Paul Lichtenstein Autism underliggande genetiska faktorer

Autismspektrumstörningar - Del 2
Underliggande genetiska faktorer
Paul Lichtenstein, professor
Department of Medical Epidemiology and Biostatistics
Karolinska Institutet, Sweden
Outline
 Autismspektrumstörningar (AST)
 Ärftlighet
 Samsjuklighet
 Konsekvenser
Ärftlighet
The twin method: Correlations
Correlation
Monozygotic (MZ)
Dizygotic (DZ)
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Shared
environment
Genes
Both genes and
shared
environment
The twin method: Correlations
Correlation
Monozygotic (MZ)
Dizygotic (DZ)
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Shared
environment
Genes
Both genes and
shared
environment
The twin method: Correlations
Correlation
Monozygotic (MZ)
Dizygotic (DZ)
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Shared
environment
Genes
Both genes and
shared
environment
Child and Adolescent Twin Study in Sweden
(CATSS)
 Started 2004
 Age 9: Current N=28,000
 Telephone interview: Parents
 All twins born in Sweden since 1992
 1,400 twin pairs each year
 Age 15: Current N=12,000
 Parents and Twins
 Age 18: Current N=8,000
 Parents and Twins
 Age 24: Current N=0
 GWAS (Psychchip) on 11,000 genomes (14,000 twins)
Lundström et al, 2014, JCPP
Lundström et al, 2014, JCPP
Lundström et al, 2014, JCPP
Probandwise concordance
ASD hos pojkar
MZ
DZ
Concordant Discordant Probandwise
pairs
pairs
concordance
7
12
0.54
5
44
0.19
95% CI
.28-.76
.07-.36
Lichtenstein et al, 2010, Am J Psychiatry
Percentage of Variance
Autism spectrum disorders at age 9
Genetic
Shared environmental
Nonshared environmental
100%
80%
60%
40%
- Familial similarity primarily genetic
- Environmental effects important
- primarily nonshared
- not shared
20%
0%
Lichtenstein et al, 2010, Am J Psychiatry
Pedigrees from the MGR
I:1
II:2
II:1
III:1
III:2
II:3
III:3
III:4
Full siblings
I:3
II:4
II:5
II:6
II:7
III:5
III:6
III:7
III:8
Full cousins
Half siblings
I:2
Half cousins
Percentage of Variance
Autism spectrum disorders from Swedish twin and
family data
Genetic
Shared environmental
Nonshared environmental
100%
80%
60%
40%
20%
0%
Sandin et al, 2014, JAMA
Ärftlighet
 AST är familjär
 Hög ärftlighet (50-80%)
 Delad miljö har modest betydelse
Samsjuklighet
Lundström et al, 2014, JCPP
Samsjuklighet
Lundström et al, 2014, JCPP
Samsjuklighet
Vanligt med
andra tillstånd
Lundström et al, 2014, JCPP
Prevalens för andra tillstånd hos barn med
autismspektrumtillstånd i CATSS-studien
Prevalens
ADHD
51.1%
Developmental
coordination disorder
30.3%
Tic disorder
44.7%
Learning disorder
34.5%
Lichtenstein et al, 2010, Am J Psychiatry
Samsjuklighet är vanligt vid
autismspektrumtillstånd
 Vad beror det på?
Samsjuklighet
Lundström et al, 2014, JCPP
Samsjuklighet
Lundström et al, 2014, JCPP
Samsjuklighet
Även om co-tvilling inte
har AST har hen nästan
alltid ett annat tillstånd
Lundström et al, 2014, JCPP
Samsjuklighet
Genetisk
Lundström et al, 2014, JCPP
Autism and co-morbidity
10,000 9 year old twin pairs
Strong comorbidity!
50% of those with autism also
have ADHD
Lichtenstein et al, 2010, Am J Psychiatry
Nearly as many of the MZ
cotwins
have ADHD
Autism
and also
co-morbidity
10,000 9 year old twin pairs
Lichtenstein et al, 2010, Am J Psychiatry
….but only 15% of the
DZ cotwins
Nearly as many of the MZ
cotwins
has ADHD
Autism
and also
co-morbidity
10,000 9 year old twin pairs
Lichtenstein et al, 2010, Am J Psychiatry
Nearly as many of the MZ
cotwins
has ADHD
Autism
and also
co-morbidity
10,000 9 year old twin pairs
….but only 15% of the
DZ cotwins
Genetic!
Lichtenstein et al, 2010, Am J Psychiatry
Autism and co-morbidity
10,000 9 year old twin pairs
common genetic etiology
Lichtenstein et al, 2010, Am J Psychiatry
ASD and co-morbidity
Ärftligheten för
autismspektrumstörningar
ungefär 80%
Lichtenstein et al, 2010, Am J Psychiatry
ASD and co-morbidity
≈20% endast för ASD
≈60% gemensamma gener
med ADHD
Lichtenstein et al, 2010, Am J Psychiatry
Finns det en generell genetisk faktor för
neuropsykiatriska tillstånd?











Language
ASD
Social interaction
Flexibility
Concentration and inattention
Impulsivity and hyperactivity
Motor control
Perception
Learning problems
Planning and organizing tasks
Memory
Tics
ADHD
Generell faktor?
Pettersson et al, 2013, JCPP
Generell faktor?
 Ja!
 One general genetic factor was responsible for overlap among
all neurodevelopmental symptoms
Pettersson et al, 2013, JCPP
Liknande resultat när man använder
molekylärgenetiska data
Tusentals gener påverkar
psykiatriska tillstånd och deras
samsjuklighet
Samsjuklighet vid AST
 Vanligt!
 Framför allt genetiska faktorer!
 Antagligen ”pleitropiska” genetiska effekter
Konsekvenser
Research question
Autistic traits
Childhood
Psychotic
experiences
Adolescence
Cederlöf et al, 2015, Am J Med Genet.
Research question
Autistic traits
Psychotic
experiences
General
neuropsychiatric
factor
Childhood
Adolescence
Cederlöf et al, 2015, Am J Med Genet.
AST, Generell faktor och
hörselhallucinationer i tonåren
Enkel modell
AST
Hörselhallucination
β
CI
0.09
0.05-0.13
Autistic
traits
Psychotic
experiences
Childhood
Adolescence
AST, Generell faktor och
hörselhallucinationer i tonåren
Enkel modell
Full modell
AST
Hörselhallucination
AST
Generell faktor
β
CI
β
CI
0.09
0.05-0.13
-0.04
-.16-0.10
Autistic
traits
Psychotic
experiences
General
factor
Childhood
Adolescence
AST, Generell faktor och
hörselhallucinationer i tonåren
Enkel modell
Full modell
AST
Hörselhallucination
AST
Generell faktor
β
CI
β
CI
β
CI
0.09
0.05-0.13
-0.04
-.16-0.10
0.21
0.03-0.39
Autistic
traits
Psychotic
experiences
General
factor
Childhood
Adolescence
Conclusion
Autistic traits
Psychotic
experiences
General
neuropsychiatric
factor
Childhood
Adolescence
Cederlöf et al, 2015, Am J Med Genet.
Autism, generell faktor och problem i
tonåren
 Generella faktorn
 Utsatthet för mobbning (Törn et al, 2015 European Child &
Adolescent Psychiatry)
Autistic
traits
Mobbning
General
neuropsychiatric
factor
Childhood
Adolescence
Autism, generell faktor och problem i
tonåren
 Generella faktorn
 Utsatthet för mobbning (Törn et al, 2015 European Child &
Adolescent Psychiatry)
 Alkoholproblem i tonåren (Quinn et al, 2015, Am J Med Genet)
Autistic
traits
Alkohol
General
neuropsychiatric
factor
Childhood
Adolescence
Autism, generell faktor och problem i
tonåren
 AST viktig för
 Utsatthet för sexuell övergrepp (Ohlsson Gotby et al, in
preparation)
Autistic
traits
Psychotic
experiences
+
General
neuropsychiatric
factor
Childhood
Adolescence
Autismspektrumstörningar: Underliggande
genetiska faktorer
 Ärftligheten för AST hög
 Samsjuklighet
 Vanlig
 Beror på att gener orsakar många ”generella” problem
 Utveckling för barn med AST
 Generell sårbarhet
ASD
G
G
G
G
ASD
G
G
G
G
G
ADHD
ID
ASD
DCD
TICS
G
G
G
G
G
ADHD
ID
ASD
DCD
TICS
Mobbning
Sex
övergrepp
Massa
andra
saker
G
G
G
G
G
ADHD
ID
ASD
DCD
TICS
Mobbning
Sex
övergrepp
Massa
andra
saker
Bipolär
ANX
ASD
Drog
SCZ
Är AST och andra psykiatriska diagnoser
meningsfulla?
 Det bästa vi har, men
 Ingen biologisk grund
 Godtyckliga gränser