BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1 1. LÄKEMEDLETS NAMN Betaferon 250 mikrogram/ml, pulver och vätska till injektionsvätska, lösning. 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Den färdigberedda lösningen innehåller 250 mikrogram (8,0 miljoner IE) rekombinant interferon beta1b*/ml. Betaferon innehåller 300 mikrogram (9,6 miljoner IE) rekombinant interferon beta-1b/flaska. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. 3. LÄKEMEDELSFORM Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning. Sterilt vitt till benvitt pulver. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Betaferon är indicerat för behandling av patienter med skovvis förlöpande multipel skleros och två eller flera skov under de senaste två åren. Betaferon är också indicerat till patienter med sekundär progressiv multipel skleros med aktiv sjukdom, som manifesterar sig genom skov. 4.2 Dosering och administreringssätt Behandling med Betaferon skall initieras av läkare med erfarenhet av behandling av sjukdomen. • Vuxna patienter (≥ 18 år): Rekommenderad dos Betaferon för patienter med skovvis förlöpande MS eller med sekundär progressiv MS är 250 mikrogram (8,0 miljoner IE), som och finns i 1 ml av den färdigberedda lösningen. Den ges som subkutan injektion en gång varannan dag (se avsnitt 6.6 ”),. Optimal dosering har inte fullständigt klarlagts. Man kan för närvarande inte säga hur länge en patient skall behandlas. Effekten av behandling under mer än 2 år har inte tillfredsställande visats för skovvis förlöpande MS. För sekundär progressiv MS har effekt av behandling i 2 år, med begränsade data i upp till 3 år, påvisats i kontrollerade kliniska prövningar. En fullständig klinisk undersökning bör göras efter 2 år av samtliga patienter. Behandlande läkare skall avgöra från fall till fall om behandling skall fortgå under längre tid. Behandlingsdata från kliniska prövningar som pågått under mer än 3 år för patienter med skovvis förlöpande multipel skleros eller under mer än 4,5 år för patienter med sekundär progressiv multipel skleros saknas. Behandling rekommenderas ej för patienter med skovvis förlöpande MS som har haft * producerat med genteknik från stammar av Escherichia coli 2 mindre än två skov under de två senaste åren, eller för patienter med sekundär progressiv multipel skleros som inte har haft aktiv sjukdom under de två senaste åren. Om patienten inte svarar på behandlingen, t. ex. om man under en sexmånadersperiod ser en ihållande progress enligt EDSS-skalan eller om det, utöver Betaferon-behandling, krävs behandling med ACTH eller kortikosteroider i 3 kurer eller mer under en 1-årsperiod, skall behandlingen med Betaferon avbrytas. • Barn och ungdomar (< 18 år) Betaferon rekommenderas inte till barn under 18 år beroende på otillräckliga dataavseende säkerhet och effekt. 4.3 Kontraindikationer – – – – Vid graviditet (Se vidare avsnitt 4.6). Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne eller naturligt eller rekombinant interferon beta.. Patienter med anamnes på allvarliga depressiva störningar och/eller självmordstankar. (Se avsnitt 4.4, och 4.8) Patienter med icke-kompenserad leversjukdom. ( avsnitt 4.4, 4.5och 4.8.) Patienter med epilepsi som inte är kontrollerad genom behandling. (Se avsnitt 4.4, 4.5och 4.8.) 4.4 Varningar och försiktighet – Patienter som skall behandlas med Betaferon skall informeras om att depressiva störningar och självmordstankar kan vara biverkningar av behandlingen och uppmanas att i sådana fall genast kontakta sin läkare. I sällsynta fall kan dessa symtom resultera i självmordsförsök. Patienter som uppvisar depressiva störningar och självmordstankar skall noggrant observeras, och ett avbrytande av behandlingen bör övervägas. Betaferon skall ges med försiktighet till patienter med anamnes på kramptillstånd eller med tidigare eller pågående depressiva störningar eller till dem som behandlas med anti-epileptika (se avsnitt 4.5). Betaferon skall också användas med försiktighet på patienter som lider av en tidigare konstaterad hjärtsjukdom. Allvarliga överkänslighetsreaktioner kan uppträda (sällsynta men svåra akuta reaktioner som bronkospasm, anafylaxi och urtikaria). I svåra fall skall Betaferon-behandlingen avbrytas och lämpliga medicinska åtgärder vidtas. Övriga måttliga till svåra biverkningar kan erfordra modifiering av doseringsschemat för Betaferon eller t.o.m. avbrytande av behandlingen. Fullständigt blodstatus och differentialräkning av vita blodkroppar skall tas före och med regelbundna intervall under behandling med Betaferon. Regelbundna funktionstester av sköldkörteln rekommenderas på patienter med sjukdomshistoria eller kliniska symtom på funktionsrubbningar av sköldkörteln. ASAT(SGOT)-, ALAT(SGPT)- och γ-GT-nivåer skall bestämmas innan behandling med Betaferon inleds och nya bestämningar skall sedan göras med regelbundna intervall. Asymptomatisk stegring av serumtransaminaser (i de flesta fall mild och övergående) var mycket vanligt förekommande hos patienter som behandlades med Betaferon I kliniska studier. Liksom för andra beta-interferoner har allvarlig leverskada, däribland fall av leversvikt, rapporterats hos ett fåtal patienter som fått Betaferon. Oftast inträffade de mest allvarliga händelserna hos patienter som hade exponerats för andra känt levertoxiska läkemedel eller ämnen eller hos patienter med annan sjukdom t ex metastaserande malign sjukdom, svår infektion och sepsis eller alkoholmissbruk. 3 Patienter ska följas avseende tecken på leverskada. Vid förhöjda värden av serumtransaminaser skall noggrann övervakning och undersökning genomföras och utsättande av Betaferon skall övervägas om höjningarna är betydande eller om det finns kliniska symtom på t ex gulsot. I frånvaro av kliniska tecken på leverskada och efter normalisering av leverenzymer kan återinsättande av Betaferon övervägas under noggrann uppföljning av leverfunktioner. I sällsynta fall har pankreatit konstaterats i samband med användning av Betaferon, ofta i förening med hypertriglyceridemi. Det finns inga data för behandling av patienter med nedsatt njurfunktion. Njurfunktionen skall därför kontrolleras noggrant när sådana patienter behandlas med Betaferon. I multipel skleros-studierna utvecklade 29 % av patienterna (mellan 28 % och 41 % i olika studier) neutraliserande antikroppar mot interferon beta-1b i serum, bekräftad genom positiva titrar vid åtminstone två på varandra följande tillfällen. Av dessa patienter förlorade 49 % (mellan 37 % och 55 % i olika studier) permanent den neutraliserande aktiviteten under den efterföljande observationsperioden inom respektive studie. Utveckling av neutraliserande aktivitet är förenad med en reduktion av den kliniska effekten endast vad gäller skovaktivitet. Vissa analyser tyder på att denna effekt kan vara större hos patienter med högre titernivåer av neutraliserande aktivitet. Beslutet att fortsätta eller avbryta behandlingen bör baseras på klinisk sjukdomsaktivitet snarare än på nivåerna av neutraliserande antikroppar. Inga nya biverkningar har kopplats till utvecklingen av neutraliserande aktivitet. In vitro har det påvisats att Betaferon korsreagerar med naturligt interferon beta. Detta förhållande har dock inte undersökts in vivo och den kliniska relevansen av fyndet är oklar. Det föreligger endast begränsade och inkonklusiva data för patienter som har utvecklat neutraliserande aktivitet och därefter fullföljt Betaferon-behandling. Nekros på injektionsstället har rapporterats hos patienter som har använt Betaferon (se avsnitt 4.8). Nekrosen kan vara utbredd och omfatta såväl muskelfascia som fett, varför den kan resultera i ärrbildning. Ibland har debridering eller mer sällan hudtransplantation erfordrats och läkningsprocessen kan ta upp till 6 månader. Om patienten har flera sår, bör Betaferon-behandlingen avbrytas tills såren är läkta. Patienter med enstaka sår kan fortsätta med Betaferon under förutsättning att nekrosen inte är för omfattande, eftersom nekrosen på injektionsstället hos vissa patienter läkt även under behandling. För att minimera risken för nekros på injektionsstället skall patienterna rekommenderas att: – – använda en aseptisk injektionsteknik växla injektionsställe för varje dos Patientens egen injektionsteknik skall regelbundet följas upp, särskilt om nekros har uppstått. Försiktighet skall iakttas vid administrering av Betaferon till patienter med benmärgshämning, anemi eller trombocytopeni. Patienter som utvecklar neutropeni skall noggrant övervakas avseende utveckling av feber eller infektion. Det har förekommit rapporter om trombocytopeni med en markant minskning av antalet blodplättar. Enstaka fall av kardiomyopati har rapporterats. Om kardiomyopati uppkommer och ett samband misstänks med Betaferon skall behandlingen avbrytas. Administrationen av cytokiner till patienter med en tidigare konstaterad monoklonal gammopati har satts i samband med utvecklingen av systemiskt kapillärläckage med chockliknande symptom och dödlig utgång. 4 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inga interaktionsstudier har utförts.. Effekten av behandling med 250 mikrogram (8,0 miljoner IE) Betaferon varannan dag på läkemedelsmetabolismen hos MS-patienter är inte känd. Kortikosteroid- eller ACTH-behandling av skov under upp till 28 dagar tolererades väl av patienter som samtidigt erhöll Betaferon. Då klinisk erfarenhet saknas hos MS-patienter, kan användningen av Betaferon tillsammans med andra immunomodulatorer än kortikosterioder och ACTH ej rekommenderas. Interferoner har rapporterats orsaka en reduktion av aktiviteten hos cytokrom P450-beroende enzymer i levern hos människor och djur. Försiktighet bör därför iakttas när Betaferon administreras tillsammans med läkemedel som har ett smalt terapeutiskt index och som i hög grad är beroende av det cytokrom P450-systemet i levern för clearance, t. ex.anti-epileptika. Ytterligare försiktighet skall iakttas vid samtidig medicinering som påverkar de blodbildande organen. Inga interaktionsstudier har utförts med antiepileptika. 4.6 Graviditet och amning • Graviditet Det är inte känt om Betaferon kan orsaka fosterskada vid administrering till gravida eller om det kan inverka på reproduktionsförmågan. I kontrollerade kliniska prövningar har spontana aborter rapporterats hos MS-patienter. Betaferon är därför kontraindicerat under graviditet. Se avsnitt 5.3för prekliniska resultat. • Fertila kvinnor Kvinnor i fertil ålder bör använda lämpliga preventivmedel. Blir patienten gravid eller planerar att bli gravid under behandlingen med Betaferon, skall hon upplysas om de potentiella riskerna och rekommenderas att avbryta behandlingen (Se avsnitt 5.3 för prekliniska resultat.) • Amning Det är inte känt om interferon beta-1b utsöndras i modersmjölk. På grund av risken för allvarliga biverkningar av Betaferon på diande barn skall ett beslut tas om amningen eller behandlingen skall avbrytas. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts. CNS-relaterade biverkningar som har samband med behandling med Betaferon kan hos känsliga patienter påverka förmågan att köra eller använda maskiner. 4.8 Biverkningar a) Det är vanligt med biverkningar i början av behandlingen, men i allmänhet avtar de under behandlingens gång. De vanligaste biverkningarna är ett influensaliknande symtomkomplex (feber, frossa, huvudvärk, muskelvärk, ledvärk, illamående och svettningar) samt reaktioner på injektionsstället. b) Nedanstående lista med biverkningar grundar sig på rapporter från kliniska prövningar med Betaferon (tabell 1, biverkningar med incidenser ≥ 10 % och respektive incidenser med placebo; signifikant kopplade biverkningar < 10 %) och från uppföljning efter marknadsföring 5 (tabell 2, inrapporterade incidenser baserade på spontana rapporter av biverkningar med klassificeringen mycket vanliga ≥1/10, vanliga ≥1/100 to <1/10, mindre vanliga ≥ 1/1,000 to < 1/100, sällsynta ≥1/10,000 to <1/1,000, och mycket sällsynta < 1/10,000). Erfarenheten av Betaferon-behandling av patienter med MS är begränsad och följaktligen har biverkningar som uppträder mycket sällan eventuellt ännu ej observerats: Tabell 1 (biverkningar med incidenser ≥ 10 % och respektive incidens med placebo; signifikant associerade biverkningar < 10 %) Sekundär progressiv MS (europeisk studie) Betaferon 250 mikrogram (placebo) n=360 (n=358) Sjukdomstillstånd i blodet och det lymfatiska systemet Lymfocyter <1500/mm³° 53 % (28 %) Absolut neutrofilräkning <1500/mm³ *° 18 % (5 %) Vita blodkroppar <3000/mm³ *° 13 % (4 %) Lymfadenopati 3 % (1 %) Nutritionsrubbningar och ämnesomsättningssjukdomar ALAT > 5 ggr utgångsnivån *° 14 % (5 %) Glukos < 55 mg/dl 27 % (27 %) Urinprotein > 1+ 14 % (11 %) ASAT > 5 ggr utgångsnivån *° 4 % (1 %) Perifert ödem 7 % (7 %) Sjukdomar i nervsystemet Yrsel 14 % (14 %) Sömnlöshet 12 % (8 %) Depression 24 % (31 %) Hypertoni ° 41 % (31 %) Ångest 6 % (5 %) Sjukdomar i ögat Konjunktivit 2 % (3 %) Sjukdomar i örat och labyrinten Öronvärk <1 % (1 %) Hjärtsjukdomar Hjärtklappning * 2 % (3 %) Kärlsjukdomar Migrän 4 % (3 %) Vasodilatation 6 % (4 %) Hypertension ° 4 % (2 %) Sjukdomar i andningsorganen Sinuit 6 % (6 %) Ökad hosta 5 % (10 %) Dyspné * 3 % (2 %) Mag-tarmkanalens sjukdomar Diarré 7 % (10 %) Förstoppning 12 % (12 %) Illamående 13 % (13 %) Kräkningar 4 % (6 %) Hudens och underhudens sjukdomar Hudsjukdomar 4 % (4 %) Biverkning 6 Skovvis förlöpande MS Sekundär progressiv MS (nordamerikan sk studie) Betaferon 250 mikrogram (placebo) n=317(n=308) Betaferon 250 mikrogram (placebo) n=124 (n=123) 88 % (68 %) 4 % (10 %) 13 % (4 %) 11 % (5 %) 82 % (67 %) 18 % (5 %) 16 % (4) % 14 % (11 %) 4 % (2 %) 5 % (3 %) 5 % (5 %) 2 % (1 %) 21 % (18 %) 19 % (6 %) 15 % (13 %) 5 % (3 %) 4 % (0 %) 7 % (8 %) 28 % (26 %) 26 % (25 %) 44 % (41 %) 57 % (57 %) 10 % (11 %) 35 % (28 %) 31 % (33 %) 25 % (24 %) 26 % (24 %) 15 % (13 %) 6 % (6 %) 12 % (10 %) 6 % (8 %) 16 % (15 %) 5 % (2 %) 8 % (2 %) 5 % (4 %) 13 % (8 %) 9 % (8 %) 12 % (7 %) 18 % (17 %) 7 % (2 %) 16 % (18 %) 11 % (15 %) 8 % (6 %) 36 % (26 %) 31 % (23 %) 8 % (2 %) 21 % (19 %) 22 % (24 %) 32 % (30 %) 10 % (12 %) 35 % (29 %) 24 % (18 %) 48 % (49 %) 21 % (19 %) 19 % (17 %) 6 % (8 %) Biverkning Sekundär progressiv MS (europeisk studie) Betaferon 250 mikrogram (placebo) n=360 (n=358) 20 % (12 %) 6 % (6 %) Sekundär progressiv MS (nordamerikan sk studie) Betaferon 250 mikrogram (placebo) n=317(n=308) 26 % (20 %) 10 % (10 %) Skovvis förlöpande MS Betaferon 250 mikrogram (placebo) n=124 (n=123) 27 % (32 %) 23 % (11 %) Utslag ° Svettningar * Sjukdomar i muskulo-skeletala systemet Muskelvärk * ° 23 % (9 %) 19 % (29 %) 44 % (28 %) Muskelsvaghet 39 % (40 %) 57 % (60 %) 13 % (10 %) Njur- och urinvägssjukdomar Urinretention 4 % (6 %) 15 % (13 %) Miktionsfrekvens 6 % (5 %) 12 % (11 %) 3 % (5 %) Inkontinens 8 % (15 %) 20 % (19 %) 2 % (1 %) Urinträngningar 8 % (7 %) 21 % (17 %) 4 % (2 %) Sjukdomar i reproduktionsorgan och bröstkörtel Menstruationssmärtor <1 % (<1 %) 6 % (5 %) 18 % (11 %) Oregelbundna menstruationer* 9 % (13 %) 10 % (8 %) 17 % (8 %) Metrorragi 12 % (6 %) 10 % (10 %) 15 % (8 %) Impotens 7 % (4 %) 10 % (11 %) 2 % (1 %) Allmänna symtom/fynd vid administrationsstället Reaktioner på injektionsstället * ° 78 % (20 %) 89 % (37 %) 85 % (37 %) Nekros på injektionsstället * ° 5 % (0 %) 6 % (0 %) 5 % (0 %) Huvudvärk 47 % (41 %) 55 % (46 %) 84 % (77 %) Feber * ° 40 % (13 %) 29 % (24 %) 59 % (41 %) Influensaliknande symtomkomplex * ° 61 % (40 %) 43 % (33 %) 52 % (48 %) Värk 31 % (25 %) 59 % (59 %) 52 % (48 %) Ont i bröstet ° 5 % (4 %) 15 % (8 %) 15 % (15 %) Ryggvärk 26 % (24 %) 31 % (32 %) 36 % (37 %) Asteni * 63 % (58 %) 64 % (58 %) 49 % (35 %) Infektion 13 % (11 %) 11 % (10 %) 14 % (13 %) Frossbrytningar * ° 23 % (7 %) 22 % (12 %) 46 % (19 %) Buksmärtor ° 11 % (6 %) 18 % (16 %) 32 % (24 %) Illamående * 8 % (5 %) 6 % (2 %) 15 % (3 %) Bölder ° 4 % (2 %) 4 % (5 %) 1 % (6 %) Värk i extremiteter 14 % (12 %) 0 % (0 %) * Signifikant kopplad till Betaferon-behandling för skovvis förlöpande MS, p < 0,05 ° Signifikant kopplad till Betaferon-behandling för sekundär progressiv MS, p < 0,05 Tabell 2 (inrapporterad incidenser baserade på spontana rapporter om biverkningar av läkemedlet med klassificeringen mycket vanliga ≥1/10, vanliga ≥1/100 to <1/10, mindre vanliga ≥ 1/1,000 to < 1/100, sällsynta ≥1/10,000 to <1/1,000, och mycket sällsynta < 1/10,000). Mindre vanliga Sjukdomstillstånd i blodet och det lymfatiska systemet Sällsynta Sällsynta Endokrina sjukdomar 7 Anemi Trombocytopeni Leukopeni Lymfadenopati Hypertyreos Hypotyreos Sköldkörtelstörning Mindre vanliga Nutritionsrubbningar och ämnesomsättningssjukdomar Sällsynta Mycket sällsynta Mindre vanliga Sjukdomar i nervsystemet Sällsynta Hjärtsjukdomar Mycket sällsynta Sällsynta Kärlsjukdomar Sjukdomar i andningsorganen Mindre vanliga Sällsynta Mag-tarmkanalens sjukdomar Mindre vanliga Lever- och gallsjukdomar Hudens och underhudens sjukdomar Sällsynta Sällsynta Mindre vanliga Sällsynta Sjukdomar i muskulo-skeletala systemet Sjukdomar i reproduktionsorgan och bröstkörtel Mindre vanliga Sällsynta Allmänna symtom/fynd vid administrationsstället Mycket vanliga Vanliga Sällsynta ALAT-ökning ASAT-ökning Bilirubinökning Gamma GT-ökning Triglyceridökning Hypokalcemi Hyperurikemi Depression Hypertoni Krampanfall Förvirring Ångest Emotionell labilitet Depersonalisation Kardiomyopati Takykardi Hjärtklappning Hypertoni Bronkospasm Dyspné Kräkningar Illamående Pankreatit Hepatit Urtikaria Utslag Pruritus Alopeci Missfärgning Svettningar Myalgi Menstruationsstörningar Oregelbundna menstruationer Influensaliknande symtomkomplex* Frossbrytningar* Feber* Reaktioner på injektionsstället * Inflammation * Smärta på injektionsstället* Nekros * Självmordsförsök Anafylaktiska reaktioner Ont i bröstet Illamående * frekvenserna baserade på kliniska prövningar c) Ett influensaliknande symtomkomplex (feber, frossbrytningar, huvudvärk, myalgi, ledvärk, illamående och svettningar) har varit vanligt och beror främst på de farmakologiska effekterna av läkemedlet. Reaktioner på injektionsstället har varit vanliga efter administration av Betaferon. Rodnad, svullnad, missfärgning, inflammation, smärta, överkänslighet, nekros och diffusa reaktioner var 8 signifikant kopplade till behandlingen med 250 mikrogram (8 miljoner IE) Betaferon. Lymfadenopati har också rapporterats. Incidensen för reaktioner på injektionsstället sjönk vanligtvis med tiden. Om patienten får hudsprickor, som kan höra ihop med svullnad eller dränage av vätska från injektionsstället, bör han eller hon uppmanas att rådfråga läkare innan injektionerna med Betaferon återupptas. (Se 4.4, ”Varningar och försiktighetsmått”). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. 4.9 Överdosering Interferon beta-1b har getts i individuella doser upp till 5 500 mikrogram (176 miljoner IE)intravenöst, 3 ggr per vecka, till vuxna cancerpatienter utan allvarliga biverkningar avseende vitalfunktioner. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Interferoner, ATC-kod: L03A B Interferoner tillhör en grupp naturligt förekommande proteiner: cytokinerna. Interferonerna har en molekylvikt på mellan 15 000 och 21 000 dalton. Tre större grupper av interferoner är identifierade – alfa, beta och gamma. Interferon alfa, interferon beta och interferon gamma har överlappande men likväl skilda biologiska funktioner. Verkningarna av interferon beta-1b är artspecifika, varför den mest relevanta farmakologiska kunskapen om interferon beta-1b härrör från studier av humanceller in vitro och från humanstudier in vivo. Interferon beta-1b har visat sig ha både antivirala och immunreglerande egenskaper. Verkningsmekanismerna vid behandlingen av multipel skleros är inte helt klarlagda. Det är emellertid känt att de biologisk responsmodifierande egenskaperna hos interferon beta-1b förmedlas genom dess interaktioner med specifika cellreceptorer på ytan av humana celler. Bindningen av interferon beta-1b till dessa receptorer leder till uttryck av ett antal genprodukter som antas mediera den biologiska effekten av interferon beta-1b. Ett antal av dessa substanser har återfunnits i serum och cellfraktioner från blod från patienter behandlade med interferon beta-1b. Interferon beta-1b minskar bindningsaffiniteten och ökar internaliseringen och nedbrytningen av interferon gamma-receptorerna. Interferon beta-1b ökar även suppressoraktiviteten hos mononukleära celler i perifert blod. Inga enskilda studier har utförts avseende hur Betaferon påverkar de kardiovaskulära och respiratoriska systemen eller funktionen hos endokrina organ. En kontrollerad klinisk prövning med Betaferon har utförts på patienter med skovvis förlöpande multipel skleros och förmåga att gå utan hjälp (utgångsläge enligt EDSS på 0 till 5,5). Patienter som fick Betaferon uppvisade en reduktion av frekvens (30 %) och svårighetsgrad för de kliniska skoven, liksom även av antalet sjukhusvistelser orsakade av sjukdomen. En förlängning av den skovfria perioden noterades också. Betaferon har ej visats ha någon effekt på skovens längd eller på symptomen mellan skoven, och ingen signifikant effekt sågs på sjukdomens progress vid skovvis förlöpande multipel skleros. Två kontrollerade kliniska prövningar har utförts med Betaferon, på totalt 1657 patienter med sekundär progressiv multipel skleros (utgångsläge enligt EDSS på 3 till 6,5; d.v.s. patienterna kunde gå). Patienter med lindrig sjukdom och patienter som inte kunde gå har inte undersökts. De båda studierna gav motsägande resultat vad gäller den primära effektvariabeln tid till bekräftad sjukdomsprogress, som ett användes som mått på fördröjningen av handikapputveckling: Den ena studien uppvisade en statistiskt signifikant förlängning av tiden till progress av handikapp (hazardkvot = 0,69; 95 % konfidensintervall (0,55; 0,86), p=0,0010, vilket motsvarar en riskreduktion på 31 % med Betaferon) samt av tidsintervallet till det att patienten blev rullstolsbunden (hazardkvot = 0,61; 95 % konfidensintervall (0,44; 0,85), p=0,0036, vilket motsvarar en riskreduktion på 39 % med Betaferon) hos patienter som fick Betaferon. Denna effekt kvarstod under observationsperioden på 9 upp till 33 månader. Behandlingseffekten sågs hos patienter med alla grader av handikapp som studerades och var oberoende av skovaktiviteten. I den andra prövningen av Betaferon vid sekundär progressiv multipel skleros sågs ingen förlängning av tiden till progress av handikapp. De patienter som deltog i denna studie hade totalt sett mindre aktiv sjukdom än de i den andra studien av sekundär progressiv multipel skleros. I retrospektiva metaanalyser som inkluderade data från båda studierna påvisades en övergripande behandlingseffekt som var statistiskt signifikant (p=0,0076; 8 miljoner IE Betaferon jämfört med samtliga placebo-patienter). Retrospektiva analyser av subgrupper visade att behandlingseffekt på progress av handikapp är mest sannolik hos patienter som har aktiv sjukdom innan behandlingen påbörjas (hazardkvot 0,72; 95 % konfidensintervall (0,59; 0,88), p=0,0011, vilket motsvarar en riskreduktion på 28 % med Betaferon hos patienter med skov eller uttalad EDSS-progression, 8 miljoner IE Betaferon gentemot alla placebo-patienter). Dessa retrospektiva analyser av subgrupper tyder på att såväl skov som uttalad progress av EDSS (EDSS >1 steg, eller >0,5 steg för EDSS-värden >=6, under de senaste två åren) kan vara till hjälp för att identifiera patienter med aktiv sjukdom. I båda studierna sågs hos patienter med sekundär progressiv multipel skleros som fick Betaferon en reduktion av frekvensen (30 %) av kliniska skov. Betaferon har ej visats ha någon effekt på skovens längd. I alla multipel sklerosstudier hade Betaferon effekt när det gällde att minska sjukdomsaktiviteten (akut inflammation i centrala nervsystemet och permanenta vävnadsförändringar), mättes med magnetkameraavbildning. Sambandet mellan sjukdomsaktivitet mätt med magnetkameraavbildning och det kliniska sjukdomsförloppet är för närvarande ej fullständigt klarlagt. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Serumkoncentrationer av Betaferon har undersökts hos patienter och friska frivilliga försökspersoner med hjälp av en icke helt specifik bioassay. Maximala serumkoncentrationer på 40 IE/ml uppnås 1-8 timmar efter subkutan injektion av 500 mikrogram (16,0 miljoner IE) interferon beta-1b. Olika studier visade på ett genomsnittligt totalclearance och en halveringstid för dispositionsfaserna på som högst 30 ml/min-1/kg-1 respektive 5 timmar. Upprepad dosering varannan dag leder inte till förhöjda serumkoncentrationer eller påverkan på farmakokinetiken. Den absoluta biotillgängligheten efter subkutan injektion av interferon beta-1b var ca 50 %. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Inga akuta toxicitetsstudier har utförts. Studier av upprepad dosering utfördes på Rhesusapa eftersom gnagare inte reagerar på humant interferon beta. Övergående hypertermi observerades liksom en markant ökning av antalet lymfocyter och en markant minskning av antalet trombocyter och segmenterade neutrofiler. Inga långtidsstudier har utförts. Reproduktionsstudier med Rhesusapor visade toxisk effekt både på moder och foster vilket resulterade i prenatal mortalitet. Inga missbildningar har observerats hos de överlevande djuren. Inga fertilitetsstudier har utförts. Ingen påverkan observerades på brunstcykeln hos apa. Erfarenhet från andra interferoner tyder på en risk för sänkt fertilitet hos både hanar och honor. Ingen mutagen effekt konstaterades i det enda utförda genotoxiska testet (Ames test). Carcinogenicitetsstudier har ej genomförts. Ett celltransformationstest in vitro gav ingen indikation på carcinogen potential. Lokala toleransstudier efter subkutan administrering var negativa. I kliniska studier har dock lokala reaktioner observerats efter användning av Betaferon. 10 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Humant albumin Mannitol Spädningsvätska: natriumkloridlösning (0,54 % vikt/volym) 6.2 Blandbarhet Detta läkemedel får ej blandas med andra läkemedel utom den medföljande spädningsvätska lösningsvätska som nämns i avsnitt 6.6. 6.3 Hållbarhet 2 år Det rekommenderas att lösningen används omedelbart efter upplösning. Emellertid har den visat sig vara stabil för användning i 3 timmar vid 2 °C–8 °C. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras vid högst 25ºC. Får ej frysas. För förvaringsanvisningar för utspädd produkt, se avsnitt 6.3 6.5 Förpackningstyp och innehåll Pulver och vätska till injektionsvätska: 3 ml injektionsflaska (typ I-glas) med propp av butylgummi (typ I) med aluminiumkapsel samt spädningsvätska: 1,2 ml förfylld spruta (typ I-glas) Förpackning innehållande 5 eller 15 injektionsflaskor med pulver och 5 eller 15 förfyllda sprutor med spädningsvätska. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion Vid beredning av frystorkat interferon beta-1b för injektion används en steril spruta och en kanyl för att injicera 1,2 ml spädningsvätska (NaCl-lösning 0,54 % vikt/volym) i Betaferon-flaskan. Pulvret skall upplösas helt utan omskakning. Granska därefter lösningen före användning. Den färdigberedda lösningen är färglös eller svagt gul och mer eller mindre opalskimrande. Om lösningen innehåller partiklar eller är missfärgad får den ej användas utan skall kasseras. Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Schering AG D-13342 BERLIN 11 Tyskland 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/95/003/003 EU/1/95/003/004 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE Datum för första godkännande: 30 november 1995. Datum för senaste förnyat godkännande: 30 november 2000. 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 12 BILAGA II A. TILLVERKARE AV DEN (DE) AKTIVA SUBSTANSEN OCH INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 13 A. TILLVERKARE AV DEN AKTIVA SUBSTANSEN AV BIOLOGISKT URSPRUNG OCH> INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS Namn och adress till tillverkare av den aktiva substansen av biologiskt ursprung Boehringer Ingelheim Austria, Dr.-Boehringer-Gasse 5-11, A-1121 Wien, Österrike Chiron Corporation, 4560 Horton Street, Emeryville, CA 94608, USA Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats Schering Aktiengesellschaft D-13342 Berlin Tyskland B. • VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (se bilaga I: produktresumén avsnitt 4.2). • VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET Ej relevant. 14 BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 15 A. MÄRKNING 16 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN ELLER (15 INJEKTIONSFLASKOR / 15 FÖRFYLLDA SPRUTOR) 1. LÄKEMEDLETS NAMN Betaferon 250 mikrogram/ml, Pulver till injektionsvätska, lösning Interferon beta-1b 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N)) Rekombinant interferon beta-1b, 250 mikrogram (8 miljoner IE) per ml efter utspädning. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Humant albumin, mannitol 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 15 injektionsflaskor med pulver till injektionsvätska, lösning + 15 förfyllda sprutor med spädningsvätska för parenteral användning. I. 1 injektionsflaska med pulver till injektionsvätska, lösning innehåller efter beredning interferon beta-1b 250 mikrogram (8 miljoner IE)/ml* II. 1 förfylld spruta med spädningsvätska för parenteral användning innehåller 1,2 ml natriumklorid (0,54 % vikt/volym) *1 injektionsflaska Betaferon innehåller 300 mikrogram (9,6 miljoner IE) interferon beta-1b med en beräknad överfyllnadsgrad av 20 %. Färdigberedd lösning innehåller 250 mikrogram (8 miljoner IE) interferon beta-1b/ml. 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG För subkutan injektion efter rekonstituering med 1,2 ml spädningsvätska. Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM Utg.dat. {MM/ÅÅÅÅ} 17 Det rekommenderas att lösningen används omedelbart efter upplösning. Emellertid har den visat sig vara stabil för användning i 3 timmar vid 2 °C–8 °C. 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid högst 25ºC. Får ej frysas. 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Schering AG D-13342 Berlin Tyskland 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/95/003/003 13. BATCHNUMMER Batch 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT 18 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN (5 INJEKTIONSFLASKOR / 5 FÖRFYLLDA SPRUTOR) 1. LÄKEMEDLETS NAMN Betaferon 250 mikrogram/ml, Pulver och spädningsvätska till injektionsvätska, lösning Interferon beta-1b 2. DEKLARATION AV AKTIVT(A) INNEHÅLLSÄMNE(N)) Rekombinant interferon beta-1b, 250 mikrogram (8 miljoner IE) per ml efter utspädning. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Humant albumin, mannitol 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK 5 injektionsflaskor med pulver till injektionsvätska, lösning + 5 förfyllda sprutor med spädningsvätska för parenteral användning. I. 1 injektionsflaska med pulver till injektionsvätska, lösning innehåller efter beredning interferon beta-1b 250 mikrogram (8 miljoner IE)/ml* II. 1 förfylld spruta med spädningsvätska för parenteral användning innehåller 1,2 ml natriumklorid (0,54 % vikt/volym) *1 injektionsflaska Betaferon innehåller 300 mikrogram (9,6 miljoner IE) interferon beta-1b med en beräknad överfyllnadsgrad av 20 %. Färdigberedd lösning innehåller 250 mikrogram (8 miljoner IE) interferon beta-1b/ml. 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG För subkutan injektion efter rekonstituering med 1,2 ml spädningsvätska. Engångsbruk Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS OÅTKOMLIGT FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR I FÖREKOMMANDE FALL, OM DET ÄR NÖDVÄNDIGT 19 8. UTGÅNGSDATUM Utg.dat. {MM/ÅÅÅÅ} Det rekommenderas att lösningen används omedelbart efter upplösning. Emellertid har den visat sig vara stabil i 3 timmar vid 2 °C–8 °C. 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Förvaras vid högst 25ºC. Får ej frysas. 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Schering AG D-13342 Berlin Tyskland 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING EU/1/95/003/004 13. BATCHNUMMER Batch 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I BLINDSKRIFT 20 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ BLISTER ELLER STRIPS (SPÄDNINGSVÄTSKA / BLISTER FÖRFYLLD SPRUTA) 1. LÄKEMEDLETS NAMN Spädningsvätska för parenteral användning, avsedd för Betaferon 1,2 ml natriumkloridlösning (0,54 % vikt/volym) 2. INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Schering AG D-13342 Berlin Tyskland 3. UTGÅNGSDATUM EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. BATCHNUMMER Batch 5. ÖVRIGT Läs bipacksedeln före användning. 21 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN (SPÄDNINGSVÄTSKA / FÖRFYLLD SPRUTA) 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG Spädningsvätska för parenteral användning, avsedd för Betaferon 1,2 ml natriumkloridlösning (0,54 % vikt/volym) 2. ADMINISTRERINGSSÄTT 3. UTGÅNGSDATUM EXP {MM/ÅÅÅÅ} 4. BATCHNUMMER Batch 5. MÄNGDANGIVELSE UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET 1,2 ml natriumkloridlösning (0,54 % vikt/volym) 6. ÖVRIGT 22 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGEN (INJEKTIONSFLASKA BETAFERON (INJEKTIONSFLASKOR / FÖRFYLLD SPRUTOR)) 1. LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG Betaferon 250 mikrogram /ml, pulver till injektionsvätska, lösning Interferon beta-1b Subkutan användning. 2. ADMINISTRERINGSSÄTT 3. UTGÅNGSDATUM EXP {MM/ÅÅÅÅ} Omedelbar administrering rekommenderas. Stabilitet för användning har visats i 3 timmar vid 2 °C–8 °C. 4. BATCHNUMMER Batch 5. MÄNGD UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET 250 mikrogram (8 miljoner IEper ml efter beredning 23 B. BIPACKSEDEL 24 BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN Betaferon 250 mikrogram /ml, pulver till injektionsvätska, lösning Interferon beta-1b Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. - Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa om den. - Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotek. - Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar symtom som liknar dina. - Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna information, kontakta läkare eller apotek. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad är Betaferon och vad det används för 2. Innan du använder Betaferon 3. Hur du använder Betaferon 4. Eventuella biverkningar 5. Hur Betaferon ska förvaras 6. Övriga upplysningar 1. VAD ÄR BETAFERON OCH VAD ANVÄNDS DET FÖR? Betaferon tillhör interferonerna – en grupp naturligt förekommande proteiner som används som läkemedel. Betaferon används för behandling av patienter som har skovvis förlöpande MS men som är ambulanta, d.v.s. kan gå., och vilkas sjukdom kännetecknas av att de under loppet av två år haft åtminstone två skov av bristande neurologisk funktion, som de återhämtat sig från helt eller delvis. Med Betaferonbehandling visade sig skoven hos dessa patienter bli färre och lindrigare. Dessutom krävdes inte lika många sjukhusvistelser till följd av MS-sjukdomen och tiden mellan skoven blev längre. Betaferon används också till patienter med sekundär progressiv MS med aktiv sjukdom, som visar sig genom skov. I denna patientgrupp används Betaferon för att bromsa handikapputvecklingen och minska antalet skov. 2. INNAN DU ANVÄNDER BETAFERON Behandling med Betaferon ska inledas av en läkare som har erfarenhet av behandling av MS. Du bör inte ta Betaferon om du har skovvis förlöpande multipel skleros men har haft färre än två MSattacker under de senaste två åren. Om du har så kallad sekundär progressiv MS bör du inte ta Betaferon om du inte har haft aktiv sjukdom under de senaste två åren (om du känner dig tveksam ska du fråga din läkare). Använd inte Betaferon: - om du är allergisk (överkänslig) mot Interferon beta-1b eller något av hjälpämnena i Betaferon om du är under 18 år, eftersom inga studier gjorts av Betaferon på denna åldersgrupp om du tidigare har haft en svår depression och/eller självmordstankar, eller om du har nedsatt leverfunktion eller epilepsi som inte är fullständigt behandlad. 25 Var särskilt försiktig med Betaferon: - - - - - - - - om du får en allvarlig överkänslighetsreaktion. (Symtomen kan exempelvis vara att du får klåda över hela kroppen, att ansikte eller tunga svullnar eller att du får kraftig andnöd.) Sök omedelbart läkare, eftersom reaktionen kan vara livshotande. Avbryt Betaferon-behandlingen. om du känner dig deprimerad och/eller får självmordstankar. Kontakta i så fall läkare omedelbart. Sådana symtom har rapporterats av patienter som behandlats med Betaferon och i sällsynta fall kan de leda till självmordsförsök. om du tidigare haft krampanfall, lidit av depression eller haft problem med hjärtat ska Betaferon användas med försiktighet. Det gäller även om du tar läkemedel mot epilepsi. om du har rubbad benmärgsfunktion, blodbrist eller lågt antal trombocyter (blodplättar) ska du också vara försiktig när du använder Betaferon. om antalet vita blodkroppar skulle minska. Då måste din läkare övervaka dig noggrant eftersom du kan få feber eller infektion. Antalet blodplättar (som hjälper blodet att koagulera) kan också minska, och hos vissa patienter som behandlas med Betaferon har antalet blodplättar i blodet blivit mycket lågt. det rekommenderas att sköldkörtelfunktionen undersöks regelbundet hos patienter som tidigare haft sköldkörtelsrubbningar (informera din läkare om du haft problem med sköldkörteln) eller om behandlande läkare av andra orsaker anser det nödvändigt. din läkare ordinerar vanligtvis blodprovstagning (fullständig blodkroppsräkning, differentialräkning av vita blodkroppar och mätning av leverenzymerna ASAT, ALAT och gamma-GT i blodet) innan du börjar använda Betaferon och med jämna mellanrum under behandlingen. din leverfunktion kan bli drabbad. En ökning, vanligen mild och övergående, av blodprovsvärdena som mäter leverfunktionen, var mycket vanligt förekommande under kliniska prövningar hos patienter som behandlades med Betaferon. Liksom vid behandling med andra beta interferoner har allvarliga leverskador, däribland leversvikt, rapporterats vara sällsynta hos patienter som fått Betaferon. Symtom på förändringar av din lever kan omfatta försämrad aptit, illamående, upprepade kräkningar, diffus klåda, gulfärgning av huden eller ögonvitan och att du lättare får blåmärken.Tala om för din läkare om du får sådana symtom. Informera din läkare om andra läkemedel eller substanser som du tar. om du vet att du tidigare haft förhöjda blodfetter (triglycerider) eller om du har haft pankreatit (inflammation i bukspottkörteln). Tala i så fall om det för doktorn. I sällsynta fall har pankreatit konstaterats i samband med Betaferon-behandling, ofta i förening med förhöjda värden av triglycerider. om du har njurproblem bör din njurfunktion kontrolleras under behandlingen. Det finns inga data beträffande användning av Betaferon vid njurproblem. man vet ännu inte om Betaferon påverkar fertiliteten negativt, men studier av andra interferoner visar att en minskning av manlig och kvinnlig fertilitet inte kan uteslutas. en s.k. neutraliserande aktivitet kan uppkomma hos en del patienter. Det betyder att kroppen börjar producera vissa substanser som gör att effekten av behandlingen minskar. Det finns ingen möjlighet att i förväg avgöra om du hör till denna grupp patienter eller inte. det är vanligt med reaktioner på injektionsstället, t.ex. rodnad, svullnad, missfärgning, inflammation, smärta, överkänslighet och diffusa reaktioner. Hudnedbrytning och vävnadsupplösning (nekros) är inte lika vanliga. Med tiden brukar reaktionerna på injektionsstället avta. nekrosen (skador på hud och underliggande vävnad) på injektionsstället (se ”Eventuella biverkningar”) kan vara utbredd och omfatta såväl muskelhinna som fett, och därför kan man få ärr. Ibland måste man ta bort främmande ämnen och död vävnad i såret, och i sällsynta fall har man även varit tvungen att göra hudtransplantationer. Läkningen av nekrosen kan ta upp till ett halvår. om du har flera sår, ska du avbryta behandlingen med Betaferon tills de läkt. Patienter med enstaka sår kan fortsätta med Betaferon, förutsatt att nekrosen inte är alltför omfattande, eftersom det visat sig att nekrosen på injektionsstället kan läka under fortsatt behandling hos en del patienter. för att minimera risken för nekros på injektionsstället ska du: 26 - - - använda en aseptisk injektionsteknik - växla injektionsställe för varje dos din injektionsteknik ska regelbundet följas upp av din läkare, särskilt om du får reaktioner på injektionsstället. om du får symtom som oregelbunden hjärtrytm eller vätskeansamling (svullnad) i nedre delen av kroppen (t.ex. vrister och ben) eller andnöd, ska du omedelbart kontakta din läkare. Vid behandling med Betaferon har enstaka fall av kardiomyopati (en hjärtmuskelsjukdom) rapporterats. om du tror att du skulle kunna ha monoklonal gammopati (en störning i immunsystemet som innebär att onormala proteiner finns i blodet) bör du be din läkare kontrollera detta innan du använder Betaferon. Hos patienter med det sällsynta tillståndet monoklonal gammopati kan problem uppkomma med de tunna blodkärlen (kapillärerna) när de tar läkemedel som Betaferon. Dessa problem kan leda till ett chocktillstånd, som kan vara livshotande. Se även ”Eventuella biverkningar”. Användning av andra läkemedel: Tala om för läkare eller apotek om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även receptfria sådana. Betaferon ska inte användas tillsammans med läkemedel som påverkar immunsystemet med undantag av ACTH och kortikosteroider. Man måste även vara försiktig med läkemedel som bryts ner i kroppen av ett speciellt enzymsystem i levern (det s.k. cytokrom P450-systemet). Exempel på sådana läkemedel är vissa mycket vanliga läkemedel mot feber och smärta och läkemedel mot epilepsi. Användning av Betaferon med mat och dryck: Betaferon injiceras under huden. Därför torde mat och dryck inte påverka på något sätt. Graviditet Betaferon bör inte användas under graviditet eller om du försöker bli gravid. Om du vill bli gravid bör du diskutera detta med din läkare innan behandlingen inleds. Kvinnor i fertil ålder ska använda ett lämpligt preventivmedel under behandling med Betaferon. Om du blir gravid ska du upphöra med behandlingen och genast kontakta din läkare. Rådfråga läkare eller apotek innan du tar något läkemedel. Amning Det är inte känt om interferon beta-1b utsöndras i modersmjölk. Eftersom det är teoretiskt möjligt att det diande barnet kan drabbas av allvarliga biverkningar, bör du dock diskutera med din läkare och besluta om du ska upphöra med Betaferon-behandlingen eller amningen. Rådfråga läkare eller apotek innan du tar något läkemedel. Körförmåga och användning av maskiner: Inga studier har gjorts om Betaferon påverkar förmågan att framföra motorfordon och använda maskiner. Hos känsliga patienter kan emellertid biverkningar från centrala nervsystemet i samband med Betaferon-behandling påverka förmågan att köra eller använda maskiner. Viktig information om några av innehållsämnena i Betaferon: Betaferons hjälpämnen är bl.a. små mängder mannitol (ett naturligt socker) och humant albumin (ett protein). Vet du med dig att du är överkänslig mot humant albumin (eller om du skulle bli det under behandlingen) ska du inte ta Betaferon. 27 3. HUR DU ANVÄNDER BETAFERON Använd alltid Betaferon enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller aptek om du är osäker. Vanlig dos är: 1,0 ml av den färdigberedda Betaferon injektionslösningen injiceras under huden (subkutant) varannan dag (se nedan). 1,0 ml motsvarar dosen 250 mikrogram (8 miljoner IE). Om du tycker att effekten hos Betaferon är för stark eller för svag ska du tala med den läkare eller farmaceut. Innan du tar Betaferon måste en bruksfärdig injektionslösning göras i ordning. Det går till så att man löser upp pulvret i en injektionsflaska Betaferon i 1,2 ml vätska från den förfyllda sprutan med spädningsvätska. Antingen gör din läkare eller sköterska det eller också gör du det själv, sedan du först fått noggranna instruktioner och övat dig. Betaferon injiceras under huden (subkutant) efter beredning. I den bifogade bruksanvisningen (Bilaga: BRUKSANVISNING FÖR ANVÄNDNING AV BETAFERON) finns detaljerade anvisningar för hur du gör i ordning Betaferon-lösningen och injicerar den på dig själv (under huden). Byt injektionsställe med jämna mellanrum. Se även ”Var särskilt försiktig med Betaferon” och följ anvisningarna under ”Växla injektionsställen” under ”Bruksanvisning för användning av Betaferon” i denna bipacksedel. Betaferon skall injiceras under huden varanan dag. Det är inte känt idag hur länge en behandling med Betaferon bör pågå. För skovvis förlöpande MS har man inte i tillräckligt hög grad kunnat visa att behandling under mer än 2 år är effektiv. För sekundär progressiv MS har man i kontrollerade kliniska prövningar kunnat visa effekt av behandling i 2 år och det finns begränsade data för behandling i upp till 3 år. Din läkare avgör hur länge behandlingen bör pågå. Om du använder mera Betaferon än vad du borde: Inga livshotande symtom uppkom ens då en dos användes, som var många gånger högre än den rekommenderade för behandling av MS. Kontakta dock din läkare om du tagit för stor dos. Detta gäller även om du tagit dosen för ofta (t. ex. en injektion var 24:e timme istället för en injektion var 48:e timme). Om du har glömt att använda Betaferon: Om du glömmer att ta en injektion vid rätt tidpunkt ska du ta den så snart du kommer på det. Nästa injektion ska tas 48 timmar senare. Ta inte dubbla doser för att kompensera de doser du glömt. Om du slutar att använda Betaferon: Inga akuta abstinenssymtom torde uppstå, om du har glömt att injicera Betaferon eller om du har avbrutit användningen. Om du avslutar eller vill avsluta behandlingen, ska du diskutera det med din läkare. 28 Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotek. 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan Betaferon orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem. a) Det är vanligt med biverkningar i början av en behandling, men i allmänhet avtar de under behandlingens gång. De vanligaste biverkningarna är influensaliknande symtom (feber, frossa, huvudvärk, muskelvärk, ledvärk, illamående och svettningar) samt reaktioner på injektionsstället. b) Nedanstående lista över biverkningar grundar sig på rapporter från kliniska prövningar med Betaferon (tabell 1) och från rapporterade biverkningar av det marknadsförda läkemedlet (tabell 2). Biverkningsfrekvensen från kliniska prövningar är generellt sett högre än den för det marknadsförda läkemedlet. Detta har sin förklaring i att de patienter som medverkar i kliniska prövningar direkt tillfrågas om de haft några sådana biverkningar, medan det för det marknadsförda läkemedlet mestadels rör sig om spontana reaktioner. Erfarenheter av Betaferon hos patienter med multipel skleros är begränsade och därför har ännu inga biverkningar av typen mycket sällsynta kunnat konstateras: Tabell 1 (biverkningar som var mycket vanliga vid kliniska prövningar av Betaferon (≥ 10 %) och som var vanligare än hos dem som fick placebo. Tabellen inkluderar också biverkningar som förekommit i mindre än 10 % av fallen men som har statistisk betydelse.) Rubbningar i blodet och det lymfatiska systemet minskning av vita blodkroppar, svullna lymfkörtlar Ämnesomsättnings- och nutritionsrubbningar leveraktiviteten kan påverkas, vilket visar sig som en ökning av halterna i blodet av de enzymer som bildas av levern , som förhöjt blodsocker, som förekomst av protein i urinen och som vätskeackumulering i armar, ben och ansikte Störningar i nervsystemet yrsel, sömnlöshet, depression, muskelstelhet, ångest Påverkan på ögonen bindhinneinflammation Påverkan på hörselorganen öronvärk Påverkan på hjärtat hjärtklappning Rubbningar i blodkärlen migrän, blodkärlsutvidgning, förhöjt blodtryck Påverkan på andningsorganen bihåleinflammation, andfåddhet, hosta (ökad) Rubbningar i matsmältningsorganen diarré, förstoppning, illamående, kräkningar Rubbningar i huden och underhudsvävnaden 29 hudrubbningar, utslag, svettningar Rubbningar i muskler och skelett muskelvärk, muskelsvaghet Rubbningar i njurar och urinvägar kvarhållen urin i blåsan, urineringsfrekvens, inkontinens Rubbningar i fortplantningssystemet menssmärtor, oregelbundna menstruationer, rikliga livmoderblödningar särskilt mellan menstruationerna, impotens Allmänna rubbningar samt symptom vid injektionsstället reaktioner på injektionsstället (bl.a. rodnad, svullnad, missfärgning, inflammation, värk, överkänslighet; se ”Var särskilt försiktig med Betaferon”), hud- och vävnadsupplösning (nekros) på injektionsstället (se ”Var särskilt försiktig med Betaferon”), huvudvärk, feber, influensaliknande symtom, värk, ont i bröstet, ryggvärk, bristande ork eller orkeslöshet, infektion, frossbrytningar, buksmärtor, illamående, bölder, värk i extremiteter Tabell 2 - biverkningsrapporter för det marknadsförda läkemedlet med beteckningen: Mycket vanliga: Förekommer hos 10 eller fler av 100 behandlade Vanliga: Förekommer hos mellan 1 och 10 av 100 behandlade Mindre vanliga: Förekommer hos mellan 1 och 10 av 1000 behandlade Sällsynta: Förekommer hos mellan 1 och 10 av 10000 behandlade Mycket sällsynta: Förekommer hos färre än 1 av 10,000 behandlade Rubbningar i blodet och det lymfatiska systemet mindre vanliga antalet vita och röda blodkroppar kan sjunka, antalet blodplättar (som hjälper blodet att koagulera) kan sjunka sällsynta svullna lymfkörtlar Hormonella rubbningar sällsynta sköldkörteln fungerar inte som den ska (den producerar för mycket eller för lite hormon) Ämnesomsättnings- och nutritionsrubbningar mindre vanliga aktiviteten hos levern kan påverkas, vilket visar sig som en ökning av halterna i blodet av de enzymer som bildas av den sällsynta ett särskilt leverenzym (gamma GT) och ett röd-gult pigment (bilirubin) som produceras av levern kan öka en typ av blodfetter (triglycerider) kan öka (se ”Var särskilt försiktig med Betaferon”) mycket sällsynta låg kalciumhalt och hög urinsyrahalt i blodet Störningar i nervsystemet mindre vanliga muskelstelhet, depression (se ”Var särskilt försiktig med Betaferon”) sällsynta krampanfall, förvirring, ångest, emotionell labilitet mycket sällsynta depersonalisation (identitets- eller verklighetsförlust) Påverkan på hjärtat sällsynta hjärtmuskelsjukdom (kardiomyopati – se ”Var särskilt försiktig med Betaferon”), ökad hjärtfrekvens, hjärtklappning 30 Rubbningar i blodkärlen mindre vanliga högt blodtryck Påverkan på andningsorganen sällsynta kramp i luftrören, andfåddhet Rubbningar i matsmältningsorganen mindre vanliga illamående, kräkningar sällsynta pankreatit (inflammation i bukspottkörteln) (se ”Var särskilt försiktig med Betaferon”) Leverrubbningar sällsynta hepatit Rubbningar i huden och underhudsvävnaden mindre vanliga håravfall på huvudet, upphöjda ödematösa och vanligen kliande fläckar på hud eller slemhinnor (nässelutslag), klåda, hudutslag sällsynta missfärgning, svettning Rubbningar i muskler och skelett mindre vanliga muskelvärk Rubbningar i fortplantningssystemet sällsynta oregelbundna menstruationer Allmänna rubbningar samt symptom vid injektionsstället mycket vanliga* influensaliknande symtom, frossbrytningar, feber, reaktioner på injektionsstället (se ”Var särskilt försiktig med Betaferon”), inflammation, smärta på injektionsstället vanliga* hud- och vävnadsupplösning (nekros) på injektionsstället (se ”Var särskilt försiktig med Betaferon”) sällsynta självmordsförsök (se ”Var särskilt försiktig med Betaferon”), allvarliga överkänslighetsreaktioner (sök omedelbart läkare – för symtom och nödvändiga åtgärder se ”Var särskilt försiktig med Betaferon”), illamående, ont i bröstet *frekvenserna grundade på kliniska prövningar c) Influensaliknande symtom (feber, frossbrytningar, huvudvärk, muskelvärk, ledvärk, en allmän känsla av att inte må bra samt svettningar) är vanliga. Symtomen avtog med tiden. Reaktioner på injektionsstället, bl.a. rodnad, svullnad, missfärgning, inflammation, värk, överkänslighet och diffusa reaktioner är vanliga. (Se ”Var särskilt försiktig med Betaferon”.) Hudnedbrytning och vävnadsupplösning (nekros) är mindre vanliga. Även svullna lymfkörtlar har rapporterats. Reaktionerna på injektionsstället avtar oftast med tiden. Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna information, kontakta läkare eller apotek. 5. FÖRVARING AV BETAFERON Förvaras vid högst 25ºC. Får ej frysas. Använd inte detta läkemedel efter utgångsdatum som anges på kartongen. Det rekommenderas att lösningen används omedelbart efter upplösning. Emellertid har den visat sig vara stabil för användning i 3 timmar vid 2 °C–8 °C. 31 Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Använd inte Betaferon om det innehåller partiklar eller är missfärgat. Medicinen ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga på apoteket hur man gör med mediciner som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön. 6. ÖVRIGA UPPLYSNINGAR Innehållsdeklaration • Den aktiva substansen är interferon beta-1b, 250 mikrogram per 1 ml spädd lösning • Övriga innehållsämnen är i pulvret: mannitol och humant albumin i spädningsvätskan: natriumkloridlösning (0,54 %) Betaferonpulvret levereras i en 3 ml injektionsflaska som innehåller 300 mikrogram (9,6 miljoner IE) interferon beta-1b per flaska. Efter upplösning innehåller varje ml 250 mikrogram (8 miljoner IE) interferon beta-1b. Spädningsvätskan levereras i en 1,2 ml förfylld spruta (typ I-glas) och innehåller 1,2 ml natriumkloridlösning 5,4 mg/ml. Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar: Betaferon är ett vitt till benvitt pulver till injektionsvätska. Betaferon finns i förpackningsstorlekarna: 5 injektionsflaskor med interferon beta-1b och 5 förfyllda sprutor med spädningsvätska (natriumkloridlösng) eller 15 injektionsflaskor med interferon beta-1b och 15 förfyllda sprutor med spädningsvätska (natriumkloridlösning). Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare: Schering AG, D-13342 Berlin, Tyskland 32 Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning. België/Belgique/Belgien N.V. Schering S.A. Tel. + 32 2-712 85 00 Česká republika Schering s.r.o. – člen koncernu Tel: +42 2 71 73 0 6 61 Danmark Schering A/S Tel.+ 45 43 29 09 99 Deutschland Schering Deutschland GmbH Tel. +49 800-238 23 37 Eesti Schering AG Eesti filiaal Tel. +37 26-55 85 65 Ελλάδα Schering Ελλάς Α.Ε. τηλ. +30 210-28 97 800 España. Schering España S.A Tel. + 34 902 11 11 68 France Schering S.A. Tel. +33 3 - 20 20 80 80 Ireland HE Clissmann Tel. +353 1 6 68 85 66 Ísland Icepharma Tel: + 354 530 7100 Italia Schering SpA Tel. +39 02 21 65 1 Κύπρος A. Potamitis Medicare Ltd. Τηλ: +357 22 31 36 11 Latvija Schering UAB pārstāvniecība Latvijā Tel.: +37 17 84 55 63 Lietuva UAB “Schering” Tel.: +37 5 23 36 868 Luxembourg/Luxemburg see België/Belgique/Belgien : N.V. Schering S.A. Tel. +32 2-712 85 00 Magyarország Schering KFT Tel. +36 1 45 38 010 Malta. Alfred Gera & Sons Ltd Tel. +35 621 44 62 05 Nederland Schering Nederland B.V. Tel. +31 294 46 24 24 Norge Schering Norge AS Tlf: + 47 67 59 20 00 Österreich Schering Austria GmbH Tel. +43 1 970 37 Polska Schering Polska Sp. z.o.o. Tel. +48 22 - 645 13 00 Portugal Schering Lusitana Lda. Tel. +351 21 926 99 00 Slovenija Schering AG Berlin, Podružnica za Slovenijo Tel. +38 61-300 10 50 Slovenská republika Schering Slovakia s.r.o. Tel. +421 2-54 41 03 17 Suomi/Finland Schering Oy Puh./Tel.: +358 9-708 811 Sverige Schering Nordiska AB Tel. + 46 8 728 42 00 United Kingdom Schering Health Care Ltd. Tel.: +44 1444-23 23 23 Denna bipacksedel godkändes senast i 33 Bilaga: BRUKSANVISNING FÖR ANVÄNDNING AV BETAFERON Följande anvisningar beskriver hur du bereder och själv injicerar en Betaferon-lösning. Läs instruktionerna noggrant och följ dem steg för steg. Din läkare eller sjuksköterska hjälper dig med injektionen och lär dig hur man gör. Du bör inte utföra injektionen helt på egen hand förrän du är helt säker på hur du ska göra i ordning och injicera den färdigberedda lösningen. Bruksanvisningen omfattar följande huvudrubriker: A. B. C. D. Hur man förbereder injektionen Hur man injicerar spädningsvätska (1,2 ml) i flaskan med Betaferon Hur man drar upp färdigberedd injektionslösning (1,0 ml) i sprutan. Hur man väljer och förbereder injektionsställe och injicerar Betaferon-lösningen (1,0 ml) under huden (subkutant). A. Hur man förbereder injektionen 1. Ha all utrustning till hands innan du börjar. Du behöver • förfylld spruta med spädningsvätska för Betaferon (natriumkloridlösning 0,54 % ) • flaska med Betaferon • kanyl (injektionsnål), kaliber 21 • kanyl (injektionsnål), kaliber 27 • desinfektionssuddar • torra suddar (bomullstussar eller gasväv) • avfallsbehållare (behållare för förbrukade sprutor/kanyler) 2. Tvätta händerna noggrant med tvål och vatten. 3. Ta bort det skyddande höljet på flaskan med Betaferon. 4. Använd en desinfektionssudd för att tvätta ovansidan på Betaferon-flaskan. Torka endast i en riktning. OBS! Låt desinfektionssudden ligga kvar ovanpå flaskan tills du ska använda den. B. Hur man injicerar spädningsvätska (1,2 ml) i flaskan med Betaferon OBS! Kassera desinfektionssudden som ligger på Betaferon-flaskan. 1. Låt händerna vila på en stabil, plan yta. Ta ut den förfyllda sprutan ur förpackningen. Dra av hatten från spetsen på sprutan. Var försiktig så att du inte kommer åt den del av sprutan (spetsen) där kanylen ska sättas fast. Tryck inte in kolven på sprutan. 2. Ta ut den 21-kalibriga kanylen ur förpackningen och sätt fast den på sprutan. Ta bort skyddshylsan på kanylen. Rör inte vid kanylen. 3. Ställ flaskan med Betaferon på en stabil, plan yta och håll i den. Stick långsamt ned kanylen på sprutan (som innehåller 1,2 ml vätska) helt och hållet genom proppen på flaskan. 4. Skjut in kolven långsamt och rikta kanylen mot flaskans insida så att vätskan rinner ned längs väggen. Injicera inte spädningsvätskan direkt på pulvret, eftersom det kan leda till kraftig skumbildning. 5. Se till att kanylen inte kommer i kontakt med pulvret eller den färdiga lösningen. 6. När du tömt sprutan med spädningsvätska i Betaferon-flaskan, ska du hålla flaskan med tumme, pek- och långfinger och låta kanylen och sprutan vila mot din hand. 7. Vrid sakta på handen så att den vita kakan med Betaferon löses fullständigt. SKAKA INTE! 8. Granska lösningen noga. Den ska vara klar. OBS! Lösning som innehåller partiklar eller är missfärgad ska inte användas. Kassera den och börja om från början. 34 C. Hur man drar upp färdigberedd injektionslösning (1,0 ml) i sprutan. OBS! Innan du drar upp den färdigberedda lösningen, ska du skjuta in kolven helt och hållet i sprutan för att få bort all luft som kan finnas kvar i sprutan 1. Luta flaskan med Betaferon-lösningen en aning. Kanylspetsen ska vara längst ned i flaskan. OBS! Kanylspetsen måste befinna sig nere i lösningen. 2. Dra tillbaka kolven till 1,0 ml-markeringen och dra därmed upp 1,0 ml vätska i sprutan. 3. Vänd flaskan uppochned och håll sprutan med kanylen uppåt. 4. Knacka lätt på sprutan tills eventuella luftbubblor har stigit till toppen av sprutan. 5. Skjut försiktigt in kolven så att enbart luft pressas ut genom kanylen. 6. Ta loss sprutan från kanylen. Låt kanylen vara kvar i flaskan. 7. Lägg sprutan (utan kanyl) på en plan yta. Sprutspetsen får inte komma i kontakt med ytan. 8. Ta fram den 27-kalibriga kanylen, ta ut den ur förpackningen och sätt fast den på sprutspetsen. 9. Kasta flaskan med kanylen och återstoden av vätskan i avfallsbehållaren. OBS! Du ska injicera läkemedlet omedelbart efter beredningen. Om injektionen fördröjs, kan du kylförvara lösningen och injicera inom 3 timmar. Frys aldrig lösningen. D. Hur man väljer och förbereder injektionsställe och injicerar Betaferon-lösningen (1,0 ml) under huden (subkutant) 1. Välj ett injektionsställe. Håll gärna sprutan som du skulle hålla en penna eller en pil. Använd ett nytt område för varje ny injektion (Se “Växla injektionsställen”). Följande områden är lämpliga injektionsställen: • Armarna (överarmens baksida) • Magen (inte runt naveln och midjan) • Skinkorna • Låren (framtill och på sidorna förutom vid ljumsken och knät) OBS! Ett område där du känner knutor, svulster, fasta knölar eller smärta ska inte användas. Använd inte heller ett hudområde som är missfärgat eller intryckt, eller där det finns en sårskorpa eller ett öppet sår. Om du upptäcker något sådant eller något annat ovanligt i huden bör du tala med din läkare eller sjuksköterska. 2. Använd en desinfektionssudd för att rengöra huden på injektionsstället. Låt lufttorka. 3. Kasta desinfektionssudden i avfallsbehållaren. 4. Ta sprutan med den 27-kalibriga kanylen. Ta bort skyddshylsan från kanylen. Rör ej vid kanylen. 5. Nyp försiktigt ihop huden runt injektionsstället och lyft upp den en aning. 6. Låt handleden vila på huden nära injektionsstället. Stick nålen rakt in i huden (i 90o vinkel) med en snabb bestämd rörelse. 7. Injicera läkemedlet med en långsam och jämn rörelse (skjut in kolven helt och hållet tills sprutan är tom). 8. Tryck en kompress mot injektionsstället. Dra ut nålen ur huden. 9. Massera injektionsstället försiktigt med en torr bomullstuss eller gasväv. 10. Kasta sprutan och kanylen i avfallsbehållaren. Injektionsställe Välja injektionsställe Betaferon (Interferon beta-1b) ska injiceras i vävnaden under huden. De områden som är lämpligast att injicera i är lösa och mjuka (slappa) områden, där det inte finns leder, nerver, ben och andra viktiga strukturer. Varje behandlingsdag väljer du ett injektionsställe bland dem som visas i diagrammet. Det är bra om du tänkt ut var du ska ge injektionen innan du gör i ordning sprutan. 35 Om några områden är svåra att nå kan du be distriktssköterskan (eller en anhörig eller god vän som vet hur man ger injektioner) att hjälpa dig. Växla injektionsställen Det är nödvändigt att välja ett nytt injektionsställe för varje ny injektion. Om man växlar mellan olika områden varje gång får huden möjlighet att återhämta sig, vilket bidrar till att förhindra infektion. Det är bra att planera var injektionen ska ges innan du gör i ordning sprutan. Schemat i diagrammet hjälper dig att variera områdena på ett lämpligt sätt. Om du gör första injektionen på höger sida av buken, kan du t.ex. välja vänster sida för nästa injektion. Flytta sedan till högra låret för den tredje injektionen och fortsätt på detta sätt genom hela diagrammet tills du använt så många lämpliga områden som möjligt på kroppen. Håll reda på när du tog senaste injektionen och var du gav den. Ett sätt att göra detta är att notera injektionsstället i kalendern. Om du följer detta schema kommer du tillbaka till det första området (d.v.s. högra sidan av buken) efter 8 injektioner (16 dagar). Enligt diagrammet ska du dock inte använda exakt samma del av detta område som vid den första injektionen, utan välja en del som ligger så långt bort från den förra injektionen i området som möjligt. Om alla injektionsställen skulle bli ömma, kan din läkare föreslå alternativa injektionsområden. 36 BETAFERON Behandlingskalender Instruktioner för hur man fyller i injektionskalendern Fyll i datum i kalendern på omstående sida. Börja med nästa injektionsdatum (veckodagarna är markerade överst i varje kolumn). Ringa in första behandlingsdagen (eller senaste injektionsdag) och därefter varannan dag. På varje inringad dag : Välj ett injektionsställe (se diagrammet på omstående sida) i de olika områdena. (Om du redan har använt Betaferon, ska du börja med det område som inte har använts under de senaste två veckorna). När du kommit tillbaka till samma område där du började, ska du använda en annan del inom detta område (den del som ligger längst bort från den injektion du gav 16 dagar tidigare). Efter injektionen skriver du in datum i den ruta som motsvarar injektionsstället i diagrammet på omstående sida. (När behandlingskalendern är full, fortsätter du med en ny kalender och gör på samma sätt.) 37 38 39