Immunosuppression vid organtransplantation Lars Wennberg Docent, överläkare Transplantationskirurgiska kliniken Karolinska Universitetssjukhuset Equalis • Equalis arbetar för att höja kvaliteten av de undersökningar som används som underlag för diagnos och behandling inom hälso- och sjukvården – Bra metoder att mäta läkemedelskoncentrationer – Bra metoder mäta organfunktion – Kliniska analysmetoder • • • • Klinisk farmakologi Klinisk kemi Klinisk immunologi, transfusionsmedicin Röntgen, klinisk fysiologi • Målet med vår verksamhet är ökad patientsäkerhet – Goda resultat vid transplantation Donatorer • Avliden donator (AD) – Total hjärninfarkt • Levande donator (LD) – Njure – Lever Det finns bara en död Total hjärninfarkt och hjärndöd Permanent cirkulations och andningsstillestånd Donatorer helt avgörande för vår verksamhet, både AD och LD L Wennberg Födda och döda i Sverige (2015) Antal födda 114 870 Antal avlidna 90 907 Antal donatorer 167 Källa: OFO, AC Croon AD i Sverige 1981-2016 200 185 180 166167 160 152 147 149 140 152 137 127 125124 136 130 152 120 110108110 136133 128 123 114 129 108 104 112 108 99 108 128 118 98 97 100 151 143141 80 60 40 20 7 0 2017 2015 2013 2011 2009 2007 2005 2003 2001 1999 1997 1995 1993 1991 1989 1987 1985 1983 1981 Källa: OFO, AC Croon 2017-01-14 AD/10 000 döda 2013-2016 (bara avlidna kan bli avlidna donatorer) Siffrorna uppräknade till heltal 30 26 26 2013 27 2014 2015 25 22 21 20 2016 18 16 16 18 16 15 17 19 18 16 15 12 10 5 0 Stockholm Källa: OFO, AC Croon Uppsala Göteborg Malmö Orsaker till total hjärninfarkt 1986-2016 Spontan IKB Trauma Övrigt 20% 18% Källa: OFO, AC Croon 62% 1986-1989: endast Stockholmssiffror 2012-12-31 Medel- och medianålder 1986-2016 OFO Ålder 70 Medelålder 60 Medianålder 50 40 30 20 10 0 2016 2014 2012 2010 1986-1989: endast Stockholmssiffror 2008 2006 2004 2002 2000 1998 1996 1994 1992 1990 1988 1986 Källa: OFO, AC Croon 2016-12-31 Ålder – ett relativt begrepp Ålder - Donatorer 20 15 70-79 år 10 80-89 år > 89 år 5 0 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Världens första framgångsrika organtransplantation (njure) 23/12 1954 Peter Bent Brigham Hospital, Boston, USA Drs Jospeh Murray, Hartwell Harrison Ronald => Richard Merrick Richard Herrick överlevde 8 år Postoperatively the transplanted kidney functioned immediately with a dramatic improvement in the patient's renal and cardiopulmonary status. This spectacular success was a clear demonstration that o rgan transplantation could be life saving. Allogen njurtransplantation • LD – Mars 1961, Boston – Joseph E Murray – AZA The transplant functioned well for over one month, but the patient died of drug toxicity because the dosage required in dogs was toxic for man. • AD – April 1962, Boston – Joseph Murray – AZA He survived over one year and was the world's first successful unrelated renal allograft. 2/12 1967 3/12 1967 21/12 1967 Stockholm 6/4 1964 Organtransplantation • Njurtransplantation (NTx) – AD eller LD • Levertransplantation (LTx) – AD eller LD • Hjärttransplantation • Lungtransplantation • Pankreastransplantation (PTx) – Enbart PTx (PTA) eller kombinerat med njure, NPTx (SPK) • Tarmtransplantation – Multivisceral transplantation Antal Tx i Sverige 2014 - 2016 850 815 786 765 750 650 550 440426 425 450 2014 2015 350 2016 250 199 182180 185 166167 150 68 64 64 50 -50 AD Tx totalt NTx LTx HTx 65 48 62 LuTx 38 30 24 20 16 10 PTx Ötx 2 2 2 TarmTx Källa: Sv Tx Reg NTx NTx eller dialys? NTx är den bästa behandlingsformen vid ESRD Hälsoekonomi: NTx vs dialys Svensk njurtransplantation: Hälso- och sjukvårdens kostnader och en diskussion om kostnadseffektivitet. J Jarl, K-O Welin, KG Prütz, P Desatnik, U Peetz-Hansson, A Dozet, UG Gerdtham (2015) Immunosuppression Svårt Immunosuppression Riskfyllt Immunosuppression “Men wanted for hazardous journey. Small wages, bitter cold, long months of complete darkness, constant danger, safe return doubtful. Honour and recognition in case of success” (The Times 1914) Krävande 1959 Gertrude Elion at Harvard Medical School with Dr. Roy Calne, Dr. George Hitchings, Dr. Donald Searle, Dr. Hager, and Dr. Joseph, Murray, and the dogs Tweedledum, Tweedledee, Titus, and Lollipop (recipient of the first successful foreign kidney transplant) Immunosuppression • AZA – Gertrude Elion och George Hitchings – 1961 • Nobelpris 1988 för upptäckten av – 6-Merkaptopurin (transplantation, leukemi) – Azathioprin (transplantation) (imidazolderivat av 6-MP) • PRE – William Goodwin – 1962 Immunosuppression • CsA – Upptäckt 1972 i ett jordprov från Hardangervidda – Genombrott, ny era inom Transplantation – Registrerat 1980 • Takrolimus – 1990 • Mykofenolsyra – 1996 Immunosuppression Immunosuppression och akut rejektion Allogen rejektion Allogen rejektion, verkningsmekanismer Aktivering av immunförsvaret Immunosuppressionen varierar med tiden Komplikationerna varierar med tiden Akut transplantatavstötning Njurskador Hjärt-/kärlsjukdomar Risk… Cancer Diabetes CMV Tid efter transplantation Infektioner varierar med tiden Immunosuppression (1) • Förbehandling – Anti-CD20 (rituximab, Mabthera®) IV – IVIG • Induktionsbehandling – ATG (Thymoglobulin®, ATGAM®) IV – Anti-CD25 (anti-IL2r, Simulect®) IV – Metylprednisolon (SoluMedrol®) IV Immunosuppression (2) • Underhållsbehandling – Calcineurinhämmare (CNI) • Takrolimus (Prograf, Advagraf, Adport, Envarsus mfl) – Två-dos, En-dos • Cyklosporin A (Sandimmun Neoral mfl) • PO eller IV – Antimetabolit • • • • Mykofenolat mofetil (CellCept mfl) Mykofenolsyra (Myfortic) Azathioprin (Imurel, Azathioprin mfl) PO – mTOR-hämmare (proliferationshämmare) • Everolimus (Certican) • Sirolimus (Rapamune) • PO – Metylpredisolon • Prednisolon PO • Precortalone, SoluMedrol (85%) IV – Co-stimulatorisk blockad • Belatacept (Njulogix®) • IV mTORi • Patienter med avtagande njurfunktion och tecken på CAN/IFTA • Används f.f.a i kombination med CNI – Dosen av CNI kan sänkas = bättre njurfunktion – Patienter med biverkningar av CNI • Patienter med malignitet (hudtumörer) • Patienter med BK • Patienter med suboptimal effekt av CNI Anti-CD40 ligand antikroppar – Allogen T cells aktivering • Signal 1: peptid antigen+MHC klass II => TCR • Signal 2: co-stimulering – B7 (CD80, CD86) => CD28 – CD40 => CD40 ligand (=CD154) • Signal 3: IL2 => IL2R => via FKBP/TOR => proteinproduktion, cellcykel progress => klonal expansion – CTLA-4 Ig (Nulojix®) • CTLA-4 (CD152) => B7-1 och B7-2 • Chimeriskt Ig – antiCD40L (antiCD154) • Monoklonal antikropp Leflunomid – Leflunomide (Arava®) PO • Aktiv metabolit A77 1726 – Hämmar nukleotidbiosyntes • Dihydro-orotat dehydrogenas (DH-ODH) • de novo pyrimidin biosyntes • Relativt lymfocytspecifikt – TDM • Lång t 1/2 Dosering av immunosuppression • Enligt protokoll – Successiv dosreduktion tom 3 månader – Immunosuppression på lång sikt (??) • TDM – – – – CNI (takrolimus, cyklosporin) mTOR-hämmare (everolimus, sirolimus) MMF (AUC) Leflunomid • Enligt kliniskt förlopp – – – – Avstötning = för lite immunosuppression? Infektion, tumör = för mycket immunosuppression? Biverkningar Markör för graden av immunhämning saknas fn • Enligt immunologisk effekt – Rituximab CD19, CD20 – ATG CD3, CD4 • Enligt erfarenhet Immunosuppression vid NTX Målvärde för tacrolimuskoncentration Månad <1 1-3 >3 CellCept AUC 95-190 µM*h LC-MS/MS 8 ng/mL 4-8 ng/mL 4 ng/mL Immunosuppression vid NTX, ökad immunologisk risk Målvärde för tacrolimuskoncentration Månad 1 1-3 >3 CellCept AUC 95-190 µM*h LC-MS/MS 8-10 ng/mL 6-8 ng/mL 4-6 ng/mL Biverkningar • Vid misstanke om biverkningar – Klinisk betydelse? • Symptomatisk behandling? • TDM • Om avvikande koncentration – – – – Kontrollera om Compliance/adherence? GI problem (ex diarré) Interaktion (nya läkemedel, naturläkemedel) • Transplantationsanamnes – Rejektioner? – Tecken på överimmunosuppresssion? • Om dosjustering övervägs • Skadligt för njurtransplantatet? • Försiktiga dosändringar – Noggrann uppföljning Vanligt förekommande biverkningar • TAC – – – – – – – PTDM, hyperglykemi Njurpåverkan Tremor Diarré Sömnproblem Svettningar, vallningar CNS-påverkan (konfusion) • CsA – Njurpåverkan – Hirsutism, gingival hyperplasi – PTDM, hyperglykemi Vanligt förekommande biverkningar • MMF – Diarré – Ulcus, kolit – Leukopeni, anemi • AZA – Leukopeni, anemi – Vårtor – Leverpåverkan Vanligt förekommande biverkningar • Kortison – PTDM, hyperglykemi – Osteoporos-peni – Senrupturer – Höftledsnekros – Hudskörhet – Synrubbning – Psykisk påverkan (konfusion, mani, psykos) – Övervikt Vanligt förekommande biverkningar • mTORi – Leukopeni, anemi, trombocytopeni – Förhöjda blodfetter – Proteinuri, ödem – Alveolit, hosta, dyspné (pulmrtg) – Munsår – Allmän sjukdomskänsla – Akne – Artralgi Interaktioner CNI • Nya läkemedel – Cytokrom p450 – Ökade koncentrationer • Ketokonazol, flukonazol, erytromycin, vissa HIV läkemedel – Minskade koncentrationer • Rifampicin, fenytoin, fenobarbital • Livsmedel, naturläkemedel, hälsopreparat – – – – – Grapefrukt Stjärnfrukt Gurkmeja Johannesört Andra? Interaktioner MMF, MPA • Om CsA sätts ut ökar MMF/MPA AUC ca 30% – Dosen MMF/MPA behöver ev. minskas Interaktion mTORi • Om CsA sätts ut kan koncentrationerna av ERL minska – TDM Immunosuppression • Viktigt undvika – För mycket immunosuppression • Infektioner, tumörer, nefrotoxicitet – För lite immunosuppression • Rejektion • Erfarenhet • Försiktighet • Noggrann uppföljning • Immunologisk monitorering !!!!!!!!!!!!! (saknas) Rejektion • Behandling – Akut cellulär • SM 0,5 g x3 IV • Thymoglubulin 1.5 mg/kg BW x4-10 IV – Akut antikroppsmedierad • SM, Thymoglobulin • Aferes – Plasmaferes – Therasorb • IVIG • Rituximab (Mabthera) • Eculizumab (Soliris) Evidensdbaserad immunosuppression • Arbete inom SLK (Stockholms läns läkemedelskommitté) – Utarbetar rekommendationer för tillförlitlig och rationell läkemedelsanvändning • Expertrådet för medicinska njursjukdomar • Bästa tillgängliga evidens vid val av immunosuppression vid NTx – http://www.janusinfo.se/ • Klinisk, patientrelaterad frågeställning: ”Vilken immunosuppression ger bäst patient- och transplantatöverlevnad samt bäst njurfunktion på kort och på lång sikt efter njurtransplantation?” Specifika jämförelser och analyser • Vilken kalcineurinhämmare? – Takrolimus eller cyklosporin A? • Vilken antimetabolit? – Mykofenolat mofetil eller azathioprin? • Kortisonsparande protokoll? • mTOR-1 hämmare? – Everolimus och sirolimus • Induktionsbehandling? – Anti-IL2 receptor antagonister och antilymfocyt antikroppar (ALG/ATG) • Kalcineurinsparande protokoll? • Immunosuppression vid kronisk transplantatdysfunktion? • Nya immunosuppressiva protokoll – Belatacept • Läkemedel och behandlingsprotokoll med effekt på antikroppsmedierad immunitet inklusive donatorsspecifika anti-HLA antikroppar (DSA) • Generiska läkemedel • Takrolimus som doseras en gång dagligen Immunosuppression på lång sikt? • >1 år postoperativt – I dagsläget saknas god evidens för att lämna bra rekommendationer i denna fråga – De flesta studier rörande immunosuppression vid NTx fokuserar på korttidsresultat och pseudomarkörer (akut rejektion) • Möjligheten till slutsatser rörande långtidsresultat, baserat på studier där utvärdering skett efter något enstaka år är naturligtvis begränsad. Generiska läkemedel • Byte till generiska immunosuppressiva läkemedel (takrolimus, mykofenolat mofetil) kan ske säkert • Försiktighet för att undvika misstag och sammanblandningar (till exempel felaktigt expedierade preparat) är noggrann uppföljning nödvändig och inkluderar god patientinformation IdeS EFFICACY AND PHARMACOKINETICS OF INTRAVENOUS ASCENDING DOSES OF IDES IN KIDNEY TRANSPLANTATION Slut