Circadianska rytmer och sömn Apotekarprogrammet HT2013 Henrik Seth – Neurovetenskap och fysiologi De flesta djur uppvisar ett eller flera cykliska (återkommande) beteenden • Circannuella rytmer • Hibernerning • Reproduktion • Påverkan på den circadianska melatonin sekretionen • Circadianska rytmer • • • • Hormonsecretion Metabolism Kroppstemperatur Vaken/sömncykeln Circadianska rytmer Centralklockan i nucl. suprachiasmaticus (SCN) Den molekylära klockan är baserad på fördröjd negativ återkoppling Komplex interaktion bland clockgener och dess transkriptionsfaktorer Klockan drar sig om den inte justeras Det ”tredje” ögat – Melanopsin receptor SCN-cellerna signalerar rytm både elektriskt och humoralt • Högre frekvens av aktionspotentialer på dagen • Mängden spänningskänsliga kalciumkanaler (L-typ) är dubbelt så hög på dagen • Reverseringspotentialen för GABAA är mer depolariserad på dagen Humorala faktorer: • • • Glucocorticoider αTGF (Transforming growth factor) Prokineticin 2 • • • Melatonin SCN→ preggl symp.→ggl cervicale sup→corpus pineale -max syntes på natten Melatonin • Utsöndras av talgkottkörteln (pineal gland) under mörker • Exogent Melatonin inducerar sömn i människan “Sleep is the readily reversible state of reduced responsiveness to and interaction with the environment” Varför sover vi? Alla behöver sömn • Flugor behöver det – Fåglar behöver det • Fiskar behöver det – Katter behöver det » Vi behöver det Sömnlängd • Ungefär 60% av befolkningen faller inom en sömnlängd på 6,5-8,5tim • 40% faller utanför detta! – variation i “Clockgenerna” • Det viktiga är att man känner sig utvilad! Mäta sömn - EEG • Electroencefalogram – Extracranial – • non-invasive – Intracranial – • invasive – ”Multiarray local field potentials” – experimentell! Rytmgenerator i Thalamus • Interaction mellan thalamocorticala (glutamat) och thalamoreticulära neuron (GABA) • Moduleras av Acetylcholine, Noradrenalin, 5-HT, Adenosin Effekter av modulatoriska transmittorer på thalamusceller NREM (SWS) och REM NA, 5-HT, Histamin Höga Låga Mycket låga Ach Hög Låg Hög Orexin Hög Låg Låg Energikonsumtion Hög Lite lägre Hög Hobson (2005) Nature 437:1254 Sömncykel Förhållander mellan SWS (NREM) och REM förändras med åldern Interaktion mellan circadianska och homeostatiska komponenter • Process C – Bestämmer när sömnen skall infalla utifrån circadianska processerkontrollerade av SCN tex “Clockgenerna” • Sociala signaler • Process S – Homeostatiskt driven med ett ökat behov av sömn efter förlängd vakenhet – Adenosine? Baron Constantin von Economo • Studerade patienter med en virus infektion som han kom att kalla encephalacitis lethargica • Patienterna drabbades av abnormala sömnmönster • Post mortem studier gav Economo en föraning om vad som var fel… Vakenhet förmedlas via de modulatoriska transmittorsystemen Saper et al (2005) Nature 437:1257 LC –Locus Coeruleus BF – Basal forebrain LH – Lateral Hypothalamus VLPO – VenteroLateralPreOptic TMN - TuberoMammillary Nucl LDT/PPT – LateroDorsal- and PeduncoPontine Tegmental nucl De modulatoriska transmittorsystemen hämmas av GABA/Galanin från celler i VLPO i hypothalamus Saper et al (2005) Nature 437:1257 Orexin-innehållande celler i lat hypothalamus aktiverar de modulatoriska transmittorsystemen och stabiliserar switchen mellan sömn/vakenhet Saper et al (2001) TINS 24:726 Adenosine inducerar sömn Lokal mikrosömn • ”…in animals kept awake beyond their normal sleep time, populations of neurons in different cortical areas can suddenlty go ”offline” in what resembles the off times during NREM” Vyazovskiy et al (2011) NATURE Varför sover vi? • Adaptivt • Restorativt – Energimetabolism – Immunförsvaret – Neuronal plasticitet och inlärning Energi metabolism Ghrelin Leptin? ANS Melatonin? Glucocorticoids Födosök och upptag – energi metabolism - Lipidmetabolism Insulin resistans -> ”Metabolic syndrome” Immunförsvaret • Inflammation påverkar sömnmängd och kvalitet och sömnrestriktion ökar dödligheten till följd av blodförgiftning (sepsis) - Reciprokt • Flera faktorer såsom leukocytmängd eller cytokininuttrycket påverkas av sömn och då “Clockgen” uttrycket – Potentiellt via en rubbad HPA-axel – Stress – Melatonin Synaptisk plasticitet och inlärning Tidigare upplevelser återuppspelas under sömnen Kontextbaserad inlärning Re: Two stage model of memory Neocortex Hippocampus Två mekanismer (hypoteser) för minnesbildning/konsolidering under sömn 1, ”Synaptic homeostatsis” 2, ”Active system consolidation” Nedreglering - Synaptisk homeostas Tononi and Cirelli (2013) Scientific American, Margret et al (2011) Nat neurosci Konsolidering Att SWS och REM sker i en följd är viktigt Rekommenderad läsning • Generell översikt • The circadian control of sleep – S.P. Fisher, R.G. Foster and Stuart N. Pierson (2013) • Clock genes and sleep – D. Landgraf, A Shostak och H. Oster (2012) • Sleep and Arousal: Thalamocortical mechanisms – D.A. McCormick och T. Bal (1997) • Sömn och minne • The memory function of sleep – S. Diekelmann och J. Born (2010) • Hippocampal sleep feature: relations to human memory function – M. Ferrara, F. Moroni, L. de Gennaro och L. Nobili (2012) • Sleep and waking modulate spine turnover in the adolescent mouse cortex – S. Maret, U. Faraguna, A. B. Nelson, C. Cirelli och G. Tononi (2011) • Sömn och metabolism • Circadian Clocks and Metabolism – B. Marcheva, K.M. Ramsey, C.B. Peek, A. Affinati, E. Maury och J. Bass (2013)