Ulcerös kolit – utfall efter kirurgi och

Avhandlingsreferat
Ulcerös kolit – utfall efter kirurgi och
patofysiologiska aspekter
I Sverige insjuknar över 1 000 nya patienter årligen i
sjukdomen Ulcerös Kolit. Var tredje behöver opereras i sin
tarm någon gång under sitt liv. Val av operationsmetod
varierar både inom Sverige och internationellt mellan olika
länder. Specialistläkare Mattias Block, Göteborg, har i sin
avhandling undersökt utfallet av olika kirurgiska tekniker.
I
april 2014 försvarade Mattias
Block sin avhandling: Ulcerative
Colitis – Surgery Outcome and
Pathophysiological Aspects i Göteborg.
Huvudhandledare var docent Lars
Börjesson och opponent universitetslektor Steen Buntzen från Århus Universitet, Danmark.
Osäker genes till Ulcerös Kolit
Morbid appearances in the intestine
of Miss Banks anses vara den första
beskrivningen av Ulcerös Kolit (UC)
av dr Samuel Wilks, London, UK
18591. UC är en kronisk tarmsjukdom som kännetecknas av kronisk
inflammation i slemhinnan inom
kolon-rektum2,3. Genesen är okänd
och komplex men en samverkan
mellan genetiska faktorer, immunologiska faktorer, tarmfloran och en
förändrad permeabilitet i tarmväggen
ger upphov till de kliniska manifestationerna4-6.
Manifestation av UC
Incidensen i Sverige är cirka
10–15/100 000 och år, omkring 2,1
miljoner individer beräknas leva med
UC i Europa7. Insjuknandet sker vanligtvis i 20–35 års åldern och sjukdomen drabbar kvinnor i något högre
omfattning (1:1,2)8. Den totala kostnaden för hälso- och sjukvård samt
sjukfrånvaro beräknas till cirka 2,7–3,2
miljarder Euro/år i Europa7. Omkring
20 procent av patienterna blir sjukpensionärer. Beroende på den anatomiska
utbredningen kan patienter klassas in
i proktit (rektum), vänstersidig kolit
eller pankolit (förbi vänster flexur eller
hela kolon)3. I en del fall (25–40 %) får
patienterna symptom från andra organ
än kolon-rektum, till exempel lever,
hud, leder, ögon eller lungor9.
Trettio procent opereras
Den initiala och huvudsakliga
behandlingen av UC är medicinsk10,
men i cirka 30 procent av fallen krävs
kirurgisk behandling3. I princip finns
det två orsaker till kirurgisk behandling;
1/
medicinskt terapirefraktär sjukdom i kronisk (50 %) eller akut
(40 %) form och
MATTIAS BLOCK
[email protected]
Göteborg
2/utveckling av dysplasi eller cancer
(10 %)11.
Patienter med pankolit löper en ökad
risk för kirurgi (30 %), jämfört med
vänstersidig kolit (5 %), eller enbart
proktit (2 %)12. De flesta patienterna
genomgår först en subtotal kolektomi,
det vill säga borttagande av kolon
fram till rektum med ileostomi13. För
majoriteten av patienterna är målet
att återställa tarmkontinuiteten och
därmed undvika stomi. Om rektum
har god compliance och inte är uppenbart inflammerad, så är ileo-rektal
anastomos (IRA)14,15 den huvudsakliga rekonstruktionsmetoden i Skandinavien, framförallt hos unga, fertila
kvinnor. Alterna-
Titel: Ulcerative Colitis – Surgery Outcome and Pathophysiological Aspects
Länk: http://hdl.handle.net/2077/34838
Huvudhandledare: Lars Börjesson, docent, överläkare i kirurgi
Bihandledare: Michael Breimer, professor, överläkare i kirurgi, Johan Mölne, docent,
överläkare i patologi
Opponent: Steen Buntzeen, universitetslektor, överläkare i kirurgi, Århus, Danmark
ISBN: 978-91-628-8877-0
222
SVENSK KIRURGI • VOLYM 72 • NR 4 • 2014
Avhandlingsreferat
SAMMANFATTNING
• K-reservoarer med staplad anastomos ger bäst funktionellt långtidsresultat.
• Incidensen av neoplasi i bäcken­reservoarer är låg, även hos patienter med en identifierad riskfaktor.
• Värdet av surveillance hos patienter med bäckenreservoarer kan ifrågasättas och bör
evalueras prospektivt.
• Man kan räkna med samma utfall efter IPAA-kirurgi hos patienter med UC-PSC jämfört
med patienter som bara har UC, förutom att patienter med UC-PSC har en ökad risk för
utveckling av pouchit.
• Hos patienter med UC-PSC förefaller IRA vara ett rekonstruktionsalternativ behäftat
med dålig funktion och hög risk för failure.
• Galektin-uttrycket hos patienter med UC ter sig vara mer relaterat till sjukdomens fokalitet
samt individuella faktorer hos patienter, och inte korrelerat till graden av inflammation.
Avhandlingens fyra delar
Det aktuella avhandlingsprojektet
studerar långtidsresultaten efter operation med bäckenreservoar, fokuserat på reservoarkonstruktionens betydelse för det funktionella resultatet
(delarbete I) och risken att utveckla
dysplasi (förstadium till cancer) (delarbete II). En speciell patientgrupp
är den med UC i kombination med
primär skleroserande kolangit (PSC);
i denna grupp har vi studerat utfallet av IPAA och IRA och jämför med
UC-patienter utan PSC (delarbete
III). I det sista delarbetet (IV) har de
kliniska studierna (I-III) kompletterats med en experimentell studie där
uttrycket av flera kolhydratbindande
proteiner (galectiner) i UC-colonvävnad korrelerats till tarmväggens
inflammatoriska process.
SVENSK KIRURGI • VOLYM 72 • NR 4 • 2014
Delarbete I – funktion av reservoar
Bäckenreservoaren kan konstrueras
på olika sätt. Vanligen benämns dessa
utifrån ileumslyngans vikning (J, K,
S eller W). J-reservoaren är enklast
och den mest använda. I Göteborg
utförs vanligen K-reservoar (K=Kock;
reservoaren viks som en kontinent
ileostomi utan nippelsegment). Den
ileo-anala anastomosen kan konstrueras på olika sätt; staplad (vanligast)
eller handsydd. Vår frågeställning var
om det funktionella långtidsresultatet
skiljer sig åt för IPAA beroende på
reservoartyp (J eller K) och ileo-anal
anastomos (staplad eller handsydd).
Sexhundratolv patienter opererades
med IPAA i Göteborg mellan 1982
och 2004. Femhundrafemtiosex hade
J- eller K-reservoar. 412/471 (87,5
%) rapporterade via ett frågeformulär sin funktion mätt som ”Öresland
score” (score 0–15 där 15 är sämst).
Nittiosex patienter hade J-reservoar
Delarbete II – cancerrisk i reservoar
En sällsynt men allvarlig långtidskomplikation efter bäckenreservoar­
kirurgi är utveckling av cancer i
reservoaren. Genom åren har cirka 40
fall rapporterats. Vidare har dysplasi
i såväl ileumslemhinnan som rektal-
Fundational score
tivet är proktektomi med anläggande
av bäckenreservoar (IPAA)16,17, den
vanligaste operationsmetoden internationellt sett. Man kan också direkt
utföra proktokolektomi med IPAA.
Operationen kan göras som en-, tvåeller trestegsprocedur. Permanent
terminal ileostomi och kontinent
ileostomi (Kock reservoar)18 är andra
alternativ.
Den rekonstruktiva kirurgin
syftar till att höja patientens livskvalité. Det är av största vikt att patienten informeras av ansvarig kirurg om
vad man kan förvänta sig gällande
dom olika rekonstruktionsalternativen och deras utfall19. Flera faktorer
måste vägas in, såsom komplikationer, funktionellt utfall, fertilitet, risk
för proktit/pouchit, fortsatt medicinering, uppföljning och risken för
failure20,21.
med handsydd anastomos (JH), 27
hade J-reservoar med staplad anastomos (JS). Nittiofem patienter hade
K-reservoar med handsydd anastomos (KH) och 194 hade K-reservoar med staplad anastomos (KS).
Uppföljningstiden var i median 13
(1–22) år. Signifikanta skillnader
förelåg mellan KH och JH; 5.1 vs
6.1 (p=0.034), samt mellan KS och
JS/JH (p=0.047 och p=0.002; Figur
1). Multivariatanalys visade att typ av
IPAA (r=0.284, p=0.0001) samt ålder
vid kirurgi (r=0.186, p=0.0001) var
prediktiva faktorer för det funktionella långtidsresultat. Vi har tidigare
visat att Öresland score ≥8 är associerat med nedsatt livskvalitet och vid en
subanalys av patienterna i den aktuella studien framkom att signifikant
fler patienter med JH jämfört med
KS hade score ≥8 (p=0.006).
Konklusion: I detta icke randomiserade, men kliniskt stora patientmaterial, har IPAA konstruktion
med staplad K-reservoar det bästa
funktionella långtidsresultatet. Även
om skillnaderna är signifikanta så är
dom små och den kliniska betydelsen
ej helt klarlagd.
J pouch
Handsewn
J pouch
Stapled
K pouch
Handsewn
K pouch
Stapled
Fig 1. Summarized functional score for 96 patients with a J pouch and handsewn anastomosis, 27 with a J pouch and stapled anastomosis, 95 with a K pouch and handsewn anastomosis, and 194 with a K pouch and stapled anastomosis. Horizontal lines within boxes, boxes
and error bars represent median values, interquartile ranges and 10th to 90th percentiles
respectively. *P = 0.002, ** P = 0.034 versus J pouch with handsewn anastomosis; *P =
0.047 versus J pouch with stapled anastomosis (Kruskal–Wallis test/Mann –Whitney U test).
223
Avhandlingsreferat
cuffen rapporterats. Frekvensen är
osäker, men ligger uppskattningsvis
på cirka en–två procent efter 20 år.
Patienter med dysplasi/cancer i proktokolektomipreparatet kan utgöra
en specifik riskgrupp för dysplasi/
cancer och ett screeningprogram för
denna grupp har föreslagits. Vi frågade oss vad utfallet är av ett genomfört screeningprogram för patienter
med dysplasi eller cancer i proktokolektomipreparatet, opererade med
IPAA. Patienter med UC opererade
mellan 1982–2010 på grund av dysplasi eller cancer, eller där PAD efter
operationen visade dysplasi/cancer
(90 patienter) erbjöds klinisk undersökning, endoskopisk evaluering av
pouchen samt av den ileoanala ana­
stomosen med systematisk biopsi­
tagning i reservoar och anastomos.
Biopsierna granskades oberoende
av två patologer avseende akut och
kronisk inflammation, adaption,
dysplasi och cancer. Femtiosex (39
män) av 73 tillgängliga patienter med
uppföljningstid median 18 (1–29)
år inkluderades i studien. Trettiotvå
patienter hade staplad anastomos och
24 hade handsydd. Hos två patienter
med handsydd anastomos återfanns
möjliga rester av rektal slemhinna.
Femton lesioner (ulcerationer eller
polyper) noterades hos tolv patienter,
samtliga utan dysplasi. Den ena patologen fann 19 patienter med indefinite dysplasi (IFD), den andra 20,
det var full samstämmighet i 45 (80
%) av patienterna (14 med IFD och
31 utan). En patolog fann låggradig
dysplasi hos en patient i pouchen, 1,8
procent (CI: 0-5,3%), den andre fann
ingen. IFD i anastomosen detekterades hos två, respektive fyra patienter.
Ingen låg- eller hög-gradig dysplasi
noterades (Tabell 1).
Konklusion: Risken för den
enskilde patienten med IPAA att
drabbas av dysplasi eller cancer är
liten, även för patienter med identifierad riskfaktor. Screeningprogrammets nytta för den aktuella riskgruppen behöver utvärderas prospektivt i
ett långtidsperspektiv.
Delarbete III – UC och kolangit
Primär skleroserande kolangit (PSC)
är en kronisk inflammation i gallvägarna där cirka 60–80 procent av
patienter har inflammatorisk tarm224
sjukdom (IBD), majoriteten utgörs av
patienter med UC. Vår frågeställning
var om utfallet skiljer sig för IPAA
och IRA hos patienter med UC och
samtidig PSC jämfört med patienter
med enbart UC. Patienter med PSC
som genomgått kolektomi för samtidig UC identifierades i en norsk
PSC-databas. Patienterna jämfördes
(IPAA vs IPAA och IRA vs IRA) med
UC-patienter utan PSC från Göteborg. Tarmfunktionen, komplikationer, reoperationer och failure analyserades. Fyrtioåtta patienter (31 IPAA,
17 IRA) med UC-PSC jämfördes
med 113 (62 IPAA, 51 IRA) patienter med enbart UC. Funktionen
(Öresland score) för IPAA var lika för
bägge grupperna; median 5 (0-13)
respektive 5 (0-12). För IRA var
funktionen signifikant sämre i PSCgruppen; median 7 (2-11) respektive
3 (0-11, p=0.005). Pouchit var vanliGradering
gare i UC-PSC-gruppen. Failure hos
patienter med IPAA och UC-PSC var
16 procent jämfört med sex procent
hos patienter med bara UC (p>0.05).
Hos patienter med IRA var failure
53 procent i UC-PSC-gruppen jämfört med 22 procent i UC-gruppen
(p=0.03; Tabell 2). Vid regressionsanalys var PSC associerat med failure
(OR=2.7, p=0.02).
Konklusion: För patienter med
UC-PSC förefaller IRA vara ett
alternativ associerat med dålig funktion och hög risk för failure. Patienterna är få och det föreligger en risk
för patient-selektion. Patienter med
UC-PSC och IPAA har en större
risk för att få pouchit, jämfört med
patienter med enbart UC.
Delarbete IV – Galektinernas roll
Galektiner är kolhydratbindande
proteiner med postulerad betydelse
Patolog 1
a (%)
Patolog 2
a (%)
Överens
a
19 (34)
15 (27)
22 (39)
14 (25)
17 (30)
25 (45)
11
7
20
Mukosal adaptation (13) 1
2
3
Kronisk inflammation (13) 1
2
3
8 (14)
26 (47)
22 (39)
16 (28)
21 (38)
19 (34)
8
14
17
Akut inflammation (13) 0
1
2
3
4
5
6
4 (7)
12 (21)
22 (39)
13 (23)
5 (9)
0
0 1 (2)
3 (5)
27 (48)
19 (34)
5 (9)
0
1 (2)
0
3
19
13
5
0
0
Dysplasi (5) Ingen
IFD
LGD
HGD
36 (64)
19 (34)
1 (2)
0
36 (64)
20 (36)
0
0
31
14
0
9
Värden är angivna som antal (a) och procent (%). IFD, indefinitv dysplasi; LGD, låggradig dysplasi;
HGD, höggradig dysplasi.
Tabell 1. Histopatologisk gradering av två oberoende patologer gällande biopsier från
bäcken-reservoaren.
StudiegruppKontrollgrupp Studiegrupp Kontrollgrupp
IPAAIPAA IRA
IRA
n=31
N=62
n=17
n= 51
Antal patienter med failure [a (%)]
5/31 (16)
Refraktär pouchit/proktit [a (%)]
3/5 (60)
0
4/9 (44)
5/11 (45)
0
0
2/9 (22)
1/11 (10)
Anastomos-insufficiens [a (%)]
1/5 (20)
0
2/9 (22)
0
Bäckensepsis/fistel [a (%)]
1/5 (20)
0
0
0
0
4/4 (100)
1/9 (11)
5/11 (45)
5 (0-16)
8 (2-19)
9 (0-13)
1 (0-5)
Dysplasi i rektum [a (%)]
Dålig funktion [a (%)]
Tid till failure, år [median (range)]
4/62 (6)
9/17 (53)
11/51 (22)*
IPAA, Ileal pouch-anal anastomos; IRA, Ileorektal anastomos. Studie-grupper: patienter med UC och
PSC; Kontroll-grupper: patienter med enbart UC. * p=0.03. a)=antal.
Tabell 2. Deviation eller extirpation (failure) av IPAA/IRA i patientgrupperna.
SVENSK KIRURGI • VOLYM 72 • NR 4 • 2014
Avhandlingsreferat
Opponent Steen Buntzeen tillsammans med respondent Mattias Block.
för utveckling av inflammation och
tumörsjukdom. Galektinernas roll
vid patogenesen vid IBD är mindre
känd men djurexperiment och in
vitro studier på humant material har
påvisat tänkbara samband mellan
olika galektiner (gal-1, -2, -3 och
-4) i utveckling av inflammationen
i tarmslemhinnan. Publicerade studier på patientmaterial har till största
delen utförts som analys av endoskopiska biopsier. Vi frågade oss om det
finns ett samband mellan graden av
inflammation och graden av galektinuttryck i epitelet samt i de inflammatoriska cellerna hos patienter med
resektionskrävande UC. Kan analys
av hela tarmväggen ge mer information jämfört med det relativt ytliga
slemmhinnematerial som erhålles vid
endoskopisk biopsitagning? Patienter med IBD och klinisk indikation
för operation inkluderades i en biobank. Tjugotvå konsekutiva patienter
(8 män) med UC samt en kontrollgrupp av patienter opererade med
högersidig hemikolektomi på grund
av cancer (n=8) och sigmoideumresektion på grund av volvulus (n=2)
inkluderades i studien. Patienterna
med UC klassificerades avseende
demografi, kliniskt status och laboratoriestatus, samt farmakologisk
terapi. Fullväggsbiopsier analyserades
med histopatologi och immunohisto­
kemi. Inflammationsgraden klassificerades som mild (cryptit), måttlig
(abscess) eller svår (ulceration). Det
immunohistokemiska galektin-1 till
SVENSK KIRURGI • VOLYM 72 • NR 4 • 2014
-4 uttrycket semikvantifierades okulärt från inget (0) till starkt (3). Galektin-1 uttrycktes ej i frisk eller UC
tarm. Galektin-2, -3 och -4 uttrycktes
starkt i normalt epitel. Vi noterade en
tendens till minskning av galektin-2
och -4 med ökande inflammation
men inget säkert mönster. Galectin-3 uppvisade ingen säker variation
i uttrycket. Galektin-4 uppvisade en
typisk supra-nukleär lokalisation. I
inflammatoriska celler fanns ett starkt
uttryck av galektin-2, ett svagt uttryck
av galektin-3 och frånvaro av galektin-4 uttryck. Vi fann ingen säker
korrelation mellan inflammationsgrad
och galektinuttryck.
Konklusion: Uttrycket av de analyserade galektinerna uppvisar ingen
tydlig korrelation med graden av klinisk eller histologisk inflammation.
Variationen i galektin-uttrycket förefaller snarare vara ett uttryck för förlust av epiteliala celler och/eller individuella egenskaper hos den enskilda
patienten. 
Referenser
1. Samuel W. Morbid appearances in the
intestine of Miss Bankes. Lond Med Gaz
1859; 2 264–5.
2. Khor B, Gardet A, Xavier RJ. Genetics
and pathogenesis of inflammatory bowel
disease. Nature 2011; 474(7351): 307-17.
3. Baumgart DC, Sandborn WJ. Inflammatory bowel disease: clinical aspects and
established and evolving therapies. Lancet
2007; 369(9573): 1641-57.
4. Podolsky DK. Inflammatory bowel disease.
N Engl J Med 2002; 347(6): 417-29.
5. Abraham C, Cho JH. Inflammatory bowel
disease. N Engl J Med 2009; 361(21): 2066-78.
6. Abraham C, Medzhitov R. Interactions
between the host innate immune system
and microbes in inflammatory bowel
disease. Gastroenterology 2011; 140(6):
1729-37.
7. Burisch J, Jess T, Martinato M, Lakatos
PL. The burden of inflammatory bowel
disease in Europe. J Crohns Colitis 2013;
7(4): 322-37.
8. Moum B, Vatn MH, Ekbom A, et al.
Incidence of ulcerative colitis and indeterminate colitis in four counties of southeastern Norway, 1990-93. A prospective
population-based study. The Inflammatory Bowel South-Eastern Norway
(IBSEN) Study Group of Gastroenterologists.
Scand J Gastroenterol 1996; 31(4): 362-6.
9. Larsen S, Bendtzen K, Nielsen OH.
Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease: epidemiology,
diagnosis, and management. Ann Med
2010; 42(2): 97-114.
10.Munkholm P, Michetti P, Probert CS,
Elkjaer M, Marteau P. Best practice in the
management of mild-to-moderately active
ulcerative colitis and achieving maintenance of remission using mesalazine. Eur J
Gastroenterol Hepatol 2010; 22(8): 912-6.
11.Oresland T. Review article: colon-saving
medical therapy vs. colectomy in ulcerative colitis - the case for colectomy. Aliment
Pharmacol Ther 2006; 24 Suppl 3: 74-9.
12.Ritchie JK, Powell-Tuck J, Lennard-Jones
JE. Clinical outcome of the first ten years
of ulcerative colitis and proctitis. Lancet
1978; 1(8074): 1140-3.
13.Andersson P, Soderholm JD. Surgery in
ulcerative colitis: indication and timing.
Dig Dis 2009; 27(3): 335-40.
14.Borjesson L, Lundstam U, Oresland T,
Brevinge H, Hulten L. The place for
colectomy and ileorectal anastomosis: a
valid surgical option for ulcerative colitis?
Tech Coloproctol 2006; 10(3): 237-41;
discussion 41.
15.da Luz Moreira A, Kiran RP, Lavery I.
Clinical outcomes of ileorectal anastomosis for ulcerative colitis. Br J Surg 2010;
97(1): 65-9.
16.Parks AG, Nicholls RJ. Proctocolectomy
without ileostomy for ulcerative colitis. Br
Med J 1978; 2(6130): 85-8.
17.Utsunomiya J, Iwama T, Imajo M, et al.
Total colectomy, mucosal proctectomy,
and ileoanal anastomosis. Dis Colon
Rectum 1980; 23(7): 459-66.
18.Kock NG. Intra-abdominal ”reservoir” in
patients with permanent ileostomy. Preliminary observations on a procedure resulting in fecal ”continence” in five ileostomy
patients. Arch Surg 1969; 99(2): 223-31.
19.Sagar PM, Pemberton JH. Intraoperative,
postoperative and reoperative problems
with ileoanal pouches. Br J Surg 2012;
99(4): 454-68.
20.Fazio VW, Kiran RP, Remzi FH, et al.
Ileal pouch anal anastomosis: analysis
of outcome and quality of life in 3707
patients. Ann Surg 2013; 257(4): 679-85.
21.Meagher AP, Farouk R, Dozois RR, Kelly
KA, Pemberton JH. J ileal pouch-anal
anastomosis for chronic ulcerative colitis:
complications and long-term outcome in
1310 patients. Br J Surg 1998; 85(6): 800-3.
225