Avhandlingsreferat
Intestinal adaptation in response to
Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery
Sjuklig övervikt har stor inverkan på hälsa, livslängd och
livskvalité i vårt land. Icke-kirurgiska metoder för viktnedgång har i de allra flesta fall otillräcklig eller kortvarig
effekt för dessa patienter. Gastric bypass har väldokumenterad effekt på flera komorbiditeter vid övervikt.
Mekanismerna för dessa effekter är dock ofullständigt
kartlagda. I detta autoreferat beskriver Erik Elias förändringar i tunntarmen efter gastric bypass som kan öka vår
förståelsen av den postoperativa fysiologin.
I
dagens samhälle intar många
människor mer energi med födan
än de gör av med. Denna överskottsenergi lagras i form av fett och
ökar kroppsvikten i förhållande till
kroppslängden vilket leder till att det
så kallade body–mass index (BMI)
ökar. Fetma definieras som ett BMI
över 30 och är kopplat till en kraftigt ökad risk för flera sjukdomar, till
exempel typ-2 diabetes, högt blodtryck samt försämrad livskvalité och
i förlängningen även överdödlighet.
Varför fetma leder till morbiditet och
ökad mortalitet är fortfarande inte
klarlagt men fetma har länkats till
en låggradig inflammation som har
föreslagits bidra till utvecklingen av
fetmans följdsjukdomar.
Titel: Länk: Huvudhandledare: Opponent:
ISBN: 108
Icke-kirurgiska metoder otillräckliga
Omfattande evidens visar att det är
svårt att åstadkomma långsiktiga livsstilsförändringar som leder till varaktig viktnedgång. Sjukvården har haft
begränsade möjligheter att erbjuda
bevisat effektiva behandlingar mot
fetma. Den enda behandling som
hos flertalet patienter har visat
sig fungera på sikt och reducera
mortaliteten är kirurgi, till exempel Roux-en-Y Gastric Bypass
(RYGB). Operationen förändrar
anatomin i övre mag-tarm kanalen och innebär i korthet att man
kopplar förbi större delen av magsäcken och hela tolvfingertarmen
varefter galla och mat blandas först
efter cirka 120 cm i tunntarmen. Det
Erik Elias
[email protected]
Göteborg
är inte helt kartlagt varför operationen leder till hållbar viktnedgång och
reducerad morbiditet och mortalitet.
Kliniska studier visar att operationen
delvis leder till ett förändrat ät-beteende. Vidare verkar operationen ha
en vikt-oberoende effekt på typ
2 diabetes.
Intestinal adaption in response to Roux-en-Y gastric bypass surgery
https://gupea.ub.gu.se/handle/2077/39567
Docent Ville Wallenius, Göteborg
Professor Bengt Jeppsson, Lund
978-91-628-9618-8
SVENSK KIRURGI • VOLYM 74 • NR 2 • 2016
Avhandlingsreferat
Experimentella studier med djurmodeller har påvisat hur tunntarmen
kan känna av innehållet i födan och
påverka andra organ som är viktiga
för regleringen av kroppens ämnesomsättning, till exempel levern och
hjärnan.
Syfte
Utgångspunkten för den här presenterade avhandlingen har varit att
dessa metabola reglersystem som
utgår från tunntarmen påverkas på
ett ogynnsamt sätt när man utvecklar
fetma, och att detta kan återställas av
RYGB operationen.
skulle kunna leda till en minskad systemisk inflammation och därigenom
påverka fetmarelaterad morbiditet.
Delarbete 33
I det tredje delarbetet undersökte
vi förändringar i proteiner som styr
Vitamin–D medierat aktivt upptag
av kalcium i tunntarmen efter
RYGBP. Sammanfattningsvis är det
möjligt att det aktiva kalciumuppPer-operativ
sample
taget i proximal tunntarm hämmas
efter RYGBP. Vi utförde även en
retrospektiv analys av bentäthetsmätningar insamlade i samband med en
randomiserad studie som jämförde
två olika operationsmetoder (RYGBP
vs. Vertical Banded Gastroplasty) och
fann en operationsberoende effekt
av RYGBP som minskade bentätheten både ett och sex år efter operation. Slutsatserna är att patienter som
Post-op
sample
Metoder
För att kartlägga hur RYGBP påverkar proteinuttrycket i den del av jejunum som utgör Roux-slyngan, har
vi samlat in jejunalslemhinna peroperativt. Via endoskopiska biopsier
har vi sedan samlat in jejunal slemhinna från närliggande tarmsegment
hos samma patienter 6 månader efter
operation.
Delarbete 11
I det första delarbetet har vi använt
global protein expressions analys
med 2-dimensionell gel-elektrofores
och mass-spektrometri för att identifiera förändring i proteinuttryck i
jejunal slemhinna som induceras av
RYGBP. I vårt patientmaterial på sju
patienter identifierade vi ett flertal
förändringar i proteinuttryck som
var gemensamma för alla patienter.
Bland de proteiner vars uttryck förändrades av RYGBP, fanns proteiner
som rapporterats påverka tarmens
barriärförmåga, kalkupptag och fettmetabolism.
Delarbete 22
I det andra delarbetet kartlade vi fler
förändringar inducerade av RYGBP
avseende proteiner som reglerar tarmens barriärfunktion och genomsläpplighet för inflammationsdrivande substanser såsom bakteriellt
endotoxin (LPS). Ett flertal proteiner
som styr barriärförmågan påverkades
av RYGBP och vi analyserade även de
funktionella implikationerna av detta
med ex vivo Ussing-kammar analys.
Sammantaget talar våra data för en
minskad genomsläpplighet i tarmen
efter RYGBP vilket i förlängningen
SVENSK KIRURGI • VOLYM 74 • NR 2 • 2016
Figur 1. Insamlande av vävnads material och exempel på 2-dimensionell gel-electrofores hos
patient före och efter RYGBP.
Intestinal calcium
absorbtion
a. baseline
Intestinal calcium
absorbtion?
b. RYGBP
Figur 2. Schematisk bild av hur vitamin-D medierat aktivt kalkupptag kan påverkas av RYGBP.
109
Avhandlingsreferat
genomgått RYGBP kan ha en risk för
försämrat kalciumupptag vilket kan
leda till lägre bentäthet och en ökad
risk för osteoporos.
Delarbete 44
Slutligen undersökte vi i det fjärde
delarbetet aspekter av jejunalslemhinnans fettmetabolism efter RYGBP.
Bakgrunden var att fettmetabolismen
i proximal tunntarm har i experimentella modeller visats påverka bland
annat hunger-mättnads signalering
i CNS samt glukosbalans i kroppen.
Vi fann bland annat att överviktiga
patienter innan operation hade ett
kraftigt ökat uttryck av ett metabolt enzym (HMGCS2) som bildar
ketonkroppar i jejunal slemhinna.
Uttrycket av detta enzym minskade
efter operation. Ytterligare djurförsök
visade att enzymet var funktionellt
aktivt och försök med friska studie-
110
personer visade att uttrycket av enzymet ökar efter 2 veckor med en kost
med högt fett innehåll. Dessa förändringar är inte beskrivna tidigare och
kan länka ihop de kliniska effekterna
av RYGBP med tidigare beskrivna
experimentella data.
Sammanfattning
Sammanfattningsvis beskriver delarbetena i avhandlingen hur RYGBP
kan påverka centrala funktioner hos
tunntarmen. Dessa förändringar kan
vara av betydelse för effekterna av
operationen. I förlängningen kan en
djupare förståelse av de molekylärbiologiska verkningsmekanismerna
av RYGBP leda till utvecklandet av
mindre invasiva behandlingsmetoder
mot fetma och fetmarelaterad sjuklighet.
Referenser
1. Erik Elias, Anna Casselbrant, Emma Spak,
Lars F ändriks, Ville Wallenius. Global
proteomic analysis of proximal small
intestinal mucosa before and after Rouxen-Y Gastric Bypass Surgery for obesity
(Submitted)
2.Anna Casselbrant, Erik Elias, Lars Fändriks, Ville Wallenius, Expression of tightjunction proteins in human proximal
small intestinal mucosa before and after
Roux-en-Y gastric bypass surgery Surgery
for Obesity and Related Diseases, (2014);
11(1): 45-53
3. E. Elias, A. Casselbrant, M. Werling,
K. Abegg, R. P. Vincent, J. AlaghbandZadeh, T. Olbers, C. W. le Roux, L.
Fändriks and V. Wallenius. Bone mineral density and expression of vitamin
D receptor-dependent calcium uptake
mechanisms in the proximal small
intestine after bariatric surgery. British
Journal of Surgery (2014); 101: 1566–
1575
4. Erik Elias, Anna Casselbrant, Lars Fändriks, Ville Wallenius. Altered lipid metabolism in the jejunum in obesity and after
RYGB surgery. (Manuscript.)
Länk till avhandlingen:
http://hdl.handle.net/2077/39567
SVENSK KIRURGI • VOLYM 74 • NR 2 • 2016
