Autismspektrumstörningar - Del 2 Underliggande genetiska faktorer Paul Lichtenstein, professor Department of Medical Epidemiology and Biostatistics Karolinska Institutet, Sweden Outline Autismspektrumstörningar (AST) Ärftlighet Samsjuklighet Konsekvenser Ärftlighet The twin method: Correlations Correlation Monozygotic (MZ) Dizygotic (DZ) 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Shared environment Genes Both genes and shared environment The twin method: Correlations Correlation Monozygotic (MZ) Dizygotic (DZ) 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Shared environment Genes Both genes and shared environment The twin method: Correlations Correlation Monozygotic (MZ) Dizygotic (DZ) 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Shared environment Genes Both genes and shared environment Child and Adolescent Twin Study in Sweden (CATSS) Started 2004 Age 9: Current N=28,000 Telephone interview: Parents All twins born in Sweden since 1992 1,400 twin pairs each year Age 15: Current N=12,000 Parents and Twins Age 18: Current N=8,000 Parents and Twins Age 24: Current N=0 GWAS (Psychchip) on 11,000 genomes (14,000 twins) Lundström et al, 2014, JCPP Lundström et al, 2014, JCPP Lundström et al, 2014, JCPP Probandwise concordance ASD hos pojkar MZ DZ Concordant Discordant Probandwise pairs pairs concordance 7 12 0.54 5 44 0.19 95% CI .28-.76 .07-.36 Lichtenstein et al, 2010, Am J Psychiatry Percentage of Variance Autism spectrum disorders at age 9 Genetic Shared environmental Nonshared environmental 100% 80% 60% 40% - Familial similarity primarily genetic - Environmental effects important - primarily nonshared - not shared 20% 0% Lichtenstein et al, 2010, Am J Psychiatry Pedigrees from the MGR I:1 II:2 II:1 III:1 III:2 II:3 III:3 III:4 Full siblings I:3 II:4 II:5 II:6 II:7 III:5 III:6 III:7 III:8 Full cousins Half siblings I:2 Half cousins Percentage of Variance Autism spectrum disorders from Swedish twin and family data Genetic Shared environmental Nonshared environmental 100% 80% 60% 40% 20% 0% Sandin et al, 2014, JAMA Ärftlighet AST är familjär Hög ärftlighet (50-80%) Delad miljö har modest betydelse Samsjuklighet Lundström et al, 2014, JCPP Samsjuklighet Lundström et al, 2014, JCPP Samsjuklighet Vanligt med andra tillstånd Lundström et al, 2014, JCPP Prevalens för andra tillstånd hos barn med autismspektrumtillstånd i CATSS-studien Prevalens ADHD 51.1% Developmental coordination disorder 30.3% Tic disorder 44.7% Learning disorder 34.5% Lichtenstein et al, 2010, Am J Psychiatry Samsjuklighet är vanligt vid autismspektrumtillstånd Vad beror det på? Samsjuklighet Lundström et al, 2014, JCPP Samsjuklighet Lundström et al, 2014, JCPP Samsjuklighet Även om co-tvilling inte har AST har hen nästan alltid ett annat tillstånd Lundström et al, 2014, JCPP Samsjuklighet Genetisk Lundström et al, 2014, JCPP Autism and co-morbidity 10,000 9 year old twin pairs Strong comorbidity! 50% of those with autism also have ADHD Lichtenstein et al, 2010, Am J Psychiatry Nearly as many of the MZ cotwins have ADHD Autism and also co-morbidity 10,000 9 year old twin pairs Lichtenstein et al, 2010, Am J Psychiatry ….but only 15% of the DZ cotwins Nearly as many of the MZ cotwins has ADHD Autism and also co-morbidity 10,000 9 year old twin pairs Lichtenstein et al, 2010, Am J Psychiatry Nearly as many of the MZ cotwins has ADHD Autism and also co-morbidity 10,000 9 year old twin pairs ….but only 15% of the DZ cotwins Genetic! Lichtenstein et al, 2010, Am J Psychiatry Autism and co-morbidity 10,000 9 year old twin pairs common genetic etiology Lichtenstein et al, 2010, Am J Psychiatry ASD and co-morbidity Ärftligheten för autismspektrumstörningar ungefär 80% Lichtenstein et al, 2010, Am J Psychiatry ASD and co-morbidity ≈20% endast för ASD ≈60% gemensamma gener med ADHD Lichtenstein et al, 2010, Am J Psychiatry Finns det en generell genetisk faktor för neuropsykiatriska tillstånd? Language ASD Social interaction Flexibility Concentration and inattention Impulsivity and hyperactivity Motor control Perception Learning problems Planning and organizing tasks Memory Tics ADHD Generell faktor? Pettersson et al, 2013, JCPP Generell faktor? Ja! One general genetic factor was responsible for overlap among all neurodevelopmental symptoms Pettersson et al, 2013, JCPP Liknande resultat när man använder molekylärgenetiska data Tusentals gener påverkar psykiatriska tillstånd och deras samsjuklighet Samsjuklighet vid AST Vanligt! Framför allt genetiska faktorer! Antagligen ”pleitropiska” genetiska effekter Konsekvenser Research question Autistic traits Childhood Psychotic experiences Adolescence Cederlöf et al, 2015, Am J Med Genet. Research question Autistic traits Psychotic experiences General neuropsychiatric factor Childhood Adolescence Cederlöf et al, 2015, Am J Med Genet. AST, Generell faktor och hörselhallucinationer i tonåren Enkel modell AST Hörselhallucination β CI 0.09 0.05-0.13 Autistic traits Psychotic experiences Childhood Adolescence AST, Generell faktor och hörselhallucinationer i tonåren Enkel modell Full modell AST Hörselhallucination AST Generell faktor β CI β CI 0.09 0.05-0.13 -0.04 -.16-0.10 Autistic traits Psychotic experiences General factor Childhood Adolescence AST, Generell faktor och hörselhallucinationer i tonåren Enkel modell Full modell AST Hörselhallucination AST Generell faktor β CI β CI β CI 0.09 0.05-0.13 -0.04 -.16-0.10 0.21 0.03-0.39 Autistic traits Psychotic experiences General factor Childhood Adolescence Conclusion Autistic traits Psychotic experiences General neuropsychiatric factor Childhood Adolescence Cederlöf et al, 2015, Am J Med Genet. Autism, generell faktor och problem i tonåren Generella faktorn Utsatthet för mobbning (Törn et al, 2015 European Child & Adolescent Psychiatry) Autistic traits Mobbning General neuropsychiatric factor Childhood Adolescence Autism, generell faktor och problem i tonåren Generella faktorn Utsatthet för mobbning (Törn et al, 2015 European Child & Adolescent Psychiatry) Alkoholproblem i tonåren (Quinn et al, 2015, Am J Med Genet) Autistic traits Alkohol General neuropsychiatric factor Childhood Adolescence Autism, generell faktor och problem i tonåren AST viktig för Utsatthet för sexuell övergrepp (Ohlsson Gotby et al, in preparation) Autistic traits Psychotic experiences + General neuropsychiatric factor Childhood Adolescence Autismspektrumstörningar: Underliggande genetiska faktorer Ärftligheten för AST hög Samsjuklighet Vanlig Beror på att gener orsakar många ”generella” problem Utveckling för barn med AST Generell sårbarhet ASD G G G G ASD G G G G G ADHD ID ASD DCD TICS G G G G G ADHD ID ASD DCD TICS Mobbning Sex övergrepp Massa andra saker G G G G G ADHD ID ASD DCD TICS Mobbning Sex övergrepp Massa andra saker Bipolär ANX ASD Drog SCZ Är AST och andra psykiatriska diagnoser meningsfulla? Det bästa vi har, men Ingen biologisk grund Godtyckliga gränser