Bilaga

Bilaga
VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄL TILL CHMP:S REKOMMENDATION FRAMLAGDA AV
EUROPEISKA LÄKEMEDELSMYNDIGHETEN
1
Vetenskapliga slutsatser
RotaTeq (vaccin mot rotavirus, levande) är ett levande försvagat vaccin som är indicerat för aktiv
immunisering av spädbarn från sex veckors ålder för förebyggande av gastroenterit orsakad av
rotavirusinfektion. RotaTeq administreras oralt.
Den 21 april 2010 fick Europeiska läkemedelsmyndigheten ny information från innehavaren av
godkännande för försäljning (MAH) av RotaTeq (Sanofi Pateur MSD, SNC) om en oväntad
förekomst av icke-patogena virussträngar av porcint circovirus DNA i deras vaccin mot rotavirus.
Porcint circovirus typ-1 (PCV-1) och porcint circovirus typ-2 (PCV-2) är små (< 20 nm)
enkelsträngade DNA-virus utan hölje som tillhör familjen Circoviridae. Circovirus hos däggdjur
inbegriper bara dessa två närbesläktade typer (PCV-1 och PCV-2), som ger infektion hos grisar.
PCV-1 är vanligt förekommande hos gris, men orsakar ingen känd sjukdom hos andra djur eller hos
människa. PCV-2 är vanligt förekommande hos gris, men orsakar inga kända mänskliga sjukdomar.
PCV-2 är det huvudsakliga smittämnet som ger upphov till post-weaning multi-systemic wasting
syndrome (PMWS) hos gris.
Fyndet av PCV ingick inte i den rutinmässiga screeningen av produktspecifikationerna och gjordes
med hjälp av en känslig analysmetod (metagenomik med pyrosekvensering). Detta framfördes
först i en forskningspublikationPP1.
Mot ovanstående bakgrund inledde Europeiska kommissionen ett förfarande enligt artikel 20 i
förordning (EG) nr 726/2004 den 10 maj 2010. Europeiska kommissionen begärde att Kommittén
för humanläkemedel (CHMP) skulle bedöma hur ovannämnda resultat påverkar kvaliteten hos
RotaTeq, yttra sig om nödvändiga åtgärder som ska säkerställa kvaliteten hos denna produkt och
huruvida godkännandet för försäljning för denna produkt skulle bibehållas, ändras, tillfälligt eller
slutgiltigt återkallas.
CHMP bedömde alla de uppgifter som innehavaren av godkännande för försäljning hade lämnat in
och rådfrågade arbetsgruppen för vacciner och arbetsgruppen för bioteknik, där så var tillämpligt.
Bedömning av hur fyndet av PCV påverkar RotaTeq
För att undersöka den oväntade förekomsten av PCV-DNA i RotaTeq inleddes åtskilliga experiment.
Bedömningen syftade huvudsakligen till att utreda de grundläggande orsakerna, bestämma
PVC-DNA-molekylens art och innehåll eller viruspartiklars art och innehåll samt deras infektivitet,
fastställa i vilka tillverkningssatser som PCV har upptäckts, och om dessa hade använts för
vaccination skulle uppgifter om serokonversion tillhandahållas. Insatserna inbegrep också att
fastställa planer för att avlägsna PCV från vaccinet, i förekommande fall.
De analyser som utfördes visade att det inte förekommer infektiösa viruspartiklar av PCV-1 eller
PCV-2 i vaccinet. Experiment bekräftade en förekomst av små mängder PCV-2-DNA-fragment i
vaccinet.
Det gjordes experiment i flera skeden av tillverkningsprocessen för RotaTeq. Kvantitativ
PCR-analys (qPCR) användes för att kontrollera förekomsten av små fragment av PCV-DNA i
RotaTeq, partier av vaccinbulk (partier av läkemedlets individuella innehållsämne som används för
att framställa RotaTeq), cellbanker, virusstammar och trypsin från gris användes som
ingångsmaterial vid tillverkning. Prövning med PCR-endpoint användes för att upptäcka långa
DNA-sekvenser av PCV, som, om sådana förekommer, skulle kunna indikera förekomst av intakta
PCV-genom. Därefter inleddes infektivitetstest av cellkultur med hjälp av permissiva cellinjer,
särskilt i de prov som testades positivt för långa DNA-sekvenser av PCV.
De analyser som lämnades in bekräftade frånvaron av detekterbara DNA av PCV-1, något som
indikerar att detta virus inte längre förekommer i vaccinet. Låga nivåer av små DNA-fragment av
PCV-2 upptäcktes genomgående med hjälp av qPCR i olika skeden av framställningsprocessen.
Mängden PCV-2 DNA som påträffades i partier av vaccinbulk kan förklaras genom det DNA av
PCV-2 som förekom i trypsin (ett råämne från gris) som används i ett av framställningsstegen för
vaccinet.
1
Viral Nucleic Acids in Live-Attenuated Vaccines: Detection of Minority Variants and an Adventitious Virus.
[Virusnukleinsyra i levande försvagade vaccin: fynd av minoritetsvarianter och ett främmande virus]. Victoria JG, Wang
C, Jones MS, Jaing C, McLoughlin K, Gardner S och Delwart EL. J Virol. Juni 2010, 84(12).
http://jvi.asm.org/cgi/content/short/84/12/6033
2
Inga infektiösa viruspartiklar av vare sig PCV-1 eller PCV-2 fanns i någon av cellbankerna,
virusstammar, kliniska bulkpartier eller vaccinbulkpartier som testades, och inte heller i det trypsin
från gris som användes under framställningen. Endpoint för PCR och tillgängliga testresultat för
infektivitet bekräftade att infektiöst PCV-2 inte förekommer. Trots detta åtog sig innehavaren av
godkännande för försäljning att slutföra pågående infektivitetstester och lämna in dessa resultat
för bedömning.
Uppgifter om serokonversion från vaccinerade försökspersoner analyserades. Ingen serokonversion
observerades hos de testade försökspersonerna. För fullständighetens skull åtog sig innehavaren
av godkännande för försäljning att tillhandahålla ytterligare klargöranden om processen för urval
av serum för testning med avseende på antikroppar, liksom resultaten från testning av ett
slumpartat urval av avföringsprov. De DNA-sekvenser av PVC-2 som upptäckts utgör inte någon
risk för folkhälsan.
Åtgärder för att säkerställa kvaliteten hos RotaTeq
Innehavaren av godkännande för försäljning ska vidta de nödvändiga åtgärderna för att
fortsättningsvis se till att det vaccin som framställs är PCV-fritt.
Nytta/riskförhållande
RotaTeq är effektivt när det gäller att förebygga infektioner som orsakas av rotavirus och som
orsakar 500 000 dödsfall per år, främst i utvecklingsländer. Läkemedlets säkerhetsprofil har
fastställts på grundval av uppgifter om placebokontrollerade kliniska prövningar, inbegripet
övervakning av icke allvarliga och allvarliga biverkningar. Mer än 72 000 försökspersoner har ingått
i kliniska prövningar, av vilka minst 37 000 försökspersoner fick RotaTeq. Det finns inga tecken på
att förekomsten av PCV-2 DNA påverkar vare sig effekten eller säkerheten hos vaccinet.
Läkemedlet har varit godkänd sedan juni 2006.
Förekomsten av PCV-2 DNA skapar därför inga säkerhetsproblem. Förekomsten anses bero på
användningen av trypsin, ett material från gris, i framställningsprocessen.
CHMP drog slutsatsen att nytta/riskförhållandet för RotaTeq fortfarande är gynnsamt.
EMA:S SKÄL TILL ATT GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING SKA BIBEHÅLLAS
- Kommittén beaktade det förfarande som avses i artikel 20 i förordning (EG) nr 726/2004 som
inletts för RotaTeq av Europeiska kommissionen.
- Kommittén beaktade alla tillgängliga uppgifter som innehavaren av godkännande för försäljning
inlämnade om kvaliteten och när det gällde upptäckten av PCV i RotaTeq.
- Kommittén fann att nyttan fortfarande är större än riskerna i den aktuella godkända terapeutiska
indikationen för RotaTeq.
- Kommittén fann att det inte krävs några ändringar av produktinformationen och att innehavaren
av godkännande för försäljning fortsättningsvis ska säkerställa att det vaccin som framställs är
PCV-fritt.
3