Bilaga 1 - Populärvetenskaplig sammanfattning Den populärvetenskapliga sammanfattningen ska publiceras på Jordbruksverket webbplats. Språket ska därför vara lättförståeligt även för de som inte arbetar med försöksdjur samtidigt. Titel lstudier av molekylära mekanismer som styr uppkomsten av neurala tumörer hos barn Försökets varaktighet 5år Sökord {nyckelord, max 5} Neuronala barntumörer, stamceller, differentiering, celldelning, transplantation Försökets syfte (enligt 3 kap 1 § SJVFS 2012:26)- markera med kryss Grundforskning Vilka effekter sjukdomar, ohälsa eller annat awikande tillstånd har på människor, djur eller växter samt hur de ska undvikas, förebyggas diagnosticeras eller behandlas Utvärdering, påvisande, reglering eller modifiering av fysiologiska tillstånd hos människor, djur .. eller växter Forskning som syftar till förbättring av djurens välfärd x x Utveckling, tillverkning eller testning av kvalitet, effekt och säkerhet av läkemedel, livsmedel, foder och andra ämnen eller orodukter ... Artskydd Skydd av den naturliga miljön för att bevara människors eller djurs hälsa eller välfärd Rättsmedicinska undersökningar Användning i högskoleutbildning eller i utbildning som syftar till att förvärva, upprätthålla eller utveckla yrkesfärdigheter Upprätthållande av kolonier av genetiskt förändrade djur som inte används i andra försök .. ,; : : [:.: . Beskriv försökets mål (de vetenskapliga frågorna, eller de vetenskapliga, kliniska behoven som ska mötas). Cancer uppkommer när celler i din kropp börjar dela sig ohämmat. Denna process kontrolleras noga av olika gener. När de gener som driver celldelning inte svarar på bromsignaler kallas de för onkogener. Bromsignaler kommer från gener som kallas tumörsupressorer. Tumörsjukdomar drabbar runt 250-300 barn i Sverige varje år. l de flesta fall är den cancerterapi som finns tillräcklig för att bota barnen, men trots förbättringar i cancerbehandling så är det fortfarande 25% som inte botas. Därför år forskning för att hitta nya behandlingsmetoder viktigt. En större förståelse för de molekylära mekanismer som ligger bakom bildandet av tumörer kan leda till utvecklandet av ·nya biologiskt baserade behandlingsmetoder som är mer specifika och ger mindre biverkningar än de som används idag. Förutom leukemi och lymfom, så är neurobiast am (NB) och hjärntumörer som medullabiastam (MB) bland de vanligaste tumörformer hos barn och dagens behandlingsmetoder som strålning och cellgifter ger ofta svåra biverkningar för barnen. Bildandet av både NB och MB har kopplats till dysfunktionella signaiväg.a r som vanligen är verksamma under normal embryonalutveckling. Jämfört med t4.1!i9J~r hosvuxna så har pediatriska tumörer i allmänhet en dramatiskt förkortad latens perfod och har färre genetiska awikelser som orsakar onkogen aktivering eller förlust :äv tumörsupressorer. En av orsakerna kan vara att dessa cancertyper uppstår från stamceller eller progenitorceller , som redan besitter celldelningskapacitet som en del av den normala utvecklingsprocessen. Vi kommer att studerar uppkomsten av neurobiastam och medullabiastam genom att använda hudceller från patienter med ärftlig medullabiastam eller neuroblastom, dessa hudceller omprogrammeras till att bli s.k. iPS celler som vi sedan differentierartill att bli den typ av stamcell som tros vara ursprungscellen för NB och MB, neura!crestceller och nervstamceller. Mycket av dessa studier kommer att ske i cellkultursystem meny.i;-~e.rö.ver även studera dem i en miljö som i största möjliga mån påminner om miljön tumörerna utvecklas i hos barnen. Mus utgör en relevant och etablerad modell för studieniv'tumörer, då nervsystemet hos mus har stora likheter med människans. Vilka nyttorförväntas komma ur försöket (vilka vetenskapliga framsteg kommer att nås, hur kan människor eller djur dra nytta av försöket)? · Projektets syfte är att öka förståelsen om hur bildandet och tillva xten av neurala tumörer hos barn av typen medullabiastam och neuroblastom, och hur desså regleras på molekylär nivå. En förutsättning för att kunna utveckla nya och mer effektiva behandlingsmetoder mot dessa svåra tumörtyper är att vi ökar kunskapen om de grundläggande molekylära processer som bidrar till dess uppkomst. Vilka arter ska användas och antalet individer? _!Mus, 500 Vilka är de förväntade negativa effekterna på djuren och vilken är den förväntade svårhetsgraden? Förväntad svårhetsgrad: måttligt svår I samband med operationen ges djuren adekvat smärtlindring ·v~rför de negativa effekterna kan antas vara minimala. Efter transplantationerna:kommer mössens allmäntillstånd att följas noga och alla möss som uppvisar avvikande beteende pga av umörernas tillväxt kommer att avlivas. Tumörerna kommer aHts·a inte att tillåtas växa på pass mycket att de påverkar mössen hälsotillstånd och deras normala beteende i allt för stor utsträckning. JR-aspekter 1. Ersätta {Replace) Förklara varför djur måste användas och varför djurfria alternativ inte kan anvärtaa·s:~~ · · !Även om cellsystem kan användas i stor utsträckning för tumö_r,biologisk forskning krävs det användande av mer komplexa system för att förstå hur olika.celltYPer påverkar tvarandra under tumörutveckling. Vi studerar hur tumörcellerna påverkar sin omgivning för att kunna växa och sprida sig. För att göra detta krävs ett modellsystem där alla celltyper finns i sin normala miljö. Cellkulturstudier av cancerstamceller och stamcellsgener kommer dock att utföras parallellt med djurstudierna. Naturligtvis är dessa studier av vikt för förståelsen om de grundläggande mekanismer som reglerar uppkomsten av hjäm~timörer. . .:. . . ~ 2. Bearänsa(Reduce) Förklara hur ni har försäkrat er om att använda så få djur som möjligt. För att begränsa antalet djur vi använder oss av en teknik som gör att vi kan följa tumörcellernas tillväxt i det levande djuret. Det fungerar på såsätt att cellerna, innan transplantation, märks in med ett protein som när det reage,r_~·H!?~d ett speciellt ämne som injiceras in djuret bildar en kemisk reaktion som skickar ut ljus som mäts med en . ~ >.'·: -: . . : ..·. känslig kamera (IVIS). Detta gör att vi kan följa tumörtillväxt i realtid och behöver vi inte behöver avliva djuren vid varje mätpunkt något som reducerar antalet försöksdjur. Vi kommer också att etablera cell-linjer från de tumörer som genereras i djuren för att göra experiment i cellkulturer för att testa våra hypoteser, någotsom reducerar antalet djur, dessa måste dock senare testas i komplexa organismer för att förstå hur samspelet mellan tumörceller och dess miljö påverkar tillväxt och spridnin'g.av den cancer vi studerar. 3. Förfina (Refine) Förklara valet av art och varför den valda djunnodellen är den mest förfinade. Beskriv de insatser som görs för att minimera djurens eventuella lidande. Vi studerar hur stamceller styr uppkomsten av neurala tumörer.hos barn. Vi har framställt dessa stamceller från barn som har drabbats av neur:oblastom eller medulloblastom. För att förstå hur dessa patientstamceller, till.~I9J.lnad från stamceller isolerade från friska individer, leder till tumörer, behöver vi"st~q~ra dem i en miljö som i största möjliga mån påminner om miljön tumörerna utvecklas i hos barnen. Mus utgör en relevant och etablerad modell för studier av tumörer, då nervsystemet hos mus har stora likheter med människans. Vi har erfarenhet med att jobba med dessa modeller och vet när sjukdom uppkommer och vilka symptom mössen uppvisar så vi snabbt kan minimera qeras lidande, dessutom kommer användandet av IVIS teknologin göra att V\ kan möjliggöra en slutpunkt innan hjärntumören nått en sådan storlek så att den ·orsakar neurologiska :·.. .-· symptom och lidande. Följ~ride ska fyllas i av· nämnden Försökets svårhetsgrad O Ringa svårhet O Måttlig svårhet O Avsevärd svårhet .·'·.;,:O :Terminal · :·. .. '1,· : .. ·1: . . ····· ... ... ~ Utvärdering i efterhand Försöket ska utvärderas i efterhand O Ja O Nej Om ja, ange i vilka delar och ur vilken aspekt. ..;· Tillägg eller ändringar som påverkar den populärvetenskapliga sammarifattninge·n Observera att nämnden här endast ska notera ändringar eller tillägg som:.behövs för att den populärvetenskapliga sammanfattningen ska bli korrekt. . ·>_":i,. O Terminallorgan