Livsmedelsverket
Risk- och nyttovärderingsavdelningen
Toxikolog Helena Hallström
Chefsnutritionist Wulf Becker
Dnr 821/2011
2011-05-05
Motala kommun
Att. Livsmedelsinspektör Thomas Andersson
Angående vitamin D i produkten ”Holistic D3-vitamin”
Bakgrund
Miljö- och hälsoskyddsnämnden i Motala har begärt ett utlåtande angående eventuella risker
med intag av vitamin D via produkten ”Holistic D3-vitamin”, som marknadsförs av Företaget
Holistic Sverige AB.
Holistic AB har också via sitt juridiska ombud advokatbyrån Mannheim Swartling inkommit
med referenser till vetenskapligt stöd för att D-vitaminprodukter som innehåller 2000 IE (dvs
50 mikrogram vitamin D) ska anses vara säkra. ”Holistic D3-vitamin” innehåller 50
mikrogram vitamin D per kapsel. Holistic AB rekommenderar 1 kapsel per dag, medan vissa
återförsäljare i sin marknadsföring rekommenderar ett intag av 1-2 kapslar per dag; d v s
maximalt 100 mikrogram vitamin D per dag.
Företagets motivering till valet av dos av vitamin D3 är: ”Det är bolagets bedömning, med
stöd av tillgänglig vetenskaplig forskning på området, att dagens rekommendationer” (se
nedan) ”beträffande D-vitaminintag är för låga. Den allmänt rådande uppfattningen inom
forskarvärlden är att RDI borde ligga betydligt högre än dagens nivåer. Bolaget har
identifierat ett behov av en produkt med högre innehåll av D-vitamin”.
Detta svar kommer endast att inbegripa en diskussion om eventuella risker med höga doser av
vitamin D och i någon mån aspekter på eventuell nytta med höga doser av vitamin D, men
inte några förslag eller kommentarer till riskhantering, vilket är kontrollstödsenhetens
ansvarsområde.
Vitamin D – funktion i kroppen och rekommenderat dagligt intag
D-vitamin är viktigt för regleringen av kalkbalansen i skelett och tänder. Långvarig brist på
D-vitamin kan orsaka rakit, ”engelska sjukan”, hos barn, vilket visar sig som mjukt och
missformat skelett, och benuppmjukning, osteomalaci, hos vuxna.
Rekommenderat intag (RI) är enligt de svenska näringsrekommendationerna (SNR) 2005,
som baseras på de nordiska näringsrekommendationerna (NNR), 2004: 7,5 mikrogram per
dag för vuxna och barn från två års ålder. För äldre är RI 10 mikrogram per dag och äldre med
liten utevistelse rekommenderas tillskott på 10 mikrogram per dag.
För närvarande pågår ett arbete med att revidera NNR och ett förslag till nya NNR kommer
att presenteras i juni 2012.
1
Intag av vitamin D hos vuxna i Sverige via livsmedel
Intaget enligt 95: e percentilen var för kvinnor 65 år och äldre 10,6 mikrogram och för män
55-64 år 13,2 mikrogram enligt Livsmedelsverkets kostundersökning Riksmaten, 1997-98.
Genomsnittligt dagsintag var i denna undersökning för kvinnor i alla åldrar 4,9 ±1,9
mikrogram och för män 6,2 ± 2,7 (mv, SD) mikrogram. I beräkningarna ingick inte intag från
kosttillskott.
Förekommer generellt brist på D-vitamin i Sverige?
Det saknas representativa studier av D-vitaminnivåer i blodet hos svenskar, men de studier
som finns visar att nivåerna i allmänhet kan anses tillfredsställande. Låga D-vitaminnivåer har
dock visats hos vissa invandrargrupper, nyanlända flyktingar och äldre som inte tillbringar så
mycket tid utomhus.
Toxiska effekter av vitamin D
Den huvudsakliga kritiska effekten till följd av hypervitaminos D är ett ökat upptag av
kalcium från tarmen och mobilisering av kalcium från skelettet. Följden blir hyperkalcemi
dvs. att en förhöjd koncentration av kalcium i serum (definierat som >2.75 mmol Ca per liter)
kan utvecklas. Detta kan också medföra att mängden kalcium i urinen ökar, vilket kan leda till
hyperkalciuria. Hyperkalcemi till följd av hypervitaminos D kan leda till skador bl. a. på
njurar, blodkärl, lungor. Förkalkning av mjukdelsvävnader kan också förekomma.
Den s.k. övre referensnivån har uppskattats till 130 - 150 nmol/L av vitamin D–metaboliten
25(OH)D, vilken är en tröskelkoncentration för ökad risk för hyperkalcemi, anses vara ett
kriterium som ska vägas in när man bedömer risk för toxiska effekter av vitamin D. Enligt
SCF, 2002 (EFSA, 2006) skulle ett NOAEL (No Adverse Effect Level – d.v.s. den högsta
dosnivå vid vilken toxiska effekter/negativa hälsoeffekter inte observerats) kunna baseras på
en serumkoncentration av 25(OH) D på ca 150 nmol/L.
Toxikologiska utvärderingar av vitamin D
Toxikologiska utvärderingar av vitamin D har under senare tid bl.a. utförts av IOM (The Food
and Nutrition Board of the Institute of Medicine), 1997-1998, (SCF) Scientific Committee on
Food 2002, (publicerad av EFSA, 2006), den brittiska expertgruppen EVM (Expert Group on
Vitamins and Minerals), 2003, det tyska BfR (Bundesinstitut für Risikobewertung), 2005
samt IOM, (förnyad utvärdering) 2010.
Dessutom publicerade IARC (International Agency for Cancer Research) 2008 en rapport
med speciell inriktning på utvärdering av studier avseende samband mellan vitamin D och
olika typer av cancer.
Upper levels för vitamin D
Upper level (UL) eg. tolerable upper intake level definieras av EFSA, 2006 som: ”the
maximum level of total chronic daily intake of a nutrient (from all sources) judged to be
unlikely to pose a risk of adverse health effects to humans. „Tolerable intake‟ in this context
connotes what is physiologically tolerable and is a scientific judgement as determined by
assessment of risk, i.e. the probability of an adverse effect occurring at some specified level of
exposure. ULs may be derived for various life stage groups in the population. The UL is not a
recommended level of intake. It is an estimate of the highest level of intake which carries
2
no appreciable risk of adverse health effects. To establish whether an exposed population is
at risk requires a risk assessment to determine what is the fraction (if any) of the population
whose intake exceeds the UL and the magnitude and duration of the excessive intake.”
UL kan anses utgöra den hälsomässigt maximalt tolerabla dosen under hela livstiden. Denna
dos ska man således kunna inta dagligen under hela livstiden utan risk för hälsoskadliga
effekter. UL är alltså inte detsamma som rekommenderat dagligt intag eller optimal dagsdos.
Föreslagna UL från olika expertgrupper skiftar bland annat p. g. a. tidpunkt för fastställande
(vilken dokumentation som då fanns tillgänglig), tillämpning av säkerhetsfaktorer och andra
metoder samt givetvis bedömning av ingående studier. I tabellen nedan sammanfattas UL
föreslagna av olika expertgrupper under senare tid.
Expertgrupp, år
IOM, 1998
SCF, 2002 (EFSA, 2006)
EVM, 2003
BfR, 2005
IOM, 2010
UL (mikrogram/dag)
50
50
25*
5* (>65 år 10*)/produkt/dag
100
*gäller bara intag från supplement
I SCFs senaste utvärdering från 2002 (publicerad av EFSA, 2006) fastställde man på grundval
av de data som då fanns tillgängliga UL till 50 mikrogram per dag för vuxna (≥18 år). Man
utgick då från all befintlig information (speciellt information om vitamin D3 från studierna av
Tjellesen et al, 1986 och Vieth et al, 2001) och kom fram till att risken för
hyperkalcemi/hyperkalciuria ökar efter ett intag som överskrider 100 mikrogram vitamin D
per dag. Denna dosnivå betraktades av SCFA, 2002 som NOAEL. För att ta hänsyn till
variationen mellan individer tillämpades säkerhetsfaktorn 2.
Enligt IOMs senaste utvärdering (2010) har ett UL på 100 mikrogram per dag fastställts. För
att komma fram till en serumnivå av 25(OH)D som inte överskred 150 nmol/L utgick IOM
från data i en publikation av Heaney et al, 2003. Denna nivå motsvarades av ett dagligt intag
5000 IE (motsvarande 125 mikrogram per dag) under 160 dagar (ca 5 månader). Med
tillämpande av säkerhetsfaktorn 1,2 för att ta hänsyn till alla osäkerheter i dessa data (bl. a. att
man i detta fall förlitat sig på en enda publikation) erhölls ett UL= 4000 IE (motsvarande 100
mikrogram per dag) för individer ≥9 år.
EVM kom i sin utvärdering från 2003 fram till att man inte kunde fastställa en säker högsta
intagsnivå vid kroniskt intag för hela befolkningen. Data ansågs dock tillräckliga för att
uppskatta en s.k. ”guidance level” för intag av enbart supplement till 25 mikrogram per dag.
Högre intag (t.ex. 45 mikrogram per dag) skulle, enligt EVM, möjligen kunna accepteras
under en kortare tid – men bara då detta kontrolleras av läkare.
BfR tillämpar i sina utvärderingar en metod för att komma fram till den högsta mängd som
dagligen kan tillföras via supplement, som bl. a. baseras på UL (enligt SCF), intag via övriga
livsmedel enligt 97,5:e percentilen och att man dagligen intar två kosttillskottsprodukter som
innehåller detta vitamin.
Studier av cancer och total mortalitet
IARC redovisar en omfattande genomgång av betydelsen av vitamin D för risken för cancer
(IARC 2008). Rapporten berör också risker med högt vitamin D-intag eller -status och
nämner att intag upp till 25 µg/dag inte har associerats med några allvarliga risker och att man
3
funnit ett samband mellan doser i storleksordningen 10-20 µg/dag och reduktion av total
mortalitet (all-cause mortality), medan några observationsstudier antyder att höga
koncentrationer av 25OHD (> 100 nmol/L) associerats med ökad risk för mortalitet och
hjärtsjukdom.
Resultat från den s.k ULSAM-studien (Uppsala Longitudinal Study of Adult Men) pekar på
att både låga och höga D-vitaminnivåer hos äldre män var kopplade till ökad risk för
totalmortalitet och fördubblad risk för cancer (Michaëlsson et al, 2010). Bland män, vars
plasmanivåer låg bland de översta 5 procenten (>98 nmol/L) hade 50-60 procent ökad risk för
död och fördubblad risk för cancer efter knappt 13 års uppföljning jämfört med män med
medelhöga plasmanivåer.
Supplementeringsstudier tyder inte på någon skyddande effekt mot cancer (Manson et al.
2011) och resultaten från kohortstudier pekar på svaga eller inga samband, förutom för
tarmcancer (IARC 2008; Manson et al. 2011).
Kommentar till utvärderingar och ovan nämnda studier
Sammantaget kan konstateras att olika expertgrupper har gjort olika bedömningar av vad som
kan anses vara högsta säkert intag för vuxna. Det finns osäkerheter i bedömningen av dosrespons, dvs. samband mellan dosering av vitamin D och 25OHD i blod, särskilt individuell
variation, och interaktionen med bildning av vitamin från solexponering.
I flera utvärderingar pekar man på att sambandet mellan intag av vitamin D och studerade
resultatmått (t.ex. cancer, total mortalitet) kan beskrivas som en U-formad kurva d v s det
förefaller sannolikt att både mycket låga och höga intag kan associeras med negativa
hälsoeffekter.
Det är rimligt att EFSA uppdaterar sin utvärdering av vitamin D från 2002, då nya studier
tillkommit. I avvaktan på en förnyad bedömning av EFSA, är det Risk – och
nyttovärderingsavdelningens uppfattning att man bör vara mycket försiktig med att
rekommendera höga dagsdoser av vitamin D i kosttillskott, då marginalerna till överdosering
minskar betydligt. Dessutom saknas bevis för positiva hälsoeffekter av höga intag av vitamin
D. Det finns därför skäl att vara restriktiv förutom när det gäller användning i terapeutiskt
syfte, dvs. att kurera brist som dokumenterats med kliniska eller biokemiska metoder.
IOMs nya utvärdering
En rapport från US Institute of Medicine (IOM) publicerades i november, 2010 med nya
rekommendationer om intag av vitamin D och kalcium för USA och Kanada (Dietary
Reference Intakes). USA och Kanada har efter en ny genomgång av den vetenskapliga
litteraturen valt att höja RI för vitamin D jämfört med den nivå som gällt sedan 1997, medan
rekommendationerna för kalcium i stort är oförändrade. RI för vitamin D fastställdes till 15
mikrogram per dag för barn över 1 års ålder och vuxna samt 20 mikrogram per dag för äldre
över 70 år. I underlaget till rekommendationerna för vitamin D utgår man från att blodnivåer
av vitaminet (25-OH-D) på 50 nmol per liter eller däröver är tillräckligt. Rapporten
konstaterar att de flesta amerikaner har ett tillräckligt intag av vitamin D och kalcium, baserat
på data om blodnivåer. Tonårsflickor har större risk att få i sig för lite kalcium och en del
äldre löper risk att få för lite vitamin D och kalcium. För dessa grupper är rådet att välja
livsmedel rika på dessa näringsämnen och eventuellt ta kosttillskott.
4
För vitamin D är den blodnivå som bedömts som tillräcklig i IOM densamma som i de
nordiska näringsrekommendationerna (NNR 2004), som i sin tur ligger till grund för de
svenska näringsrekommendationerna (SNR). Den nya amerikanska rekommendationen anger
dock betydligt högre RI än de i NNR trots att underlagen är lika för båda expertgrupperna.
Det beror på att man i den amerikanska rapporten utgått från att all vitamin D ska komma från
livsmedel och att bidraget från solexponering är minimalt. IOM:s rapport kommer att vägas in
i arbetet med de nya nordiska näringsrekommendationerna.
Följande citat från IOMs rapport kan också vara av intresse i detta sammanhang:
“The available scientific evidence supports a key role for calcium and vitamin D in skeletal
health, providing a sound basis for DRIs (dietary reference intakes). The evidence, however,
is not yet compelling that either nutrient confers benefits for, or is causally related to,
extraskeletal health outcomes. Moreover, existing evidence suggests that nearly all
individuals meet their needs at intake levels (RDAs) provided in this report and, for vitamin
D, at 25OHD levels of at least 20 ng/ml (50 nmol/liter) even under conditions of minimal sun
exposure. Furthermore, higher levels have not been shown consistently to confer greater
benefits, challenging the concept that “more is better.”
Sammanfattande kommentarer
Holistic Sverige AB har via sitt juridiska ombud bifogat referenser (Bischoff-Ferrari et al,
2010, Hathcock et al, 2007, Garland et al, 2011, SCFs utredning 2002, IOMs utvärdering från
2010 samt Vieth, 1999) till vetenskapligt stöd för att vitamin D i doser 2000 IE (d v s 50
mikrogram) per dag ska anses vara säkert. I de aktuella referenserna ger
forskare/forskargrupper uttryck för sin syn på vilket det optimala dagsintaget av vitamin D
bör vara på grundval av egna originaldata och/eller metaanalyser. Flera av dessa
originalpublikationer har utvärderats och beaktats i den senaste utvärderingen av IOM (2010).
Som framgår av denna utvärdering delar IOM dock inte forskarnas uppfattning att RI bör
ligga vid högre nivåer som t.ex. 1800- 4000 IE per dag.
De RI som föreslås av IOM, 2010 baseras på betydelsen för benhälsa, medan underlaget för
andra hälsoeffekter av vitamin D anses vara otillräckligt. Det högsta RI som rekommenderas
av IOM är i denna utvärdering 800 IE/dag (d v s 20 mikrogram per dag), vilket gäller
personer som 71 år eller äldre.
Det bör dessutom poängteras att vissa befolkningsgrupper har visats vara extra känsliga med
avseende på höga doser av vitamin D. Till dessa hör bl.a. spädbarn, vuxna med sarkoidos,
individer med mycobakteriuminfektioner, idiopatisk hyperkalciuria eller hyperkalcemi.
Då upptaget av kalcium förbättras vid högre serumnivåer av 25(OH)D bör man observera att
ett högt intag av vitamin D (över 50 mikrogram per dag) också kan medföra effekter som bör
utredas med avseende på eventuella risker med det kalciumintag som f n rekommenderas.
Det bör i detta sammanhang understrykas att IOM, 2010 i likhet med EFSA, 2006 också
poängterar att UL representerar den övre gränsen för säkert intag och inte den mängd som
konsumenten ska eftersträva att konsumera.
Beträffande bildning av D-vitamin i huden finns ingen risk för toxiska effekter enbart från
denna källa på grund av att det finns processer som begränsar bildningen. Att negativa
5
effekter inte kunnat konstateras hos personer som exponeras för sol året runt beror alltså inte
på att vi tål obegränsade mängder av vitamin D.
I sammanfattningen i det underlag som företagets juridiska ombud den 17 mars, 2011 avgivit
till Motala kommun nämns följande: ”Som visats ovan föreligger omfattande vetenskapligt
stöd för att ett D-vitamintag överstigande 2000 IE är säkert”. Den vetenskapliga
dokumentationen ger dock inte stöd för alla doser, som överskrider 2000 IE är säkra - här
föreligger ett missförstånd, då man inte kan uttrycka säkra doser från överskridande av en
dosnivå, eftersom alla ämnen kan förorsaka förgiftningar om de bara tillförs kroppen i
tillräckligt höga doser.
Regler i andra nordiska länder- några exempel
F n saknas gemensamma gränsvärden inom EU för vitaminer och mineraler i kosttillskott.
Danmark har dock nationella gränser och för vitamin D i kosttillskott är gränsen 38
mikrogram per dag. I Norge tillåts f n i kosttillskott 10 mikrogram vitamin D per dag, men
enligt uppgift pågår diskussioner om en höjning. Enligt det finska livsmedelsverket Eviras
guideline 17012/3/en “Food Supplement Guide for food supervisors and food business
operators” (2008) anges 10 mikrogram vitamin D per dag som gräns för klassificering som
läkemedel. F n finns dock kosttillskott med 20 mikrogram vitamin D per dag på den finska
marknaden enligt Evira. Man avvaktar f n att nya maximigränser för vitamin D i kosttillskott
ska fastställas i Finland.
Slutsatser
Sammanfattningsvis kan konstateras att det finns vissa olikheter i olika expertgruppers
bedömningar av vad som kan anses vara högsta säkert intag för vuxna. Det finns osäkerheter i
bedömningen av dos-respons, dvs. samband mellan dosering av vitamin D och 25OHD i blod,
särskilt individuell variation, och interaktionen med bildning av vitamin från solexponering.
I SCFs senaste utvärdering från 2002, fastställde man på grundval av de vetenskapliga data
som då fanns tillgängliga UL till 50 mikrogram per dag för vuxna. IOM fastställde i sin
senaste utvärdering, 2010 UL till 100 mikrogram per dag. Skillnaden mellan dessa UL beror
bland annat på data från nytillkomna studier och tillämpande av olika säkerhetsfaktorer. Hur
man ska se på en högre nivå för UL bör vara en fråga för EFSA i en uppdaterad utvärdering
av vitamin D.
I avsaknad av dokumenterade positiva hälsoeffekter av höga intag av vitamin D finns skäl att
förespråka restriktiv användning, förutom i terapeutiskt syfte efter förskrivning av läkare, dvs.
för att kurera en brist som dokumenterats med kliniska eller biokemiska metoder.
I avvaktan på en förnyad bedömning från EFSA är det Livsmedelsverkets Risk- och
nyttovärderingsavdelnings uppfattning att man bör vara mycket försiktig med att
rekommendera höga dagsdoser av vitamin D. Orsakerna till detta är dels att marginalerna
minskar betydligt till doser som kan vara riskabla – inte minst för känsliga grupper (se ovan),
dels att det inte finns någon säkerställd nytta med att inta doser i denna storleksordning.
Förutom risk för toxiska effekter och brist på dokumenterade positiva hälsoeffekter till följd
av höga intag av vitamin D, kan det, med hänvisning till ovanstående, även finnas anledning
att från ett redlighetsperspektiv ifrågasätta höga doser av vitamin D i produkter som saluförs i
syfte att stärka friska människors hälsa.
6
Referenser
BfR (Bundesinstitut für Risikobewertung), (2005) Use of Vitamins in Foods
Toxicological and nutritional-physiological aspects: Risk Assessment of Vitamin D
Bischoff-Ferrari HA, Shao A, Dawson-Hughes B, Hathcock J, Giovannucci E, Willett WC.
benefit-risk assessment of vitamin D supplementation. Osteoporos Int. 2010 Jul; 21(7):112132.
EFSA, (2006) – Tolerable Upper Intake Level for Vitamins and Minerals
I denna ingår: Opinion of the Scientific Committee on Food on the Tolerable Upper Intake
Level of Vitamin D, 2002.
EVM (Expert Group on Vitamins and Minerals), (2003) Safe Upper Levels for Vitamins and
Minerals. London, UK
Garland CF, French CB, Baggerly LL, Heaney RP. Vitamin d supplement doses and serum
25-hydroxyvitamin d in the range associated with cancer prevention. Anticancer Res. 2011
Feb; 31(2):607-11.
Hathcock JN, Shao A, Vieth R, Heaney R. Risk assessment for vitamin D. Am J Clin Nutr.
2007 Jan; 85(1):6-18.
Heaney RP, Davies KM, Chen TC, Holick MF, Barger-Lux MJ. Human serum 25hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol. Am J Clin Nutr.
2003 Jan;77(1):204-10. Erratum in: Am J Clin Nutr. 2003 Nov;78(5):1047.
International Agency for Research on Cancer (IARC). Vitamin D and Cancer. IARC Working
Group Reports. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer 2008
IOM (Institute of Medicine, Food and Nutrition Board) Dietary Reference Intakes for
Calcium and vitamin D. 1998
IOM (Institute of Medicine, Food and Nutrition Board) Dietary Reference Intakes for
Calcium and vitamin D, 2010.
Manson JE, Mayne ST, Clinton SK. Vitamin D and Prevention of Cancer - Ready for Prime
Time? N Engl J Med. 2011 Mar 23.
Michaëlsson K, Baron JA, Snellman G, Gedeborg R, Byberg L, Sundström J, Berglund L,
Arnlöv J, Hellman P, Blomhoff R, Wolk A, Garmo H, Holmberg L, Melhus H. Plasma
vitamin D and mortality in older men: a community-based prospective cohort study. Am J
Clin Nutr. 2010;92:841-8.
7
Nordiska näringsrekommendationer (NNR), 2004
Riksmaten, 1997- 1998
http://www.slv.se/upload/dokument/rapporter/kostundersokningar/riksmat.pdf
Svenska näringsrekommendationer (SNR), 2005
Tjellesen L, Hummer L, Christiansen C, Rødbro P. Serum concentration of vitamin D
metabolites during treatment with vitamin D2 and D3 in normal premenopausal women. Bone
Miner. 1986 Oct; 1(5):407-13.
Vieth R, Chan PC, MacFarlane GD. Efficacy and safety of vitamin D3 intake exceeding the
lowest observed adverse effect level. Am J Clin Nutr. 2001 Feb; 73(2):288-94.
8
