Sköldkörtelcancer - Om RCC i samverkan

Landstingens och regionernas
nationella samverkansgrupp
inom cancersjukvården
Sköldkörtelcancer
Nationellt vårdprogram
December 2012
Versionshantering
Datum
Beskrivning av förändring
12-12-11
Version 1 fastställd.
Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av
Regionala cancercentrum i samverkan 2012-12-11.
Beslut om implementering tas i respektive region/landsting i enlighet med överenskomna rutiner.
Ansvarigt Regionalt cancercentrum: Regionalt cancercentrum väst
Beställningsadress:
Regionalt cancercentrum väst
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
413 45 GÖTEBORG
Nationellt vårdprogram sköldkörtelcancer
ISBN: 978-91-637-0321-8 – 3
December 2012
2
Förord
4
Styrgruppen
5
Evidensgradering
6
Behandlingsöversikt
Papillär tyreoideacancer (PTC)
Follikulär tyreoideacancer (FTC)
Medullär tyreoideacancer (MTC)
Anaplastisk tyreoideacancer (ATC)
Klassifikation enligt pTNM 7th edition
7
7
8
9
10
11
Begreppsförklaring
12
1. Introduktion
1.1 Syfte
1.2 Mål
1.3 Incidens
1.4 Riskfaktorer
1.5 Screening för genetiska riskfaktorer
13
13
13
14
15
15
2. Patologi
2.1 Papillär cancer (PTC)
2.2 Follikulär cancer (FTC)
2.3 Medullär cancer (MTC)
2.4 Lågt differentierad cancer
2.5 Odifferentierad (anaplastisk) cancer (ATC)
2.6 Blandad medullär och follikulär cancer
2.7 Klassifikation enligt pTNM 7th edition
16
16
17
18
18
19
19
19
3. Prognos och dynamisk riskvärdering
3.1 Prognostisk klassificering
3.2 Värdering av prognostiska variabler
3.3 Förnyad individualiserad riskvärdering
20
20
20
20
4. Utredning vid misstanke om tyreoideacancer
4.1 Klinisk bedömning:
4.2 Biokemisk undersökning
4.3 Nålbiopsi
4.4 Ultraljud
4.5 Övrig bilddiagnostik
4.6 Övriga diagnostiska åtgärder
21
21
21
21
22
23
23
5. Nivåstruktur och Multidisciplinär konferens
24
6. Papillär och follikulär tyreoideacancer
6.1 Kirurgi
6.2 Radiojodbehandling (131I-behandling)
6.3 Extern strålbehandling
6.4 Systembehandling utöver radiojod
6.5 Hormonell suppressionsbehandling vid differentierad tyreoideacancer
6.6 Uppföljning av differentierad tyreoideacancer
6.7 Behandling av recidiv och persisterande sjukdom
25
25
26
30
33
33
35
37
1
7. Medullär tyreoideacancer (MTC)
7.1 Diagnostik
7.2 Kirurgi vid sporadisk tumör
7.3 Kirurgi vid hereditär sjukdom
7.4 Övriga behandlingsmöjligheter
7.5 Uppföljning
38
38
40
41
42
43
8. Lågt differentierad tyreoideacancer och andra tumörformer
8.1 Diagnostik
8.2 Kirurgi
8.3 Radiojod- och extern strålbehandling
8.4 Andra behandlingsmöjligheter
44
44
44
44
44
9. Anaplastisk tyreoideacancer (ATC)
9.1 Diagnostik
9.2 Extern Strålbehandling
9.3 Kemoterapi
9.4 Kirurgisk behandling
9.5 Studieprotokoll
45
45
45
45
45
46
10. Komplikationer efter kirurgi
47
11. Klinisk kemiska analyser av tumörmarkörer
11.1 Tyroglobulin och tyroglobulinantikroppar
11.2 Calcitonin och carcinoembryonalt antigen
49
49
50
12. Graviditet och tyreoideacancer
12.1 Tyreoideacancer hos den gravida patienten
12.2. Graviditet hos tidigare behandlad patient
51
51
51
13. Tyreoideacancer hos barn
13.1 Förekomst
13.2 Utredning
13.3 Kirurgi
13.4 Radiojodbehandling
13.5 Extern strålbehandling
13.6 Uppföljning
52
52
52
52
52
52
52
14. Palliativ vård
53
15. Kvalitetsregistrering
15.1 Nationell kvalitetssäkring av cancersjukvården
15.2 Regionala cancercentrum och INCA-plattformen
15.3 Registervariabler och inrapportering av data
15.4 Kopplingen till det Skandinaviska kval.reg för Tyreoidea- och Paratyreoideakirurgi
54
54
54
54
55
16. Primärvårdens roll
56
17. Patientföreningar och stödfunktioner
57
18. Rekommendationer angående ledtider
18.1 Inom primärvården
18.2 Inom specialistvården
58
58
58
19. Hälsoekonomiska aspekter på vårdkedjan för tyreoideacancer
59
20. Referenser och länkar
60
2
Appendix 1
Anatomisk bild över lymfkörtelstationer på halsen
62
62
Appendix 2
PM Tillfälliga riktlinjer för 131I-behandling och uppföljning vid avsaknad av/brist på
rekombinant humant TSH (rh-TSH; Thyrogen®)
63
Appendix 3
Patientinformation
65
65
Appendix 4
Formulär kvalitetsregister
68
68
Appendix 5
Klassificering av tyreoideacytologi enligt BETHESDA
74
74
Appendix 6
Omvårdnadsaspekter efter operation för tyreoideacancer
75
75
3
63
Förord
Arbetet med ett Nationellt Vårdprogram för Sköldkörtelcancer (Tyreoideacancer) tillkom på initiativ
från Planeringsgruppen för tyreoideaforskning i Sverige vilken är ett multidisciplinärt nätverk av
forskare och kliniker engagerade i tyreoideasjukdomar. Efter ansökan om stöd för detta arbete hos
styrelsen för onkologiska centrum i Sverige påbörjades arbetet 2009. Som förlaga till arbetet hade
styrgruppen det nyligen reviderade Sydsvenska regionala vårdprogrammet som publicerades 2009.
Detta vårdprogram i sin tur anslöt sig till principerna och rekommendationerna i det
consensusdokument som har getts ut i Europa under överinseende av European Thyroid Association
(ETA): ”European consensus for the management of patients with differentierad thyroid carcinoma of
the follicular epithelium”. Detta dokument tillsammans med amerikanska
behandlingsrekommendationer utgivna av American Thyroid Association (ATA) samt flera
Europeiska Nationella vårdprogram och uppdaterade publikationer har utgjort kunskapsbasen för
innehållet i detta vårdprogram.
Avsikten är att vårdprogrammet ska uppdateras och revideras regelbundet med 2 års intervall.
Arbetsgruppens sammansättning ska representera alla sjukvårdsregioner i Sverige samt de olika
specialiteter som handlägger fall med tyreoideacancer i Sverige.
Arbetsgruppen har parallellt med utarbetandet av vårdprogrammet även arbetat med att ta fram ett
Nationellt Kvalitetsregister (Svenskt Kvalitetsregister för Tyreoideacancer). Förhoppningen är att detta
blir ett heltäckande nationellt register, där behandlingsdata från alla patienter som diagnostiserats med
tyreoideacancer kan samlas i en nationell databas. En sådan populationsbaserad, heltäckande databas
kan bli ett kraftfullt verktyg för att studera sjukdomens epidemiologi och utvärdera resultaten av de i
vårdprogrammet fastslagna behandlingsrekommendationerna.
Vårdprogrammet för tyroideacancer färdigställdes innan Regionala cancercentrum i samverkan slog
fast sitt styrdokumentet för innehåll och utformning av de nationella vårdprogrammen. Nuvarande
version avviker därför en del från den nu gällande mallen för nationella vårdprogram.
4
Styrgruppen
Kirurgi:
Anders Bergenfelz
Oliver Gimm
Joakim Hennings
Kirurgiska kliniken SUS
Lund
Kirurgiska kliniken US
Linköping
Område Kirurgi, Östersunds sjukhus
Östersund
Svante Jansson (ordförande) Kirurgiska kliniken SU/S
Göteborg
Claes Juhlin
Kirurgiska kliniken UAS
Uppsala
Peter Stålberg
Kirurgiska kliniken UAS
Uppsala
Göran Wallin
Kirurgiska kliniken USÖ
Örebro
Johan Wennerberg
ÖNH-kliniken SUS
Lund
Jan Zedenius
Bröst- och endokrinkirurgiska kliniken,
Karolinska Universitetssjukhuset
Stockholm
Onkologi:
Jan Tennvall
Cytologi/patologi:
Anders Höög
Skånes onkologiska klinik SUS
Lund
Läkare, Professor
Läkare, Professor
Läkare, Universitetslektor
Läkare, Docent
Läkare, Docent
Läkare, Docent
Läkare, Professor
Läkare, Professor
Läkare, Docent
Läkare, Professor
Kliniken för patologi och cytologi
Karolinska Universitetssjukhuset
Stockholm
Kliniken för patologi och cytologi
Karolinska Universitetssjukhuset
Stockholm
Läkare, Professor
Mölnlycke Vårdcentral
Endokrinologen SUS
Klin kem SUS
Mölnlycke
Malmö
Lund
Läkare, Professor
Läkare, Docent
Läkare, Docent
Representanter Regionalt Cancercentrum:
Lena Damber
Regionalt Cancercentrum
Erik Holmberg
Regionalt Cancercentrum
norr
väst
Statistiker, Fil Dr
Systemanalytiker, Med Dr
Stödteam Regionalt Cancercentrum:
Mikael Holtenman
Regionalt Cancercentrum
Malin Samuelsson
Regionalt Cancercentrum
Katrín Ásta Gunnarsdóttir Regionalt Cancercentrum
väst
väst
väst
Registerkonstruktör
Utvecklingssjuksköterska
Statistiker
Lambert Skoog
Adjungerade författare:
Robert Eggertsen
Bengt Hallengren
Anders Isaksson
5
Läkare, Docent
Evidensgradering
Litteraturen i området tyreoideacancer kännetecknas till stor del av avsaknad av randomiserade
studier. Detta beror sannolikt till stor del på sjukdomens natur: den är relativt ovanlig, få patienter
avlider av sin sjukdom och att fånga eventuella recidiv (det vill säga att fastställa prognos) kräver lång
uppföljning framför allt hos lågriskgrupperna. Prognostiskt uppvisar tyreoideacancer ett mycket
heterogent spektrum från anaplastisk tyreoideacancer till lågriskgrupper av papillär tyreoideacancer.
Det har gjort att majoriteten av studier är baserade på kohorter, vilket har gett utrymme för stor
variation i behandlingen. Givna rekommendationer baseras ofta på så kallad ”expert opinions”, men
det existerar undantag; exempelvis finns randomiserade studier av vald radiojoddos vid ablativ
behandling efter operation för differentierad tyreoideacancer.
Vi har i detta vårdprogram valt att enbart gradera rekommendationerna i Behandlingsöversikten,
sid 7–11.
Följande gradering har använts:
• Rekommendationsgrad A = stark rekommendation för, grundad på hög evidensgrad från
välgjorda randomiserade studier eller flera välkontrollerade kohortstudier med koherenta
resultat. Rekommendationen har bevisad tydlig inverkan på hälsan hos enskilda eller grupper
av patienter och leder till liktydiga resultat.
• Rekommendationsgrad B = rekommendation för, grundad på färre studier eller på små studier
med koherenta resultat. Rekommendationen har delvis tydlig inverkan på hälsan hos enskilda
eller grupper av patienter, men leder inte alltid till liktydiga resultat.
• Rekommendationsgrad C = rekommendation för, grundad på ”expert opinion”.
Rekommendationen har ingen tydlig inverkan på hälsan hos enskilda eller grupper av
individer, leder inte alltid till liktydiga resultat.
6
Behandlingsöversikt
Papillär tyreoideacancer (PTC)
A-C – se kapitel Evidensgradering, sid 6.
(för patienter <18 år gäller särskilt avsnitt)
Riskgrupp
Kirurgi
Onkologi
Uppföljning
Extrem lågriskgrupp där
cancerdiagnosen inte är känd
preop
Operation kan begränsas
Ingen onkologisk
behandling (B)
Enbart tyroxin-substitution om nödvändigt (B)
till aktuell lob (B)
Uppföljning i primärvård
pT1a*
pN0-X; M0-X
Extrem lågriskgrupp där
cancerdiagnosen är känd
preop
Ingen onkologisk
behandling (B)
Total tyreoidektomi (C)
Enbart tyroxin-substitution (B)
Uppföljning i primärvård
Lymfkörtelutrymning om
pT1a*
pN0-X; M0-X
Lågriskgrupp
pT1b, T2
pN0-X
M0-X
Högriskgrupp
pT3, T4
pN1a, pN1b
M0-X
Med inslag av lågt diff ca.
Makroskopiskt kvarvarande
cancer eller icke resekabel
cancer
Påvisad fjärrmet, oberoende
av N-status
misstanke på metastas
Total tyreoidektomi och
central lymfkörtelutrymning
(B)
rhTSH stimulerad
131I -behandling med
1,1 GBq (C+A) **
Vid pNX 3,7GBq (C)
Suppressionsbehandling med tyroxin 9-12 mån
postop (B)
Total tyreoidektomi och
central
lymfkörtelutrymning, vid
pN1b även lateral
utrymning (B)
rhTSH stimulerad 131Ibehandling med 3,7 GBq
(B)
Suppressionsbehandling med tyroxin i 5 år
postop (B)
Mål total tyreoidektomi och
lymfkörtelutrymning initialt
(B)
rhTSH stimulerad 131Ibehandling med minst
3,7 GBq (B)
Reoperation om möjligt
Om ej radikal reop XRT
Total tyreoidektomi om
radiojodbehandlng
planeras (B)
rhTSH stimulerad 131Ibehandling med minst
3,7 GBq. Oftast högre
aktivitet. (B)
Sannolikt upprepade
behandlingar
Efter 1 år: Om ultraljud hals är normal och rhTSH stim Tg omätbart utan påvisbara Tg-Ak,
minskas tyroxin till TSH nivå i nedre
referensområdet.
Efter 2 år: Tyreoideahormoner och basalt S-Tg
och S-Tg-Ak.
Om normala värden uppföljning i primärvård,
annars hos specialist. (B)
Efter 5 år: Om ultraljud hals är normal och rhTSH stim Tg omätbart utan påvisbara Tg-ak,
minskas tyroxin till TSH nivå i nedre
referensområdet. Vartannat år kontroll av Tg.
Efter 10 år: uppföljning i primärvård (B)
Uppföljning hos specialist: T4-tumörer
och/eller förhöjda Tg-nivåer fortsatt TSHsuppressionsbeh.
Eventuell annan utredning (PET, CT, MR)
Suppressionsbehandling med tyroxin (B)
Uppföljning hos specialist.
Suppressionsbehandling med tyroxin (B)
Uppföljning hos specialist.
Palliativ XRT v b
Eventuellt
tyrosinkinashämmare, i
kontrollerad studie (C)
Multifokala tumörer anges som (m), största härdens tumördiameter utgör grund för T-klassificering och risktillhörighet.
* ≤1 cm, ej lågt diff eller tidigare extern strålbehandling
** Rekommendationsgrad A avser utfallet av ablation med aktivitet 1,1 GBq jämfört med 3,7 GBq
Rekommendationsgrad C avser värdet av ablation med 131I
Målvärde för tyroxinsubstitution är TSH i nedre referensintervallet.
7
Follikulär tyreoideacancer (FTC)
(för patienter <18 år gäller särskilt avsnitt)
Riskgrupp
Kirurgi
Onkologi
Uppföljning
Extrem lågriskgrupp
Operation kan begränsas
till aktuell lob (B)
Ingen onkologisk
behandling (B)
Enbart tyroxin-substitution om nödvändigt (B)
pT1(a+b) Minimalt invasiv
pN0-X
M0-X
Lågriskgrupp
Uppföljning i primärvård
Total tyreoidektomi (C)
rhTSH-stimulerad
131I -behandling med
1,1 GBq (C+A)*
Minimalt invasiv pT2
pN0-X
M0-X
Suppressionsbehandling med tyroxin 12 mån
postop (B)
Efter 1 år: om ultraljud hals är normal och rhTSH stim Tg omätbart utan påvisbara Tg-ak,
minskas tyroxin till TSH nivå i nedre
referensområdet.
Massivt infiltrerande pT1b-T2
pN0-X
M0-X
Efter 2 år: Tyreoideahormoner och basalt S-Tg
och S-Tg-Ak.
Om normala värden uppföljning i primärvård,
annars hos specialist. (B)
Högriskgrupp
Total tyreoidektomi (B)
pT3, T4
pN1a, pN1b
M0-X
Med inslag av lågt diff ca.
Lgll-utrymning om påvisad
eller misstänkta
metastaser (B)
rhTSH-stimulerad 131Ibehandling med 3,7 GBq
(B)
Suppressionsbehandling med tyroxin i 5 år
postop (B)
Efter 5 år: ultraljud normalt och rh-TSH stim Tg
omätbart utan påvisbara Tg-Ak, minskas
tyroxin till TSH nivå i nedre referensområdet.
Årliga kontroller av S-Tg.
Efter 10 år: uppföljning i primärvård. (B)
Uppföljning hos specialist: T4-tumörer
och/eller förhöjda Tg-nivåer fortsatt TSHsuppressionsbeh.
Eventuell annan utredning (PET, CT, MR)
Makroskopiskt kvarvarande
cancer eller icke resekabel
cancer
Mål total tyreoidektomi (B)
rhTSH stimulerad 131Ibehandling med minst
3,7 GBq. (B)
Reoperation om möjligt
Suppressionsbehandling med tyroxin (B)
Uppföljning hos specialist
Om ej radikal reop XRT
Påvisade fjärrmet oberoende
av N-status
Total tyreoidektomi om
radiojodbehandlng
planeras (B)
rhTSH-stimulerad 131Ibehandling med minst
3,7 GBq. (B)
Suppressionsbehandling med tyroxin (B)
Uppföljning hos specialist
Palliativ XRT v b
Eventuellt
tyrosinkinashämmare, i
kontrollerad studie (C)
Multifokala tumörer anges som (m), största härdens tumördiameter utgör grund för T-klassificering och risktillhörighet.
* (som PTC) Rekommendationsgrad A avser utfallet av ablation med aktivitet 1,1 GBq
Rekommendationsgrad C avser värdet av ablation med 131I
Målvärde för tyroxinsubstitution är TSH i nedre referensintervallet.
8
Medullär tyreoideacancer (MTC)
Riskgrupp
Kirurgi
Onkologi
Uppföljning
pT1a ( < 1 cm)
pN0-X
M0-X
Operation kan begränsas
till aktuell lob (C)
Ingen onkologisk
behandling (C)
Tyroxinsubstitution vid behov.
pT1b – T3
pN0-1
M0-X
Total tyreoidektomi (B)
S-Calcitonin + CEA årligen i 5 år.
Stimulerat Calcitonin 6-12 mån postop.
Ingen onkologisk
behandling (C)
Tyroxinsubstitution
Basalt och ev. stimulerat S-Calcitonin samt CEA
efter 3 och 6 månader och därefter årligen.
Central
lymfkörtelutrymning (B)
Om förhöjda markörer: radiologisk utredning
Vid pN1b även lateral
utrymning
pT4
och/eller massiv
lymfkörtelmetastasering
Total tyreoidektomi
central och lateral
lymfkörtelutrymning (B)
Vid icke radikal kirurgiXRT (C)
Makroskopiskt kvarvarande cancer
Re-op om möjligt (C)
Extern strålbehandling
om reop ej är möjlig eller
icke radikal kirurgi (C)
Tyroxinsubstitution
S-Calcitonin + CEA individualiserat
Om förhöjda markörer: radiologisk utredning
Tyroxinsubstitution
S-Calcitonin + CEA
Överväg
tyrosinkinashämmare
(B)
Icke resekabel cancer
Tumörreducerande kirurgi
om möjligt (C)
Påvisad fjärrmet/inoperabel patient
Eventuellt XRT (C)
Tyroxinsubstitution
Överväg
tyrosinkinashämmare
(B)
S-Calcitonin + CEA
Alt. cytostatika vid
högproliferativ cancer
(C)
Fotnot: RET-mutationsanalys i samtliga fall för att säkerställa hereditär sjukdom eller ej. Uteslut alltid
feokromocytom preop samt analysera S-Calcium om hereditär sjukdom ej kan uteslutas.
Multifokala tumörer anges som (m), största härdens tumördiameter utgör grund för T-klassificering och risktillhörighet.
9
Anaplastisk tyreoideacancer (ATC)
Diagnos
Behandling
Diagnos via FNAC av erfaren cytolog/patolog.
Accelererad extern strålbeh.
Skyndsam second opinion i tveksamma fall.
(45 Gy/15 frakt / 3 veckor)
Mellannål rekommenderas inte, men kan
användas I svårbedömda fall.
Grovnålsbiopsi och kirurgisk biopsi
kontraindicerad.
Konkomitant doxorubicin, 20 mg/vecka eller
2
konkomitant paclitaxel 60 mg/m /vecka (B)
Avlastande kirurgi 2-3 veckor efter avslutad XRT (även
vid enstaka fjärrmet) för att undvika död i lokalt
okontrollerad sjukdom. (B)
Tyroxinsubstitution.
Uppföljning hos onkolog
Vid kraftig progress av fjärrmet avstås från op.
Lågt differentierad cancer
I möjligaste mån följs riktlinjerna för massivt infiltrerad follikulär tyreoideacancer.
Blandad medullär och follikulär cancer
Individualiserad behandling.
Tyreoidealymfom
Se vårdprogram för lymfom. Diff-diagnos till anaplastisk tyreoideacancer och lymfocytär tyreodit.
Diagnos via finnålspunktion/ mellannålsbiopsi + immunhistokemi. Vid oklar diagnos ompunktion.
10
Klassifikation enligt pTNM 7th edition
T – Primärtumör*
TX Primärtumören kan inte bedömas
T0 Inga tecken till primärtumör
T1** Tumör 2 cm eller mindre i största diameter, begränsad till tyreoidea
T1a Tumör 1 cm eller mindre
T1b Tumör större än 1 cm men inte större än 2 cm
T2 Tumör större än 2 cm, men inte större än 4 cm i största diameter, begränsad till tyreoidea
T3 Tumör större än 4 cm i största diameter, begränsad till tyreoidea eller tumör oavsett storlek
med minimal extratyreoidal utbredning (t ex växt in i m. sternotyreoideus eller
perityreoidala mjukdelar)
T4a Tumör oavsett storlek med utbredning utanför tyreoideakapseln med invasion till subkutana
mjukdelar, larynx, trakea, esofagus eller n. recurrens.
T4b Tumör med inväxt i prevertebral fascia eller a. carotis eller mediastinala blodkärl.
Samtliga anaplastiska cancrar klassas som T4-tumörer
T4a Intratyreoidal anaplastisk cancer – kirurgiskt resekabel
T4b Extratyreoidal anaplastisk cancer – kirurgiskt icke resekabel
N – Regionala lymfkörtlar omfattar centrala (pre- och paratrakeala, prelaryngeala), laterala cervikala
och övre mediastinala lymfkörtlar.
NX*** Regionala lymfkörtlar kan inte bedömas
N0
Inga regionala lymfkörtelmetastaser (minst 6 undersökta körtlar)
N1
Regionala lymfkörtelmetastaser
N1a Metastaser i centrala lymfkörtlar
N1b Metastaser ipsilateralt, bilateralt eller kontralateralt till cervikala och/eller övre
mediastinala lymfkörtlar.
M – Fjärrmetastasering
MX
Fjärrmetastasering kan inte bedömas
M0**** Ingen fjärrmetastasering
M1
Fjärrmetastasering
_________________________________________________________________________
* Multifokala tumörer anges som (m), största härdens tumördiameter utgör
grund för T-klassificering och risktillhörighet.
** Växt i sköldkörtelkapsel som enbart ”lyfter upp kapsel” klassas som T1.
Om växt genom kapsel = T3
*** Minst 6 histopatologiskt undersökta och friade körtlar krävs för pN0-klassifikation, annars blir
klassifikationen pNX. Notera att man riskmässigt inte skiljer på pN1a och pN1b.
**** M0 = Icke detekterad fjärrmetastasering vid utredning enligt vårdprogrammets riktlinjer.
11
Begreppsförklaring
ATC = anaplastisk tyreoideacancer (= odifferentierad enl WHO)
CEA= carcinoembryonalt antigen
DT = datortomografi
FMTC = familjär medullär tyreoideacancer
FNAC = finnålsaspirationscytologi
FTC = follikulär tyreoideacancer
i.v. = intravenös
INCA = InformationsNätverk i CAncervården
MEN 2A = multipel endokrin neoplasi typ 2A
MEN 2B = multipel endokrin neoplasi typ 2B
MRT = magnetresonanstomografi
MTC = medullär tyreoideacancer
OC = Onkologiskt centrum
PET = positronemissionstomografi
PTC = papillär tyreoideacancer
RCC = Regionalt cancercentrum
RET = REarranged during Transfection (RET) proto-onkogenen
rhTSH = rekombinant humant tyreoideastimulerande hormon
SKTC = Svenskt Kvalitetsregister för TyreoideaCancer
S-Tg = tyroglobulin i serum
S-Tg-Ak = antikroppar riktade mot serumtyroglobulin
XRT = extern strålbehandling
SQRTP = Scandinavian Quality Register for Thyroid- and Parathyroid surgery including Adrenal
surgery
12
1. Introduktion
Tyreoideacancer är den vanligaste maligna endokrina tumörformen. I Sverige har sedan tidigare
funnits regionala vårdprogram inom Västra och Södra sjukvårdsregionerna. Under senare år har flera
nationella och internationella riktlinjer publicerats för omhändertagande av tyreoideacancer. I syfte att
skapa likartade riktlinjer för diagnostik, omhändertagande och vård av patienter som drabbats i
Sverige har därför detta nationella vårdprogram tagits fram.
En av de viktigaste nya principerna med detta nationella vårdprogram är den förnyade
individualiserade riskbedömningen som sker nio månader efter behandlingsbeslut för differentierad
tyreoideacancer.
Mot bakgrund av att det saknas välgjorda prospektiva randomiserade studier där man jämför olika
behandlingsprinciper vid tyreoideacancer, har som regel de behandlingsprinciper som tillämpats låg
evidensgrad. Till vårdprogrammet är därför kopplat en kvalitetsregistrering på nationell bas, där
patienter som behandlas enligt vårdprogrammet kan följas upp. Denna kvalitetsregistrering ska ske via
Regionala Cancercentrum (Rcc) webbaserade plattform, InformationsNätverk i CAncervården
(INCA) vilket kan ge oss möjligheter att populationsbaserat utvärdera och följa behandlingsresultaten
av de principer som rekommenderas i vårdprogrammet.
1.1 Syfte
Syftet med dessa nationella riktlinjer kan sammanfattas med att alla patienter i Sverige som drabbas av
tyreoideacancer ska erbjudas ett likartat och högkvalitativt omhändertagande. Det är vår förhoppning
att detta kan leda till förbättringar vad gäller total och sjukdomsfri överlevnad hos patienterna och att
man härigenom kan förbättra livskvaliteten samt underlätta och förbättra remissvägar och
omhändertagande samt skapa kortare väntetider.
Huvuddelen i behandlingsrekommendationerna i detta vårdprogram överensstämmer i stora drag med
de behandlingsrekommendationer som finns utgivna av European Thyroid Association (ETA).
1.2 Mål
•
•
•
•
•
•
Att mer än 90 % av samtliga patienter med tyreoideacancer ska utredas, behandlas och följas
upp i enlighet med vårdprogrammets riktlinjer.
Att uppnå en täckningsgrad över 95 % för primärregistrering i Svenskt Kvalitetsregister för
Tyreoideacancer.
Att uppnå enhetlighet i histopatologisk klassificering enligt gällande TNM-klassificering till
mer än 90 %.
Att uppnå en sant positiv cytologi i över 80 % hos icke ockult cancer.
Att mer än 95 % ska ha genomgått pre- och postoperativ stämbandsundersökning vid
preoperativt känd cancerdiagnos.
Att mer än 85 % av patienterna ska utredas och behandlas inom de ledtider som
rekommenderas i kapitel 18.
13
1.3 Incidens
Den årliga incidensen i Sverige var 6,5 fall för kvinnor och 2,5 fall för män per 100 000 invånare år
2010. På vissa håll i världen rapporteras om en snabb och dramatisk incidensökning. Orsaken till dessa
observationer är inte klarlagd men man har spekulerat i ökad diagnostik genom den alltmer utbredda
användningen av ultraljud som screeninginstrument men också omgivningsfaktorer kan bidra. I
Sverige har vi nu börjat se en möjlig ökning av incidensen under senare år.
Åldersstandardiserad incidens per 100 000 för Tyreoideacancer i Sverige 1970-2009. Källa: Soci
Åldersstandardiserad incidens per 100 000 för Tyreoideacancer i Sverige 1970-2009.
Källa: Socialstyrelsens statistikdatabas 2011-06-07
14
1.4 Riskfaktorer
Tyreoidea är ett strålkänsligt organ och joniserande strålning är en känd riskfaktor för
tyreoideacancerutveckling. Radioaktiv strålning i samband med kärnkraftolyckor, till exempel
Tjernobyl 1986, har medfört en ökad tyreoideacancerincidens på flera hundra gånger hos framför allt
barn i de drabbade geografiska områdena.
Även annan strålning i form av terapeutisk (och möjligen även diagnostisk) röntgenstrålning kan
medföra en ökad risk hos barn och ungdomar. Allmänt rekommenderas försiktighet för exponering
med radioaktiv strålning till framförallt barn och unga individer.
Geografiska skillnader i jodtillgång kan påverka incidensen av de olika cancerformerna. Papillär
tyreoideacancer (PTC) är vanligare i områden med hög tillgång till jod, medan follikulär (FTC) och
anaplastisk tyreoideacancer (ATC) är vanligare i områden med jodbrist.
1.5 Screening för genetiska riskfaktorer
Ärftliga riskfaktorer finns vid både PTC och medullär sköldkörtelcancer (MTC). Vid PTC beräknas att
ca 5 % kan ha en ärftlig orsak, men den underliggande genetiska orsaken är ej klarlagd. PTC kan även
ingå i sällsynta familjära syndrom, exempelvis familjär kolonpolypos, Gardners syndrom med flera.
Vid MTC beräknas 25 % av fallen vara orsakade av en autosomalt överförd ärftlig mutation i RET
proto-onkgenen. Tre olika tillstånd med ärftlig MTC är beskrivna såsom multipel endokrin neoplasi
typ 2A (MEN2A), multipel endokrin neoplasi typ 2B (MEN2B) samt familjär MTC (FMTC). Genom
genetisk screening av sådana familjer finns idag möjlighet att påvisa anlagsbärare i unga år och hos
dessa utföra profylaktisk tyreoidektomi i syfte att förhindra utveckling av MTC.
15
2. Patologi
Histopatologisk klassifikation av tyreoideacancer
Förenklad version av WHO:s indelning 2004.
Papillär cancer
Follikulär cancer
Medullär cancer
Blandad medullär och follikulär cancer
Lågt differentierad cancer
Odifferentierad (anaplastisk) cancer
Härutöver specificerar WHO ett flertal sällsynta mucinösa och/eller skivepiteldifferentierade
cancerformer och maligna tumörer med thymusliknande differentiering, samt lymfom och sarkom
utgångna från tyreoidea. Vad gäller dessa hänvisas till WHO-klassifikationen från 2004, se
referenslista.
För praktiskt handläggande av histopatologiska preparat hänvisas till KVAST-dokumentet länk
http://svfp.se/files/docs/kvast/endokrin_patologi/ThyreoideaE1.pdf Vid leverans av preparat till
patolog är det önskvärt med markeringar för orientering: tyreoideakörteln kan markeras med sutur i
övre högra loben, lymfkörtelpreparat med sutur i mest kraniella delen. Ett alternativ är att preparaten
nålas på korkplatta.
2.1 Papillär cancer (PTC)
En follikelcellsdifferentierad tumör som karaktäriseras av speciell kärnmorfologi. Utmärkande för
cellkärnorna är kärnträngsel, kärnveck, kärninklusioner och så kallad mattglasutseende, (”Ground
glass nuclei” eller "Orphan Annie eyes nuclei").
Dessa karaktäristika uppträder mer eller mindre väl utvecklade och i varierande omfattning inom en
given tumör. Vissa av dessa kärnfynd kan simuleras av benigna förändringar. Den sällsynta så kallad
"columnar cell"-varianten respektive tall-cellscancer utgör ett undantag från den typiska kärnbilden.
Vid tall-cellscancer ska tumörcellens höjd vara mer än 3 gånger bredden i mer än halva tumörytan.
Tumörens cellarrangemang är synnerligen variabel, inte bara från en tumör till en annan utan också
inom en och samma tumör. Ett helt renodlat papillärt växtsätt är sällsynt och det förekommer cancer
som beteendemässigt är av papillär typ men har follikulär eller solid arkitektur, vilket understryker
kärnmorfologins betydelse för klassifikationen. PTC kan ibland te sig avkapslad, och bevis för
invasivitet genom kapsel eller in i kärl (som vid FTC) är inget krav för diagnosen om kärnbilden är
den "rätta". Ett oregelbundet växtsätt mot omgivande tyreoideavävnad är snarast utmärkande för PTC.
PTC är i nära en tredjedel av fallen multifokal och härdarna utgörs i regel av separata primärtumörer.
För risk-klassificering enligt TNM används storleken på den största tumörhärden..
16
Det har med all önskvärd tydlighet visats att den follikulära varianten av PTC kan vara svår att
diagnostisera även för experter med stor erfarenhet. Den tilläggsinformation som kan erhållas med
immunhistokemiska markörer (CK19, galectin-3, HMBE-1) är tyvärr av begränsat värde i det enskilda
fallet. Papillära strukturer är i sig inte ett tecken på malignitet; papillär hyperplasi förekommer i
benigna förändringar av olika slag. Kärnmorfologin är avgörande för cancerdiagnos. Den onkocytära
varianten av PTC har per definition samma kärnmorfologi som vanlig PTC. Det har beskrivits en lång
rad histopatologiska varianter av PTC och det är inte av någon praktisk betydelse att precisera dessa.
Variationsrikedomen hos PTC manifesterar sig även makroskopiskt. Ur klinisk synvinkel är det viktigt
att känna till förekomsten av diffusa tumörer som simulerar kronisk tyreoidit och makrofollikulära
tumörer som simulerar nodös kolloidstruma.
Cystbildning förekommer och kan bli extremt uttalad (även i metastaser). Där cystisk omvandling
förekommer räknas cystans storlek som tumörens/metastasens.
2.2 Follikulär cancer (FTC)
En follikelcellsdifferentierad tumör som visar tecken på invasivitet och saknar den kärnmorfologi som
är utmärkande för tyreoideacancer av papillär typ.
Bevis för invasivitet kräver att tumören ifråga penetrerar hela sin kapsels tjocklek och/eller invaderar
blodkärl inom eller utanför kapseln. Kärlinvasion kan ibland, trots immunhistokemisk färgning av
endotel, vara svår att säkerställa och skilja från invaginat eller kontamination. Frånsett endotelfärgning
har immunhistokemi litet värde i differentialdiagnostiken mellan FTC och adenom.
Säkerheten i diagnostiken beror på hur stor del av kapselzonen som undersöks mikroskopiskt. Om det
är praktiskt möjligt bäddas hela kapseln vid undersökning av kapselförsedda tumörer. Vad gäller större
tumörer finns systematiska studier som visar att man i de flesta fall fångar belägg för malignitet genom
undersökning av 10 tumörskivor som kan bäddas två och två vilket ger 5 paraffinklossar för
undersökning. Noggrann makroskopisk undersökning och val av suspekta områden torde vara mer
framgångsrikt än oselekterad inbäddning av ett stort antal tumörskivor.
Av prognostiska skäl urskiljs två huvudgrupper av FTC: å ena sidan minimalt invasiv (”minimally
invasive”) och å andra sidan massivt infiltrerande (”widely invasive”). Vid diagnostillfället är det i
praktiken oftast uppenbart vilken kategori det rör sig om, men någon formellt definierad skiljelinje
finns inte, och den senare kategorin kan även vara svår att avgränsa mot lågt differentierad cancer.
Varianter av FTC
Follikulär cancer där follikelcellerna visar ökad eosinofil/oxyfil färgbarhet benämns
Hürthlecellscancer (oxyfil cancer/oncocytär cancer) om mer än 75 % av tumörcellerna visar eosinofil
färgbarhet. I litteraturen finns motstridiga uppgifter om Hürthlecellscancer har sämre prognos eller ej
men det är klart att de oftare har lymfkörtelmetastaser jämfört med ”vanlig” FTC. I WHOklassifikationen är de ej en egen tumörform utan anges som en variant av FTC.
En klarcellig FTC förekommer och dessa måste med immunhistokemisk teknik särskiljas från
metastas av klarcellig njurcancer eller annan klarcellig cancer.
17
Atypisk follikulärt adenom
Begreppen ”atypiskt adenom” och ”högt differentierad tumör av oklar malignitetsgrad” (eng. ”well
differentiated tumour of uncertain malignant potential”) har använts för att beteckna ett follikulärt
adenom med celltäthet och ovanlig histologisk cellbild men som saknar kapsel- eller kärlinvasion
diagnostiska för cancer.
I WHO-klassifikationen avråds från användning av begreppet atypiskt adenom. Detta beror bland
annat på att termen använts slarvigt och utan strikta kriterier. Å andra sidan framhåller man att termen
”högt differentierad tumör av oklar malignitetsgrad” inte är allmänt accepterad. Några helt klara
riktlinjer finns därför inte. Oavsett terminologi ska detta vara tumörer som är fullständigt
undersökta/utskurna och där diagnostiken inte går att driva längre. Om termen atypiskt adenom
används bör två av följande tre kriterier vara uppfyllda: celltät tumör, tecken till proliferation i
rutinfärgade snitt (mitoser), oklart förhållande till kapsel och/eller kärl men där kriterier för cancer ej
uppfylls (kapselinvasion och/eller kärlinvasion).
Det är känt att patienter med tumör som klassats som atypiskt adenom, har utvecklat skelettmetastaser.
Tumören har således trots allt varit malign. I det enskilda fallet går det idag inte med säkerhet skilja på
dessa initialt.
2.3 Medullär cancer (MTC)
En malign tumör med tecken på C-cellsdifferentiering. I nästan alla fall kan diagnosen verifieras
genom immunfärgning av calcitonin. Vid dedifferentierad tumör med lågt innehåll av calcitonin talar
immunoreaktivitet för Kromogranin A, Synaptofysin och CEA i en tyreoideatumör starkt för MTC.
Amyloidinlagring är vanlig men inte obligat.
Frågan om det föreligger infiltration av tumörceller eller ej kan vara ytterst svårbedömd i tidig fas av
den canceromvandling som utvecklas från C-cellshyperplasi hos bärare av MEN2-mutation. I teorin
definieras det avgörande steget som penetration av det perifollikulära basalmembran som från början
omger de prolifererande C-cellerna. Distinktionen mellan hyperplasi och mikrocancer är inte bara en
akademisk fråga. Det finns exempel på omfattande metastasering som gett sig till känna 10 år efter
excision av en 3 mm stor primärtumör.
MTC har mångfacetterad morfologi med ett flertal beskrivna varianter. Att särskilja dessa har i sig inte
någon klinisk betydelse. Däremot är det viktigt att ha denna variationsrikedom i åtanke närhelst man
stöter på tyreoideatumörer med ”avvikande” utseende. Det finns exempel på MTC med inslag av
slembildning, melaninproduktion och skivepiteldifferentiering, som inte får misstas för metastaser.
Det förekommer även exempel på extrem kärnpolymorfism som inte har någon prognostisk innebörd
men som måste skiljas från odifferentierad (anaplastisk) cancer med tanke på behandlingen.
2.4 Lågt differentierad cancer
En follikelcellsdifferentierad malign tumör som morfologiskt och beteendemässigt intar en
intermediär position mellan differentierad (follikulär/papillär) cancer och odifferentierad (anaplastisk)
cancer.
18
Denna morfologiskt svårdefinierade tumörgrupp är fortfarande kontroversiell och saknar till exempel
officiell SNOMED-kod. Histologiskt ses i huvudsak tre växtmönster: insulärt, trabekulärt och solitt
(med eller utan inslag av folliklar). Dessa växtmönster är i förening med nekroser och invasivitet
grundläggande för diagnosen. Cellulärt ses ofta förbluffande lite atypi i förhållande till tumörens
aggressiva beteende, men det föreligger gott om mitoser. Immunhistokemisk undersökning för
tyroglobulin visar homogent uttryck i samtliga tumörceller.
2.5 Odifferentierad (anaplastisk) cancer (ATC)
En malign tumör helt eller delvis uppbyggd av rutinhistologiskt odifferentierade celler, som
immunhistokemiskt visar tecken på epitelial differentiering och saknar uttryck av endoteliala
markörer. Definitionen om avsaknad av endoteliala markörer innebär en skärpning jämfört med
WHO:s beroende på förhållandet att lågt differentierade angiosarkom med solid växt kan vara
cytokeratinpositiva. Tilläggas kan att det för den kliniska diagnosen ATC, som måste baseras på
FNAC eller mellannålsbiopsi, inte går att kräva säkra belägg för epitelial differentiering, som i
allmänhet bara uppträder fokalt. Diagnosen ska inte heller fördröjas av immunhistokemiska analyser
utan ska i första hand baseras på morfologisk bedömning av FNAC. Viktigaste differentialdiagnosen
vid odifferentierad cancer är att utesluta lymfom. Även lågt differentierade metastas från primärtumör
med annan lokalisation (t ex lunga) bör övervägas.
Denna tumörtyp beskrivs vanligen i morfologiska termer som cellrik och uppenbart malign med
höggradig cellpolymorfism och talrika mitoser. En differentialdiagnostisk fallgrop utgörs av kraftigt
inflammerade tumörer där punktat och px kan ge intryck av purulent tyreoidit med reaktiva
cellförändringar.
Att fastställa ursprunget av en odifferentierad cancer till tyreoidea är en fråga om klinisk bedömning. I
allmänhet saknas immunoreaktivitet för såväl tyreoglobulin som TTF-1.
2.6 Blandad medullär och follikulär cancer
En malign tumör med funktionella tecken på både C-cells- och follikelcellsdifferentiering.
Immunhistokemisk undersökning som talar för bifasisk differentiering är grundläggande för
diagnosen, som fått SNOMED-kod 83463. Hos genuint bifasisk cancer anses den medullära
komponenten vara styrande i prognostiskt avseende, men distinktionen från MTC kan vara viktig för
behandlingen i fall med metastaser där den follikulärt differentierade komponenten tar upp radioaktivt
jod.
2.7 Klassifikation enligt pTNM 7th edition
Se Behandlingsöversikt, sid 7.
19
3. Prognos och dynamisk riskvärdering
3.1 Prognostisk klassificering
Se Behandlingsöversikt vänster kolumn, sid 7–11.
3.2 Värdering av prognostiska variabler
PTC och FTC
För tyreoideacancer finns ett flertal olika prognostiska index (till exempel EORTC, AGES, MACIS),
vilka alla ger en relativ god information om patientens kvarvarande totala överlevnadstid, men en
dålig information om recidivrisken. MACIS är den enda av ovanstående som tar med en
behandlingsvariabel. Det finns idag inget generellt accepterat prognostiskt index, men
riskgruppsindelning baserat på TNM-klassifikation och histopatologi är mest använt och ligger till
grund för detta vårdprogram.
Traditionellt har ålder varit en viktig prognostisk faktor. Emellertid samvarierar ålder med flera andra
variabler, varför internationella riktlinjer numera inte inkluderar ålder i riskgruppsindelningen.
För en adekvat bedömning av prognostiska faktorer bör ett begränsat antal patologer bedöma de
histopatologiska preparaten för att motverka en stor ”observer variation”. Dessutom bör preparaten
behandlas standardiserat, t ex ungefär lika antal snitt från likstora tumörer, vilket skulle möjliggöra en
kvantitativ jämförelse av olika histopatologiska parametrar som tumörstorlek, grad av invasion och
proliferation.
3.3 Förnyad individualiserad riskvärdering
Då nya data kan framkomma efter avslutad primärbehandling (till exempel genom användning av
biokemiska tumörmarkörer med hög känslighet) kan en ny och förbättrad riskstratifiering utföras efter
cirka 12 månader. Därigenom kan olika riskgrupper identifieras såsom exempelvis lågriskgrupper
vilka inte behöver suppressionsbehandling med tyroxin och inte behöver följas av specialist. Omvänt
gäller att patienter med ett stigande eller högt tyroglobulinvärde efter 131I ablation gör att patienten
reklassificeras som högriskpatient.
20
4. Utredning vid misstanke om
tyreoideacancer
4.1 Klinisk bedömning:
Anamnes
Hereditet
Duration
Lokala och generella symtom
Tidigare strålning mot huvud-halsregionen
Status
Tyreoidea: tumörstorlek, konsistens, yta, ruckbarhet etc.
Lymfkörtlar: antal, storlek (i cm), läge (regio I – VI)
Venstas
Status – larynx
Heshet/stridor
Stämbandsrörlighet, röstkvalitetsbedömning
4.2 Biokemisk undersökning
TSH och fritt T4 räcker som screening för tyreoideafunktion. Vid klinisk misstanke om MTC
kompletteras med S-Calcitonin och S-CEA. Om operation planeras bör även S-Calcium analyseras.
4.3 Nålbiopsi
Grunden för all tumördiagnostik i tyreoidea är finnålsaspirationscytologi (FNAC). Vid preoperativ
utredning av misstänkta tyreoideatumörer intar punktionscytologin en central roll. Metoden har en hög
diagnostisk säkerhet och en mycket låg frekvens av komplikationer. Högst andel diagnostiska prover
erhålls om punktionerna utförs av cytopatologer alternativt radiologer med assistans av cytopatologer.
Värdet av mellannålsbiopsi och peroperativ fryssnittsdiagnostik är begränsat om adekvat
punktionscytologi utförts.
Punktion utförs antingen palpationsstyrt eller med ultraljudsledning beroende bland annat på
förändringens storlek och läge. Punktionsnålen bör vara 0,4 - 0,6 mm (23 - 27 G). Grövre nålar ger
mer obehag för patienten och vanligen också mer blodtillblandning. Lokalbedövning (EMLA) kan
ibland vara av värde särskilt vid provtagning på barn.
För beskrivning av punktionsteknik hänvisas till KVAST-dokument länk
http://svfp.se/files/docs/kvast/endokrin_patologi/Fnpthyreoidea.pdf Vid misstanke på tumör bör
material tillvaratas för såväl rutinutstryk som proliferationsanalys och immuncytokemi. I många fall är
det tillräckligt med en punktion om denna gett adekvat material. Det är ofta möjligt att makroskopiskt
avgöra om aspiratet är adekvat men vid tveksamhet bör snabbfärgning utföras för att säkerställa
kvaliteten.
21
Cytologisk diagnostik av tumörer och tumörlika lesioner är med några undantag okomplicerad. För
detaljerad beskrivning av den cytologiska bilden samt diagnostiska kriterier hänvisas till KVASTdokumentet.
Bedömning
PTC karaktäriseras av atypiska follikelepitelceller vilka ofta är arrangerade i papillära strukturer.
Cellerna har hyperkromatiska kärnor ofta med veck och ibland pseudonukleol. De olika subtyperna
kan ofta diagnostiseras men den follikulära varianten är erkänt svår eftersom papillära strukturer
saknas. Cellkärnorna har dock de för PTC typiska förändringarna. PTC kan lätt förväxlas med
hyaliniserat trabekulärt adenom, vilket karaktäriseras av förband med atypiska follikelepitelceller med
kärnveck och frekventa så kallad pseudonukleoler, därtill täta hyaliniserade fragment, ofta med kärl.
Denna benigna tumör är således mycket svår att skilja från PTC. MIB-1 färgning med typisk
membranös färgning är dock diagnostisk för hyaliniserat trabekulärt adenom.
Follikulär tumör karakteriseras av mikrofollikulärt arrangerade ofta monomorfa kärnor av
follikelepitelceller. Ofta ses blodig bakgrund samt sparsamt eller ingen kolloid. Hürthlecellvarianten
har celler med riklig distinkt cytoplasma och tydlig nukleol. Det finns inga cytologiska kriterier som
säkert kan skilja follikulärt adenom från FTC. Nekros och mitoser är dock indikativa för FTC.
MTC förekommer i ett flertal cytologiska varianter. Den epiteloida karaktäriseras av celler med stor
ofta granulerad cytoplasma samt en randställd hyperkromatisk kärna. Amyloid förekommer ofta som
amorfa klumpar. Andra celltyper som förekommer i MTC är av plasmacells- eller spolcellstyp. En
carcinoidlik variant har även beskrivits.
ATC kännetecknas av pleomorfa tumörceller, ofta i en nekrotisk bakgrund och rikligt med
inflammatoriska celler. De tre vanligaste varianterna är av sarkomatös, skivepitel eller pleomorf typ.
Avgränsningen mot metastaser är svår och immunologisk karaktärisering kan vara av värde vid
metastasmisstanke. ATC uttrycker sällan TTF-1. Vid tveksamhet rekommenderas skyndsamt
konsultation av erfaren cytolog.
Lymfom domineras av lymfatiska celler av monomorf typ men blandlymfom förekommer.
Follikelepitelet är vanligen atrofiskt. Immunologisk upparbetning med flödescytometri eller
immuncytokemi krävs för kategorisk lymfomdiagnos.
Det cytologiska utlåtandet ska alltid avslutas med en beskrivande cytologisk diagnos, exempelvis
kolloidnodulus, papillär cancer eller follikulär tumör. ”Diagnos: se ovan” är ej adekvat.
Svensk Förening för Klinisk Cytologi rekommenderar att den deskriptiva cytologiska diagnosen
kompletteras med BETHESDA systemet för rapportering av tyreoidea cytologi, se Appendix 5.
4.4 Ultraljud
Preoperativ utredning av säkerställd tyreoideacancer
Ultraljudsundersökning av halsen ska utföras. Dels undersöks den kontralaterala loben, dels
lymfkörtelstationer. Vid misstanke om lymfkörtelmetastasering ska ultraljudsvägledd punktion för
cytologisk undersökning om möjligt göras och eventuellt kan även tyroglobulininnehållet i aspiratet
analyseras. Ultraljudsdiagnostik av lymfkörtelmetastaser har en lägre känslighet i centrala
compartment jämfört med de laterala körtelstationerna.
22
4.5 Övrig bilddiagnostik
DT
Datortomografi av thorax (utan kontrast för undvikande av jodblockering vid PTC och FTC) kan
användas för att detektera metastaser. Används preoperativt framförallt som kartläggning vid kliniskt
avancerad cancer.
MRT
Magnetresonansundersökning för kartläggning av halsen, rekommenderas ej rutinmässigt, utan enbart
vid tecken på lokalt avancerad tumör (se nedan).
PET
PET-18FDG utförs vid misstänkt dedifferentiering/vid histopatologisk lägre differentiering.
4.6 Övriga diagnostiska åtgärder
Stämbandskontroll
Preoperativ laryngoskopi ingår i utredning inför operation av tyreoideacancer. Klinisk diagnos av
stämbandspares genom subjektivt upplevd röstförändring är ej tillfyllest. Normal röstkvalitet utesluter
inte stämbandspares. Vidare är en preoperativt diagnostiserad stämbandspares ett tecken på lokalt
avancerad tyreoideacancer vilket indicerar vidare kartläggning inför operation.
Utredning av lokalt avancerad tyreoideacancer
Vid misstanke på lokalt avancerad tumörsjukdom ska vidare kartläggning inför operation göras.
Kartläggningen innefattar endoskopi av larynx, trakea och esofagus. MRT av hals och mediastinum
bör göras. DT av halsen med kontrast görs enbart på speciell indikation om radiojodbehandling inte
förväntas bli aktuell.
23
5. Nivåstruktur och Multidisciplinär
konferens
Nivåstrukturering av cancervård (och annan sjukvård) är ett relativt nytt begrepp, där man eftersträvar
att bygga ett sjukvårdssystem där varje åtgärd utförs på bästa möjliga nivå vad avser i första hand
behandlingskvalitet och patientsäkerhet, i andra hand ekonomi, bekvämlighet och regionala hänsyn.
Man har därför identifierat fyra olika nivåer, i vilka en patient kan befinna sig i olika delar av
vårdkedjan. Det är viktigt att notera att en patient kan ha en dynamisk förflyttning mellan olika
vårdnivåer i olika perioder. Följande nivåer har etablerats:
a) Vårdcentraler, närsjukhus, palliativ vård.
b) Centrallasarett eller Länssjukhus. Organspecialist med intresse för och god kompetens att
handlägga flertalet fall och som har möjlighet till kontakt med multidisciplinär konferens.
c) Regionsjukhus eller Universitetssjukhus. Multidisciplinär konferens inom sjukhuset med väl
subspecialiserad specialistsjukvård.
d) Klinik, i regel vid Universitetssjukhus, som genomför högspecialiserad utredning och/eller
behandling som inte kan genomföras i alla regioner.
Den multidisciplinära konferens för tyreoideacancer som åsyftas nedan ska inbegripa följande
specialister med särskild kompetens/intresse: patolog/cytolog, bild- och funktionsdiagnostiker,
onkolog, endokrinkirurg och/eller ÖNH-kirurg. Tillgång till ett flertal kringspecialiteter ska finnas då
behov uppstår, exempelvis strålfysiker, endokrinolog, genetiker, foniater etc.
Många patienter med tyreoideacancer söker som första instans i primärvård på grund av knöl på
halsen. Patienten remitteras därefter för behandling eller fortsatt utredning till nästa nivå (b eller c)
enligt ovan. De flesta patienter kan handläggas helt inom nivå b. Emellertid finns vissa kategorier av
patienter med tyreoideacancer vilka endast bör handläggas på nivå c eller d. Till dessa hör avancerad
differentierad tyreoideacancer, anaplastisk tyreoideacancer samt medullär tyreoideacancer.
Tyreoideacancer hos barn är ovanligt och ställer stora krav på vana vid denna typ av kirurgi, varför
vården ska samlas hos få specialister med stor erfarenhet.
Rekommendationen är att samtliga opererade patienter ska diskuteras på multidisciplinär konferens
inför ställningstagande till tilläggsbehandling och uppföljning.
Patienter med kliniskt avancerad tyreoideacancer ska diskuteras preoperativt på multidisciplinär
konferens inför behandlingsbeslut. Generellt gäller restriktivitet med behandling av patienter med
WHO performance mer än 2 (förorsakad av tyreoideacancer och/eller interkurrent sjukdom) såvida
inte behandlingen i sig har rimlig möjlighet att förbättra allmäntillståndet.
24
6. Papillär och follikulär tyreoideacancer
6.1 Kirurgi
Målsättningen med den kirurgiska behandlingen är ett komplett kirurgiskt avlägsnande av
primärtumör och metastatiska regionala lymfkörtlar med så låg morbiditet som möjligt. Denna strategi
• möjliggör en korrekt stadieindelning av tumören
• medger postoperativ radiojodbehandling (när indicerad)
• medger biokemisk uppföljning med S-Tyroglobulin (S-Tg)
• minskar sannolikt risken för lokalt återfall och metastasering.
Konferens
Samtliga opererade patienter ska diskuteras på multidisciplinär konferens inför ställningstagande till
tilläggsbehandling och uppföljning.
Samtliga patienter med kliniskt avancerad tyreoideacancer ska diskuteras preoperativt på
multidisciplinär konferens inför behandlingsbeslut.
Kirurgisk handläggningsnivå
Kirurgisk behandling av tyreoideacancer förutsätter erfarenhet av såväl tyreoideakirurgi som
förtrogenhet och erfarenhet av lymfkörtelutrymning på halsen. Patienter med lokalt avancerad
sjukdom, samtliga patienter med preoperativt diagnostiserade laterala lymfkörtelmetastaser, samtliga
patienter med MTC, liksom recidiv av cancer bör handläggas vid kirurgisk enhet med stor erfarenhet
av cancerkirurgi och med tillgång till olika specialister (kirurg, ÖNH, onkolog, genetiker med flera).
Enheter vilka bedriver tyreoideacancerkirurgi förutsätts vara anslutna till det kirurgiska
kvalitetsregistret och därmed till det INCA-baserade nationella tyreoideacancerregistret.
Primär tyreoideaoperation
Total tyreoidektomi är grunden för kirurgisk behandling, då den förbättrar möjligheten till överlevnad
för högriskpatienter, samt sannolikt minskar risken för återfall i sjukdomen. Undantag från denna
generella regel görs för patienter med PTC ≤10 mm (T1a N0 M0) som kan behandlas med
hemityreoidektomi (undantag vid riskfaktorer enligt Behandlingsöversikt). Således ska klinisk
undersökning och ultraljud ej ha påvisat ytterligare noduli i den kontralaterala loben eller
metastassuspekta regionala lymfkörtlar. Vid multifokalitet ligger diametern för största lesionen till
grund för T-klassificering. Hemityreoidektomi är även tillräcklig vid minimalt invasiv FTC mindre än
2 cm (T1a-b, N0-X, M0). Vid samtliga övriga situationer görs total tyreoidektomi.
Vid överväxt på larynx, trakea eller esofagus ska radikal resektion eftersträvas. Omfattningen på
ingreppet måste emellertid individualiseras och bedömning görs med fördel i samråd med ÖNH-kirurg
och onkolog i samband med preoperativ multidisciplinär konferens.
Central lymfkörtelutrymning (region VI)
Utrymning av centrala lymfkörtlar minskar risk för lokalt återfall och förlänger eventuellt
överlevnaden jämfört med historiska kontroller. Profylaktisk central lymfkörtelutrymning för samtliga
patienter med PTC T1b-T4 (det vill säga samtliga patienter med tumör >10 mm), utom för patienter
med T1b samt T2 där cancertumören inte var känd preoperativt. Profylaktisk utrymning
25
rekommenderas ej vid FTC. Vid påvisade metastaser i centrala lymfkörtlar görs alltid komplett
utrymning av centrala lymfkörtelstationer (region VI, se bild Appendix 1).
Vid utrymningen avlägsnas paratrakeala lymfkörtlar från i höjd med cricoidbrosket kraniellt till
jugulum kaudalt och till a. carotis lateralt. Thymus medtas ej i preparatet, såvida det inte föreligger
direkt tumörinfiltration av området. Pretrakeala lymfkörtlar avlägsnas från larynxbroskets övre
begränsning och till jugulum kaudalt. Autotransplantation av de nedre paratyreoideakörtlarna bör ske
liberalt med tanke på risk för devitalisering på grund av ischemi.
Modifierad radikal halslymfkörtelutrymning (region II-V)
Komplett utrymning av laterala lymfkörtelstationer ska utföras vid påvisade laterala
lymfkörtelmetastaser diagnostiserade cytologiskt och/eller med radiologi. Exstirpation av enstaka
lymfkörtlar (”berry picking”) bör inte utföras. Profylaktisk utrymning rekommenderas inte. Ingreppet
görs om möjligt som en modifierad radikal halslymfkörtelutrymning (strävan efter bevarande av
samtliga väsentliga nerver, blodkärl och muskler). Mediastinal utrymning är sällan indicerad.
Kompletterande tyreoideaoperation
Då differentierad tyreoideacancer påvisas efter kirurgi på annan indikation rekommenderas
kompletterande ingrepp till total tyreoidektomi, exkluderande PTC <10 mm (T1a N0-X M0) och
minimalt invasiv FTC mindre än 2 cm (T1a-b, N0-X, M0).
Kompletterande central lymfkörtelutrymning (region VI)
Reoperation med central utrymning av lymfkörtlar har en högre morbiditet än total tyreoidektomi
enbart. Central lymfkörtelutrymning rekommenderas därför vid påvisad lymfkörtelmetastasering och
profylaktisk operation enbart vid T3 och T4-tumörer som i sig definitionsmässigt är lokoregionalt
avancerade, samt kan övervägas vid mer aggressiva former av PTC oavsett tumörstorlek.
Undantag från denna regel är om reoperation kan utföras inom 5-7 dagar från primäroperationen före
ärrbildning blir uttalad.
Kompletterande modifierad radikal halslymfkörtelutrymning (region II-V)
Lateral lymfkörtelutrymning rekommenderas enbart vid diagnostiserad lymfkörtelmetastasering.
Ingreppet görs som en modifierad radikal halslymfkörtelutrymning.
6.2 Radiojodbehandling (131I-behandling)
Indikationer
I enlighet med europeiska rekommendationer ges 131I till högrisk- och lågriskgrupperna av PTC och
FTC, medan till gruppen ”extrem lågrisk” ges ingen 131I-behandling. Denna bör ges 6 – 16 veckor
efter avslutad kirurgisk behandling. För utförlig beskrivning av riskgrupperna hänvisas till
Behandlingsöversikt för PTC och FTC sid 7–8.
Argument för 131I ablation
1.
Elimination av mikroskopiska härdar kan leda till minskad recidivfrekvens och
möjligen minskad mortalitet.
2.
Underlättar tidigupptäckt av recidiv baserat på S-Tg-analyser och 123I /131I-skintigrafi
3.
Skintigram baserat på given 131I-behandling kan avslöja tidigare odiagnostiserade
metastaser.
26
4.
Medger reducerad dos tyroxin från suppression av TSH (<0,1mU/L) till ett TSH inom
nedre referensintervallet (0.4-1,0 mU/L), under förutsättning att S-Tg och Tg-AK
utfaller negativt och att det inte föreligger några andra tecken till recidiv.
Möjliggöra förnyad individualiserad riskbedömning.
5.
Ett viktigt argument för att ge 131I även till lågriskgruppen är nya rekommendationer att reducera
behandlingsdosen tyroxin från tyroxin-suppressiv dos till tyroxin-substitutionsdos om S-Tg och S-Tgantikroppar utfaller negativt efter 131I-behandling. Flertalet patienter, speciellt unga individer, slipper
då en livslång högdosbehandling med tyroxin, och därmed riskera oönskade sidoeffekter.
Ett annat argument till 131I-behandling av lågriskgruppen är att uppföljningsrutinerna kan förenklas.
Vid lågrisk rekommenderas 131I-behandling med en lägre aktivitet (1,1 GBq = 30mCi) vilket
tillsammans med rhTSH innebär behov av endast en dags isolering och lägre helkroppsdos.
Kontraindikationer
Absoluta
Graviditet/amning, se Graviditet och tyreoideacancer, sid 51.
Relativa
•
•
•
Leukopeni (<2x109/L) och/eller trombocytopeni (<90x109/L), framförallt om hög aktivitet
planeras (7,4 GBq).
Nedsatt lungfunktion i kombination med förväntat högt upptag av 131I vid utbredd
lungmetastasering.
Neurologiska symtom eller skada, t ex metastaser i kotpelaren/intraspinalt med risk för
medullakompression, som kan förväntas förvärras av ödem förorsakade av 131I; dessa risker
kan reduceras genom samtidig steroidbehandling.
Praktiskt genomförande
S-TSH ska överstiga 30 mIE/L för att man ska erhålla en tillräckligt hög absorberad stråldos i
resterande tyreoideavävnad. Det finns två olika strategier att höja S-TSH. Den tidigare använda
metoden bygger på endogen TSH-ökning när patienten fick bli hypotyreotisk genom utsättande av
tyroxinsubstition. Då många patienter har svårt att tolerera denna hypotyreos, och då den förlängda
perioden med TSH-stegring kan innebära nackdelar för tumörsuppression, har denna strategi alltmer
övergivits. Den nu gängse behandlingen innebär att patienten erhåller en intramuskulär injektion 0,9
mg rhTSH under två konsekutiva dagar och 24 timmar därefter erhåller 131I per os. Före injektionerna
samt behandlingsdagen (före given behandling) kontrolleras TSH, fT4, S-Tg och TgAk. Dessa prover
upprepas även postterapeutiskt. Med denna strategi har morbiditeten vid 131I-behandling drastiskt
minskat. Användandet av rhTSH är också positivt ur hälsoekonomiskt perspektiv.
Om patienten har varit utsatt för jodkontamination som blockerar jodupptaget i tyreoidea (t ex jodkontrast vid DT) uppskjuts planerad 131I-behandling 3 månader. Före 131I-behandling rekommenderas
om möjligt låghaltig joddiet (50 μg/dygn) under 1-2 veckor.
Ett postterapeutiskt helkroppsskintigram med planara bilder rekommenderas 3-7 dagar efter
behandling. För att få förbättrad uppfattning avseende lokalisation av suspekt upptag kompletteras
med sidoprojektioner eller kombinerad SPECT/DT.
Resultatet av ablation utvärderas efter 6-9 månader. Efter total tyreoidektomi och 131I-behandling bör
S-Tg-nivåerna vara <1μg/L vid rhTSH-stimulering. Patienter med förekomst av S-Tg-Ak har falskt för
27
låga Tg-nivåer. Detta är ett kliniskt viktigt problem då S-Tg-Ak finns hos 25 % av patienter med
differentierad tyreoideacancer.
Dosplanering
Behandling med aktiviteter upp till 7,4 GBq (200 mCi)/behandlingstillfälle ges vanligen utan
dosplanering. Vid högre aktivitet är dosplanering obligat, då given aktivitet begränsas av maximalt
acceptabel absorberad stråldos till blodet, vilken är 2,0 Gy. Vid dosplanering är det viktigt att undvika
stunning, det vill säga att en given radioisotop för dosplanering/diagnostik medför ett försämrat upptag
vid efterföljande 131I-behandling. Vid lågrisk har 1,1 GBq visat samma ablativa effekt som 3,7GBq.
Rekommenderade aktiviteter av 131I/behandlingstillfälle för patienter >18 år framgår av kapitlet
Behandlingsöversikt för PTC och FTC, sid 7–8.
För barn och ungdomar <18 år rekommenderas reduktion av given aktivitet i relation till vuxen:
1/3 vid 5 års ålder; ½ vid 10 års ålder; 5/6 vid 15 års ålder.
TSH-stimulering hos barn och ungdomar
Tidigare var rh-TSH inte rekommenderat hos barn och ungdomar < 18 år. Man var då hänvisad till
enbart endogen TSH-stimulering. På senare tid har man frångått denna restriktion vad gäller rh-TSH
till unga individer. Den godkända dosen av rhTSH för vuxna har visat sig vara väl tolerabel även hos
barn. Vid metastatisk sjukdom hos barn och ungdomar är erfarenheten för användande av rhTSH
fortfarande sparsam varför man i dessa fall tills vidare bör använda endogen TSH-stimulering.
Metastatisk sjukdom
RhTSH + 131I vid metastatisk sjukdom har visat sig fungera väl både avseende upptag och effekt, även
jämfört med endogen TSH-stimulering.131I-behandling har ofta en god effekt på lymfkörtel-, lung- och
mjukdelsmetastaser medan effekten är betydligt blygsammare vid skelett- och CNS-metastaser.
Lungmetastaser
Aktivitet per behandlingstillfälle vanligen 7,4 GBq (200 mCi). Patienter med jodupptagande
lungmetastaser kan ibland botas med 131I, framförallt vid liten tumörbörda med diffus utsådd hos unga
individer. Vid behandling av kvarstående metastaser ges upprepad behandling så länge patienten har
nytta av den. Flertalet remissioner sker vid en kumulativ aktivitet understigande 22 GBq. Vid högre
kumulativ aktivitet måste en individuell bedömning ske med värdering av vinst/risk. Vid eventuell
leukopeni (<2x109/L) och/eller trombocytopeni (<90x109/L) bör behandlingen uppskjutas.
Behandlingen ges var 4-8:e månad under de första två åren och därefter med längre intervall.
Behandlingen görs utan föregående diagnostisk 131I helkroppsundersökning för att undvika stunning
(= reduktion av den terapeutiska aktiviteten efter genomförd diagnostisk undersökning). Om det trots
detta föreligger behov för helkroppskintigrafi före eventuell behandling rekommenderas användande
av 123I (185 MBq administrerat i.v).
Skelettmetastaser
Aktivitet per behandlingstillfälle vanligen 7,4 GBq (200mCi) 131I. Kompletta remissioner är ovanliga
beroende på att den absorberade stråldosen ofta är betydligt lägre (<20 Gy), vilket dock ofta är
tillräckligt för att ge en god smärtstillande effekt i synnerhet tillsammans med efterföljande extern
strålbehandling. För att erhålla tillräckligt höga absorberade stråldoser har man ibland vid begränsad
skelettsjukdom gett aktiviteter >7.4GBq (>200mCi)/behandlingstillfälle. I dessa fall rekommenderas
28
en dosplanering för att stråldoserna till benmärg och lunga inte ska bli för höga (se stycke om
dosplanering).
Risker med 131I
Akuta biverkningar
- Illamående och kräkningar
- Sialoadenit (spottkörtelinflammation)
- Tyreoidit
- Tyreotoxikos
Om större mängd tyreoideavävnad finns kvar, föreligger risk för strålinducerad tyreoidit med
ödembildning samt i sällsynta fall en strålinducerad tyreotoxikos. Till äldre patienter bör i dessa fall
även risken för rhTSH-inducerad hypertyreos beaktas.
Möjliga sena biverkningar
Det föreligger en signifikant ökad risk för leukemier och sekundära maligniteter när patienter har
behandlats med höga kumulativa aktiviteter 131I. Risken tycks vara korrelerad till den kumulativt givna
aktiviteten. Av detta skäl bör användning av 131I förbehållas patienter som bedöms ha verklig nytta av
behandlingen. Genom användandet av rhTSH kommer helkroppsdoserna vid en given aktivitet att
minska och därmed rimligen risken för andra maligniteter. Strålfibros kan uppträda hos patienter med
mycket utbredd diffus lungmetastasering efter upprepade aktiviteter av radiojod under kort
tidsintervall. Vid långtidsuppföljning av barn behandlade med ablationsdoser har man inte kunnat
påvisa någon ökad frekvens av infertilitet eller missbildningar hos avkomman.
Det kan föreligga en temporär risk för infertilitet hos män vid upprepade 131I-behandlingar med
aktiviteter överstigande 3,7 GBq per behandlingstillfälle. Vid höga kumulativa aktiviteter föreligger
infertilitetsrisk hos både män och kvinnor, varför infrysning av spermier respektive ägg bör övervägas
vid fertilitetsönskan.
Utvärdering av behandlingseffekt efter given 131I–behandling och uppföljning
Uppföljning sker 6-9 månader efter 131I-ablation med S-Tg och Tg-Ak före och efter stimulering med
rhTSH, samt ultraljudsundersökning av regionala lymfkörtelstationer på halsen.
Eventuellt kan 123I-skintigrafi (185 MBq i.v.) efter stimulering med rhTSH övervägas. Eftersom 123I är
en ren gammastrålare med en optimal energi för diagnostik kan den absorberade stråldosen reduceras
till 1 % av motsvarande undersökning med 131I och därmed reducera risken för stunning.
Om postterapeutisk 131I helkroppsskintigram enbart har visat ett lågt upptag på halsen är det inte
meningsfullt att utföra 123I skintigram. Om det är påvisat upptag på den postoperativa undersökningen
kan 123I (/131I) helkroppsskintigrafi vara till hjälp inför ställningstagande till om ytterligare en
ablationsbehandling ska ges, framför allt vid förekomst av Tg-Ak, se Uppföljning av differentierad
tyreoideacancer, kapitel 6.6.
För lågriskgruppen kan övergång från TSH-suppressions- till substitutionsbehandling ske om
nedanstående tre krav är uppfyllda 12 månader efter avslutad primär behandling (kirurgi+131I):
• S-Tg <1µg/L med negativ titer för S-Tg-Ak (<20) vid rhTSH-stimulering.
• Normalt ultraljudsfynd på halsen efter tyreoidektomi.
• Frånvaro av patologiska upptag vid 123I (/131I) helkroppsskintigrafi.
29
Detta innebär att en stor del av dessa patienter kan gå över till substitutionsbehandling 9-12 månader
efter initial 131I ablation med en justering så att TSH ligger inom nedre delen av referensområdet
0,4-1,0 mIE/L. Övriga patienter inom lågriskgruppen fortsätter med TSH-suppressionsbehandling om
det inte föreligger medicinska skäl till att bryta TSH-suppressionen till ny värdering efter 2 år.
Fortsatt uppföljning sker med Tg/Tg-Ak/TSH och ultraljud hals.
Övergång till substitutionsbehandling kan ske vid ett senare tillfälle om patienten då uppfyller
ovanstående krav (t ex normalisering av S-Tg-Ak). För högriskgruppen övervägs övergång till
substitutionsbehandling fem år efter sista 131I-ablation, se kapitel 6.6.
6.3 Extern strålbehandling
Lokal eller regional sjukdom
Värdet av extern strålbehandling (XRT) vid primär tumör och/eller regionala metastaser från
differentierad tyreoideacancer är fortfarande kontroversiell. XRT användes generellt i mycket liten
utsträckning vid differentierad tyreoideacancer. Indikationerna för strålbehandling har varit
makroskopiskt icke radikalt opererad tumör eller postoperativt i recidivförebyggande syfte. När
tumörvävnaden bedöms ackumulera 131I rekommenderas att bägge terapimodaliteterna kombineras och
att 131I ges före XRT. Radiojod kan då stoppa tumörceller i strålkänslig cellcykelfas och därmed göra
dessa mer känsliga för efterföljande extern strålbehandling.
För barn och ungdomar <18 år ges XRT enbart i undantagsfall på grund av risk för betydande
behandlingsinducerad morbiditet (t ex tillväxtrubbningar) och då normalvävnad är extra känslig för
joniserande strålning.
Behandlingsvolymer
Vid differentierad tyreoideacancer ges vanligen 2 Gy/fraktion 5 dagar/vecka men det mest optimala
fraktioneringsmönstret är inte vetenskapligt utvärderat.
Eftersom det inte finns några bevis för att differentierad tyreoideacancer har en annan strålkänslighet
än andra huvud-hals tumörer bör en stråldos på 65-70 Gy ges till makroskopisk tumörsjukdom; 60 Gy
till sköldkörtelbädd och involverade lymfkörtelregioner vid postoperativ strålbehandling och 50 Gy till
förmodad mikroskopisk sjukdom.
Patienter med differentierad tyreoideacancer växande invasivt i larynx, trakea, esofagus eller stora
blodkärl löper stor risk för lokalrecidiv om tumörerna inte har opererats radikalt, varför XRT kan
rekommenderas. Det innebär att XRT blir aktuell vid enstaka T4a och ofta vid T4b-tumörer.
Strålbehandlingstekniker
Tills nyligen har det varit komplicerat att genomföra strålbehandling mot tyreoidea med regionala
lymfkörtlar utan att förorsaka uttalade biverkningar i omkringliggande vävnader. Tidigare gavs ofta
doser mindre än 45 Gy till delar av targetvolymen för att bespara ryggmärgen. Genom tillkomst av 3D
conformal strålbehandling och speciellt med IMRT (Intensity-Modulated Radiation Therapy), har det
blivit möjligt att ge en effektiv behandling samt spara strålkänsliga organ. Radioterapin bör sålunda
planeras med hänsyn tagen till ryggmärg, och därvid rekommenderas utnyttjande av IMRT eller “3D conformal planning-tekniker”. Om möjligt undviks spottkörtlarna på den minst sjukdomsbelastade
sidan för att undvika torrhet i slemhinnor.
30
Fjärrmetastaser
XRT av fjärrmetastaser bör följa allmänna principer avseende behandling av metastaser men med
hänsyn tagen till att patienter med spridd PTC eller FTC ofta har en lång förväntad överlevnad.
Strålbehandling bör övervägas vid smärtsamma skelettmetastaser och mot tumörspridning till kritiska
lokaler med risk för patologiska frakturer, neurologiska komplikationer eller kompressionssymtom
och där kirurgisk åtgärd inte är lämplig. Radiojod i kombination med XRT kan öka behandlingssvaret
vid PTC och FTC, speciellt vid smärtande skelettmetastaser.
Om den förväntade överlevnaden bedöms vara lång med gott allmäntillstånd bör man överväga en låg
fraktionsdos (Gy/fraktion) för att reducera sena biverkningar och en högre total dos för att förbättra
den lokala kontrollen.
Rekommenderade behandlingsvolymer vid extern strålbehandling av
tyreoideacancer
(exklusive ATC).
Targetvolym A
Vid makroskopiskt kvarvarande tyreoideacancer (T4b; enstaka fall T4a) utan påvisade
lymfkörtelmetastaser alternativt radikalt opererade lymfkörtelmetastaser.
Vid medullär tyreoideacancer gäller även T4a eller tveksam radikalitet.
Targetvolym A inkluderar:
GTV (Gross Target Volume) = Makroskopiskt kvarvarande tumör med 2 cm marginal
CTV (Clinical Target Volume) = Tyreoidea-bädden (baserat på preop. CT/MR med 1-1,5 cm
marginal) + centrala lymfkörtelstationer (= region VI).
Operationsärr behöver ej inkluderas i targetvolymen.
Targetvolym B och C
Vid PTC och FTC gäller kvarvarande lymfkörtelmetastaser alternativt ej radikalt opererade
lymfkörtelmetastaser. Vid MTC kan detta övervägas även vid massiv lymfkörtelmetastasering.
Targetvolym B inkluderar:
Sjuka sidans lymfkörtlar region II-IV.
Targetvolym A+B kan kombineras
Targetvolym C
Gäller övriga fall och inkluderar hela tyreoideabädden, lymfkörtlar hals/fossa scl bilateralt, samt övre
mediastinum till trakeas bifurkation.
Riskorgan:
Ryggmärg
Slemhinna i munhåla
Spottkörtlar
Mandibel (risk för osteoradionekros)
31
Vid påvisad fjärrmetastasering vägs lokal kontroll och morbiditet gentemot prognos.
Behandlingsvolymer, doser och fraktioneringsmönster anpassas därefter.
32
6.4 Systembehandling utöver radiojod
Cytostatikabehandling
Cytostatikabehandling har en mycket liten roll vid behandling av differentierad tyreoideacancer.
Behandlingen bör inskränkas till symtomatisk progressiv sjukdom som inte längre kan kontrolleras
med vare sig kirurgi, 131I eller extern strålbehandling. Monoterapi med doxorubicin har gett de bästa
kliniska resultaten. Cytostatikabehandling bör bedrivas inom ramen för kontrollerade studier för att
tillåta utvärdering av behandlingsresultaten.
Tyrosinkinashämmare
Under senare år har olika molekylärt riktade behandlingar börjat användas. Dessa kan klassificeras
som antingen hämmare av cellsignalering och/eller angiogenes eller stimulerare till re-differentiering
och därmed möjliggöra radiojodbehandling.
Tyrosinkinashämmare är lovande för såväl generaliserad MTC som för PTC och FTC som inte kan
behandlas med 131I. Flera randomiserade multicenterstudier pågår för närvarande. Behandling med
tyrosinkinashämmare bör än så länge bedrivas inom ramen för kontrollerade studier.
6.5 Hormonell suppressionsbehandling vid
differentierad tyreoideacancer
Tyroxinbehandling efter tyreoidektomi kan ges som substitutionsbehandling eller
suppressionsbehandling. Substitutionsbehandling ges för att undvika hypotyreos; TSH inom
referensområdets nedre del eftersträvas i dessa fall. Bakgrunden till suppressionsbehandling är att PTC
och FTC, till skillnad från MTC och ATC, vanligen uttrycker TSH-receptorer på cellytan och
tillväxten kan stimuleras av TSH. Suppressionsbehandling avses hämma TSH-sekretionen och
därmed minska risken för tumörtillväxt vid differentierad tyreoideacancer. Vid
suppressionsbehandling bör man sträva efter TSH ≤0,1 mIE/L. Det är inte visat att prognosen
förbättras om TSH pressas ytterligare (≤0,05 mIE/L). Om patienten anses vara i fullständig remission
vid uppföljning finns det ingen indikation för suppressionsbehandling och behandlingen kan ändras till
substitutionsbehandling, se Uppföljning av differentierad tyreoideacancer kapitel 6.6.
Det rekommenderas att tyroxin tas i engångsdos på morgonen på fastande mage 20-30 minuter före
frukost alternativt vid sänggåendet på kvällen. Efter att avsedd TSH-nivå uppnåtts, kontrolleras TSH
med 6-12 månaders intervall. Trijodthyronin (T3)-behandling har inte någon plats vid
suppressionsbehandling och dess värde vid substitutionsbehandling är inte klart visat.
Hos gravid med kvarvarande sjukdom eller hög recidivrisk ska man även under graviditeten sträva
efter fortsatt TSH-suppression till omkring 0,1 mIE/L. Den dagliga tyroxindosen behöver då vanligen
ökas med 25-50 µg eller mer.
33
Kardiovaskulära effekter vid suppressionsbehandling
Vid suppressionsbehandling med tyroxin har patienten bilden av en biokemisk subklinisk hypertyreos
(TSH <0,1 mIE/L, normala perifera tyreoideahormoner) eller ibland lindrig hypertyreos. Subklinisk
hypertyreos är associerad med ökad hjärtfrekvens, förmaksarytmier, diastolisk dysfunktion, minskad
arbetsförmåga och vid långtidsbehandling ökad vänsterkammarmassa. Individer 60 år eller äldre med
lågt TSH har en trefaldigt ökad risk för förmaksflimmer under en tioårsperiod jämfört med individer
med normalt TSH. Den prognostiska innebörden av ökad vänsterkammarmassa är oklar. Patienter över
60 års ålder med endogen subklinisk hypertyreos har visats ha en överdödlighet, särskilt i
kardiovaskulär död, jämfört med eutyreoida individer. Hög serumnivå av fT4 är associerad med
negativa kardiovaskulära effekter hos äldre.
Rekommendation: Långtidsbehandling med tyroxin i suppressionsdos motiverar regelbunden
kardiovaskulär bedömning. Regelbunden ekokardiografi (förslagsvis vart 5:e år) kan övervägas.
Betablockerare kan ges på liberal indikation. Hos äldre patienter med hjärtsjukdom bör fördelen med
suppressionsbehandling vägas mot ökad kardiell risk. Övergång från suppressions- till
substitutionsbehandling minskar sannolikt risken för kardiovaskulära och andra komplikationer.
Skeletteffekter vid suppressionsbehandling
Hypertyreos är en viktig riskfaktor för osteoporos och frakturer, medan bilden inte är lika klar vid
subklinisk hypertyreos. TSH-suppression med tyroxin påverkar sannolikt inte benmineraltäthet (BMD)
hos premenopausala kvinnor eller män. Hos postmenopausala kvinnor kan TSH-suppression leda till
ökad benomsättning och minskad BMD. Vad gäller frakturbenägenhet vid suppressionsbehandling
finns det relativt få studier och det är inte klarlagt om det finns en ökad frakturrisk vid
suppressionsbehandling och i så fall vid vilken TSH-nivå.
Rekommendationer: Vid långtidsbehandling med tyroxin i suppressionsdos rekommenderas att man
uppmärksammar andra riskfaktorer som rökning, samt ger dietråd med sikte på adekvat tillförsel av
kalcium och D-vitamin. DEXA-mätning av skelett kan övervägas särskilt hos postmenopausala
kvinnor.
Praktisk tillämpning
Prover avseende tyreoideastatus ska tas tidigast 8 timmar efter intag av tyroxin. Postoperativt insätts
tyroxin initialt i suppressionsdos till TSH ≤0,1 mU/l. TSH mäts åtminstone 3 månader efter insatt
terapi. Tyroxindosen justeras sedan med 25 µg upp eller ned och TSH kontrolleras på nytt 3 månader
senare. När TSH-suppression är uppnådd fortsätter patienten med denna tyroxindos och fT4, TSH
kontrolleras var 6:e-12:e månad.
Tyroxin i suppressionsdos (TSH ≤0,1 mIE/L) är fortsättningsvis obligatorisk till alla patienter med
tecken på kvarvarande sjukdom, inkluderande de patienter som har påvisbart tyreoglobulin utan andra
sjukdomstecken. Suppressionsterapi är vidare indicerat hos högriskpatienter som är i remission efter
behandling och denna föreslås fortsätta i 5 år. Behandlingen med suppressionsdos kan därefter
omprövas och eventuellt ändras till substitutionsbehandling med TSH i nedre delen av
referensområdet 0,4-1,0 mU/l.
Om kontroll 9-12 månader efter avslutad kirurgisk behandling av lågriskpatienter visar att somatiskt
status är utan anmärkning (ultraljud hals är normalt, Tg-Ak är negativa och rhTSH-stimulerat S-Tg är
omätbart) bedöms patienten som botad. Recidivrisken uppskattas i dessa fall till <1 % på 10 år.
34
Tyroxindosen kan då minskas till en TSH-nivå inom nedre delen av referensområdet d v s
0,4-1,0 mIE/L. Fortsatt uppföljning består av klinisk undersökning, och kontroll av TSH och fT4.
För patienter i extrem lågriskgrupp ges tyroxin som substitution vid behov.
6.6 Uppföljning av differentierad tyreoideacancer
Tyroglobulin
Interferens av S-Tg-Ak är ett stort problem dels då det förekommer hos cirka 10 % i befolkningen och
hos hela 25 % av patienter med PTC och FTC. Dessutom kan det föreligga interferenser av
antikroppar som inte låter sig identifieras men som kan störa analysen. I fall med misstanke på sådan
interferens tas kontakt med ackrediterat kliniskt kemiskt laboratorium för kompletterande analyser.
Om antikroppstitern sjunker/normaliseras är detta tecken på att det inte föreligger någon kvarvarande
cancer. Sålunda görs en ny värdering av gruppen med positiva antikroppstitrar efter ytterligare två år
inför ställningstagande till reduktion av tyroxin motsvarande TSH-nivåer 0,4-1,0 mIE/L (nedre ref.
värdet).
Tolkning av tyroglobulin och föreslagna gränser för åtgärder
Bestämning av tyroglobulin i serum (Tg) är en känslig metod för att upptäcka recidiv och metastaser
av differentierad tyreoideacancer.
Tg i nivåer i intervallet 2-10 µg/L efter lyckad I131-ablation av resterande sköldkörtelvävnad beror i
stora flertalet fall på lymfkörtelmetastaser. Det är viktigare att se på trenden än ett enstaka värde i
detta intervall vid ställningstagande till vidare åtgärd. Man bör också ta hänsyn till förekomst Tgantikroppar (Tg-Ak) och om dessa tenderar att öka eller minska. Tg-Ak bör alltid analyseras
tillsammans med Tg. Vid förekomst av Tg-Ak är Tg i sig en mindre tillförlitlig/känslig metod.
Ett Tg-värde > 10 µg/L efter en genomförd lyckad I131-ablation innebär att patienten betraktas som en
högriskpatient vid uppföljning och en därutöver fortsatt stigande trend av Tg är ett prognostisk dåligt
tecken.
Följande nivåer föreslås tillämpas vid uppföljning:
Tg analyserat under TSH-suppression (lägre sensitivitet):
•
•
•
•
Tg < 1 µg/L (alternativt under detektionsgränsen för metoden) och ingen klinisk misstanke om
recidiv: ingen åtgärd.
Tg 1-2 µg/L (alternativt gränsvärde): Nytt prov inom 6-12 mån. Om fortfarande inom samma
intervall: ultraljudsundersökning av halslymfkörtlar enligt nedan. Vid negativt fynd ingen
vidare åtgärd så länge Tg < 2.
Tg 2-10 µg/L. - Ultraljudsundersökning av hals-lymfkörtlar med riktad finnålspunktion. Om ej
positivt fynd tas ett nytt Tg + Tg-Ak om 4-6 månader och därefter utförs förnyat ultraljud med
punktion (obs Tg tas före punktion, då punktion ofta ger ett falskt förhöjt Tg). Om stigande
trend av Tg (i 3 konsekutiva prover inom detta intervall) görs en TSH-stimuleringstest. Vid
förekomst av Tg-Ak utförs samtidigt I123-skintigrafi.
Tg >10 µg/Loch inga påvisade metastaser vid ultraljud utförs behandling med I131med
kompletterande postterapeutiskt skintigram inkluderande SPECT för 3-dimensionell
lokalisation av metastas. Vid negativt postterapeutiskt I131-skintigram övervägs F18 FDG-PET-
35
undersökning. Vid negativt fynd med F18 FDG-PET utförs CT (remiss markerad med ”CAVE
Jod”) eller MR av hals/thorax/buk.
Tg analyserat under TSH-stimulering (TSH > 30 mIE/L efter rh-TSH; >25 vid endogen
stimulering):
Bestäms första gången i samband med I131-behandling (tidigast 6 veckor efter operation).
• Tg < 2 µg/L: ingen åtgärd
• Tg 2-10 µg/L: ultraljudsundersökning av halsen med beredskap för riktad finnålspunktion. Vid
förekomst av Tg-Ak utförs samtidigt I123-skintigrafi. Om alla undersökningar utfaller negativt,
görs undersökningarna om inom 12 mån. Om dessa då fortfarande utfaller oförändrat följs
Tg + Tg-Ak under TSH-suppression.
• TG > 10 µg/L och inga påvisade metastaser vid ultraljud utförs behandling med I131 med
kompletterande postterapeutiskt skintigram inkluderande SPECT för lokalisation av metastas.
Vid negativt postterapeutiskt skintigram övervägs F18 FDG-PET. Vid negativt fynd med F-18
FDG-PET utförs CT (remiss markerad med ”CAVE Jod”) eller MR av hals/thorax/buk.
Förnyad riskvärdering
6-9 månader efter första 131I-behandlingen görs en första riskvärdering. I riskvärderingen ingår
ultraljud av hals med ev FNAC, bestämning av S-Tg/S-Tg-Ak efter rhTSH-stimulering samt eventuellt
123
I-helkroppsskintigram (se nedan).
Om det post-terapeutiska 131I-skintigrammet har utfallit med enbart ett svagt upptag motsvarande
tyreoidea och i övrigt givit ett negativt utfall, lönar det sig inte att utföra 123I-helkroppsskintigram efter
6-9 månader.
123
I skintigrafi 6-9 månader efter ablation kan utföras enligt 2 alternativ:
Alternativ 1
Av framförallt logistiska skäl görs vid ett och samma tillfälle efter rhTSH-stimulering både
tyroglobulinanalyser och 123I helkroppsskintigram. 123I helkroppsskintigram missar dock tumörer som
är små eller har långsamt upptag vilka senare kan verifieras vid eventuell postterapeutisk 131I–
helkroppsskintigrafi. Fördelen med att använda 123I framför 131I är att risken för stunning är minimal.
Alternativ 2
123
I helkroppsskintigram utförs enbart om det föreligger förhöjda S-Tg-Ak. I annat fall förlitar man sig
enbart på S-Tg efter rhTSH-stimulering.
•
•
•
Patienter tillhörande ”extrem lågriskgrupp” erhåller om nödvändigt tyroxinsubstitution och
remitteras då till primärvården utan formella tumörkontroller.
I ”lågriskgruppen" med samtliga negativa parametrar, det vill säga normalt ultraljud och
normalt rhTSH-stimulerat S-Tg utan S-Tg-Ak, kan övergång ske till substitutionsbehandling
efter 9-12 månader (med TSH i nedre referensintervallet, d v s 0,4-1,0 mIE/L). Kontroll av
fT4 och TSH och basalt S-Tg (inkl S-Tg-Ak) 2 år efter avslutad 131I-behandling och om
samtidigt normalt status och S-Tg enligt ovan, remitteras patienten ut till primärvården utan
aktiv tumöruppföljning.
I ”lågriskgruppen”, men med lätt förhöjda S-Tg/S-Tg-Ak, görs utöver fT4, TSH och basal STg (inkl S-Tg-Ak) kontroll en gång årligen. Ny värdering med rhTSH om man överväger att
sänka tyroxindosen, t ex vid normalisering av basalt S-Tg och Tg-ak. Om utfallet av rhTSHstimulering då blir icke detekterbart S-Tg med neg S-Tg-Ak, och om patienten tillhör
36
•
•
"lågriskgruppen" sänks tyroxindosen enligt punkt B med fortsatt kontroll utöver fT3, fT4,
TSH och basal S-Tg (inkl S-Tg-Ak) efter 1 år samt ultraljud hals och kan utremitteras till
primärvården utan aktiv tumöruppföljning.
För ”högriskgruppen” övervägs sänkning av tyroxindosen efter 5 år. Om då lågt S-Tg utan
antikroppar vid TSH stimulerat Tg vid 5-årskontrollen och negativt ultraljud kan övergång till
substitution i lägre ref området enligt ovan (0,4-1,0 mU/L) ske och patienten följs vartannat år
med S-Tg i 10 år och om oförändrat kan patienten remitteras till primärvården utan aktiv
tumöruppföljning.
För T4-tumörer krävs starka skäl för en sänkning av tyroxinsuppressionen och patienterna ska
följas aktivt med S-Tg + S-Tg-Ak och ultraljud hals årligen eller tidigare vid misstänkt recidiv
utan bortre parentes. Vid detekterbart men sjunkande S-Tg fortsatt TSH-suppression (rhTSHstimulering enbart som vägledning om man överväger sänka tyroxin p g a biverkningar/ annan
sjukdom). Vid ökning av basalt S-Tg (>10 µg/L) eller stigande S-Tg-Ak görs ultraljud hals +
ev. FNAC samt DT thorax/buk utan jodkontrast (markera Cave jod!). Efter utförd utredning
remitteras patienten till multidisciplinär konferens.
Åtgärder vid misstänkt eller påvisat recidiv
•
•
•
Om positiv lgl-metastas: kirurgi.
Om suspekt lokalrecidiv: skopi av trakea och esofagus inför re-operation och/eller XRT.
Om positivt S-Tg utan påvisat regionalt/lokalt recidiv: behandling med 131I inkluderande
postterapeutisk skintigram. Vid suspekt 131I-upptag på planart skintigram rekommenderas
komplettering med SPECT/DT vid samma undersökningstillfälle. FDG-PET utförs vid
misstänkt dedifferentiering/vid histopatologisk lägre differentiering.
6.7 Behandling av recidiv och persisterande sjukdom
Vid recidiv bör patient remitteras till högspecialiserad enhet för bedömning och planering av terapi vid
multidisciplinär konferens.
37
7. Medullär tyreoideacancer (MTC)
7.1 Diagnostik
Medullär tyreoideacancer (MTC) utgår från parafollikulära celler, C-celler. C-cellen producerar
calcitonin och bestämning av S-Calcitonin används som tumörmarkör. MTC svarar för 5-10 % av all
tyreoideacancer och förekommer i en sporadisk (75 %) och i en hereditär form (25 %). Den senare kan
förekomma ensam (familjär medullär tyreoideacancer, FMTC) eller ingå som del i multipel endokrin
neoplasi typ 2 (MEN 2A, MEN 2B).
FNAC
FNAC har mer än 90 % sensitivitet vid palpabel och lättåtkomlig tumör. Immuncytokemisk analys av
calcitonin på aspiratet är diagnostiskt. Biokemisk S-Calcitoninanalys har mångdubbelt högre
sensitivitet än cytologi vid icke-palpabel tumör. ”Blind” punktion rekommenderas inte.
S-Calcitonin
Diagnostisk princip
1. Palpabel tumör vid MTC = förhöjt basalt S-Calcitonin.
2. Tumör <5 mm kan ha normalt basalt S-Calcitonin. Pentagastrin provocerar en diagnostisk
stegring av S-Calcitonin redan vid ockult MTC.
Falskt positiv S-Calcitoninförhöjning förekommer men föranleder sällan diagnostiska problem. Kan
ses vid andra endokrina tumörer (ö-cellstumörer, carcinoider, småcellig bronkialcancer),
njurinsufficiens, kronisk tyreoidit, Mb Paget och vid laboratorieinterferens. Vid dessa tillstånd ger
pentagastrintest i regel inte den karaktäristiska markanta stegringen i S-Calcitonin.
Provokationstester
Provokationstest med pentagastrin (licenspreparat): blod för S-Calcitoninanalys tas omedelbart före
injektion av pentagastrin (tid 0 min, basalvärde) respektive 2 och 5 min efter injektion. Pentagastrin
ges som en i.v. bolus i dosen 0,6 µg/kg kroppsvikt. Direkta kontraindikationer finns inte och inga
allvarliga komplikationer har rapporterats. Ofta förekommer snabbt övergående yrsel eller illamående.
Alternativ till pentagastrinprovokation är calciuminfusion med 2 mg Ca/kg kroppsvikt. Prover tas vid
0, 2, 5 och 10 minuter.
Sporadisk cancer
Sporadisk MTC är lika vanlig hos kvinnor och män och upptäcks vanligen i 40-50-årsåldern. Den
debuterar ofta som en solitär knuta lokaliserad till en lob. Redan vid debuten kan palpabla lymfkörtlar
finnas och det är viktigt att kartlägga eventuell spridning till lungor, lever och skelett. Vid stor
tumörvolym och höga calcitoninnivåer kan patienten ha diarré som debutsymptom. Diagnosen ställs
på förhöjd calcitoninnivå och finnålspunktion med cytologi.
Alla patienter med MTC ska utredas genetiskt med analys av RET proto-onkogenen. Oftast är det
orimligt att invänta resultatet från undersökningen innan kirurgi, varför feokromocytom ska uteslutas
innan operation. Dessutom bestäms CEA samt kromogranin-A, vilket är av värde för den
postoperativa uppföljningen. Joniserat calcium och PTH bestäms preoperativt med syfte på eventuell
hyperparatyreoidism. Ultraljudsundersökning av lokala lymfkörtelstationer görs alltid. Vidare
preoperativ staging inkluderar DT hals-thorax-buk. Nukleramedicinska undersökningar såsom FDGPET/CT eller Gallium68-Dotatoc-PET kan även övervägas.
38
Hereditära former och screeningdiagnostik
Multipel Endokrin Neoplasi typ 2 (MEN 2) är en autosomalt dominant ärftlig sjukdom med hög
penetrans och variabel klinisk expression. Vid MEN 2A förekommer MTC associerad med
feokromocytom och primär hyperparatyreoidism och vid MEN 2B med feokromocytom,
ganglioneurom och marfanoida drag. Vid Familjär MTC (FMTC) förekommer MTC utan
feokromocytom eller primär hyperparatyreoidism. Hos anlagsbärare är risken att utveckla MTC hög,
upp emot 95 %. Tumören i de hereditära formerna är ofta bilateral och multicentrisk i kombination
med diffus och/eller fokal C-cellshyperplasi.
Sjukdomsgenen för MEN identifierades 1993 och visade att anlagsbärare för MEN 2A har en mutation
i RET proto-onkogenen (RET) på kromosom 10. Patienter med FMTC eller MEN 2B bär också RETmutationer. Vid MEN 2A och FMTC är genförändringarna vanligen belägna inom RET:s exon 10 och
11, där någon av flera kodon för aminosyran cystein genomgått punktmutation. Mutationer i kodon
634 svarar för 85 % av mutationerna vid MEN 2A. Platsen för och typen av mutation har betydelse för
sjukdomens utveckling och manifestationer inom familjerna. Det finns sålunda en viss genotypfenotypkorrelation. Mutationsanalys av RET sker genom molekylärgenetisk metodik varvid man kan
fastställa om en individ är anlagsbärare eller inte.
Feokromocytom vid MEN 2
Feokromocytom i binjurarna uppträder hos ca 50 % av patienterna med MEN 2A men prevalensen
varierar från 6-100 % i olika släkter. Feokromocytom utvecklas vanligen senare än MTC. Kliniskt har
feokromocytom en klart letal potential genom sin produktion av katekolaminer, vilket kan leda till
arytmier, blodtryckssvängningar med risk för cerebrovaskulära eller kardiovaskulära komplikationer.
Ofta är symtomatologin initialt ganska sparsam och misstolkas ofta länge innan den rätta diagnosen
ställs. Vid odiagnostiserat feokromocytom kan livshotande symptom uppkomma vid akuta
stressituationer till exempel partus eller operation. Det är därför ett oeftergivligt krav att varje patient
med misstänkt eller säkerställd MTC före operation utreds avseende feokromocytom.
Hos individer som är anlagsbärare eller som har manifest MEN 2 bör metoxykatekolaminer i plasma
eller urinkatekolaminer alternativt urinmetoxykatekolaminer analyseras årligen. Hos en del patienter
kan MIBG-skintigrafi eller CT/MRT av binjurarna upptäcka feokromocytom tidigare än analys av
urinkatekolaminer.
Primär hyperparatyreoidism vid MEN 2A
Paratyreoideaförändringar (vanligen nodulär hyperplasi) som delfenomen i MEN 2A ses hos ca 20 %
av patienterna; i svenska släkter är siffran sannolikt lägre.
MEN 2B
Ett sällsynt, huvudsakligen sporadiskt syndrom som utöver MTC och feokromocytom kombineras
med marfanliknande yttre, framträdande tjocka läppar samt neurogangliomatos i munhålan och magtarmkanalen. Patienter med MEN 2B har en mer aggressiv tumörform som kan debutera tidigt i
barndomen.
39
Naturalhistoria för MEN 2A
Tumörutvecklingen sker först som tidig multifokal bilateral C-cellshyperplasi (CCH), och senare
utveckling av multipla tumörhärdar. Metastasering sker till regionala lymfkörtlar på halsen och
mediastinum och senare även hematogent. När patienten söker för kliniskt manifest palpabel tumör i
tyreoidea har metastasering oftast skett. Diagnostiken vid MEN 2A bör därför ske tidigt, lämpligen
som genetisk screeningundersökning av hela familjen.
Screening av familjer med MEN 2-syndrom ger tidigare tumördiagnostik, bättre behandlingsresultat,
mindre behandlingskomplikationer, bättre prognos och lägre mortalitet.
Diagnostik och screening av MTC. Praktisk handläggning.
1. Ingen känd hereditet för MEN 2.
Kliniskt manifest MTC diagnosticerad med palpation och cytologi, eventuellt kompletterad
med radiologi. Pre- eller postoperativt ska man ta ställning till släktutredning och skicka prov
för RET-mutationsanalys.
2. Släkting till patient med MEN 2, där mutationen är identifierad.
Blodprov skickas för mutationsanalys.
DNA-analys är kostsam och bör planeras i samråd med ackrediterat genetiskt laboratorium.
Vid negativ mutationsanalys (eventuellt upprepat prov) kan den testade individen förklaras
som icke anlagsbärare och avföras från vidare screening. Individer med positiv
mutationsanalys(er) bör opereras med profylaktisk total tyreoidektomi efter sedvanlig
utredning för feokromocytom, vilket är förstahandsalternativet. Alternativt måste
provokationstest för calcitoninfrisättning analyseras minst en gång per år och operationen kan
då uppskjutas tills pentagastrintestet blir positivt. De två alternativa möjligheterna bör
diskuteras med föräldrarna till det drabbade barnet.
3. Släkting till patient med MEN 2, där mutationen inte är identifierad.
Som alternativ till genetisk undersökning finns i dessa fall provokationstest med
S-Calcitoninbestämning.
Screening av barn
Startas i 5-årsåldern vid MEN 2A och FMTC. Vid MEN 2B-misstanke bör screening ske så snart som
möjligt.
7.2 Kirurgi vid sporadisk tumör
Behandlingsprinciper
Behandling av MTC är i första hand kirurgisk. Behandling av MTC är på grund av tumörbiologi och
genetik alltid en specialistangelägenhet, och bör därför centraliseras till enheter med erfarenhet från
och erforderlig kompetens att handlägga dessa tillstånd.
Tyreoideaoperation
Sporadisk MTC är vanligen unifokal och unicentrisk. Endast smärre data finns som jämför begränsad
operation (hemityreoidektomi) med total tyreoidektomi. Hemityreoidektomi kan i sällsynta fall
40
övervägas vid signifikant co-morbiditet och/eller fjärrmetastasering. Total tyreoidektomi är
standardbehandling.
Central lymfkörtelutrymning (region VI)
Palpabel sporadisk MTC är ofta spridd till lokala eller regionala lymfkörtlar. Metastasering är
vanligast centralt, och följs av ipsilaterala och kontralaterala compartments. Bilateral central
lymfkörtelutrymning rekommenderas för alla patienter. Undantag från denna rekommendation utgörs
av patienter med så kallad mikro-MTC (<10 mm), som botas i hög frekvens med total tyreoidektomi
förutsatt att basalt calcitonin är normalt.
Modifierad lateral lymfkörtelutrymning (region II-V)
Modifierad lateral lymfkörtelutrymning görs på tumörsidan och ev. kontralaterala sidan vid suspekt
metastasering enligt preoperativ utredning.
7.3 Kirurgi vid hereditär sjukdom
Hereditär MTC (MEN 2A, MEN 2B, FMTC)
Det finns ingen prospektiv randomiserad undersökning avseende tidpunkt för profylaktisk
tyreoidektomi och lymfkörteldissektion vid asymtomatiska RET-mutationsbärare, varför
rekommendationer baseras på naturalförloppet för malign transformering till MTC. Genetisk screening
är överlägsen biokemisk diagnostik (inklusive provokationstest). I de fall där föräldrar känner en
tveksamhet till förebyggande tyreoidektomi, kan dock fortfarande provokationstest spela en roll.
Tyreoideaoperation
Sjukdomen är ofta multicentrisk och multifokal. Oavsett om kirurgin utförs på klinisk indikation
(palpabel tumör) eller som en profylaktisk operation, görs därför total tyreoidektomi. Eftersom det
finns en korrelation mellan genotyp och fenotyp, styrs tidpunkten för profylaktisk tyreoidektomi av i
vilken kodon mutation föreligger. Kortfattat: Kodon 918 innan 1 års ålder, kodon 609, 611, 618, 620,
630, 634 vid 5 års ålder samt kodon 768, 790, 791, 804, 891 innan 10 års ålder.
Central lymfkörtelutrymning
Vid palpabel sjukdom är risken mycket hög för lymfkörtelmetastasering. Central lymfkörtelutrymning
ska alltid utföras. Vid profylaktisk operation styrs lymfkörteloperationen av typ av mutation samt ålder
på patienten. Vid mutation i kodon 918 görs alltid lymfkörteldissektion. Vid icke palpabel tumör och
normalt basalt S-Calcitonin på övriga patienter är risken för lymfkörtelmetastasering nära noll, och
lymfkörtelutrymning är ej lika nödvändig.
Modifierad lateral lymfkörtelutrymning (region II-V)
Lymfkörteloperationen styrs av typ av mutation, ålder på patienten samt preoperativa radiologiska
fynd.
41
Paratyreoideaoperation vid MEN 2A
Mutationer i RET-genen motsvarande proteinets intracellulära komponent (kodon 768, 790, 791, 804,
891) är sällan associerade med övriga MEN 2A-tumörer. Penetransen av pHPT vid MEN 2A är lägre
och sjukdomen har ett mildare förlopp jämfört med MEN 1. En konservativ hållning rekommenderas.
Således är profylaktisk operation för HPT inte indicerad och vid manifest sjukdom bör enbart
förstorade körtlar exstirperas. Kvarvarande körtlar suturmarkeras.
Operation av recidiv
Noggrann preoperativ utredning för stadieindelning av tumören. Utredningen kan beroende av typ av
recidiv (central eller lateral), innefatta endoskopi av larynx/trakea och esofagus, MRT eller DT halsthorax-buk, och PET. Valet av behandling styrs av såväl patientens biologiska ålder som co-morbiditet
och tumörtyp.
7.4 Övriga behandlingsmöjligheter
Tyroxinsubstitution
Tyroxin ska ges efter total tyreoidektomi i substitutionsdos. Tyreoideastatus kontrolleras enligt
sedvanliga postoperativa rutiner.
Strålbehandling
Vid icke radikal kirurgi eller icke resekabel tumör rekommenderas extern strålbehandling.
Erfarenheter av denna är baserade på små retrospektiva studier. Avseende behandlingsvolymer och
stråldos, se kapitel 6.3 Extern Strålbehandling. Ablation av normal tyreoideavävnad med 131I är inte
indicerad efter operation av MTC.
Biologiska läkemedel
Ett stort antal nya läkemedel i denna grupp är under prövning, framförallt olika former av
tyrosinkinashämmare. Särskilt intresse knyts till tyrosinkinashämmare med hög affinitet till RET. Data
talar för att vissa patienter uppvisar god respons både kliniskt och biokemiskt med förlängd
progressionsfri överlevnad. Från våren 2012 finns det en tyrosinkinashämmare villkorligt registrerad
för behandling av metastaserande medullär tyreoideacancer.
Cytostatika
Behandling med cytostatika är inte indicerat efter operation för MTC. Cytostatika kan prövas som
palliativ behandling i vissa situationer vid högproliferativ MTC.
42
7.5 Uppföljning
Postoperativ uppföljning efter tyreoidektomi
A. PAD visar MTC.
Klinisk kontroll med basalt S-Calcitonin och CEA utöver rutin-lab görs cirka 3 månader
postoperativt. Provokationstest cirka 3 månader efter avslutad behandling kan övervägas.
Vid helt normala värden upprepas provtagning var 3:e till var 6:e månad.
När individens sjukdom bedöms kliniskt stabil kan man övergå till årskontroller. Ofta kan
detta ske efter 1-2 år.
1. Normalt (= lågt/icke mätbart calcitoninvärde). Biokemisk och klinisk kontroll en gång
årligen. Kontrollintervall kan modifieras vid familjär MTC vid mycket liten, mikroskopisk
cancer (<4 mm), eller om familjens tumörhistoria är välkänd.
2. Förhöjda calcitoninnivåer avspeglar kvarvarande tumörmassa, individualiserad uppföljning
vid specialiserad enhet.
Vid biokemiska tecken till kvarvarande sjukdom görs utöver klinisk undersökning ultraljud
med inriktning på halsens lymfkörtlar. Klinik och biokemi får avgöra en individuellt anpassad
radiologisk utredning.
B. PAD är normalt eller visar C-cellshyperplasi.
Aktuellt framför allt vid profylaktisk tyreoidektomi. Basalt S-Calcitonin mäts. Pentagastrintest
cirka 3 månader efter avslutad behandling kan övervägas. Om S-Calcitonin som förväntat då
är lågt/icke mätbart föreslås ny pentagastrintest efter 5 år.
Obs! Pat som är anlagsbärare måste livslångt kontrolleras avseende feokromocytom1gång
årligen.
43
8. Lågt differentierad tyreoideacancer och
andra tumörformer
8.1 Diagnostik
En follikelcellsdifferentierad malign tumör som morfologiskt och beteendemässigt intar en intermediär
position mellan differentierad (follikulär/papillär) cancer och odifferentierad (anaplastisk) cancer
(ATC). Denna morfologiskt svårdefinierade tumörgrupp är fortfarande kontroversiell och infördes så
sent som 2004 i WHO:s klassifikation. Histologiskt ses i huvudsak tre växtmönster: insulärt,
trabekulärt och solitt (med eller utan inslag av folliklar). Dessa växtmönster är i förening med nekroser
och invasivitet grundläggande för diagnosen. Cellulärt ses ofta förbluffande lite atypi i förhållande till
tumörens aggressiva beteende, men det föreligger gott om mitoser. Till skillnad från högt
differentierad tyreoideacancer visar immunfärgning mestadels inget uttryck av E-cadherin. Däremot
ses immunoreaktivitet för tyroglobulin och TTF1, om än fläckvis. Ibland förekommer även inslag av
neuroendokrina element. I sådana fall kan en gränsdragning mot tumörtypen blandad MTC och FTC
vara vansklig (strikta kriterier saknas).
Preoperativ utredning
Ultraljudsundersökning av halsen samt DT thorax utan kontrast. Förstorade lymfkörtlar ska alltid
genomgå ultraljudsvägledd FNAC. I de fall DT hals utförs, bör DT-undersökningarna göras i ”två
seanser”, en för hals och en för thorax (beroende på olika läge av armarna). Mycket täta snitt över
halsen bör göras.
Vid kliniska eller radiologiska tecken på lokalt avancerad tumör ska patienten genomföra MRT hals,
samt skopi av luftvägar och esofagus.
8.2 Kirurgi
Behandlingsprinciperna följer i stort de för massivt infiltrerande FTC. Målet med kirurgin är lokal
tumörkontroll. Om DT och/eller MRT visar förstorade lymfkörtlar, men ultraljudsundersökningen
inklusive FNAC är negativa, bör lymfkörtlarna exploreras och excideras för fryssnitt.
Lymfkörtelutrymning utförs om fryssnittet påvisar metastas.
8.3 Radiojod- och extern strålbehandling
Principerna följer de för FTC. Jodupptaget vid lågt differentierad cancer varierar i olika studier men
majoriteten av tumörerna tar upp radiojod.
8.4 Andra behandlingsmöjligheter
Tyroxin-suppressionsbehandling
Principerna följer de för FTC.
Extern strålbehandling
Principerna följer de för FTC.
44
9. Anaplastisk tyreoideacancer (ATC)
”Svenska Anaplastiska Tyreoideagruppen” har under många år successivt utarbetat och förbättrat
behandlingen för patienter med denna sjukdom. Detta arbete har utmynnat i ett flera publikationer.
Dessa behandlingsriktlinjer följs numera av flertalet centra i Sverige och vid flera sjukhus utomlands.
Den lokala tumörkontrollen nu är god, medan överlevnaden inte har påverkats då nästan alla patienter
avlider i fjärrmetastaser framförallt till lunga. Tidigare avled en stor del av dessa patienter med lokalt
okontrollerad tumörsjukdom (högt andningshinder och/eller stora tumörulcerationer).
9.1 Diagnostik
Diagnos via FNAC av erfaren cytolog/patolog. Skyndsam second opinion i tveksamma fall.
Immuncytokemi har tveksamt värde (dock av värde för att utesluta lymfom). Mellannål
rekommenderas inte, men är inte heller kontraindicerad. Px och primär kirurgi är däremot
kontraindicerade, då dessa kan äventyra den lokala tumörkontrollen.
9.2 Extern Strålbehandling
Behandlingen inleds med accelererad strålbehandling till 45 Gy/15 fraktioner 5 dagar/vecka. I
behandlingsvolymen inkluderas tyreoidea, lymfkörtlar cervikalt bilateralt, fossa supraclav bilateralt,
samt övre mediastinum (nedre gräns 4 cm nedom jugulum). Då det är viktigt att snabbt komma igång
med behandlingen får denna ofta inledas med ett icke-dosplanerat anteriort-posteriort (AP) fält
alternativt anteriort-posteriort/posterior-anteriort (AP-PA) mot primärtumör med marginal. Så snart
dosplanering gjorts startar patienten enligt denna.
9.3 Kemoterapi
Konkomittant cytostatika i form av injektion 20 mg doxorubicin fast dos i.v./vecka (dag 1, 8, 15
(första strålbehandlingsdagen=dag1)). Injektionen ges 1-2 timmar före radioterapi. Alternativt
konkomitant paclitaxel 60 mg/m2/vecka.
9.4 Kirurgisk behandling
Inför operation görs operations- och resekabilitetsbedömning inkluderande DT hals-thorax. Om det
föreligger utbredd fjärrmetastasering, innebärande att patienten bedöms avlida i fjärrmetastaser innan
lokal tumörproblematik uppstår, bör operation inte genomföras. Enstaka eller långsamt växande
metastaser utgör inte några kontraindikationer för operation, framförallt om patientens allmäntillstånd
är gott. Operation bör ske inom 2-3 veckor från strålbehandlingens avslutande om lokalstatus så
tillåter. Om operation bedöms riskfylld på grund av svår lokal strålreaktion kan intervallet förlängas.
Det är dock väsentligt att patienterna opereras så snart detta är genomförbart för att reducera tiden utan
generell behandling. Om patientens tillstånd tillåter påbörjas veckovis doxorubicin 20 mg i fast dos 14
dagar efter operation (i överensstämmelse med tidigare behandlingsschema). Doxorubicin kan bytas ut
mot paclitaxel enligt ovan.
45
9.5 Studieprotokoll
Multicenterstudie
Eftersom den lokala tumörkontrollen med de tidigare angivna behandlingsprinciperna är god prövas
systematiskt nya behandlingsalternativ inriktade på att förhindra den snabba lungmetastaseringen. Vid
de centra som deltar i multicenterstudien registreras samtliga patienter som påbörjar den etablerade
behandlingen. Genomförd lokal standardbehandling baserad på tidigare protokoll är obligat för
deltagande i efterföljande studie.
46
10. Komplikationer efter kirurgi
Tromboembolism
Ovanlig komplikation vid halskirurgi. Medicinsk profylax i form av heparin eller lågmolekylärt
heparin rekommenderas därför ej rutinmässigt, men kan övervägas vid risk för mer långdraget
kirurgiskt ingrepp (lokalt avancerad tyreoideacancer, utbredd lymfkörtelmetastasering). Medicinsk
profylax ska ges till patienter med ökad risk för tromboembolisk sjukdom.
Blödning
Postoperativ blödning efter tyreoideakirurgi är en fruktad komplikation som inträffar efter cirka 1 %
av samtliga operationer. Risken är störst under de första timmarna efter ingreppet. Inneliggande
övervakning rekommenderas därför under det första postoperativa dygnet. Dränage har inte visat sig
minska risk för re-operation på grund av blödning. Användande av dränage individualiseras därför
med hänsyn till den specifika operationen. Risken för postoperativ blödning ökar med hög ålder och är
även högre hos män. Övervakande personal bör vara väl förtrogen med rutiner för handläggning vid
blödningskomplikation. Vid inträdande andningspåverkan (stridor) på grund av glottisk/supraglottisk
svullnad är intubationen svår, och om säkrande av andningsvägar på detta sätt inte kan uppnås ska
operationssnittet omedelbart öppnas och eventuellt koagel utrymmas. I detta läge måste trakeotomi för
att säkerställa luftvägen övervägas.
Infektion
Risken för postoperativ sårinfektion är cirka 1 % efter tyreoideakirurgi. Risken är inte förhöjd vid
tyreoidektomi på grund av tyreoideacancer. Adderad lymfkörtelutrymning innebär dock en förhöjd
risk, varför profylaktisk antibiotikaterapi kan övervägas vid detta ingrepp.
Hypoparatyroidism
Identifikation av paratyreoideakörtlar bör alltid göras. Vid misstanke om cirkulationsinsufficiens
avlägsnas bisköldkörteln. Eventuellt måste biopsi med fryssnitt göras för att säkerställa att det är en
normal paratyreoideakörtel, särskilt vid lymfkörtelspridning av cancer. Autotransplantation sker
genom att paratyreoideakörteln finfördelas och implanteras i muskelficka/or, vanligen i m.
sternocleidomastoideus (helst på ej tumördrabbade sidan). Analys för PTH, taget i slutfasen av eller
några timmar efter operation predikterar kliniskt relevant postoperativ hypokalcemi och kan därför
övervägas.
Behandling av symtomatisk eller biokemisk hypokalcemi sker enligt samma rutiner som vid all
tyreoideakirurgi.
Nervpares
Vid tyreoideakirurgi ska n. recurrens identifieras på båda sidor och om möjligt bevaras intakta. Den
tunna externa grenen av n. laryngeus superior bör om möjligt också bevaras intakt. Detta underlättas
om grenarna till de övre polkärlen ligeras separat, nära tyreoidea, och så kallad trunkalligatur undviks.
Intraoperativ nervmonitorering har införts för att lättare kunna identifiera nerverna i förhoppning att
därigenom kunna minska antalet nervskador. Användning av nervmonitorering rekommenderas vid
kirurgi för tyreoideacancer, särskilt vid re-operationer samt lokoregionalt avancerad tumörsjukdom.
Postoperativ laryngoskopi ska rutinmässigt utföras efter kirurgi för tyreoideacancer, eftersom
subjektiv röstbedömning inte är pålitlig för att detektera nervskada.
47
Majoriteten av patienter som drabbas av skada på n. recurrens får en temporär stämbandspares som går
i spontan regress i regel efter 3-6 veckor. Flertalet är återställda inom 6 månader, men restitution kan i
enstaka fall ses även senare.
Om en patient med bilateralt noterad nervskada drabbas av högt andningshinder postoperativt ska reintubation göras akut och i lugnt skede trakeotomeras eller genomgå glottisvidgande ingrepp.
Om bilateral nervpares diagnostiseras hos en patient med högt andningshinder postoperativt där
nervskada inte konstaterats peroperativt ska re-intubation göras och kortisonbehandling sättas in. Efter
ett dygn ställningstagande till trakeotomi. I lugnt skede sedan ställningstagande till vidgande ingrepp.
Vid peroperativ nervskada, accidentell eller avsiktlig, bör möjligheten till nervrekonstruktion
övervägas. Vid konstaterad nervskada ska foniatriker kopplas in snarast möjligt för att undvika
dysfunktionella röstproblem.
Omvårdnadsaspekter
Se Appendix 6.
48
11. Klinisk kemiska analyser av
tumörmarkörer
11.1 Tyroglobulin och tyroglobulinantikroppar
Serum-Tyroglobulin (S-Tg)
Tyroglobulin (Tg) är mätbart i serum hos nästan alla icke tyreoidektomerade individer. All form av
ökad aktivitet i sköldkörteln, oavsett orsak, resulterar i ökad utsöndring av S-Tg i cirkulationen.
Ungefär två av tre patienter med differentierad tyreoideacancer, follikulär och papillär, uppvisar en
ökning av S-Tg. Metastaser av differentierad tyreoideacancer har oftast kvar förmågan att syntetisera
och utsöndra Tg och särskilt vid skelettmetastaser kan mycket höga serumkoncentrationer ses. Analys
av S-Tg används därför efter tyreoidektomi för att upptäcka recidiv och följa sjukdomsförloppet efter
behandling för tyreoideacancer (undantag MTC).
Vid stimulering av follikelcellens TSH-receptor tas Tg-molekylen upp i cellen från follikellumen via
endocytos och bryts ner varpå T4 och till viss del T3 frisätts till cirkulationen. Vid jodbrist bildas
proportionellt sett mer T3. Normalt sett insöndras även en liten mängd icke eller endast delvis
degraderat Tg till cirkulationen. Efter total tyreoidektomi eller radiojodbehandling där all
tyreoideavävnad avlägsnats/destruerats så sjunker Tg i blodet till omätbara nivåer. Halveringstiden är
för Tg i cirkulationen mellan 2 och 4 dygn. Vid suppressionsbehandling med tyroxin där TSH
produktionen trycks ner så sjunker också S-Tg påtagligt.
Den heterogena uppbyggnaden av Tg samt användandet av olika antikroppar och tekniker vid analys
av S-Tg medför att metoderna uppvisar nivåskillnader vid analys hos den enskilde individen. För att
minimera skillnaden mellan olika metoder bör den metod man väljer vara standardiserad mot den
internationella referenspreparationen, CRM-457. Trots standardisering föreligger dock en
mellanmetod-variation på cirka 40 % vilket är betydligt mer än den biologiska variationen varför det
rekommenderas att den enskilde patienten följs med samma metod. Det är viktigt att laboratoriets
metod uppvisar en tillfredställande precision även vid låga nivåer av S-Tg. Dagens metoder har ofta en
funktionell känslighet (CV <20 %) vid <1 μg/L vilket är tillfredställande kliniskt men förbättrade
metoder med lägre funktionell känslighet börjar komma på marknaden.
Tyroglobulin-antikroppar (Tg-Ak) i blodet interfererar i olika grad och på olika sätt med alla idag
tillgängliga metoder för analys av S-Tg. Värdering av förekomst av S-Tg-Ak måste därför alltid ske
parallellt med mätning av S-Tg. Med nuvarande metodik som nästan uteslutande är immunometrisk
(IMA) ger eventuell interferens med Tg-Ak i regel en underskattning av Tg-koncentrationen. Vid
förekomst av Tg-Ak kan således ett lågt Tg inte utesluta kvarvarande tumörvävnad. Det kan då istället
vara av värde att följa nivåerna av Tg-Ak. Kvarvarande tumörvävnad ger fortsatt antigenstimulering
medan avsaknad av kvarvarande tumörvävnad ofta resulterar i gradvis minskande mängd antikroppar i
blodet. Liksom för analys av Tg så förekommer metodskillnader vid analys av Tg-Ak trots
standardisering mot den internationella referens preparationen 65/93. Skillnader i metoderna avseende
sensitivitet, specificitet och i absoluta värden gör att konkordansen mellan olika metoder i ett
patientmaterial endast är cirka 65 %. Den enskilde patienten bör därför följas med samma metod. En
Tg-koncentration måste också alltid relateras till aktuell TSH-koncentration. Tg-koncentrationen under
pågående suppressionsbehandling med nedpressat TSH avspeglar tumörmassan. Förändringar i
tumörmassan följs därför säkrast genom analys av Tg under suppressionsbehandling.
49
Efter utsatt suppressionsbehandling kommer den uppmätta Tg-koncentrationen att avspegla både
mängden kvarvarande tumörmassa och graden av uppnådd TSH-stimulering varför Tg här kan variera
mer. För att upptäcka recidiv är dock TSH stimulering ett sätt att öka känsligheten. Förutom genom
utsättande av suppressionsbehandlingen kan TSH stimulering åstadkommas genom tillförsel av
rekombinant TSH (rhTSH). Med rhTSH kan man även under pågående suppressionsbehandling uppnå
tillfredställande TSH stimulering (TSH >30 mIE/L) för att med hjälp av analys av S-Tg ge en säker
bedömning av eventuellt kvarvarande tumörvävnad. Med dagens metoder för bestämning av S-Tg
(funktionell sensitivitet <1 μg/L) så är ett icke detekterbart S-Tg hos en patient under
suppressionsbehandling en relativt säker metod att utesluta recidiv. S-Tg analyserat efter TSH
stimulering är dock fortfarande ett känsligare tillvägagångssätt men med förbättrade funktionella
känsligheter minskar fördelarna med TSH stimulering. Vid analys av S-Tg kan i sällsynta fall så kallad
hook-effekt uppstå, vilket innebär att höga koncentrationer av S-Tg får man då falskt låga svar.
Metoden man använder bör vara konstruerad för att minimera risken för hook-effekt. Prov för S-Tgbestämning tas i anslutning till de kliniska kontrollerna (5 ml SST-rör alt. serumrör utan tillsats). STg-Ak analyseras alltid parallellt. Normalvärde S-Tg är 1-60 μg/L. Efter total tyreoidektomi <1 μg/L.
S-Tg bör inte analyseras förrän tidigast 2 veckor efter finnålspunktion och en månad efter total
tyreoidektomi.
11.2 Calcitonin och carcinoembryonalt antigen
Serum-Calcitonin (S-Calcitonin)
Calcitonin är ett peptidhormon som företrädesvis bildas i de parafollikulära så kallade C-cellerna i
tyreoidea. I cirkulationen förekommer calcitonin i multipla former med varierande molekylmassa (3,470 kDa). Monomeren, som har en molekylmassa på 3,4 kDa, består av 32 aminosyror. Halveringstiden
för calcitonin i cirkulationen uppgår till några minuter. Bestämning av calcitonin i serum är indicerat
vid diagnostik och uppföljning av patienter med MTC av såväl den sporadiska som de hereditära
formerna. Fram till slutet av 1980-talet användes enbart RIA baserade på polyklonala antikroppar för
bestämning av calcitonin. Dessa metoder medbestämde bland annat prekursorer och fragment och
visade såväl bristande specificitet som sensitivitet. Numera används nästan uteslutande
immunometriska metoder (s.k. sandwichmetoder) med avsevärt förbättrade metodprestanda och som
även kan mäta de mycket låga halter av calcitonin som ses i serum hos friska personer. Olika
immunometriska metoder visar en tämligen god överensstämmelse förutsatt att de är kalibrerade mot
den internationella WHO-standarden för calcitonin (WHO IS 89/620).
Vid MTC korrelerar calcitoninnivåerna med tumörcellsmassan dock inte vid dedifferentiering då
istället carcinoembryonalt antigen (CEA) kan vara av värde. Förstadier till MTC (C-cellshyperplasi)
och mycket små tumörer kan ha normala basala nivåer av calcitonin men kan påvisas med hjälp av
provokationstest, t ex pentagastrintest. Förutom vid MTC kan förhöjda calcitoninvärden ses vid
njurinsufficiens, hyperkalcemi, hypergastrinemi samt i sällsynta fall vid ektopisk produktion i andra
tumörer (framförallt neuroendokrina) eller till följd av analytisk interferens.
Provokationstest
Indikation för provokationstest är utredning av oklar calcitoninstegring samt för postoperativ kontroll.
Tack vare möjligheten med genetisk diagnostik utreds kända anlagsbärare numera i allmänhet inte
preoperativt med provokationstest. Om provokationstest ändå utförs på anlagsbärare är en stegring
över referensintervallet (metodberoende) att betrakta som patologisk.
50
12. Graviditet och tyreoideacancer
12.1 Tyreoideacancer hos den gravida patienten
Kirurgisk behandling av patienter med en klart misstänkt tyreoideacancer utförs lämpligen under andra
trimestern. För tumörer upptäckta under senare delen av graviditeten uppskjuts kirurgin till efter
förlossningen.
131
I-behandling är kontraindicerad under pågående graviditet eller laktation. Om 131I- behandling har
getts till gravid kvinna föreligger indikation för abort. Om graviditet inte helt kan uteslutas trots
negativ u-BHCG, rekommenderas s-βHCG eventuellt kompletterat med ultraljudsundersökning.
12.2. Graviditet hos tidigare behandlad patient
Såväl äggceller som spermier kan påverkas negativt av 131I-behandling. Därför avråds såväl kvinnor
som män från barnalstring under det första halvåret efter behandling. De bör också uppmärksammas
på att det kan bli ytterligare 131I -behandlingar, varför de åtminstone bör vänta tills de har fått resultatet
av behandlingen (det vill säga i 6-9 månader). Graviditet är kontraindicerad hos patienter med
progressiv sjukdom där behandling är indicerad, men inte nödvändigtvis vid stabil manifest sjukdom.
Individuell bedömning är här nödvändig. Vid graviditet rekommenderas att S-TSH ligger kring 0,1
mIE/L.
För kvinnor finns en ökad risk för tidig menopaus vid upprepade behandlingar med 131I, varför
möjligheten att frysa ägg bör övervägas vid fertilitetsönskan.
American Thyroid Association (ATA) har publicerat riktlinjer för handläggning av
tyreoideafunktionsrubbningar i anslutning till graviditet. För ytterligare information hänvisas till ATA
guidelines 2011.
51
13. Tyreoideacancer hos barn
13.1 Förekomst
Hos barn är knöl i tyreoidea oftare cancer än hos vuxna. Detta understryker vikten av utredning för
cancer. Den vanligaste tumörformen är PTC och vanligtvis finner man en mer utbredd spridning hos
barn än hos vuxna. Lymfkörtel- och lungmetastaser är klart oftare förekommande än hos vuxna. Trots
mer extensiv sjukdom är långtidsöverlevnaden hög, möjligen beroende på att metastaserna svarar bra
på radiojodbehandling.
Incidensen i Sverige 2005-2010 var 10 nyupptäckta fall/år av tyreoideacancer hos personer t o m 19 år
(av i medeltal årligen 365 nyupptäckta fall under samma period).
13.2 Utredning
Barn bör utredas som vuxna med cytologi och ultraljud. Vid negativa fynd för malignitet bör ändå
kirurgi starkt övervägas. S-TSH och s-calcitonin bör bestämmas preoperativt. Stämbandsundersökning
är obligatorisk.
13.3 Kirurgi
Kirurgin bör vara total tyreoidektomi och vid konstaterat spridning till lymfkörtlar preoperativt med
ultraljud och/eller cytologi ska central lymfkörtelutrymning utföras och eventuellt lateral modifierad
lymfkörtelutrymning.
13.4 Radiojodbehandling
Behandlingsrekommendationer för barn och unga anges i kapitel 6.2 Radiojodbehandling (131Ibehandling).
13.5 Extern strålbehandling
Ges endast i undantagsfall, se kapitel 6.3.
13.6 Uppföljning
Uppföljningen styrs av tumörtyp och metastaseringsmönster. Den måste i hög grad individualiseras
och bör ske vid särskilda specialistcentra vana vid handläggande av tyreoideacancer samt pediatrisk
endokrinologisk expertis.
52
14. Palliativ vård
Prognosen för flertalet patienter med differentierad tyreoideacancer är mycket god. För individer med
lägre differentierade former och framför allt anaplastisk cancer är möjligheten till kurativ behandling
mycket små eller ej möjlig att erbjuda.
När de terapeutiska behandlingsmöjligheterna tömts ut för dessa individer ska patienterna erbjudas
vård av palliativ inriktning. Symtomen som drabbar dessa patienter är skiftande och är delvis likartade
andra generaliserade cancerformer men stundtals mer specifika såsom påtagliga sväljnings- eller
andningsrelaterade besvär som kan vara svåra att behandla. Förloppet för många fall med
generaliserad tyreoideacancer kan dessutom vara mycket långdraget då dessa tumörer kan ha en
förhållandevis långsam progress. I dessa situationer bör palliativ medicinsk kompetens utnyttjas för
optimal palliation.
En grundläggande trygghet för patienten i dessa situationer är att en fast vårdkontakt finns utsedd och
lätt tillgänglig för att vara behjälplig i besvärliga situationer som kan uppstå under sjukdomsförloppet.
För närmare information om palliativ vård hänvisas till Nationellt Vårdprogram för palliativ vård
2012-2014. Se länk på www.cancercentrum.se
53
15. Kvalitetsregistrering
15.1 Nationell kvalitetssäkring av cancersjukvården
Nationella kvalitetsregister inom cancersjukvården täcker in cirka 90 % av alla nydiagnostiserade fall.
Data insamlas kontinuerligt och analyseras för utvärdering och kvalitetssäkring av vården.
Kvalitetsregistren gör det möjligt att se hur vårdprogrammens riktlinjer följs och att utvärdera
behandlingsresultaten. Ett av huvudsyftena med kvalitetsregistren är att data ska kunna sammanställas
och analysera på sådant sätt att kliniker och andra verksamheter får stöd för löpande utvecklings- och
förbättringsarbete. Detta är i linje med Socialstyrelsens föreskrift om ledningssystem för kvalitet och
patientsäkerhet (SOSFS 2005:12).
15.2 Regionala cancercentrum och INCA-plattformen
De nationella kvalitetsregistren inom cancerområdet administreras och stöds av Regionala
cancercentrum (Rcc). Varje register har en nationell styrgrupp med representanter från berörda
specialiteter och från varje sjukvårdsregion. I styrgruppen ingår också två representanter från Rcc. För
varje register utser Rcc ett stödteam med samordnare, statistiker och registerkonstruktör. Registren är
upplagda på en gemensam portal, INCA (Informationsnätverk för cancersjukvården). Inrapportering
sker via webb-formulär men i vissa fall även via filöverföring där uppgifter redan insamlats i annat
system. Funktioner för återrapportering i INCA ger möjlighet att momentant via rapportmallar visa
kvalitetsindikatorer och andra uppgifter på nationell, regional och sjukhusnivå.
15.3 Registervariabler och inrapportering av data
Registervariabler
Registreringen sker i tre steg för Nationellt Kvalitetsregister för Tyreoideacancer, se Formulär
Kvalitetsregister, Appendix 4).
Det första är kopplad till diagnostik och behandlingsplanering (formulär 1). I denna ingår den
obligatoriska ”Canceranmälan” som kompletteras med ledtider, riskklassificering,
behandlingsintention och rekommenderad behandling.
Steg två (formulär 2) summerar upp status och given behandling vid 9-12 månaders uppföljning.
Steg tre (formulär 3) är uppföljningen. Den syftar till att registrera tumörstatus vid uppföljande
kontroller, liksom information om recidiv, hur de diagnosticerats och om de är lokala o/e regionala o/e
generella. Däremot kommer given recidivbehandling inte att registreras.
Inrapportering av data
Huvuddelen av de patienter vars data ska inrapporteras kommer att ha behandlats kirurgiskt. En
mindre del kommer att enbart ha behandlats medicinskt, eller av olika skäl (interkurrent sjukdom,
etcetera), inte har erhållit någon behandling alls. Tyreoideacancer som diagnosticerats först vid
obduktion ska rapporteras till cancerregistret men inkluderas ej i kvalitetsregistret.
54
En förutsättning för att rapporteringen ska fungera är att det i sjukvårdsregionerna skapas regionala
nätverk, dels med regionalt ansvariga, dels rapporteringsansvariga på de kliniker som behandlar
patienter med tyreoideacancer. Detta är nödvändigt för att INCA-ansvarig monitor på Rcc i de olika
sjukvårdsregionerna ska ha en för kvalitetsregistreringen ansvarig motpart. De regionalt och lokalt
ansvariga bör ha berörda verksamhetschefers skriftliga uppdrag för detta, liksom avsatt tid.
Patienter som har behandlats kirurgiskt
De flesta kliniker i Sverige som opererar patienter med tyreoideasjukdomar är anslutna till det
Skandinaviska Kvalitetsregistret för Thyreoidea- och Parathyreoideakirurgi (SQRTP). För att undvika
dubbelarbete kommer de registervariabler som ska registreras såväl i det SQRTP som i registret för
Nationellt Kvalitetsregister för Tyreoideacancer att hämtas från SQRTP (se nedan).
De opererande kliniker som inte är med i SQRTP kommer att anmäla sina patienter till cancerregistret,
där de kan identifieras. Dessa kliniker får sedan ge all kompletterande information via INCAplattformen.
Patienter som inte har behandlats kirurgiskt
De patienter där kirurgi inte ingår som någon del av behandlingen, kommer att kunna identifieras via
den obligatoriska canceranmälan. Monitor på INCA kan sedan efterfråga kompletterande information
till Nationellt Kvalitetsregister för Tyreoideacancer.
15.4 Kopplingen till det Skandinaviska kval.reg för
Tyreoidea- och Paratyreoideakirurgi
Sedan 2004 finns ett web-baserat kvalitetsregister i Skandinavien, ”Scandinavian Quality Register for
Thyroid- and Parathyroid surgery including Adrenal surgery” (SQRTP);
https://www.thyroid-parathyroidsurgery.com/. Detta register har i Sverige nått en mycket hög
täckningsgrad för alla tyreoideaoperationer som utförs i landet (cirka 95 %). I detta register samlas
individdata och även uppgifter om diagnossätt och vid tumörer även tumörtyp och stadium. Till
databasen redovisas även kirurgisk behandling och komplikationer. I syfte att undvika
dubbelrapportering har styrgruppen undersökt möjligheten att hämta inrapporterade grundläggande
uppgifter från kvalitetsregistrets databas till INCAsystemets databas. Dessa grundläggande uppgifter
ska då kompletteras med uppgifter om onkologisk och annan behandling samt uppföljning. Då en
sådan överrapportering mellan dessa databaser visat sig vara tekniskt fullt möjlig att genomföra är det
vår förhoppning att en mycket hög täckningsgrad i rapporteringen av samtliga tyreoideacancerfall i
landet ska uppnås.
SQRTP har successivt harmonierat sina variabler med de som ska registreras i Nationellt
Kvalitetsregister för Tyreoideacancer. Detta innebär att huvuddelen av informationen i ”formulär 1”
hämtas ur SQRTP-registret.
Centralt INCAansvarig kan logga in och generera filer med alla patienter med tyreoideacancer som
diagnos samt fil för samtliga tyreoideaopererade patienter.
Utifrån detta kan sedan en dialog, i den mån registerdata saknas, inledas med regionalt och/eller lokalt
rapporteringsansvariga.
55
16. Primärvårdens roll
Primärvårdens uppgift är initialt att handlägga och utreda patienter som söker med knöl på, se länk på
internetmedicin http://www.internetmedicin.se/dyn_main.asp?page=4823 . Den primära basala
utredningen innebär vid misstanke om tumör, eller givetvis vid cytologiskt verifierad cancer,
remittering för vidare behandling på vederbörande sjukhusmottagning.
Symptom som är oftare förknippade med cancer bör särskilt uppmärksammas.
• En nytillkommen eller växande fast knöl i tyreoidea.
• En knöl i tyreoidea:
- med förekomst av tyreoideacancer i släkten.
- med anamnes på joniserande strålning mot halsen
- < 20 eller > 60 år, speciellt hos män
• Oförklarlig heshet eller röstförändring hos en individ med struma.
• Förstorade, malignitetsmisstänkta lymfkörtlar på halsen.
• Stridor (vanligen ett fynd vid avancerad cancer varför patienter med dessa besvär ska
handläggas akut).
Efter avslutad cancerbehandling och cancerkontroller remitteras patienten till primärvården för fortsatt
tyroxinbehandling. Den inledande suppressionsdosen av tyroxin ska då redan ha minskats till
substitutionsdos.
Målvärdet för substitutionsdosen med tyroxin är ett TSH-värde i det nedre referensintervallet och att
patienten bedöms eutyroid.
56
17. Patientföreningar och stödfunktioner
Cancerfonden tillhandahåller information riktad till cancerpatienter och anhöriga på sin hemsida.
http://www.cancerfonden.se
Det finns för närvarande två patientföreningar för patienter med tyreoideasjukdomar.
Svenska Sköldkörtelföreningen, som är medlem i en internationell patientförening, tillhandahåller
tillförlitlig, evidensbaserad information. Se hemsida:
http://www.skoldkortel.se/
Sköldkörtelföreningen i Stockholm har även information om sköldkörtelsjukdomar. Se hemsida:
http://www.skoldkortelforeningen.se
57
18. Rekommendationer angående ledtider
18.1 Inom primärvården
Även om majoriteten av patient med knöl på halsen inte har malign sjukdom, kan detta inte uteslutas
förrän adekvat utredning utförts. Patient med knölsymtom är regelmässigt orolig. Tid för klinisk
undersökning ska erbjudas inom en vecka i primärvård.
Grunden för knöldiagnostik i tyreoidea är finnålscytologi. Remiss för sådan bör skrivas av
primärvårdsläkare om patienten är eutyreoid. Finnålscytologi bör vara genomförd och besvarad inom
en vecka från remissens utfärdande.
Vid fynd av misstänkt eller konstaterad malignitet, samt vid follikulär neoplasi ska patienten snarast
remitteras till specialist.
18.2 Inom specialistvården
Om patient söker primärt vid specialistklinik gäller samma ledtider som i primärvård.
Vid remiss för misstänkt eller konstaterad malignitet (och follikulär neoplasi) ska denna bedömas
snarast. Vid konstaterad malignitet ska tid erbjudas inom 10 dagar. Undantag är anaplastisk
tyreoideacancer, högmaligna lymfom, andra högmaligna tumörer samt patienter med
andningspåverkan som ska beredas tid omgående.
Behandlingsplan vid cancerdiagnos ska upprättas vid första besök hos specialist.
Behandling ska vara inledd inom tre veckor från detta besök. Undantag diagnoser enligt ovan.
PAD-svar ska föreligga inom tre veckor från operation.
Tilläggsbehandling ska erbjudas inom intervallet 6-16 veckor från operation, såvida inte patienten
erhållit jodhaltig kontrast vid preoperativ radiologi då denna tid måste utsträckas till minst tre
månader.
58
19. Hälsoekonomiska aspekter på
vårdkedjan för tyreoideacancer
De hälsoekonomiska effekterna av rekommendationerna som ges i detta vårdprogram är svåra att
beräkna på grund av att det i Sverige inte funnits några enhetliga behandlingsprinciper där det rått
fullkomlig consensus tidigare och praxis varierat beroende på lokala behandlingstraditioner.
Exempelvis har kirurgins omfattning varierat liksom indikationer för radiojodablation och framför allt
uppföljningens längd och nivåstruktur.
Effekterna på många håll i landet blir genom detta vårdprogram enhetligt strukturerade och på vissa
håll kommer fler individer att erbjudas behandling med radiojod. I lågriskgruppen dit många patienter
hör kommer däremot isotopaktiviteten att sänkas. Detta innebär kortare vårdtid i strålskyddat rum.
Biokemisk utvärdering med analys av S-Tg efter stimulering med injektion rh-TSH redan ett år efter
avslutad primärbehandling innebär en engångskostnad vilken dock balanseras av att flertalet patienter
kan avslutas från tumörkontroller inom specialistvården, vilken därigenom avlastas från flera års
uppföljande kontrollbesök. Bedömningen är att detta är en kostnadsreduktion ur hälsoekonomisk
synpunkt.
Övergång från tyroxinsuppressions- till tyroxinsubstitutions-behandling hos patienter som bedöms
tillhöra lågriskgrupperna och inte har några tecken till kvarvarande sjukdom efter 131I ablation
(inkluderande negativa STg- och STg-Ak samt negativt ultraljudstatus av hals) minskar sannolikt
risken för kardiovaskulära och skelettkomplikationer utan ökad risk för recidiv (<1 %). Denna stora
grupp av patienter har tidigare stått på livslång tyroxinsupersessionsbehandling, som har reducerats
först vid kardiovaskulär sjukdom eller osteoporos.
59
20. Referenser och länkar
Denna referenslista utgörs av de viktigaste publikationerna vilka ligger till grund för detta
vårdprogram. De utgör också basen för de rekommendationsgrader som anges i
Behandlingsöversikten, sid 7–11.
Referenslistan gör inga anspråk på att vara heltäckande. De referenser som utgörs av guidelines och
consensusrapporter innehåller däremot i sin tur källhänvisningar som kan betraktas som heltäckande.
Den läsare som söker fördjupning i de ämnen som ingår i vårdprogrammet hänvisas till dessa artiklar.
•
Baudin E, Schlumberger M. New therapeutic approaches for metastatic thyroid carcinoma. Lancet
Oncol 8:148-56, 2007.
•
Biermann M, Pixberg MK, Schuck A, et al. External beam radiotherapy. In: H.-J. Biersack & F.
Gruenwald (eds). Thyroid Cancer 2nd edition. Springer, 2005.
•
Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Consensus guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1
and type 2. J Clin Endocrinol Metab 86:5658-71, 2001.
•
Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, et al. Management guidelines for patients with thyroid nodules
and differentiated thyroid cancer. Thyroid 16:4-33, 2006.
•
Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, et al. Revised American Thyroid Association management
guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 19:1167-214,
2009.
•
DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C (eds). World Health Organization classification of tumours:
pathology and genetics of tumours of endocrine organs. IARC, Lyon, 50-123, 2004.
•
Kloos RT, Eng C, Evans DB, et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American
Thyroid Association. Thyroid 19: 565-612, 2009.
•
Lundgren CI, Hall P, Ekbom A, et al. Incidence and survival of Swedish patients with differentiated
thyroid cancer. Int J Cancer 106:569-73, 2003.
•
Luster M, Clarke SE, Dietlein M, et al. Guidelines for radioiodine therapy of differentiated thyroid
cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 35:1941-59, 2008.
•
Mallick U, Harmer C, Yap B et al. Ablation with low-dose radioiodine and thyrotropin alfa in thyroid
cancer. N Engl J Med 2012; 366;18:1674-1685.
•
Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, et al. European consensus for the management of patients with
differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol 154:787-803, 2006.
•
Schlumberger M, Berg G, Cohen O, et al. Follow-up of low-risk patients with differentiated thyroid
carcinoma: a European perspective. Eur J Endocrinol 150:105-12, 2004.
•
Schlumberger M, Catargi B, Borget I et al. Strategies of radioiodine ablation in patients with low-risk
thyroid cancer. N Engl J Med 2012; 366;18:1663-1673.
•
Sipos JA, Mazzaferri EL. Thyroid cancer epidemiology and prognostic variables. Clin Oncol 22: 395404, 2010.
•
Sobin L, Gospodarowicz M, Wittekind C (eds). TNM classification of malignant tumours. Seventh
edition. UICC International Union Against Cancer. Wiley-Blackwell, West Sussex, England, 2009.
60
•
Stagnaro-Green A et al. American Thyroid Association Taskforce on Thyroid Disease During
Pregnancy and Postpartum. Management guidelines ffa sid 23-24 rörande Question 66 och
Recommendation 59. Thyroid. 2011 Oct;21(10):1081-125. Epub 2011 Jul 25.
•
Tennvall J, Lundell G, Wahlberg P, Bergenfelz A, Grimelius L, Åkerman M, Hjelm Skog AL, Wallin
G. Anaplastic thyroid carcinoma:three protocols combining doxorubicin, hyperfractionated,
radiotherapy and surgery. Br J Cancer. 2002;86(12):1848-53.
•
Volante M, Papotti M. Poorly differentiated thyroid carcinoma: 5 years after the 2004 WHO
classification of endocrine tumours. Endocr Pathol. 2012;21:1-6.
•
Volante M, Collini P, Nikiforov YE, Sakamoto A, Kakudo K, Katoh R, Lloyd RV, LiVolsi VA, Papotti
M, Sobrinho-Simoes M, Bussolati G, Rosai J.
Poorly differentiated thyroid carcinoma: the Turin proposal for the use of uniform diagnostic criteria
and an algorithmic diagnostic approach.
Am J Surg Pathol. 2007;31:1256-1264.
Länkar:
KVAST:
http://svfp.se/files/docs/kvast/endokrin_patologi/Fnpthyreoidea.pdf
http://svfp.se/files/docs/kvast/endokrin_patologi/ThyreoideaE1.pdf
http://svfp.se/files/docs/kvast/endokrin_patologi/Appendix2senastepressquality.pdf
Nationellt Vårdprogram för palliativ vård:
www.cancercentrum.se
National Comprehensive Cancer Network
http://www.nccn.org
Patientinformation:
http://www.skoldkortel.se/
http://www.skoldkortelforeningen.se
http://www.cancerfonden.se
Internetmedicin, Tyreoidea – palpabel knöl.
http://www.internetmedicin.se/dyn_main.asp?page=4823
61
Appendix 1
Anatomisk bild över lymfkörtelstationer på halsen
62
Appendix 2
PM Tillfälliga riktlinjer för 131I-behandling och
uppföljning vid avsaknad av/brist på rekombinant
humant TSH (rh-TSH; Thyrogen®)
Papillär och follikulär tyreoideacancer (PTC och FTC)
S-TSH ska överstiga 25 mIE/L vid endogen stimulering (30 mIE/L vid exogen stimulering) för att
man ska erhålla en tillräckligt hög absorberad stråldos i resterande tyreoideavävnad vid 131Ibehandling. Det finns två olika strategier att höja S-TSH. Den rekommenderade strategin är att ge 2
intramuskulära injektioner med rh-TSH före 131I-behandling, se kapitel 6.2. Alternativet är den tidigare
använda metoden, som bygger på endogen TSH-ökning när patienten blir hypotyreotisk genom
utsättande av tyroxinsubstition. Tyroxin bör vara utsatt under minst 4 veckor före 131I -behandling
(minst fem veckor vid långvarig TSH-suppresiv behandling) liksom före undersökning av endogent
TSH-stimulerat tyroglobulin +/- 123I helkroppsskintigrafi. För att minska besvären med hypothyreos,
kan patienten under de första veckorna av tyroxin utsättning stå på trijodthyronin 20 μg 1+0,5+0,5 tills
14 dagar före behandling/undersökning.
Lågriskgrupper
1. En 131I-behandling i ablationssyfte à 1,1 GBq (utom vid papillär cancer Nx ; 3,7 GBq) utförs
enligt vårdprogrammets riktlinjer, men med utsättning av tyroxin och temporärinsättning av
jodthyronin (Liothyronin®) enligt ovan.
2. Om basalt S-Tg, ultraljud av halsen och klinik efter en given 131I-behandling inte talar för
kvarvarande sjukdom vid 9-12 månaders kontrollen fortsätter TSH suppressiv tyroxin
behandling tills rhTSH åter finns på marknaden. Då utförs ”rhTSH-stimulerad
tyroglobulinanalys” inför ställningstagande till reduktion av tyroxindosen till nedre
referensintervallet.
3. Om patienten inte tål suppressionsbehandling utsätts tyroxin enligt ovan för bedömning av
endogent TSH-stimulerat S-Tg samt Tg-Ak och eventuell 123 I-helkroppsskintigrafi inför
ställningstagande till sänkning av tyroxin.
Högriskgrupper
1.
131
I-behandling i ablationssyfte (minst 3,7 GBq) utförs enligt vårdprogrammets riktlinjer, men
med utsättning av tyroxin och temporär insättning av trijodthyronin.
2. Om det klart föreligger skäl för ytterligare behandling (t ex kvarstående förhöjt basalt S-Tg
eller att postterapeutiska skintigrammet efter första behandlingen talar för avancerad sjukdom)
rekommenderas en ny 131I-behandling 6 -9 månader efter den första behandlingen utan
föregående S-Tg/skintigrafi-undersökningar.
3. I annat fall övervägs endogent stimulerat S-Tg och Tg-Ak samt eventuellt 123Ihelkroppsskintigrafi för bedömning om en förnyad behandling är motiverad. Om förnyad
behandling inte bedöms indicerad efter eller utan endogent stimulerad S-Tg + eventuell 123Ihelkroppsskintigrafi utförs regelbundna kontroller under 3 års tid med basalt S-Tg, S-Tg-Ak,
klinik och eventuellt ultraljud under fortsatt TSH-suppression. När det blir aktuellt med
sänkning av tyroxin-dosen förväntas rh-TSH åter finnas på marknaden för värdering enligt
Vårdprogrammet.
4. Vid långsamt stigande basalt S-Tg hos patienter med PTC rekommenderas i första hand
ultraljud av halsen med punktion av eventuellt suspekta lymfkörtlar.
63
Prioritering vid begränsad tillgång av Thyrogen®
1. Högsta prioritet för Thyrogen® har äldre patienter framförallt med kardiell sjukdom, lokalt
avancerade tyreoideacancer (T3,T4), fjärrmetastatisk sjukdom och recidivbehandling.
2. Gäller övriga 131I-behandlingar.
3. Lägst prioritet har patienter som ska genomgå Thyrogenstimulering för övergång till
substitutionsbehandling (om det inte är klart medicinskt befogat).
64
Appendix 3
Patientinformation
Sköldkörtelcancer
Sköldkörtelcancer drabbar alla åldrar men är ovanlig hos barn. Det vanligaste symtomet är en knöl
som i många fall syns utanpå halsen.
Totalt ställs 55 000 cancerdiagnoser varje år i Sverige, och utav dem utgör cirka 430 nya fall av
sköldkörtelcancer (år 2010). Minst två tredjedelar av patienterna är kvinnor.
Sjukdomstecken
Det vanligaste tecknet på cancer i sköldkörteln är en knöl som i många fall syns utanpå halsen. När
patienten söker läkare har knölen ofta funnits en ganska lång tid. Patienten behöver inte ha haft några
besvär, men om knölen sitter långt ner brukar man få en tryckkänsla eller sväljningsbesvär.
Man bör alltid låta läkare undersöka en knöl på sköldkörteln. I de flesta fall är den ofarlig. Omkring 5
% av befolkningen i Sverige har sådana knölar, men bara ett fåtal är cancer.
Olika typer av sköldkörtelcancer
Cancer i sköldkörteln brukar delas in i fyra olika huvudtyper: papillär, follikulär, medullär och
anaplastisk.
Den vanligaste formen är papillär sköldkörtelcancer, som utgör omkring tre fjärdedelar av alla fall.
Anaplastisk cancer är den allvarligaste formen och drabbar i regel patienter över 70 år. Denna form är
den minst vanliga.
Indelningen av sköldkörtelcancer
Indelningen bygger på utseendet hos cancercellerna och deras ursprung.
Ordet papillär är skapat från ordet papill som betyder vårta. Den papillära sköldkörtelcancern börjar i
någon av de celler som tillverkar sköldkörtelhormon.
Även follikulär cancer börjar i en hormonproducerande cell. Follikulär är bildat av ordet follikel som
betyder liten säck, blåsa.
Medulla är beteckningen på den inre, centrala delen av en del organ. Medullär cancer börjar växa i de
sköldkörtelceller som tillverkar hormonet kalcitonin.
Vid anaplastisk cancer har cellerna helt tappat förmågan att utvecklas till full mognad. De hakar upp
sig i ett mycket omoget stadium och delar sig snabbt.
Undersökningar
Det kan krävas undersökningar i flera steg och med olika metoder för att säkert fastställa om en knöl i
sköldkörteln är en cancer. Läkarundersökningen kompletteras ofta med ultraljudsundersökning.
Därefter tas cellprov med hjälp av en tunn nål som sticks in i den misstänkta knölen, så
kallad biopsi. Om provet visar att det är papillär, medullär eller anaplastisk cancer är diagnosen klar.
65
Om det finns follikulära celler krävs ytterligare undersökning för att avgöra om det är en cancer eller
en godartad knöl.
Ofta krävs en operation för att säkert avgöra om det är en cancer eller inte. Då tas en del av körteln ut
och undersöks mer ingående.
Vid misstanke om sjukdom i sköldkörteln är det också rutin att ta ett blodprov för att undersöka om
dess hormonproduktion är normal.
Behandlingar
Behandlingen varierar mellan de olika formerna av cancer i sköldkörteln. Den främsta metoden för
follikulär, papillär och medullär cancer är kirurgi. Efter operationen kan man vanligtvis lämna
sjukhuset efter en eller ett par dagar. Anaplastisk cancer behandlas med en kombination av strålning,
cytostatika och operation.
Follikulär och papillär cancer
Vid follikulär och papillär sköldkörtelcancer är det vanligaste att hela körteln opereras bort. I en del
fall räcker det att ta bort ena loben.
Eftersom inget cancerfall är det andra likt, är det din cancerläkare som bäst kan svara på vad som
gäller för just din sjukdom.
När läkaren i samråd med dig bestämmer sig för en behandlingsplan, tar hon eller han inte bara
hänsyn till själva cancersjukdomen utan också till tidigare sjukdomar, ålder och allmänt hälsotillstånd.
Om cancern har spridit sig till närbelägna lymfkörtlar tas också de bort.
Efter operationen brukar ofta en så kallad radiojodbehandling göras. Patienten får dricka en vätska
som innehåller en radioaktiv isotop av jod. Ett särskilt instrument används för att mäta om kroppen har
tagit upp isotopen och i så fall var. Under behandlingen är patienten inneliggande på sjukhus under en
till två dagar.
Syftet är dels att slå ut eventuell kvarlämnad normal sköldkörtelvävnad, dels att slå ut eventuella
cancerceller som inte har kunnat tas bort. Detta underlättar kontroller i framtiden och minskar
sannolikt också risken för återfall. Patienter som bedöms ha en mycket låg risk för återfall får i regel
inte någon radiojodbehandling.
Om patienten är under 18 år reduceras mängden given radiojod.
Om cancern vuxit över från sköldkörteln till omgivande organ kan extern (yttre) strålbehandling
behövas. Strålningen brukar då ges en gång per dag fem dagar i veckan, vanligen under 5–6 veckor.
Cytostatika (cellgiftsbehandling) har inte visat sig ha någon god effekt vid papillär eller follikulär
sköldkörtelcancer.
Medullär cancer
Vid medullär cancer i sköldkörteln är operation den främsta behandlingen. Vid denna cancerform tas
alltid hela körteln bort. Även lymfkörtlar på halsen avlägsnas. Varken strålbehandling eller cytostatika
66
har visat sig ha någon påtaglig effekt vid medullär sköldkörtelcancer. Vissa typer av andra läkemedel
kan övervägas vid spridd medullär cancer.
Anaplastisk cancer
Anaplastisk cancer i sköldkörteln brukar växa mycket fort och därför inleds strålbehandling så snart
det finns en säker diagnos. Då ges så kallad accelererad strålning. Behandlingen pågår i cirka tre
veckor. Samtidigt med strålningen får patienten ett cytostatikum i låg dos. Målet med behandlingen är
att hejda cancerns tillväxt. Operation sker om möjligt 2–3 veckor efter avslutad strålbehandling.
Livslång hormonersättning
När hela sköldkörteln opereras bort försvinner tillverkningen av dess hormoner. Därför får patienten
sköldkörtelhormon (i tablettform) som tas dagligen livet ut. En viktig effekt av denna
hormonbehandling är också att tillverkningen av det sköldkörtelstimulerande hormonet TSH från
hypofysen minskar. Sänkt halt av TSH har visat sig minska risken för återfall i papillär och follikulär
cancer.
Känslomässiga reaktioner
Att få besked om att man har cancer är svårt, även om man själv har misstänkt det. Det är mycket
vanligt att reagera med oro, nedstämdhet och känslor av overklighet. En påfrestande tid för många är
när behandlingen är avslutad. Det är inte alls säkert att den förväntade lättnaden infinner sig.
Behandlingstiden kan visserligen vara jobbig, men det betyder åtminstone att något aktivt görs mot
sjukdomen. Dessutom innebär den regelbundna kontakten med sjukvården en trygghet för många.
Orsaker till sköldkörtelcancer
En orsak till cancer i sköldkörteln är joniserande strålning framför allt om individen är under 10 år.
Det har visat sig att de som överlevde atombombsfällningarna över de båda japanska städerna
Hiroshima och Nagasaki i andra världskrigets slutskede löper ökad risk för sjukdomen, liksom barn
som bodde i närheten av Tjernobyl när olyckan i kärnkraftverket inträffade där. Även personer som
har fått strålbehandling mot halsen för andra sjukdomar får oftare cancer i sköldkörteln. Däremot har
undersökning av sköldkörteln med till exempel radioaktivt jod eller teknetium inte medfört ökad risk.
Det har också visat sig att jodintaget har betydelse. I områden i världen där maten innehåller mycket
jod, till exempel i USA, Japan och på Island, utgör den papillära formen mer än 80 procent av all
sköldkörtelcancer. I områden där jodintaget är lågt, till exempel i England och Centraleuropa, är dess
andel omkring 40 procent och där är i stället den follikulära typen vanligare. Där jod har börjat
tillsättas i vanligt salt har andelen av den allvarligare anaplastiska formen minskat.
Prognos
De vanligaste formerna av cancer i sköldkörteln, papillär och follikulär, går oftast bra att behandla och
de allra flesta patienterna botas. Även vid eventuellt återfall är prognosen mycket god; det är mycket
få vars hälsa är direkt hotad.
Patienter med papillär eller follikulär cancer med mycket låg risk för återfall följs endast något år,
övriga tio år eller mer.
Medullär sköldkörtelcancer har sämre prognos, men många kan botas eller leva med sin sjukdom
under lång tid. Anaplastisk sköldkörtelcancer är allvarligare och andelen som botas är låg.
67
Appendix 4
Formulär kvalitetsregister
Ett pilottest kommer att utföras under våren 2013 med utvärdering och eventuell revidering av formulär.
68
69
70
71
72
73
Appendix 5
Klassificering av tyreoideacytologi enligt BETHESDA
I.
II.
Ej diagnostiskt eller otillfredsställande utbyte
• Enbart cystvätska
• Inget bedömande cellutbyte
• Andra (skymmande blodrikt utbyte, koagulerad artefakt, etc)
Benignt utbyte
• Godartad follikulär resistens (inkluderat adenomatös nodulus, kolloidnodulus,
etc)
• Lymfocytär (Hashimoto) tyreodit
• Granulomatös (subakut) tyreodit
• Övrigt
III.
Atypi av oklar signifikans eller oklar follikulär förändring
IV.
Follikulär neoplasi eller misstanke om follikulär neoplasi
• Specificera om Hürthlecell (onkocytär) typ
V.
VI.
Misstanke om malignitet
• Misstänkt papillär cancer
• Misstänkt medullär cancer
• Misstänkt metastatisk cancer
• Misstänkt lymfom
• Övrigt
Malignt
• Papillär tyreoideacancer
• Lågt differentierad tyreoideacancer
• Medullär tyreoideacancer
• Odifferentierad (anaplastisk) tyreoideacancer
• Skivepitelcancer
• Blandformer av cancer (specificeras)
• Metastaserande cancer
• Non-Hodgkin lymfom
• Övrigt
74
Appendix 6
Omvårdnadsaspekter efter operation för
tyreoideacancer
Introduktion
Det postoperativa omhändertagandet riktas initialt mot att identifiera eventuella komplikationer till
kirurgi och/eller anestesi. Komplikationer och deras handhavande beskrivs i kapitel 10. De flesta
patienter kan återgå till vanlig vårdavdelning från postoperativ enhet inom 2-6 timmar.
Sårskötsel
Det är tillåtet att duscha redan dagen efter operation. De flesta operationssår är täckta av en tejp, vilken
bör sitta kvar under 7-10 dagar då även eventuella suturer eller agraffer/staplers också tas bort. Under
denna tid bör patienten avstå från bad. Den avlägsnade tejpen bör sedan ersättas av en hudvänlig
kirurgtejp. Tejpen byts vid behov dock ej oftare än en gång per vecka, då i samband med bad eller
dusch. Det har kosmetiska fördelar att tejpa ärret 3-6 månader efter operation. Direkt solljus på
operationsområdet det första året kan ge mörkpigmenteringar i ärret.
Eventuella dränage avlägsnas på läkares ordination. I praktiken kan detta oftast göras den första
postoperativa dagen, men vid större flöden (>50 –100 ml) kan dränage få kvarsitta under längre tid.
Mobilisering
Om patientens allmäntillstånd så tillåter går det bra att omedelbart stiga upp ur sängen efter
operationen. Patienten bör instrueras om att inte hålla huvudet helt still, och tidigt instrueras om
särskilda rörelseövningar för nacke och axlar för att motverka spänningstillstånd. Om patienten
utvecklar sådant spänningstillstånd, spänningshuvudvärk och/eller ostadighetskänsla, kan
sjukgymnastik med inriktning på rörlighet och avslappning vara indicerad. Många patienter kan på
grund av viss stelhet ha inskränkt förmåga att vrida på huvudet och kan därför behöva avstå från
cykling, bilkörning och liknande aktiviteter. Promenader och lättare kroppsaktiviteter är av godo, men
hård träning och tung fysisk aktivitet bör patienten avvakta med åtminstone under de första 7-10
dagarna. Lättare lyftrörelser och liknande går dock bra att utföra.
Mat och dryck
Patienten kan vanligen börja dricka och äta efter ankomsten till vårdavdelningen, förutsatt att inte
kräkningar eller för mycket illamående dominerar. Det finns inga restriktioner avseende födoämnen.
Patienten bör informeras om att inte ta sin tyroxintablett i direkt anslutning med kalkrik föda (t ex
mjölkprodukter), då upptaget av medicinen kan påverkas.
Smärta
Smärtlindring sker enligt gängse postoperativa rutiner. Ofta räcker enklare perorala analgetika, men
opiater kan vara indicerade under tidig postoperativ fas.
75
Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av
Regionala cancercentrum i samverkan 2012-12-11.
3