Screening för hepatit B hos patienter med reumatisk sjukdom inför

Screening för hepatit B hos patienter med reumatisk sjukdom inför start av
behandling med biologiska läkemedel
Rekommendation från Svensk Reumatologisk Förening 2017-03-09
Arbetsgrupp: Eva Baecklund, Lena Innala, Meliha C.Kapetanovic, Marika Kvarnström, Karolina
Larsson (ursprungligen Katarina Almehed)*, Kristina Wiberg *huvudansvarig för denna
rekommendation
Syftet med dessa rekommendationer är att vara ett stöd vid screening för hepatit hos patienter med
reumatisk sjukdom inför behandling med biologiskt läkemedel. Rekommendationerna bygger på
kunskapsläge och genomgång av de riktlinjer som finns publicerade november 2016 samt värdering
av rapporter om hepatit i samband med biologiska läkemedel inkomna till Läkemedelsverket och
ARTIS.
Vid tveksamheter och svårtolkade utredningsresultat rekommenderas samverkan med
hepatitspecialist.
Sammanfattning av rekommendationer
o Tillhör patienten en riskgrupp för hepatit B? Är det svårt att fastställa om så är fallet?
o Om någon av föregående frågor besvaras med ja, ta HBsAg och anti-HBc.
o Besvaras frågorna med nej är risken för hepatit B liten och provtagning ej alltid
nödvändig.
o Är HBsAg och/eller anti-HBc positivt krävs utvidgad provtagning.
o Vid kronisk hepatit B-infektion och vid immunitet efter hepatit B-infektion (även kallad
utläkt hepatit B) föreligger risk för försämring respektive reaktivering vid behandling med
biologiska läkemedel. Behandling med biologiska läkemedel kan ibland ges, men en
individuell plan för behandling och kontroll rekommenderas.
o Vid akut hepatit bör behandling med biologiska läkemedel undvikas och kontakt tas med
infektionsklinik för behandling av hepatiten.
Hepatit B
Bakgrund
Det finns beskrivet att patienter med kronisk hepatit B försämrats och i vissa fall utvecklat
fulminant leversvikt vid behandling med biologiska läkemedel (1-3). Det finns också studier som
visar att en utläkt hepatit B under vissa omständigheter kan reaktiveras (4,5). Speciellt
bekymmersamt är detta vid kraftig immundämpande behandling. Hepatit B-reaktivering finns
framför allt rapporterat vid rituximabbehandling av lymfom och i samband med TNFhämmarbehandling av reumatisk sjukdom. Erfarenheten från behandling med övriga biologiska
preparat är fortfarande begränsad och i de kliniska studierna har patienterna oftast screenats för
1
hepatit och vid positiv serologi exkluderats innan studiestart varför kunskapsläget om risk för
hepatit B-reaktivering är osäkert för dessa preparat (6). Den samlade erfarenheten av behandling
med biologiska immunmodulerande läkemedel vid reumatisk sjukdom och samtidig kronisk hepatit
eller ”utläkt hepatit” ökar successivt (7-12), men föranleder i nuläget ingen ändring av nuvarande
screeningrekommendationer.
Förekomst
Hepatit B-virus sprids via blod eller sexuellt. Globalt är smittämnet mycket spritt. Prevalensen av
personer som genomgått hepatit B eller är kroniska bärare skiljer sig kraftigt åt mellan olika
områden i välden. I nordvästra och centrala Europa, Nordamerika och Australien har 4-6 % haft
hepatit, 0,2-0,5% är kroniska bärare. I östra Europa, Medelhavsområdet, Ryssland, sydöstra Asien,
Central och Sydamerika, Grönland, och arktiska Kanada har 20-55% haft hepatit medan 2-7% är
kroniska bärare. I Kina, Sydostasien och Tropiska Afrika har 70-95% haft hepatit och 8-20% är
kroniska bärare.
Det totala antalet hepatit B-fall som rapporteras i Sverige har ökat successivt under den senaste 10årsperioden varav den största andelen under perioden är personer med kronisk infektion som har
smittats i utlandet. Under 2015 rapporteras en fortsatt ökning av utlandssmittade fall, 1 964 fall
(82% av det totala antalet fall under året). De vanligaste länderna för rapporterad utlandssmitta var
Syrien (21 %), Afghanistan (12 %), Eritrea (12 %) och Somalia (9 %). Under 2015 rapporterades
132 fall (82 fall år 2012, 78 fall 2013, 331 fall 2014) av nyförvärvad akut hepatit B-infektion
smittade i Sverige, för de flesta av dessa saknas information om smittväg (13).
Vaccination mot hepatit B finns tillgänglig. Den skyddande effekten efter tre doser anges till mer än
90% (12). En antikroppstiter (anti-HBs-antikroppstiter) > 10 IE/L efter grundvaccination (tre
injektioner) skyddar mot klinisk infektion under lång tid (10-15 år). Vaccination bör fortsatt, enligt
Folkhälsomyndigheten, rekommenderas till män som har sex med män och till utlandsresenärer
med fokus på resande till länder med hög prevalens av hepatit B, t ex Thailand.
Hepatitscreening inför behandling med biologiskt immunmodulerande läkemedel
A. Vilka patienter ska screenas?
Alla patienter med reumatisk sjukdom som skall starta sitt första biologiska preparat ska screenas
för virushepatit B.
Det finns inte stöd för att patienter med viss reumatologisk sjukdom skall undantas från screening.
B. Hur sker screening?
Screening görs med hjälp av anamnes, för att bedöma om patienten tillhör någon känd riskgrupp för
hepatit B, och om det är motiverat med serologiska tester. De kända riskgrupper som
Socialstyrelsen har preciserat för hepatit anges nedan (14). De serologiska test som i första hand
skall användas är HBsAg och anti-HBc. Utfaller något av dessa positivt görs utvidgade analyser.
Riskgrupper för hepatit B:
•
•
•
•
•
intravenösa narkotikamissbrukare
män som har sex med män
interner på fängelse
sexualpartner till person med akut eller kronisk hepatit B
familjemedlemmar i familj med kronisk HBsAg bärare
2
•
•
•
patienter från länder utanför Skandinavien/nordvästra Europa
patienter som kommer att vara i eller är i hemodialys (om serologi ej är tagen)
patienter som arbetar inom vård, tandvård, omsorg, kriminalvård, polis eller barnomsorg,
som ej är vaccinerade.
1. Om patienten tillhör någon riskgrupp bör hepatit B-serologi (HBsAg och anti-HBc)
kontrolleras.
2. Då det kan vara svårt att identifiera några av de angivna riskgrupperna föreslås att screening
med serologiskt test görs frikostigt och vid tveksamhet regelmässigt.
C. Tolkning av positiv hepatit B-serologi (se även appendix).
Här följer några av de vanligare serologiska utfallen. Uppföljning och behandlingsmöjlighet
med biologiska läkemedel kan variera med HBV-DNA förekomst eller mängd samt titer av
anti-HBs, varför kontakt med specialist på hepatitbehandling rekommenderas. Lokala
varianter kan finnas avseende uppföljning och behandling, men varje patient med positiv
hepatitserologi bör ha en individuell plan för kontroll. Se även appendix.
1. Utläkt hepatit B (immunitet efter hepatit B-infektion) (HBsAg-, anti-HBs+, anti-HBc+):
Trots att tillståndet kallas för utläkt hepatit B finns viss risk för reaktivering vid behandling
med immundämpande läkemedel. Behandlingen bör ske i samråd med specialist på
virushepatit/hepatitbehandling. Vinsten av behandling med biologiskt läkemedel får vägas
mot risken för hepatitreaktivering. Fortlöpande värdering av HBsAg och HBV-DNA bör
göras varannan till var tredje månad för att upptäcka stigande HBV-DNA nivåer innan
klinisk reaktivering uppkommit (15-17). Om patienten är HBV-DNA negativ och
behandlingen avser TNF-hämmare, kan patienten eventuellt följas regelbundet med enbart
ALAT. Om ALAT stiger kontrolleras HBV-DNA (4).
2. Kronisk hepatit B-infektion (HBsAg+, anti-HBs-, anti-HBc+):
Behandling under samtidig antiviral behandling kan eventuellt genomföras och bör då ske i
samråd med specialist på hepatitbehandling. Fortlöpande värdering av HBsAg och HBVDNA och ALAT (4,15,18). Den antivirala behandlingen bör troligen pågå 6-12 månader
efter avslutad behandling med biologiskt immunmodulerande läkemedel (19,20).
3. Akut hepatit B-infektion (HBsAg+, anti-HBs-, anti-HBc+, IgM anti-HBc+):
Kontakta infektionsklinik för behandling av hepatiten. Behandling med biologiska
läkemedel bör undvikas.
D. Ska upprepad screening göras av patienter med negativ hepatit B-serologi?
Det finns för närvarande inget stöd för fortsatt regelbunden, rutinmässig screening av patienter som
behandlas med biologiska läkemedel. Däremot görs ny utredning om misstanke finns att patienten
utsatts för ny hepatitsmitta.
3
E. Vaccination
Överväg hepatit B-vaccination inför start av biologiskt läkemedel om patienten tillhör en riskgrupp
för hepatit B men har negativ serologi. (Se SRF-rekommendationer för vaccination hos patienter
med inflammatoriska reumatiska sjukdomar.)
Referenser
1 Calabrese LH, Zein NN, Vassilopoulos. Hepatitis B (HBV) reactivation with immunosuppressive therapy in
rheumatic diseases: assessment and preventive strategies. Ann Rheum Dis 2006;65:983-9
2 Carrol MB. Forgione MA. Use of tumor necrosis factor alfa inhibitors in hepatitis B surface antigen-positive patients:
a literature review and potential mechanisms of action. Clin Rheumatol 2010 29:1021-1029
3 Roux CH, Brocq O, Breul V, et al. Safety of anti-TNF alfa therapy in rheumatoid arthritis and spondylarthropathies
with concurrent B or C chronic hepatitis . Rheumatology 2006;45:1294-7
4 Joung-Liang Lan, Yi-Ming Chen, Tsu-Yi Hsieh et al. Kinetics of viral loads and risk of hepatitis B virus reactivation
in hepatitis B core antibody- positive rheumatoid arthritis patients undergoing anti-tumour necrosis factor alpha
therapy. Ann Rheum Dis 2011; 70 : 1719-1725
5 Tan J, Zhou J, Zhao P, et al. Prospective study of HBV reactivation risk in rheumatoid arthritis patientes who received
conventional disease-modifying antirheumatic drugs. Clin Rheumatol 2012;31: 1169-75
6 www.fass.se
7 Jansen TL, Mulder CJ. Rheumathology meets hepatology in 2012: a clinician´s guideline for TNF inhibitors in
hepatitis B/C virus carriers. Expert Opin Biol Ther 2012; 12(4):291-3
8 Ryu HH, Lee EY, Shin K, et al. Hepatitis B virus reactivation in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis
patients treated with anti-TNFa agents: a retrospecyive analysis of 49 cases. Clin Rheumatol 2012;31:931-936
9 Carrol MB. The impact of biologic response modifiers on hepatitis B virus infection. Expert Opin Biol Ther. 2011;
11(4):533-44
10 Mitroulis I, Hatzara C, Kandili A, et al. Long-term safety of rituximab in patients with rheumatic disease and chronic
or resolved hepatitis B virus infection. Ann Rheum Dis.2012 Aug 28. [Epub ahead of print]
11 Ye H, Zang XW, Mu R, et al. Anti-TNF therapy in patients with HBV infection-analysis of 87 patients with
inflammatory arthritis. Clin Rheumatol 2013 Sep 29. [Epub ahead of print]
12. F DeNard, M Todoreti, V Grosso et al. Risk of hepatitis B virus reactivation in rheumatoid arthritis undergoing
biologic treatment: Extending perspective from old to newer drugs. World J Hepatol 2015 March 27;7(3):344-361
13 www.folkhalsomyndigheten.se
14 www.socialstyrelsen.se/publikationer2005/2005-130-6
15 The British Society for Rheumatology: RA guidelines on safety of anti-TNF therapies, September 2010.
http://www.rheumatology.org.uk/resources/guidelines/bsr_guidelines.aspx
16 Läkemedelsverket 5:2007. Behandling av kronisk hepatit B-infektion hos vuxna och barn – uppdatering.
17 Lunel_Fabiani F, et al. Systemic diseases and biotherapies: Understanding, evaluating, and preventing the risk of
hepatitis B reactivation. Joint Bone Spine (2014), doi: 10.1016/j.jbspin.2014.01.015
18 Singh J A, Furst D E, Bharat A. 2012 Update of the 2008 American College of Rheumatology Recommendations for
the Use of Disease-Modifying Antirheumatic Drugs and Biologic Agents in the Treatment of Rheumatoid Arthritis.
Arthritis Care Res 2012; 64:625-639
19 EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50:227-105
20 Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology. 2007;45:507-39
Appendix
HBsAg (surface = ytantigen) Förekommer HBsAg är man smittsam.
HBcAg (core = kärnantigen)
HBeAg (ett kärnantigen som indikerar stark smittsamhet, kontrolleras ej initialt i serologin)
Anti-HBs (antikroppar mot hepatit B surface antigen)
Anti-HBc (antikroppar mot hepatit B core antigen)
IgM anti-HBc indikerar ny smitta (≤ 6 mån)
HBV-DNA (mäts med PCR teknik, en säker markör för virusreplikation och smittsamhet)
4
•
•
•
Akut hepatit B-infektion – positiv HBsAg och/eller anti-HBc IgM. HBsAg försvinner
normalt inom 3-4 månader.
Utläkt hepatit B-infektion – positiv anti-HBs, anti-HBc (tecken på immunitet), negativ
HBsAg. Trots att infektionen anses vara utläkt finns virus-DNA i hepatocyter och
reaktivering kan ske. Den sammantagna immundämpande effekten av givna läkemedel
spelar här roll.
Positiv HBsAg > 6 månader definieras som kroniskt bärarskap. Risken för bärarskap är <
5% hos friska individer, risken varierar över världen och anses större om man insjuknar
under pågående immunomodulerande behandling.
Tolkning av hepatit B-serologier åskådliggjorda på två sätt, variant a och b.
Variant a.
Infektionsform
HBsAg Anti-HBs
Anti-HBc IgG
Anti-HBc IgM
Hepatit B i inkubationsfas
+
-
-
-
Akut hepatit B
+
-
+
+
Subakut hepatit B
-
-
+
+
Kronisk hepatit B
+
-
+
-
Utläkt hepatit B (kan reaktiveras)
-
+
+
-
Vaccinerad mot hepatit B
-
+
-
-
(Tabell: Internetmedicin, Professor Ola Weiland, Infektionskliniken/Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge)
Variant b.
HBsAg
anti-HBc
anti-HBs
HBsAg
anti-HBc
anti-HBs
HBsAg
anti-HBc
anti-HBs
HBsAg
anti-HBc
IgM anti-HBc
anti-HBs
HBsAg
anti-HBc
negativt
negativt
negativt
negativt
positivt
positivt
negativt
negativt
positivt
positivt
positivt
positivt
negativt
positivt
positivt
Osmittad, ingen immunitet
Immunitet efter Hepatit B-infektion(= utläkt hepatit B), kan reaktiveras
Immunitet efter vaccination
Akut infektion
Kronisk infektion
5
IgM anti-HBc
anti-HBs
HBsAg
anti-HBc
anti-HBs
negativt
negativt
negativt Olika fall möjliga:
positivt
1. Utläkt infektion (vanligast)
negativt
2. Falskt positiv anti-HBc; osmittad utan immunitet
3. Kronisk infektion men ”låga nivåer” av HBsAg
4. Akut infektion som håller på att läka ut.
6