Circadianska rytmer och sömn
Apotekarprogrammet HT2016
Henrik Seth, Ass Professor
Neurovetenskap och fysiologi
De flesta djur uppvisar ett eller flera
cykliska (återkommande) beteenden
• Circannuella rytmer
• Hibernerning
• Reproduktion
• Påverkan på den circadianska melatonin sekretionen
• Circadianska rytmer
•
•
•
•
Hormonsekretion
Metabolism
Kroppstemperatur
Vaken/sömncykeln
Circadianska rytmer
Centralklockan i nucl.
suprachiasmaticus (SCN)
No SCN!
Den molekylära klockan är baserad på
fördröjd negativ återkoppling
Glutamat medierad
aktivering av CREB via
NMDA och ökade
nivåer av calcium
Komplex interaktion bland clockgener
och dess transkriptionsfaktorer
Klockan drar sig om den inte justeras
Det ”tredje” ögat – Melanopsin
receptor
SCN-cellerna signalerar rytm både
elektriskt och humoralt
•
Högre frekvens av aktionspotentialer på dagen
•
Mängden spänningskänsliga kalciumkanaler (L-typ) är dubbelt så hög på dagen
•
Reverseringspotentialen för GABAA är mer depolariserad på dagen
Humorala faktorer:
•
•
•
Glucocorticoider
αTGF (Transforming growth factor)
Prokineticin 2
•
•
•
Melatonin
SCN→ pregl symp.→ggl cervicale sup→corpus pineale
-max syntes på natten
Melatonin
• Utsöndras av talgkottkörteln (pineal gland)
under mörker
• Exogent Melatonin
inducerar sömn i
människan
“Sleep is the readily reversible state of reduced
responsiveness to and interaction with the
environment”
Varför sover vi?
Alla behöver sömn
• Flugor behöver det
– Fåglar behöver det
• Fiskar behöver det
– Katter behöver det
» Vi behöver det
Touch a Truck
Fatal familial Insomnia
• Autosomal dominant
sjukdom men progressivt
försämrad sömn
• Genomgår fyra stadier
under ett antal månader
innan patienten avlider
• Gnagare betydligt
känsligare!
Sömnlängd
• Ungefär 60% av befolkningen faller inom en
sömnlängd på 6,5-8,5tim
• 40% faller utanför detta! – variation i
“Clockgenerna”
• Det viktiga är att man känner sig utvilad!
Mäta sömn - EEG
• Electroencefalogram
– Extracranial –
• non-invasive
– Intracranial –
• invasive
– ”Multiarray local field potentials” – experimentell!
Rytmgenerator i Thalamus
• Interaction mellan thalamocorticala (glutamat)
och thalamoreticulära neuron (GABA)
• Moduleras av Acetylcholine, Noradrenalin, 5-HT,
Adenosin
Pågående forskning
Effekter av modulatoriska
transmittorer på thalamusceller
NREM (SWS) och REM
NA, 5-HT, Histamin
Höga
Låg
Mycket låga
Ach
Hög
Låg
Hög
Orexin
Hög
Låg
Låg
Energikonsumtion
Hög
Lite lägre
Hög
Hobson (2005) Nature 437:1254
Sömncykel
Förhållandet mellan SWS (NREM) och
REM förändras med åldern
Interaktion mellan circadianska och
homeostatiska komponenter
• Process C
– Bestämmer när sömnen skall infalla utifrån
circadianska processer kontrollerade av SCN tex
“Clockgenerna”
• Sociala signaler
• Process S
– Homeostatiskt driven med ett ökat behov av
sömn efter förlängd vakenhet – Adenosine?
Baron Constantin von Economo
• Studerade patienter med en
virus infektion som han kom
att kalla encephalacitis
lethargica
• Patienterna drabbades av
abnormala sömnmönster
• Post mortem studier gav
Economo en föraning om vad
som var fel…
Vakenhet förmedlas via de
modulatoriska transmittorsystemen
Saper et al (2005) Nature 437:1257
LC –Locus Coeruleus
BF – Basal forebrain
LH – Lateral Hypothalamus
VLPO – VenteroLateralPreOptic
TMN - TuberoMammillary Nucl
LDT/PPT – LateroDorsal- and PeduncoPontine
Tegmental nucl
De modulatoriska transmittorsystemen hämmas av
GABA/Galanin från celler i VLPO i hypothalamus
Saper et al (2005) Nature 437:1257
Orexin-innehållande celler i lat hypothalamus aktiverar de
modulatoriska transmittorsystemen och stabiliserar switchen
mellan sömn/vakenhet
Saper et al (2001) TINS 24:726
Extra bild som förklarar Orexins stabiliserande effekt
a) LC,TMN samt Raphe inhiberar
VLPO samt aktiveras av Orexin
(ORX). Detta leder till vakenhet.
ORX kan även inhibera VLPO
(oklart). Vakenhet
b) VLPO börjar inhibera LC, TMN
och Raphe. Sedermera inhiberar
VLPO ORX som minskar sin
stimulering av LC, TMN samt Raphe.
Inhibitionen från ORX på VLPO
minskar även denna (oklart).
Sömn
-----------------------------Aktiviteten hos främst VLPO men
även LC, TMN och Raphe styrs till
viss del av SCN via DMH
(dorsomediala hypothamalus).
Saper et al (2005) Nature 437:1257
Adenosine inducerar sömn
Lokal mikrosömn
• ”…in animals kept
awake beyond
their normal sleep
time, populations
of neurons in
different cortical
areas can
suddenlty go
”offline” in what
resembles the off
times during
NREM”
Vyazovskiy et al (2011) NATURE
Varför sover vi?
• Adaptivt
• Restorativt
– Energimetabolism
– Immunförsvaret
– Neuronal plasticitet och inlärning
Senaste forskningen
Metabolism
Ghrelin
Leptin?
ANS
Melatonin?
Glucocorticoids
Födosök och upptag – energi metabolism - Lipidmetabolism
Insulin resistans -> ”Metabolic syndrome”
Immunförsvaret
• Inflammation påverkar sömnmängd och
kvalitet och sömnrestriktion ökar dödligheten
till följd av blodförgiftning (sepsis) - Reciprokt
• Flera faktorer såsom leukocytmängd eller
cytokininuttrycket påverkas av sömn och då
“Clockgen” uttrycket
– Potentiellt via en rubbad HPA-axel – Stress
– Melatonin
Synaptisk plasticitet och inlärning
Tidigare upplevelser återuppspelas
under sömnen
Kontextbaserad inlärning
Re: Two stage model of memory
Neocortex
Hippocampus
Två mekanismer (hypoteser) för
minnesbildning/konsolidering under sömn
1, ”Synaptic homeostatsis”
2, ”Active system consolidation”
Nedreglering - Synaptisk homeostas
Tononi and Cirelli (2013) Scientific American, Margret et al (2011) Nat neurosci
Konsolidering
Att SWS och REM sker i en följd är
viktigt
Rekommenderad läsning
•
Generell översikt
• The circadian control of sleep – S.P. Fisher, R.G. Foster and Stuart N. Pierson
(2013)
• Clock genes and sleep – D. Landgraf, A Shostak och H. Oster (2012)
• Sleep and Arousal: Thalamocortical mechanisms – D.A. McCormick och T. Bal
(1997)
•
Sömn och minne
• The memory function of sleep – S. Diekelmann och J. Born (2010)
• Hippocampal sleep feature: relations to human memory function – M. Ferrara,
F. Moroni, L. de Gennaro och L. Nobili (2012)
• Sleep and waking modulate spine turnover in the adolescent mouse cortex – S.
Maret, U. Faraguna, A. B. Nelson, C. Cirelli och G. Tononi (2011)
•
Sömn och metabolism
• Circadian Clocks and Metabolism – B. Marcheva, K.M. Ramsey, C.B. Peek, A.
Affinati, E. Maury och J. Bass (2013)
