sådan generellt inte rekommenderas
(rekommendationsgrad A). Högdos aciklovir kan övervägas som alternativ vid levertransplantation
(rekommendationsgrad B).
Riktad profylax med ganciklovir i.v. i samband med tillförsel av antikroppar mot T-celler minskar
risken för CMV-sjukdom (evidensgrad 2b), vilket kan vara en alternativ profylaktisk strategi
(rekommendationsgrad B).
Preemptiv terapi
Dokumentationen är inte konklusiv, varför rekommendation ej kan ges.
Behandling av verifierad CMV-sjukdom
Kontrollerade randomiserade studier saknas. Vid misstänkt CMV-sjukdom rekommenderas
behandling med ganciklovir i.v. under två till tre veckor (rekommendationsgrad B, evidensgrad 2c).
Vid terapisvikt kan foscarnet, eventuellt i kombination med ganciklovir, övervägas
(rekommendationsgrad D).
Lågriskpatienter
Profylax
Aciklovir som profylax minskar risken för CMV-sjukdom och valaciklovir minskar även risken för
akut rejektion (evidensgrad 1b). Ganciklovir oralt har bättre profylaktisk effekt än aciklovir, men
påverkar inte överlevnaden (evidensgrad 2b). Med tanke på den låga risken för symtomatisk
infektion hos seropositiva patienter rekommenderas inte generell profylax (rekommendationsgrad
A). Hos serologiskt mismatchade (D+/R-) patienter kan profylax med valaciklovir eller ganciklovir
övervägas på grund av högre risk för CMV-sjukdom (rekommendationsgrad A). Riktad profylax
med ganciklovir i.v. i samband med behandling med antikroppar mot T-celler minskar risken för
CMV-infektion (evidensgrad 2b), vilket kan vara en alternativ profylaktisk strategi
(rekommendationsgrad B).
Preemptiv terapi
Studier med preemptiv terapi saknas.
Behandling av verifierad CMV-sjukdom
Kontrollerade randomiserade studier saknas. Vid misstänkt CMV-sjukdom rekommenderas
behandling med ganciklovir i.v. under två till tre veckor (rekommendationsgrad B, evidensgrad 2c).
Vid terapisvikt kan foscarnet, eventuellt i kombination med ganciklovir, övervägas
(rekommendationsgrad D).
Behandling av HIV-infekterade patienter
Alla patienter med aktiv CMV-retinit bör behandlas oberoende av lokalisation i retina (evidensgrad
3a, rekommendationsgrad B). Även symtomgivande infektion gastrointestinalt eller i nervsystemet
bör behandlas (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D). Vid feber av okänd genes och positivt
NAAT på blod kan antiviral behandling övervägas (evidensgrad 5, rekommendationsgrad D).
Huvuddelen av behandlingsdata härrör från tiden innan antiretroviral kombinationsbehandling
fanns tillgänglig, varför dagens rekommendationer präglas av osäkerhet. Kontrollerade studier som
belyser behandlingstidens längd saknas och det finns idag ingen konsensus om när antiviral CMVbehandling hos HIV-infekterade patienter kan avbrytas.
Retinit
Behandling inleds alltid parenteralt under två till tre veckor. (Se Faktaruta 5). Foscarnet och
ganciklovir är ur effektsynpunkt likvärdiga (evidensgrad 1b). Även cidofovir torde utgöra ett
alternativ, men den kliniska erfarenheten är mer begränsad (evidensgrad 2c). Terapivalet i det
individuella fallet baseras på faktorer som biverkningsprofil och eventuella interaktioner med andra
läkemedel.
Efter den initiala induktionsbehandlingen ges underhållsbehandling som bibehålls så länge tecken
på aktiv retinit föreligger. Vid upprepade CD4 T-cellsnivåer över 50-100 (med minst tre månaders
intervall) kan behandlingen avslutas om samtidig HAART pågår (evidensgrad 2a). Det finns två
olika regimer för underhållsbehandling, en med ganciklovir och en med foscarnet vilka förefaller
likvärdiga (evidensgrad 1b). Ganciklovir kan också ges peroralt men är inte lika effektiv som vid
intravenös administrering (evidensgrad 1b).
Som alternativ till systemisk terapi finns lokal behandling intravitrealt. Nya medel som cidofovir och
fomivirsen är sannolikt användbara, men tillräcklig dokumentation saknas för närvarande.
Vid behandlingssvikt eller recidiv kan ganciklovir och foscarnet kombineras (evidensgrad 1b,
rekommendationsgrad A), alternativt kan tillägg av intravitreal behandling övervägas. Då den
vanligaste orsaken till ganciklovirresistens är mutation av UL 97-genen är korsresistens mot
cidofovir ej sannolik. Cidofovir utgör därför ett alternativ vid svikt, även om kliniska data som
styrker detta saknas (evidensgrad 5).
`Immunreaktiveringsvitrit´ förkommer hos patienter som blivit insatta på HAART-behandling och
vars immunförsvar förbättrats. Detta uppfattas som en lokal inflammation orsakad av en reaktion
på kvarvarande CMV-antigen i ögat av det aktiverade immunsystemet. Rekommenderad
behandling är lokal tillförsel av steroider (evidensgrad 4, rekommendationsgrad C). Huruvida
intensifierad antiviral behandling förbättrar behandlingssvaret är ej klarlagt.
Övriga CMV-manifestationer
Vid gastrointestinal CMV-infektion ges induktionsbehandling med ganciklovir under tre veckor
beroende på kliniskt terapisvar (evidensgrad 3b, rekommendationsgrad B). Underhållsbehandling
rekommenderas ej. Vid infektioner i CNS ges antiviral terapi enligt samma principer som vid retinit
(evidensgrad 4, rekommendationsgrad C). Symtomgivande adrenalit med sviktande
binjurebarkfunktion behandlas med hormonell substitutionsterapi.
Biverkningar
Biverkningarna av systemterapi är de samma som för andra patientgrupper. Lokal behandling
intravitrealt med injektioner kan orsaka infektion, näthinneavlossning och blödning. Behandling
med intraocculära implantat kan resultera i infektion och näthinneavlossning hos upp till 10% av
patienterna. Astigmatism (i regel reversibel) och katarakt förekommer. Cidofovir lokalt har
rapporterats orsaka uveit/vitreit.
Faktaruta 5. Dosering av antivirala medel för profylax och behandling av CMV
Profylax
Acikolovir*
500 mg/m2 i.v. 3 ggr/dag följt av 800 mg p.o. 4 ggr/dag.
Valaciklovir**
2 g p.o. 4 ggr/dag.
Ganciklovir*
5 mg/kg i.v. 2ggr/dag vanligen i 14 dagar eventuellt följt av
underhållsbehandling 5 mg/kg i.v. givet 1 ggr/dag eller 6 mg/kg i.v.
givet 1 ggr/dag i 5 dagar/vecka. Alternativt kan ganciklovir p.o. i dos 1
gram x 3 ges till SOT-patienter.
Preemptiv behandling
Ganciklovir*
SCT- paienter:
5 mg/kg i.v. 2 ggr/dag vanligen i 14 dagar ev. följt av
underhållsbehandling 6mg/kg i.v. givet 1 ggr/dag 5 dagar/vecka vanligen
i 14 dagar.
SOT-patienter:
Inga säkra rekommendationer kan ges.
Foscarnet*
SCT-patienter:
60 mg/kg i.v. 2 ggr dagligen vanligen i 14 dagar eventuellt följt av
underhållsbehandling 90 mg/kg givet 1 ggr/dag. Extra hydrering
måste ges.
SOT-patienter:
Inga säkra rekommendationer kan ges.
Behandling av CMV-sjukdom
Ganciklovir*
5 mg/kg i.v. 2 ggr/dag vanligen i minst 14 dagar eventuellt följt av
underhållsbehandling (se ovan). Total behandlingstid måste avpassas.
individuellt.
Hos SCT- och lungtransplantationspatienter med CMV-pneumoni kan
behandling kombineras med immunoglobulin i.v. 500 mg/kg varannan
dag under 10-14 dagar
Foscarnet*
60 mg/kg i.v. 3 ggr/dag, alternativt 90 mg/ i.v. 2 ggr/dag, vanligen i
14 dagar eventuellt följt av underhållsbehandling (se ovan).
Total behandlingstid måste avpassas individuellt. Extra hydrering måste
ges.
Cidofovir*
3-5 mg/kg i.v. 1 ggr/vecka vanligen minst två veckor eventuellt följt av
underhållsbehandling med samma dos given varannan vecka. Probenecid
och extra hydrering måste ges.
*Dosreduceras vid nedsatt njurfunktion. Var god se FASS.
**Valtrex innehåller valaciklovir som är en prodrog till aciklovir
Deltagarförteckning
Handläggning av cytomegalvirusinfektioner (CMV)
Specialistläkare
Jane Ahlqvist Rastad
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 UPPSALA
Docent
Jan Albert
Avd för Klinisk Virologi
Huddinge Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Docent
Rune Andersson
Sjukhuskansliet
Skaraborgs sjukhus
541 85 Skövde
Docent
Lisbeth Barkholt
Centrum för Allogen
Stamcellstransplantation
Huddinge Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Professor
Björn Beermann
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 UPPSALA
Docent
Ann-Britt Bohlin
Huddinge Universitetssjukhus
Barnens sjukhus
141 86 STOCKHOLM
Projektsamordnare
Christina Brandt
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 UPPSALA
Seniorrådgiver
William Bredal
Statens legemiddelverk
Sven Oftedals vei 6
0950 Oslo
Norge
Chefsmikrobiolog
Mia Brytting
Smittskyddsinstitutet
171 82 SOLNA
Chefsöverläkare
Britt-Marie Eriksson
Infektionskliniken
Akademiska sjukhuset
751 85 UPPSALA
Överläkare
Leo Flamholc
Infektionskliniken
Malmö Allmänna Sjukhus
205 02 MALMÖ
Docent
Marianne Forsgren
Virollab. F68
Huddinge Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Överläkare
Bo Hedquist
Ögonkliniken
Södersjukhuset
118 83 STOCKHOLM
Docent
Inger Julander
Infektionskliniken
Huddinge Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Professor
Annika Linde
Smittskyddsinstitutet
171 82 SOLNA
Överläkare
Susanne Lindgren
Kvinnokliniken
Huddinge Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Professor
Per Ljungman
Hematologiska kliniken
Huddinge Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Överläkare
Gunilla Malm
Barnmedicin kliniken
Huddinge Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Professor
Sigvard Olofsson
Virologlab
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Guldhedsgatan 10 B
413 46 GÖTEBORG
Konsulent
Heidi Reinnel
Statens legemiddelverk
Sven Oftedals vei 6
0950 Oslo
Norge
Med. doktor
Elda Sparrelid
Infektionskliniken
Huddinge Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Docent
Lars Ståhle
Klin Farm Lab
Huddinge Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Docent
Bo Svennerholm
Avd för Klinisk Virologi
Sahlgrenska sjukhuset
413 46 GÖTEBORG
Fax: 031 3424960
Professor
Anders Sönnerborg
Avd för Klinisk Virologi, F68
Huddinge Universitetssjukhus
141 86 STOCKHOLM
Docent
Ingrid Uhnoo
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 UPPSALA
Docent
Rune Wejstål
Infektionskliniken
SU/ Östra sjukhuset
416 85 GÖTEBORG
Med. doktor
Benita Zweygberg Wirgart
Avd för Klin Mikrobiologi
Karolinska Laboratoriet
171 76 STOCKHOLM
