Fakta för förskrivare
Utsättning av läkemedel
Anders Rane, senior professor i klinisk farmakologi, Karolinska institutet, Karolinska
Universitetssjukhuset, Stockholm
Information i Fass-texten om utsättning av respektive läkemedel skall alltid beaktas.
Inledning och definitioner
Jämfört med läkemedels effekter och biverkningar är riskerna vid tvär utsättning av läkemedel betydligt
mindre omtalade och studerade. Dessa risker är viktiga att tänka på. De tillhör läkemedlens farmakologi
och måste beaktas i den övergripande säkerhetsstrategin vid läkemedelsbehandling (”drug safety”).
Problemet har fått liten uppmärksamhet. Ofta är förekomsten av utsättningssyndrom över huvud taget inte
känd. Utsättningssyndrom är svåra att studera och evidensbaserad dokumentation är nästan obefintlig. Vi
saknar därför rationella rekommendationer vid utsättning av läkemedel. Nuvarande kunskaper om
orsakssamband mellan utsättning och symtom bygger ofta på klinisk erfarenhet och på den biologiska
sannolikheten att mätbara parametrar (blodvärden, kardiovaskulära fysiologiska mätvärden etc) reflekterar
den obalans som uppstår när adaptationen till läkemedlet upphör i samband med att läkemedlet elimineras
ur kroppen.
Läkemedelsbehandling skall aldrig pågå längre än nödvändigt. Omprövning av läkemedelsbehandling bör
därför vara en naturlig åtgärd i det medicinska arbetet. Utsättning bör övervägas även vid vissa
långtidsbehandlingar där avslutning inte är planerad. Sjukdomen kan ha ändrat karaktär och nytillkomna
sjukdomar kan påverka val av läkemedel och dos.
Utsättning innebär för många läkemedel en risk för utsättningssymtom, framför allt vid sjukdomar där
läkemedlet korrigerar ett patofysiologiskt tillstånd.
Om utsättningen görs abrupt finns risk för rebound-effekter. Om läkemedlet påverkar en fysiologisk
funktion, t.ex. genom hämning eller förstärkning av signalöverföring i CNS, kan kompensatoriska
mekanismer ge en fysiologisk obalans om den farmakologiska effekten plötsligt upphör, ett slags
överkompensation. Ett exempel är den överkänslighet för β-adrenerga signalsubstanser och dito läkemedel
som uppträder vid plötslig utsättning av långvarig β-adrenoceptorblockad.
Vid plötslig utsättning av vissa läkemedel, t.ex. beroendeframkallande opioider som ger upphov till
toleransutveckling, kan patienten drabbas av abstinenssymtom. Den fysiologiska abstinensen uppträder
direkt i samband med läkemedlets eliminering och beror i regel på förändringar i signalöverföringen och
receptorer i CNS och det autonoma nervsystemet. Den betingade abstinensen kan uppträda senare och
utgör en latent risk även vid behandling med t.ex. vissa hypnotika och lugnande medel (N05C) som kan
vara beroendeframkallande. Begreppet takyfylaxi är delvis synonymt med toleransutveckling men används
mest när patienten – eller ett försöksdjur – utvecklar en snabb minskning av det farmakologiska svaret vid
exponering för en konstant koncentration av läkemedlet (akut tolerans).
De flesta utsättningssymtom kan ses som resultat av abstinensfenomen eller rebound-effekter. Förekomsten
av utsättningssymtom är oberoende av läkemedlets beroendeframkallande effekter. Liksom för opioider
leder snabb utsättning av antidepressiva läkemedel till utsättningssymtom men i motsats till dessa är de
antidepressiva medlen inte beroendeframkallande då klassiska tecken på beroende såsom dosökning,
ruseffekter m.m. inte förekommer.
En annan fara vid utsättning av kronisk läkemedelsbehandling gäller risken för återfall i grundsjukdomen.
Kommer risken för återinsjuknande att öka? Sådana frågor är centrala efter t.ex. längre tids behandling av
epilepsi, depression eller ulcussjukdom. Exempelvis är risken för sjukdomsrecidiv klart ökad under flera
månader efter utsättning av profylaktisk litiumbehandling [1]. Dessa aspekter kommer dock inte att
diskuteras ytterligare här eftersom de berör ett både vidare och mycket specialiserat kunskapsfält.
Behandlingsformer
Behandling med läkemedel kan indelas i akut och kronisk behandling. Den akuta behandlingen har alltid ett
förutbestämt slut och ger i allmänhet inga problem när behandlingen upphör. Den kroniska behandlingen
sätts oftast in ”tills vidare”. Läkemedelsbehandling kan också indelas i kurativ och profylaktisk. Den
profylaktiska behandlingen jämställs ofta med primärprevention eller sekundärprevention. Den kurativa
behandlingsformen har i allmänhet ett planerat slut.
Profylaktisk respektive kronisk behandling innebär inte alltid en livslång terapi. Dels brukar
dokumentationen av profylaktisk behandling endast omfatta en begränsad behandlingstid, t.ex. vid
hypertoni. Dels förändras den medicinska bilden hos patienten, vilket ger anledning att då och då ompröva
behandlingen (se nedan). Trots detta är det sällsynt att en sådan behandling omprövas. För att patienten inte
i onödan skall bli kvar på en långvarig läkemedelsbehandling krävs en noggrann värdering av effekt och
biverkningar. I förekommande fall bör man ta kontakt med den läkare/klinik där behandlingen sattes in för
att diskutera hur länge den är tänkt att pågå. Det är viktigt att göra en översyn av ordinationerna efter varje
sjukhusvistelse, särskilt om omhändertagandet fortsätter med annan vårdgivare. Införandet av obligatoriska
läkemedelsgenomgångar är ett steg i rätt riktning.
När sätts olika läkemedel ut?
Det finns flera orsaker till utsättning av läkemedel (se Lista 1). Vanligast görs det efter en planenligt
genomförd och tidsbegränsad behandling. I dessa fall brukar behandlingen avslutas tvärt, och
abstinenssymtom eller andra utsättningssymtom är sällan ett kliniskt problem. Oftast rör det sig om
behandling med antibiotika, lätta analgetika eller antiflogistika. För grupperna β-adrenoceptorblockerare,
antiarytmika, antidepressiva, neuroleptika och hypnotika är utsättningsproblem dock välkända och måste
ofta hanteras genom en stegvis nedtrappning av dosen. Annars ökar risken för utsättningssymtom. Ju
snabbare läkemedlets eliminering är, desto tidigare brukar symtomen uppträda. Risken för
utsättningssymtom är i allmänhet större ju längre behandlingen pågått.
Det finns inget systematiskt samband mellan läkemedlets biverkningsmönster och de utsättningssymtom
som det kan ge upphov till. Ändå kan symtomen ibland vara likartade (se nedan).
Det är viktigt att tänka på att effektens avtagande inte alltid följer eliminationen av läkemedlet i blod.
Läkemedlets eliminering är oftast exponentiell, men effektens avtagande kan vara linjärt. Om läkemedlet
utövar en irreversibel effekt, t.ex. effekten av acetylsalicylsyra (ASA) på cyklooxygenaset, är den normala
återhämtningen av trombocytfunktionen beroende av hur snabb trombocyternas återbildning är.
Lista 1. Orsaker till utsättning av läkemedel
(Vi förutsätter att läkemedlet satts in på korrekt indikation, att läkemedlet doseras efter symtombilden, i
förekommande fall med hjälp av koncentrationsbestämningar.)
1. När en tidsbegränsad behandling är planenligt genomförd.
2. Vid byte av läkemedel när effekten upphört eller blivit otillräcklig (t.ex. tolerans) eller vid oacceptabla
biverkningar.
3. Vid förändrad medicinsk situation. Sjukdomsprogress, tillkommande annan sjukdom och/eller behandling
(t ex risk för läkemedelsinteraktioner), kontraindikation, bortfall av indikation etc.
4. Omprövning av långtidsbehandling vid kroniska sjukdomar.
5. Utsättning/nedtrappning av dos inför anestesi vid operativa ingrepp.
6. Utsättning eller byte av läkemedel med risk för fosterskada inför planerad graviditet
Samtidig behandling med flera läkemedel som interagerar med varandra förutsätter att doserna är
anpassade efter dessa interaktioner. Om läkemedel A hämmar nedbrytningen av läkemedel B bör i
normalfallet det senare läkemedlets dos vara nedjusterad. Vid utsättning av A bör dosen av B följaktligen
justeras upp under noggrann observation av symtom på sjukdom och biverkningar, om möjligt med kontroll
av plasmakoncentrationen.
Byte av läkemedel inom samma grupp är också vanligt om effekten är otillräcklig eller om läkemedlet inte
tolereras. Ett sådant byte kan vara riskfyllt, t.ex. mellan olika potenta psykofarmaka, om man inte tar
hänsyn till läkemedlens inbördes potens och farmakokinetiska egenskaper.
Alla läkemedelsbehandlingar bör omprövas med jämna mellanrum – även ”livslång” behandling med
läkemedel mot t.ex. hypertoni, epilepsi m.m. Sjukdomen kan ha ändrat karaktär och svårighetsgrad. Andra
sjukdomar som ökar biverkningsrisken kan ha tillkommit (ex. diabetes, gikt m.m. som kan förvärra eller
öka risken för biverkningar av diuretika). En annan möjlighet är att tolerans mot behandling kan utvecklas,
eller att annan behandling som tillkommit påverkar effekten av det först insatta läkemedlet. Att ompröva en
kronisk läkemedelsbehandling och försöksvis sätta ut den kan vara svårt eftersom det finns risk för att
grundsjukdomen återkommer eller försämras. Om behandlingen är verkningslös påverkas dock inte
grundsjukdomen vid utsättning, men seponeringen i sig kan ge utsättningssymtom som ibland kan
förväxlas med grundsjukdomen.
Faktorer att ta hänsyn till vid utsättning av läkemedelsbehandling
Läkemedlets farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper har stor betydelse för hur utsättningen
bör ske och när eventuella utsättnings- och abstinenssymtom kan uppträda. Ju längre läkemedlets
halveringstid är, desto senare uppträder utsättningssymtomen. Detta är ett välkänt faktum när det gäller
t.ex. psykofarmaka hos nyfödda barn som exponerats kontinuerligt för läkemedlet under fosterlivet. Men
tidsfördröjningen är också beroende av lutningen av koncentrations-effektkurvan. Är kurvan brant kommer
utsättningssymtomen i regel tidigare än om den är flack.
Lista 2. Faktorer som påverkar tidpunkten för utsättningssymptom
Läkemedlets kinetik (t.ex. halveringstid)
Läkemedlets koncentrations–effektkurva
Läkemedlets verkningsmekanismer
Reversibel effekt
Irreversibel effekt, d.v.s. återhämtningen är beroende av nybildning av receptor, enzym eller andra
målmolekyler
Syndrom vid läkemedelsutsättning
1. Läkemedel aktiva på adrenerga receptorer (hypertoni m.m.)
Utsättning av antihypertensiva läkemedel kan ge olika subjektiva symtom och blodtrycksstegring.
Blodtrycksstegringen kan antingen stanna på den tidigare blodtrycksnivån eller ge en ”overshoot”, d.v.s. ett
högre blodtryck än patienten hade före behandlingen. Tidpunkten för uppträdandet av dessa symtom
varierar (se ovan). Dröjer det länge kan det vara svårt att avgöra om symtomen är rebound-fenomen eller
om det är en återkomst av hypertonin.
β-Adrenoceptorblockerande läkemedel
Abrupt avslutning av långvarig behandling med β-adrenoreceptorblockerare är förenad med
utsättningssymtom som har samband med en sympatikoton överaktivitet. För propranolol som är oselektiv
och för metoprolol som är β1-selektiv finns ett flertal fallbeskrivningar i litteraturen, dessutom en
dubbelblindstudie av plötslig utsättning av propranolol. En tvär utsättning av dessa medel ger en ökad risk
för exacerbation av angina pectoris, hjärtinfarkt och t.o.m. plötslig död – särskilt hos patienter med
ischemisk hjärtsjukdom. Ofta ses takykardi, oro, tremor, svettningar m.m. De kardiella
utsättningssymtomen har förklarats av att myokardiet efter avslutad behandling får ett större behov av syre
än vad som kan tillföras via blodet. Överkänslighet för katekolaminer hos β-receptorerna är en annan
möjlig förklaring, liksom en ökad insöndring av noradrenalin vid nervändsluten.
Studier av propranolols effekter har visat att nedtrappning i flera steg under 6–9 dagar inte är tillräckligt för
att förhindra en adrenerg överkänslighet i form av stegrad hjärtfrekvens, blodtryckshöjning etc. Utsättning
genom en dosreduktion under 2 veckors tid gav däremot fullt skydd mot utsättningssymtom. Man bör
därför räkna med minst 2 veckors utsättningstid för β-adrenoceptorblockerande läkemedel med liknande
egenskaper [2]. För metoprolol rekommenderas en utsättningstid av minst 7–10 dagar [3].
En viss risk för rebound-effekt på blodtrycket och angina pectoris föreligger också vid abrupt utsättning av
atenolol. Risken ökar betydligt om atenolol givits i kombination med klonidin.
Klonidin
Klonidin är en α-adrenoceptoragonist som verkar via en central mekanism i CNS. Efter tvär avslutning av
behandlingen uppträder utsättningssymtom, i regel efter 1–3 dagar. Blodtrycket kan snabbt återgå till
tidigare nivå, men detta brukar endast ske vid dosnivåer över 1 mg/dag. Symtomen blir allvarligare ju
högre dosen har varit och kan förklaras av en sympatikoton överaktivitet och högre serumnivåer av
noradrenalin. Andra symtom som svettningar, huvudvärk, insomningsproblem, ansiktsflush och agitation
kan också uppträda. Klonidin måste därför trappas ned långsamt, särskilt efter långvarig behandling med
höga doser.
α-Adrenoceptorblockerande läkemedel
Det är f n inte känt om t ex terazocin ger reboundeffekter efter en tvär utsättning. Uppgifter som talar emot
denna möjlighet saknas. Man bör tänka på att destta medel även används mot prostatahyperplasi vilket bör
beaktas om medlen sätts ut på de män som även har hypertoni.
Kombinationsbehandling
Vid kombinationsbehandling med flera antihypertensiva bör i regel bara ett medel i taget sättas ut. Men
ibland kan interaktioner mellan läkemedlen komplicera utsättningen. Ett exempel är
kombinationsbehandling med α- och β-adrenoceptorblockad. Om en farmakologisk α-adrenoceptorblockad
avslutas plötsligt, kan det medföra en α-adrenerg sympatikoton överaktivitet som i närvaro av t.ex.
propranolol inte kan motverkas av de vasodilaterande β2-receptorerna i kärlen eftersom de är utsatta för
blockad.
Även diuretika kan förvärra utsättningssymtom av andra antihypertensiva läkemedel genom att de via
vätskevolymreduktion ger ett påslag av sympatikus.
2. Andra läkemedel vid hjärt- kärlsjukdom
Isosorbiddinitrat kan utlösa en rebound effekt med tyst myokardischemi när det sätts ut tvärt efter långvarig
behandling. En långsam nedtrappning rekommenderas därför.
Kalciumantagonister har i enstaka studier föreslagits kunna ha en proarytmisk effekt vid snabb utsättning,
men uppgifterna har inte kunnat bekräftas. I en äldre studie av patienter med välinställd
kombinationsbehandling av hjärtsvikt rapporterades ökad risk för förvärrad hjärtsvikt efter utsättning av
digoxin. Resultaten har dock inte bekräftats i andra studier.
3. Medel med effekt på koagulation, och trombocythämmare
En plötslig avslutning av anti-vitamin K-behandling har länge misstänkts öka risken för en accentuerad
trombinbildning och trombosrisk. Ökad koncentration av D-dimer har föreslagits prediktera ökad
trombosrisk efter avslutning. Inga jämförande studier har dock hittills kunnat påvisa någon signifikant
skillnad i koncentration av koagulationsmarkörer eller trombosfrekvens mellan abrupt och långsam
utsättning av warfarin, acenokumarol etc.
Studier av patienter med cerebrovaskulär sjukdom antyder att avbrott i behandlingen med acetylsalicylsyra
ökar risken för cerebral ischemisk sjukdom i efterförloppet. Tidiga studier visade bl a ökad utsöndring av
cyklooxygenasmetaboliter (vissa prostaglandiner och tromboxan) efter avbrott i behandlingen med
acetylsalicylsyra [4] och ökad trombocytaggregering ex vivo inducerat av olika trombocytagonister [5].
Klinisk evidens för ett samband mellan behandlingsavbrott och cerebrovaskulära komplikationer
publicerades 2010 [6].
Ett abrupt avbrott i behandling med heparin eller lågmolekylärt heparin som givits i samband med akut
koronarsjukdom [7] har visat sig ge en ökning av koagulationsaktiviteten utöver nivån före eller under
behandlingen (protrombin, trombin-antitrombinkomplex). De kliniska konsekvenserna av ett sådant avbrott
visades i en studie av samma forskargrupp [8]. Risken för återkommande ischemisk hjärtsjukdom var
signifikant högre hos patienter med behandlingsavbrott jämfört med dem som fick fortsatt behandling med
lågmolekylärt heparin.
Nyligen har man också visat att abrupt avslutning av behandling med klopidogrel kan leda till en
reboundeffekt, d.v.s. en ökad aggregationsförmåga hos trombocyterna och ökad trombosrisk [9]. Risken
tycks vara som störst ett par veckor efter utsättning vilket stämmer med tiden för nybildning av
trombocyterna som ju hämmas irreversibelt av läkemedlet.
4. Medel vid dyslipidemi (statiner)
Förutom lipidsänkande effekter har statiner antiinflammatoriska och antitrombotiska egenskaper.
Utsättning av statinbehandling har visats öka risken för kardiovaskulära "händelser". Detta gäller särskilt
om statiner sätts ut någon eller några dagar i det akuta skedet av akuta koronarsjukdom, ischemisk stroke
eller kärlkirurgi. Man misstänker att det kan ha samband med den ökade trombocytaktivering som
observerats efter utsättning av statiner, men resultaten måste bekräftas. Studier på patienter med ischemisk
hjärtsjukdom har visat att ett tvärt avbrott av simvastatinbehandling kan ge en reduktion av flödesmedierad
kärldilatation och minskad tillgång till bl a NO [10].
I en omfattande epidemiologisk studie av cirka 175.000 patienter som lades in för akut hjärtinfarkt visades
att risken för död var signifikant högre hos patienter som avbröt pågående statinbehandling jämfört med
patienter som fick fortsatt statinbehandling eller patienter utan statinbehandling [11]. Fynden har bekräftats
i flera kliniska studier.
Statinbehandling som avbryts i det akuta inläggningsskedet vid ischemisk stroke har också visat sig ge
ökad risk för komplikationer jämfört med fortsatt behandling. I en kontrollerad randomiserad studie på
patienter som togs in på sjukhus på grund av ischemisk stroke mättes parametrar som död, infarktens
storlek, och neurologiska följdverkningar i upp till 3 månader. Utfallet i dessa avseenden var betydligt
bättre hos de patienter som behöll sin tidigare insatta statinbehandling jämfört med dem vars behandling
avslutades [12]. Utsättning av statiner kan därför vara olämpligt hos patienter med ischemisk stroke.
Om statinbehandling ska avslutas bör detta ske stegvis i långsam takt.
5. Opiater och opioider
Fysiologisk och psykologisk beroendeutveckling skapar stora problem vid avbrott i behandlingen eller
missbruket och torde vara det mest kända exemplet på abstinens. När exponeringen för opiater varat under
en längre tid ökar känsligheten för agonister (opiater och opioider) hos receptorerna om behandlingen eller
missbruket upphör tvärt. Abstinenssymtom uppstår, t.ex. rastlöshet, irritabilitet, ökad smärtkänslighet,
illamående, takykardi och muskelvärk.
Det är välkänt att den fysiologiska och den betingade abstinensen inte behöver samvariera. Patienter med
kronisk cancersmärta reagerar t.ex. med tydliga fysiologiska utsättningssymtom vid plötslig utsättning –
men detta leder inte till ”sug” efter opiater eller risk för opiatmissbruk.
Vid längre behandling med opiater på godkända terapeutiska indikationer är det viktigt vid avslutning av
behandlingen att långsamt trappa ned den i flera steg för att undvika obehagliga abstinenssymtom.
Abstinenssymtomen inkluderar allmänt obehag, rastlöshet, inre oro, tremor, ångest, muskelspänningar,
vadkramp, kolik, diarré, hjärtklappning, kylkänsla, frossa, svettningar, gäspningar, nysningar och feber.
Vid behandling med kortverkande opioider kan man ibland reducera dosen snabbt initialt. Eventuellt kan
dosen halveras för att därefter sänkas med ca 10% av den initiala dosen vart tredje dygn. Om medlet har en
lång halveringstid (t.ex. metadon) bör nedtrappningen ske under betydligt längre tid än om halveringstiden
är kort (t.ex. morfin, ketobemidon etc.). Den initiala halveringstiden för metadon är 2–3 timmar jämfört
med 30 minuter för morfin. Halveringstiden i eliminationsfasen är 15–60 timmar för metadon jämfört med
2–3 timmar för morfin. Lång halveringstid ger normalt en mjukare utsättning och minskad risk för
abstinens varför patienter som stått på kortverkande opioider kan ställas över på opioider med lång
halveringstid, t.ex. metadon före dosreduktion eller utsättning.
6. Antidepressiva
Utsättning av psykofarmaka kan ge obehag. Utsättningssymtom har beskrivits för samtliga typer av
antidepressiva läkemedel; de klassiska tricykliska antidepressiva medlen (TCA), gruppen av selektiva
serotoninåterupptagshämmare (SSRI-preparat), monoaminoxidashämmare (MAO-I), venlafaxin,
mirtazapin och även rökavvänjningsmedlet bupropion.
SSRI-preparat och TCA potentierar serotonins respektive noradrenalins effekt i synapsen. En potentiering
av monoaminerg transmission åstadkommes även av MAO-I, men genom en annan mekanism. Det är
därför viktigt att inte kombinera SSRI eller TCA med MAO-I. Detta gäller framförallt de MAO-I som ger
irreversibel hämning av enzymet.
Läkemedelsbyte
Särskilda problem kan uppstå om man måste byta ett antidepressivt läkemedel. Vid terapisvikt kan det bli
aktuellt med byte från MAO-I till SSRI eller tvärtom. Om effekten av en MAO-I är irreversibel
(tranylcypromin) bör minst 2 veckor förflyta innan ett SSRI-medel sätts in. Om den däremot är reversibel
och har en kort t½ (t.ex. moklobemid, som är selektivt för MAO typ A) kan behandling med SSRI påbörjas
redan något dygn efter utsättning av moklobemid. Selegilin är en MAO-I som är selektiv för MAO typ B.
Det hämmar dopaminets nedbrytning och används därför vid Parkinsons sjukdom. Selegilin ska inte heller
användas tillsammans med SSRI-preparat och kan därför behöva sättas ut. I så fall bör det medicinfria
intervallet vara ca 2 veckor eftersom selegilins effekt på MAO typ B är irreversibel.
Om en övergång från SSRI eller TCA till en reversibel MAO-I ska göras, måste hänsyn tas till läkemedlets
t½. Den varierar mellan de olika preparaten. En utsättningstid av 2–3 × t½ torde i de flesta fall vara tillräcklig
för att undvika att en farmakodynamisk interaktion (potentiering) inträffar när MAO-I sätts in. Efter 2–3 ×
t½ har läkemedlets jämviktskoncentration sjunkit till 1/8–1/4 av den ursprungliga. Vid övergång från
behandling med sertralin (t½ = 20–40 h) till en MAO-I bör således det behandlingsfria intervallet vara 3–4
dagar.
Tabell 1 visar rekommenderat medicinfritt intervall vid byte från ett till ett annat antidepressivt läkemedel.
För de vanligaste TCA medlen varierar kraftigt mellan 1 och 4 dygn. För SSRI är variationen 1-4 dygn,
något längre för fluoxetin, i allmänhet 4–6 dygn. För moklobemid är halveringstiden endast 1-3 timmar.
Tabellen anger medelvärden eller range och tar inte särskild hänsyn till att variationen i halveringstiden kan
vara ännu större för de läkemedel som har en genetiskt polymorf nedbrytning via t ex CYP2D6.
En speciell situation kan uppstå om fluoxetin byts ut till ett SSRI eller TCA preparat som metaboliseras av
cytokrom P450 2D6. Fluoxetin är en uttalad hämmare av detta enzym. Vid kvarvarande koncentrationer av
fluoxetin kan hämningen dröja kvar och ge en större ackumulering av det nya läkemedlet än vad annars
vore fallet.
Tabell 1. Byte av antidepressiv medicin. I allmänhet rekommenderas att den nya medicinen sätts in efter en
tid motsvarande 2-3 × halveringstiden (t½) för det läkemedel som ska sättas ut. För
monoaminoxidashämmare (MAO-I) med irreversibel effekt gäller att man måste vänta minst 2 veckor
innan ny medicin sätts in.
Läkemedel som ska sättas ut
Halveringstid
(t½)
Nytt läkemedel kan sättas in efter
Citalopram
28–42 tim (medel
36)
ca 3 dagar
Fluoxetin*
4–6 dagar
1-2 veckor (insättning av selegilin
bör inte ske inom 5 veckor efter
utsättning av fluoxetin)
Fluvoxamin**
17–22 tim
2 dagar
Moklobemid MAO-I reversibel
effekt
1–3 tim
en dag till några dagar
Paroxetin*
ca 24 tim
3 dagar eller längre***
Selegilin MAO-I (mot
Parkinsons sjukdom)
irreversibel effekt
-
2 veckor
Sertralin
20–40 tim (medel
26)
3–4 dagar
Venlafaxin (aktiv metabolit Odes-metylvenlafaxin)
ca 5 tim respektive
ca 11 tim
1 vecka
* Potent hämmare av CYP2D6. Kan hämma nedbrytningen av läkemedel som metaboliseras av CYP2D6.
Gäller särskilt paroxetin.
** Potent hämmare av CYP1A2. Kan hämma nedbrytningen av läkemedel som metaboliseras av CYP1A2.
*** Längre tid rekommenderas om det nya antidepressiva läkemedlet metaboliseras av CYP2D.
Utsättning
Det finns inga allmänna eller specifika rekommendationer för hur utsättning av TCA och SSRI ska göras.
Den bör göras successivt i minst två steg under en sammanlagd tid av minst 2–3 × t½ för vartdera steget.
Utsättningssymtomen efter behandling med TCA- eller SSRI-läkemedel uppträder i de flesta fall inom 2-4
dagar efter en abrupt utsättning, mycket sällan efter 1 vecka. Hos känsliga personer kan de uppträda även
efter en försiktig nedtrappning av dosen. I regel är utsättningssymtomen kortvariga och försvinner inom 1-2
(3) veckor. Läkemedlets halveringstid har betydelse för när utsättningssymtomen uppträder; ju kortare
desto tidigare. Fluoxetin, som har lång halveringstid, ger sällan utsättningssymtom. Paroxetin, som ger
mycket högre risk för utsättningssymtom, även efter 3-5 dagars uppehåll i pågående behandling, har en
betydligt kortare halveringstid, liksom venlafaxin. Men det finns skillnader mellan olika preparat, som inte
enbart kan förklaras med olika t½.
En uttalad interindividuell variation i elimineringen av ett visst läkemedel kan också medföra att
ovanstående tumregler inte alltid stämmer. Många läkemedel i TCA- och SSRI-grupperna metaboliseras av
polymorft nedärvda enzym, t ex cytokrom P450 2D6 (CYP2D6). Sex till 8 % i den västerländska
befolkningen saknar ett fullt funktionellt enzym vilket medför att deras eliminering av vissa TCA eller
SSRI-medel blir extremt långsam. Halveringstiden hos denna grupp kan vara 10 gånger längre än för resten
av befolkningen.
Utsättningssyndrom drabbar i regel nyfödda om modern behandlats med SSRI-antidepressiva fram till
förlossningen. De vanligaste symtomen kommer från CNS och mag-tarmkanalen [13].
Vid bipolär sjukdom finns en stor skillnad i risken för återfall i mani eller bipolär depression mellan
patienter som får en snabb respektive långsam utsättning av litiumbehandling. Risken är betydligt större om
läkemedlet sätts ut hastigt.
Symtombild
Systematiska studier av utsättningssymtom efter antidepressiv behandling saknas, men symtomen är bäst
beskrivna för läkemedel inom grupperna TCA och SSRI. Symtomen kan indelas i fyra slag (Tabell 2).
Tabell 2. Utsättningssymtom efter behandling med TCA- eller SSRI-läkemedel
Organsystem
Symtom
Allmänna
Huvudvärk, trötthet, svettningar, anorexi
Gastrointestinala
Illamående, kräkningar, diarré
Tabell 2. Utsättningssymtom efter behandling med TCA- eller SSRI-läkemedel
Organsystem
Symtom
Neurologiska
Yrsel, ostadighetskänsla, ataxi, parestesier, tremor
Psykiska
Irritabilitet, oro, agitation, dysfori, insomnia, mardrömmar
För SSRI- och TCA-gruppen är yrsel, illamående och huvudvärk de vanligaste symtomen. Sensoriska
rubbningar och balansstörningar är ovanliga för TCA, men förekommer efter behandling med SSRI och
kan därför betraktas som specifika för denna grupp. En rad andra allvarliga psykiska manifestationer och
hjärtrytmrubbningar har beskrivits hos enskilda patienter. Utsättningssymtom för MAO-hämmare, speciellt
tranylcypromin, är ofta av allvarligare karaktär än för TCA- och SSRI-preparaten.
I engelska studier har utsättningssymtom rapporterats vara betydligt vanligare för paroxetin (0,3 rapporter
per 1000 recept) än med sertralin och fluvoxamin (0,03) respektive fluoxetin (0,002) [14]. Enligt en
sammanställning av retrospektiva studier av TCA tycks klomipramin ge en ännu högre risk för
utsättningssymtom än paroxetin [15]. En tvär utsättning av paroxetin ger en större försämring av kognitiva
funktioner, sämre sömnkvalitet och mer uttalade depressionssymtom än när andra SSRI-preparat sätts ut
abrupt [16].
Behandlingstidens längd har också betydelse för risken för utsättningssymtom av antidepressiva läkemedel.
De uppträder sällan om behandlingen varat i mindre än 5 veckor. Utsättningssymtom av SSRI drabbar
framför allt patienter som haft behandling i minst ett par månaders tid. Vid en planerad utsättning är det
viktigt att patienten får adekvat information från läkaren om risken och om de symtom som kan uppträda.
Annars kan utsättningsbesvären leda till återinsättning av behandlingen, vilket naturligtvis ej är bra. En del
av symtomen är sannolikt relaterade till att serotoninreceptorerna utsätts för en potentierad exponering för
serotonin. Besvären brukar försvinna inom några veckor och innan den upphörande antidepressiva effekten
eventuellt resulterat i ett återinsjuknande.
Behandling
Utsättningssymtomen kan minimeras eller helt elimineras genom återinsättning av behandlingen helt eller
delvis. Om det kliniska målet är att sätta ut läkemedlet helt, är det naturligt att förlänga utsättningsfasen,
d.v.s. återinsätta en del av den ursprungliga dosen. Om behandlingen varat i 2 månader eller mer, bör
utsättningsperioden vara minst 4 veckor lång.
För den äldre gruppen av antidepressiva, TCA, med mer antikolinerga biverkningar, kan
utsättningssymtomen lindras i vissa fall genom behandling med antimuskarina läkemedel, t.ex. atropin och
benstropin. Fenomenet kan beskrivas som en kolinerg rebound-effekt efter långvarig blockad med TCA.
Bland SSRI-medel tycks detta vara vanligare för paroxetin än för de andra preparaten till följd av
paroxetins högre affinitet för muskarina receptorer.
Klinisk relevans
Utsättningssymtom av antidepressiva medel kan leda till förnyad sjukskrivning. Enligt en engelsk studie
uppgav 79% av intervjuade läkare att rapporterade utsättningsreaktioner på paroxetin kunde betraktas som
måttliga eller allvarliga. 58% hade återinsatt patienten på antidepressivum och 23% hade påbörjat en annan
farmakologisk behandling [14].
Även om utsättningssymtom i regel skiljer sig från symtomen på depression kan i vissa fall bilden av en
patient med oro, sömnstörningar och apati lätt misstolkas som ett återfall i depression. Skulle orsaken till
symtomen bero på dålig compliance vilket enligt aktuella studier gäller varannan patient, kan den felaktiga
slutsatsen dras att behandlingen är ineffektiv. Dessa patienter kan upprepade gånger rapportera
utsättningssymtom vilket lätt kan förväxlas med biverkningar av läkemedlet eller med tecken på
sjukdomsrecidiv beroende på dålig effekt.
7. Neuroleptika
Den neurofarmakologiska mekanismen för behandling med neuroleptika anses vara blockad av
dopaminreceptorer, framför allt typ 2. När blockaden upphör efter kronisk behandling förstärks de psykiska
symtomen av en ökad dopaminfrisättning. Samtidigt ökar antalet receptorer och deras känslighet.
Många neuroleptika, särskilt de klassiska antipsykotiska läkemedlen har också effekter på kolinerga
muskarinreceptorer, histamin-1-receptorer, α1-adrenerga receptorer och serotonin-2-receptorer. Vid snabb
utsättning av neuroleptika kan rebound-effekter uppstå även i dessa transmittorssystem. Symtomen blir mer
uttalade och allvarliga ju högre dos patienten fått och ju längre behandlingen varat.
Gastrointestinala rubbningar såsom illamående, diarré, magkramper och kräkningar är relativt vanliga och
uppträder i regel redan efter några dagar (Tabell 3). Psykiska utsättningssymtom är också vanligt
förekommande och består framför allt av sömnsvårigheter och rastlöshet. Dyskinetiska rörelser,
extrapyramidala neurologiska störningar, dystoni och bisarra rörelser i armar och händer kan förekomma.
Dessa symtom uppträder vanligen efter 1–2 veckor. Vissa symtom kan kvarstå i 2–4 månader, t.ex.
extrapyramidala symtom efter långvarig behandling med tioridazin. Dyskinetiska rörelser kan kvarstå i
åratal eller livslångt. Hos barn förekommer dessutom en variant av dyskinetiska rörelser, ”withdrawal
emergent syndrome” (WES) som försvinner efter dagar eller veckor.
Tabell 3. Utsättningssymtom efter behandling med neuroleptika
Uppträder efter 2–4 dagar och upphör
efter 1–2 veckor
Uppträder efter 1–2 veckor och upphör
efter 2–4 månader
Illamående
Dyskinetiska rörelser (kan kvarstå i åratal)
Kräkningar (kan kvarstå 3-4 veckor)
Extrapyramidala biverkningar
Yrsel
Choreoatetos
Huvudvärk
Takykardi
Tabell 3. Utsättningssymtom efter behandling med neuroleptika
Uppträder efter 2–4 dagar och upphör
efter 1–2 veckor
Uppträder efter 1–2 veckor och upphör
efter 2–4 månader
Sömnstörningar
Darrningar
Malignt neuroleptika-syndrom är inte bara en biverkan till neuroleptika utan kan också uppträda vid
avslutning av behandlingen.
Utsättningssymtomen kan mildras eller förhindras om man sätter ut behandlingen långsamt, förslagsvis i
jämna steg under loppet av 2–3 månader. Detta var särskilt viktigt för neuroleptika med uttalade
antikolinerga egenskaper, t.ex. klorpromazin och tioridazin.
Klozapin, som är ett läkemedel med svag dopamin-2-receptorblockad men med uttalade effekter på en rad
andra transmittorsystem (serotoninreceptorer, α-adrenerga receptorer, kolinerga receptorer) kan ibland
behöva utsättas abrupt p.g.a. biverkningar i blodbildande organ, t.ex. granulocytopeni eller agranulocytos. I
samband med sådan utsättning kan en svår psykosliknande bild uppträda, s.k. rebound-psykos. Katatoni har
också beskrivits. Dessa är ofta svårbehandlade och bör därför tas med i beräkningen när ett tvärt avslut av
behandlingen måste göras. I de flesta fall kan symtomen förhindras genom insättning av olanzapin [17].
8. Hypnotika
Rebound-fenomen efter utsättning av hypnotika är välkända för många substanser. Detta har visats för bl.a.
zopiklon, zolpidem, flunitrazepam och triazolam. Vissa mindre skillnader i rebound-frekvens förekommer
mellan preparaten. Skillnaden är dock betydligt större mellan patienter som svarat bra på behandlingen och
"non-responders". Den senare gruppen kan ha flera gånger högre frekvens av insomnia och minskat
välbefinnande dagtid [18] efter utsättning av behandlingen.
9. Medel mot hyperaciditet
Långvarig behandling med H2-receptorantagonister eller protonpumpshämmare (PPI) kan leda till så kallad
utsättningsdyspepsi. När den intraventrikulära pH-höjningen varar under lång tid vid behandling med t.ex.
PPI, ökar gastrininsöndringen. Den leder så småningom till ökad insöndring av saltsyra via
histaminfrisättning. En abrupt avslutning av behandlingen med PPI eller H2-receptorantagonister leder
enligt teorin till en rebound-sekretion av ett överskott av saltsyra. Detta kan i sin tur leda till dyspepsi och
är för H2-receptorantagonister mest uttalat redan på andra dagen efter utsättning [19]. Besvären varar ofta i
1-3 dagar och sammanfaller i tid med den ökade saltsyraproduktionen. Efter långvarig behandling med PPI
brukar besvären uppträda efter 1–4 veckor [20]. Det kan bero på att PPI binds irreversibelt till
protonpumpen och att det tar längre tid för pumpen att nybildas.
Utsättningen av H2-receptorantagonister och PPI bör därför ske gradvis. För den förra gruppen gäller att det
räcker med information till patienten om eventuella symtom på utsättning eftersom symtomen försvinner
inom ett par dagar. Det är mer problematiskt att motverka rebound-sekretion av saltsyra efter långvarig
PPI-behandling eftersom den kommer senare efter en plötslig utsättning och eftersom det för närvarande
saknas gastrinantagonister på marknaden. I sådana fall bör man minska dosen regelbundet var 3–4 dag eller
förlänga dosintervallet under sammanlagt några veckors tid.
Utsättning före anestesi
Ibland måste en läkemedelsbehandling trappas ner eller avbrytas före elektiv kirurgi. Under anestesi ges
ofta läkemedel med effekter på sympatiska och parasympatiska nervsystemet. Det ökar risken för
interaktioner och biverkningar när patienten behandlas med läkemedel som mekanistiskt intervenerar med
autonoma nervsystemet, t.ex. vissa läkemedel mot hypertoni, hjärtsvikt och hjärtarytmier, neuroleptika och
antidepressiva. Det är viktigt att undvika effekter på hjärt-kärlsystemet och luftvägarna där den fysiologiska
balansen mellan adrenerga och vagala systemet måste upprätthållas. Tidigare tillämpades vissa kliniska
rutiner för utsättning av adrenergt eller kolinergt verkande läkemedel men problemet har - med några få
undantag - inte studerats i vetenskapligt upplagda studier. Numera finns i Sverige ingen klinisk praxis att
sätta ut β-adrenoceptorblockerare eller kalciumantagonister eftersom den sövda patienten är minutiöst
övervakad och risken för komplikationer betraktas som större om de sätts ut preoperativt. Däremot
rekommenderas att ACE-hämmare och angiotensin II-receptorantagonister sätts ut på operationsdagen. För
patienter med trippelbehandling mot hypertoni rekommenderas utsättning av ACE-hämmare under
förutsättning att patienten är under behandling med β-blockad. Eventuella förändringar i t.ex. blodtryckseller kardiell reglering kompenseras med kortverkande läkemedel.
Reaktioner i luftvägarna förekommer endast i mycket sällsynta fall i samband med anestesi. Dessa
reaktioner kan vara medierade av blockad av β1-adrenoceptorer. Men risken är minimal och föranleder i
klinisk praxis inte utsättning av β-blockerare. Dessutom har sevofluran, ett av de mest använda
anestesimedlen, en relaxerande effekt på den glatta muskulaturen i luftvägarna.
Inför större kirurgiska ingrepp rekommenderas i allmänhet att antikoagulantia och läkemedel med
antihemostatisk effekt (ASA/NSAID, heparin, trombocythämmare, warfarin) sätts ut en eller flera dagar
före operationsdagen. Samma rekommendation gäller inför epidural och spinal anestesi p.g.a. risken för
blödningar i spinalkanalen. I de svenska riktlinjerna utgivna av Svensk förening för anestesiologi och
intensivvård (SFAI) [21, se även 22] framgår att risken är mycket förhöjd vid behandling med ofraktionerat
heparin, terapeutiska doser av lågmolekylärt heparin, trombolytika, trombocythämmare i kombination med
acetylsalicylsyra (ASA) samt warfarin. En lätt eller måttligt förhöjd risk föreligger vid behandling med
profylaxdoser med lågmolekylärt heparin, dextran, NSAID/ lågdos ASA, samt trombocythämmare.
Läkemedel som tillhör de ovannämnda kategorierna och dosgrupperna bör därför trappas ner eller sättas ut
före elektiv kirurgi eller akut kirurgi. Nedanstående rekommendationer i Tabell 4 har hämtats ur SFAI:s
riktlinjer [21] samt ref 22 och 23 och bygger bl a på läkemedlens halveringstider i plasma och för
läkemedel med trombocytpåverkan även på om verkningsmekanismen är irreversibel eller reversibel.
Tabell 4. Rekommendationer för preoperativ utsättning av läkemedel som påverkar hemostas
och koagulation
Läkemedel
t½ (h)
Tid för utsättning före operation
Lågmolekylärt heparin
-
>10 h
Tabell 4. Rekommendationer för preoperativ utsättning av läkemedel som påverkar hemostas
och koagulation
Läkemedel
t½ (h)
Tid för utsättning före operation
Lågdos ASA*
0,33–0,5
72 h (24 h om risk för kardiovaskulärt
återinsjuknande*)
Högdos ASA
2-12
7 dagar
- diklofenak
1–2
24 h (12 h)
- ibuprofen
2
24 h (12 h)
- indometacin
4½
24 h
- ketoprofen
2
12 h
- naproxen
10–17
5 dagar (48 h)
- piroxikam
10–70
14 dagar
- tenoxikam
72
14 dagar
- celecoxib
-
utsättes ej
klopidogrel
8
5 dagar
tiklopidin
-
10 dagar (5 dagar**)
dipyridamol
10
behöver ej utsättas preoperativt
warfarin
varierande
3-4 dagar (INR <1,5 eftersträvas***)
trombolytika
-
i allmänhet 24 h
NSAID
*) Lågdos ASA för primär prevention hos patienter med stabil angina pectoris kan sättas ut 72 h före
operation. För patienter med stor/extrem risk för hjärtinfarkt eller stroke bör behandlingen avbrytas 24 h
före operation [22].
**) enl Scandinavian Society of Anaesthesiology and Intensive Care Medicine
***) behandling med LMWH inleds när INR sjunker under 2,0
Multibehandling med läkemedel av äldre
Den äldre patienten har ofta flera sjukdomar vilket innebär att han/hon behandlas med genomsnittligt flera
läkemedel än yngre patienter. Vissa läkemedel är oundvikliga och kan inte sättas ut vid försök att reducera
antalet läkemedel hos äldre.
Behandling av äldre människor med ett stort antal läkemedel (7–15 eller fler) är vanligt förekommande.
Summan av alla biverkningar och interaktionsrisker bör inte väga mer i den negativa vågskålen än de
förväntade positiva effekterna. I dessa situationer är det många gånger angeläget att ompröva behandlingen
med vissa läkemedel. Många läkemedel, t.ex. bensodiazepiner och neuroleptika ger fler och mer uttalade
biverkningar i högre åldrar p.g.a. den åldrande hjärnans ökande känslighet.
I första hand bör man ifrågasätta samtidig behandling med flera läkemedel inom samma grupp eller på
samma indikation. Patienter har ofta flera slags läkemedel på samma indikation, t.ex. diuretika, βadrenoceptorblockerare, kalciumantagonister och ACE-hämmare mot hypertoni. Det är också vanligt att
äldre patienter behandlas parallellt med flera medel mot psykiska problem, t.ex. bensodiazepiner och
neuroleptika mot oro, ängslan, ångest eller sömnstörningar. Ibland hämmar dessa läkemedel varandras
metabolism. Om ett sådant läkemedel sätts ut bör man tänka på att dosbehovet av kvarvarande läkemedel
kan ändras.
Utsättningsförsök är tidskrävande eftersom det bör göras för endast ett läkemedel i taget. Först när effekten
av utsättningen (förvärrade sjukdomssymtom eller ingen effekt alls) kan avläsas bör man gå vidare och
pröva utsättning/nedtrappning av nästa läkemedel. Läkemedlets halveringstid och farmakologiska
egenskaper avgör vilken tid det tar innan resultatet av utsättningen kan bedömas. Hos äldre patienter bör
man tänka på att det kan ta längre tid än hos yngre patienter. Nedsatt njurfunktion hos äldre ger en längre t½
av läkemedel som utsöndras via njurarna.
Vad man bör tänka på vid läkemedelsgenomgång
1. Finns flera läkemedel för samma indikation? Kan antalet reduceras?
2. Finns flera läkemedel inom samma läkemedelsgrupp? Kan antalet reduceras?
3. Finns läkemedel som interagerar med varandra?
4. Finns läkemedel som bör dosjusteras pga reducerad njurfunktion?
Det är viktigt att det finns tid för regelbunden omprövning av behandlingen, dosinställning och praktisk
information, särskilt när det gäller äldre patienter med flera sjukdomar och många läkemedel.
Litteratur
1. Baldessarini R.J., Tondo L., Viguera A.C.: Discontinuing lithium maintenance treatment in bipolar
disorders: risks and implications. Bipolar Disord. 1999 Sep;1(1):17-24.
2. Rangno et al, Prevention of propanolol withdrawal mechanism by prolonged small dose propanolol
schedule. Am J Cardiol 1982;49:828-33.
3. Dollery C. Therapeutic Drugs. Eds: Boobis A, Raawlins M, Thomas S, Wilkins M. Churchill
Livingstone, Edinburgh, 1999, 2nd ed.
4. Vial JH, McLeod LJ, Roberts MS.Rebound elevation in urinary thromboxane B2 and 6-keto-PGF1 alpha
excretion after aspirin withdrawal. Adv Prostaglandin Thromboxane Leukot Res. 1991;21A:157-60.
5. Mousa SA, Forsythe MS, Bozarth JM, Reilly TM Effect of single oral dose of aspirin on human platelet
functions and plasma plasminogen activator inhibitor-1. Cardiology, 1993;83(5-6):367-73.
6. Sung JJ, Lau JY, Ching JY, Wu JC, Lee YT, Chiu PW, Leung VK, Wong VW, Chan FK Continuation of
low-dose aspirin therapy in peptic ulcer bleeding: a randomized trial. Ann Intern Med. 2010 Jan
5;152(1):1-9.
7. Bijsterveld NR, Moons AH, Meijers JC, Tijssen JG, Büller HR, Levi M, Peters RJ Rebound thrombin
generation after heparin therapy in unstable angina. A randomized comparison between unfractionated
and low-molecular-weight heparin. J Am Coll Cardiol. 2002 Mar 6;39(5):811-7.
8. Bijsterveld NR, Peters RJ, Murphy SA, Bernink PJ, Tijssen JG, Cohen M Recurrent cardiac ischemic
events early after discontinuation of short-term heparin treatment in acute coronary syndromes: results
from the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 11B and Efficacy and Safety of Subcutaneous
Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events (ESSENCE) studies. J Am Coll Cardiol. 2003 Dec
17;42(12):2083-9.
9. Lordkipanidzé M, Diodati JG, Pharand C Possibility of a rebound phenomenon following antiplatelet
therapy withdrawal: a look at the clinical and pharmacological evidence. Pharmacol Ther. 2009
Aug;123(2):178-86.
10. Chen H., Ren J.Y., Xing Y., Zhang W.L., Liu X., Wu P., Wang R.J. and Luo Y. Short-term withdrawal
of simvastatin induces endothelial dysfunction in patients with coronary artery disease: a doseresponse effect dependent on endothelial nitric oxide synthase. Int J Cardiol 2009;131(3):313-320.
11. Fonarow GC, Wright RS, Spencer FA, Fredrick PD, Dong W, Every N, French WJ; for the National
Registry of Myocardial Infarction 4 Investigators. Effect of statin use within the first 24 hours of
admission for acute myocardial infarction on early morbidity and mortality. Am J Cardiol. 2005 Sep
1;96(5):611-6
12. Blanco M, Nombela F, Castellanos M, Rodriguez-Yáñez M, García-Gil M, Leira R, Lizasoain I, Serena
J, Vivancos J, Moro MA, Dávalos A, Castillo J. Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a
controlled randomized study. Neurology. 2007 Aug 28;69(9):904-10.
13. Galbally M., Lewis A.J., Lum J., Buist A. Serotonin discontinuation syndrome following in utero
exposure to antidepressant medication: prospective controlled study Aust N Z J Psychiatry. 2009
Sep;43(9):846-54.
14. Price J.S., Waller P.C., Wood S.M., MacKay A.V.: A comparison of the post-marketing safety of four
selective serotonin re-uptake inhibitors including the investigation of symptoms occurring on
withdrawal. Br J Clin Pharmacol. 1996 Dec;42(6):757-63.
15. Haddad P.M.: Antidepressant discontinuation syndromes. Drug Safety 2001;24:183-197.
16. Hindmarch I., Kimber S., Cockle S.M. Abrupt and brief discontinuation of antidepressant treatment:
effects on cognitive function and psychomotor performance. Int Clin Psychopharmacol
2000;15(6):305-18.
17. Tollefson G.D., Dellva M.A., Mattler C.A., Kane J.M., Wirshing D.A., Kinon B.J. Controlled, doubleblind investigation of the clozapine discontinuation symptoms with conversion to either olanzapine or
placebo. The Collaborative Crossover Study Group. J Clin Psychopharmacol 1999;19(5):435-43.
18. Hajak G., Clarenbach P., Fischer W., Rodenbeck A., Bandelow B., Brooks A., Ruther E. Rebound
insomnia after hypnotic withdrawal in insomniac outpatients. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci
1998;248(3):148-56.
19. Nwokolo C.U., Smith J.T., Sawyerr A.M., Pounder R.E.: Rebound intragastric hyperacidity after abrupt
withdrawal of histamine H2 receptor blockade. Gut 1991 Dec;32(12):1455-60.
20. Reimer C., Sondergaard B., Hilsted L., Bytzer P. Proton-pump inhibitor therapy induces acid-related
symptoms in healthy volunteers after withdrawal of therapy. Gastroenterology 2009;137(1):80-87, 87
e1
21. Lagerkranser M., Bäcklund U., Dahlgren G., Gillberg L., Ljungström K.G., Nellgård P., Westerlind A.,
Johnsson H.: Antikoagulantia – behandling och ryggbedövning. Svenska riktlinjer, 2003. Reviderad.
22. Lagerkranser M., Johnsson H., Ljungström K.G. Läkartidningen 105; 2188-2189, 2008.
23. Breivik H., Bang U., Jalonen J., Vigfússon G., Alahuhta S., Lagerkranser M.: Nordic guidelines for
neuraxial blocks in disturbed haemostasis from the Scandinavian Society of Anaesthesiology and
Intensive Care Medicine. Acta Anaesthesiol Scand. 2010; 54(1):16-41.
Publiceringsdatum: 2013-11-26
