PRODUKTRESUMÉ
LÄKEMEDLETS NAMN
1.
Methotrexate Cipla 2,5 mg tabletter
Methotrexate Cipla 10 mg tabletter
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
2.
Methotrexate Cipla 2,5 mg tablett
Varje tablett innehåller 2,5 mg metotrexat
Hjälpämnen med känd effekt
Varje tablett innehåller 12,50 mg laktos (som laktosmonhydrat).
Methotrexate Cipla 10 mg tablett
Varje tablett innehåller 10 mg metotrexat
Hjälpämnen med känd effekt
Varje tablett innehåller 50 mg laktos (som laktosmonhydrat).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
LÄKEMEDELSFORM
3.
Tablett.
Methotrexate Cipla 2,5 mg tablett
Gul, rund, bikonvex icke dragerad tablett med dimensionerna 4,5 mm ± 0,2 mm och släta på båda
sidorna.
Methotrexate Cipla 10 mg tablett
Gulfärgad, kapselformad, bikonvex icke dragerad tablett, längd 10 mm ± 0,2 mm; bredd 5,0 mm ± 0,2
mm med en central brytskåra på ena sidan och slät på den andra sidan. Brytskåran är inte till för att
dela tabletten i lika stora doser utan enbart för att underlätta nedsväljning.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
4.2
Aktiv reumatoid artrit hos vuxna patienter.
Svår terapiresistent handikappande psoriasis som inte svarar adekvat på andra
terapiformer såsom ljusterapi, PUVA, och retinoider, samt svår psoriasisartrit hos vuxna
patienter.
Dosering och administreringssätt
1
Viktig varning med avseende på dosering av metotrexat:
Metotrexat får endast användas en gång per vecka vid behandling av reumatiska sjukdomar
eller hudsjukdomar.
Felaktig dosering av metotrexat kan leda till allvarliga biverkningar, inklusive fall med dödlig
utgång. Läs detta avsnitt i produktresumén mycket noggrant.
Metotrexat ska endast förskrivas av läkare som har erfarenhet med de olika egenskaperna hos
läkemedlet och dess verkningsmekanism. Metotrexat Cipla ska tas en gång per vecka.
Det måste tydligt förklaras för patienten att Metotrexat Cipla endast ska tas en gång per vecka.
Förskrivaren rekommenderas att specificera på receptet vilken veckodag som läkemedlet ska intas.
Reumatoid artrit
Vanlig dos är 7,5 - 15 mg en gång per vecka. Den planerade veckodosen kan ges uppdelat på tre doser
under 36 timmar. Schemat kan justeras gradvis för att uppnå ett optimalt svar men en total veckodos
på 20 mg ska inte överskridas. Dosen ska sedan sänkas till lägsta möjliga effektiva dos vilket i de
flesta fall uppnås inom 6 veckor.
Psoriasis
Det rekommenderas att patienten ges en testdos på 2,5 - 5,0 mg före behandlingen påbörjas för att
utesluta oväntade toxiska effekter. Om lämpliga laboratorietester är normala efter en vecka kan
behandlingen påbörjas. Vanlig dos är 7,5 - 15 mg en gång per vecka. Den planerade veckodosen kan
ges uppdelad på tre doser under 24 timmar. Om nödvändigt kan den totala veckodosen ökas upp till
25 mg. Dosen ska därefter sänkas till den lägsta effektiva dosen i enlighet med terapeutiskt svar, vilket
i de flesta fall uppnås inom 4 till 8 veckor.
Patienten ska informeras om riskerna som finns och läkaren ska vara särskilt uppmärksam på
förekomst av levertoxicitet genom att utföra leverfunktionstester före behandlingen med metotrexat
påbörjas, och upprepa dessa med 2 till 4 månaders intervall under behandlingen. Målet med
behandlingen ska vara att sänka dosen till lägsta möjliga med den längsta möjliga viloperioden.
Användningen av metotrexat kan tillåta tillbakagång till konventionell topikal behandling vilken ska
främjas.
Äldre
Metotrexat ska användas med stor försiktighet hos äldre patienter och en dosreduktion ska övervägas
beroende på nedsatt lever- och njurfunktion såväl som låga folatreserver vilket inträffar med ökande
ålder.
Nedsatt njurfunktion
Metotrexat ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion. Dosen anpassas enligt
följande:
Kreatininclearance (ml/min)
>50
20-50
<20
Dos
100 %
50 %
metotrexat ska inte användas
Nedsatt leverfunktion
2
Metotrexat ska ges med stor försiktighet, om överhuvudtaget, till patienter med betydande pågående
eller tidigare leversjukdom, speciellt om den är alkoholbetingad.
4.3
Kontraindikationer
4.4
Överkänslighet mot metotrexat eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
Signifikant försämrad leverfunktion
Alkoholism
Signifikant försämrad njurfunktion
Befintlig bloddyskrasi, såsom benmärgsdepression, leukopeni, trombocytopeni eller
signifikant anemi
Svåra akuta eller kroniska infektioner och immunbristsyndrom
Graviditet och amning (se även avsnitt 4.6)
Under metotrexatbehandling får inte samtidig vaccination med levande vaccin utföras.
Varningar och försiktighet
Patienten ska informeras om att i behandlingen av psoriasis och reumatoid artrit ska administreringen
ske en gång per vecka. Det bör betonas för patienten att det är viktigt att dosen endast tas en gång per
vecka och att felaktig daglig administrering kan leda till svåra toxiska reaktioner. Förskrivaren kan
lämpligen specificera på receptet vilken veckodag som läkemedlet ska intas.
Varningar
Metotrexat ska bara användas av läkare med erfarenhet av antimetabolisk kemoterapi.
Samtidig administrering med hepatotoxiska och hemotoxiska DMARDs (Disease Modifying Anti
Rheumatic Drugs, t ex leflunomid) rekommenderas inte.
Beroende på möjligheten för livshotande eller svåra toxiska reaktioner, ska patienten informeras om
riskerna och hållas under konstant övervakning av läkaren.
Akut eller kronisk interstitiell pneumonit, vilket ofta förknippas med blodeosinofili, kan uppstå och
dödsfall har rapporterats. Typiska symtom inkluderar dyspné, hosta (särskilt torr ickeproduktiv hosta)
och feber, symtom som patienter ska kontrolleras för vid varje uppföljningsbesök. Patienterna ska
informeras om riskerna för pneumoni och rådas att kontakta deras läkare omedelbart om de skulle
utveckla bestående hosta eller dyspné. Metotrexat ska sättas ut från patienter med pulmonära symtom
och en genomgående undersökning ska göras för att utesluta infektion. Om metotrexatinducerad
lungsjukdom misstänks ska behandling med kortikosteroider sättas in och behandling med metotrexat
ska inte återinsättas.
Dödsfall associerat med användning av metotrexat i behandling av psoriasis har rapporterats.
I behandlingen av psoriasis ska metotrexat begränsas till svår envis psoriasis som inte kan behandlas
adekvat med andra terapiformer, men bara där diagnosen har fastställts utifrån biopsi och/eller efter
dermatologisk konsultation.
Fullständig blodbildskontroll ska utföras före, under och efter behandlingen. Om en kliniskt
signifikant sänkning av antalet vita blodkroppar eller blodplättar uppstår ska metotrexat sättas ut
omedelbart. Patienterna ska rådas att rapportera alla symtom eller tecken på infektion.
Metotrexat kan vara levertoxiskt, särskilt vid höga doser eller vid långtidsbehandling. Leveratrofi,
nekros, cirros, fettförändringar, och periportal fibros har rapporterats. Eftersom förändringarna kan
uppstå utan några tidigare tecken på gastrointestinal eller hematologisk toxicitet, är det nödvändigt att
leverfunktionen bestäms före behandlingen påbörjas och att den följs upp regelbundet genom hela
behandlingen.
3
Leverfunktionstest
Särskild uppmärksamhet ska ges till om levertoxicitet uppträder. Behandlingen bör inte inledas eller
bör avslutas om onormalt leverfunktionstest eller onormal leverbiopsi, föreligger eller uppkommer
under behandlingen. Om onormala fynd återgår till normalnivåer inom 2 veckor, kan behandling
rekommenderas då läkaren finner det lämpligt.
Kontroll av leverenzymer i serum
Tillfällig ökning i transaminasvärden upp till två eller tre gånger det övre normalvärdet har
rapporterats hos patienter med en frekvens på 13-20 %. I de fall där kronisk ökning av leverenzymer
ses, bör en sänkning av dosen eller avslutande av behandling övervägas.
På grund av dess potentiellt levertoxiska effekt, bör inte andra hepatotoxiska läkemedel tas under
behandling med metotrexat, förutom då det är klart nödvändigt och konsumtion av alkohol bör
undvikas eller minskas betydligt (se avsnitt 4.5). Noggrannare bevakning av leverenzymer bör
tillämpas för patienter som även tar andra hepatotoxiska läkemedel samtidigt (t.ex. leflunomid).
Detsamma bör beaktas vid samtidig administrering med hemotoxiska läkemedel (t.ex. leflunomid).
Det finns inga data som stödjer användning av leverbiopsi för uppföljning av levertoxicitet vid
reumatologiska tillstånd. Vid långtidsbehandling av allvarlig psoriasis med metotrexat, bör
leverbiopsier utföras med avseende på levertoxisk risk.
Det är bevisligen användbart att skilja mellan patienter med normal och förhöjd risk för levertoxicitet.
a)
Patienter utan riskfaktorer
Enligt klinisk praxis, är inte leverbiopsier nödvändiga förrän vid en kumulativ dos på 1,0 - 1,5 g.
b)
Patienter med riskfaktorer
Primära riskfaktorer inkluderar
- konstaterat alkoholmissbruk
- kvarstående höjning av leverenzymer
- konstaterad leversjukdom inklusive kronisk hepatit B eller C
- konstaterad ärftlig leversjukdom
och de sekundära (med möjligtvis mindre relevans):
- diabetes mellitus
- fetma
- tidigare exponering för levertoxiska mediciner eller kemikalier
Leverbiopsier rekommenderas för dessa patienter under eller strax efter påbörjad behandling med
metotrexat. Eftersom en liten andel av patienterna avbryter behandlingen efter 2-4 månader av olika
anledningar kan den första biopsin senareläggas till en tidpunkt efter denna initiala fas. Den ska
utföras när långtidsbehandling påbörjas.
Upprepad leverbiopsi rekommenderas när en kumulativ dos på 1,0 - 1,5 g uppnåtts.
Inga leverbiopsier är nödvändiga i följande fall:
- äldre patienter
- patienter med akut sjukdom
- patienter med kontraindikation för leverbiopsier (t.ex. instabilt hjärta, förändrade
blodkoagulationsparametrar)
- patienter med låg överlevnadschans
Mer frekvent uppföljning kan vara nödvändig
4
-
under den initiala fasen av behandlingen
när dosen ökas
under perioder med högre risk för förhöjda blodnivåer av metotrexat (t.ex. dehydrering, nedsatt
njurfunktion, tillägg eller ökad dos av mediciner som ges samtidigt, såsom icke-steroida antiinflammatoriska preparat).
Metotrexat har visat sig vara teratogent; det har orsakat fosterdöd och/eller medfödda missbildningar.
Därför är det inte rekommenderat för fertila kvinnor om det inte finns medicinska skäl för att nyttan
kan förväntas överväga riskerna. Gravida patienter med psoriasis får inte ta metotrexat (se avsnitt 4.6).
Njurfunktionen ska noga övervakas före, under och efter behandlingen. Försiktighet ska iakttas om
signifikant njurfunktionsnedsättning uppstår. Hos patienter med njurfunktionsnedsättning ska dosen
metotrexat reduceras. Höga doser kan orsaka utfällning av metotrexat och dess metaboliter i renala
tubuli. Ett högt vätskegenomflöde och alkalisering av urinen till pH 6,5-7,0 genom oral administrering
av natriumbikarbonat (5 x 625 mg tabletter var tredje timme) eller acetazolamid (500 mg oralt fyra
gånger dagligen) rekommenderas som förebyggande åtgärd. Metotrexat utsöndras i huvudsak genom
njurarna. Dess användning vid njurfunktionsnedsättning kan resultera i ackumulering av toxiska
mängder eller ytterligare njurskada.
Diarré och ulcerös stomatit är frekventa toxiska effekter och kräver uppehåll i behandlingen så att inte
blödning i magtarmkanalen och dödsfall på grund av intestinal perforering uppstår.
Metotrexat påverkar gametogenesen under administreringsperioden och kan resultera i minskad
fertilitet vilket tros vara reversibelt vid avslutande av behandling.
Metotrexat har viss immunosuppressiv aktivitet och det immunologiska svaret vid samtidig
vaccinering kan vara sänkt. Vaccination med levande vacciner ska undvikas under behandlingen.
Metotrexats immunosuppressiva effekt ska tas i beaktande när patientens immunförsvar är viktigt eller
nödvändigt. Särskild uppmärksamhet ska tas i fall av inaktiv kronisk infektion (t ex herpes zoster,
tuberkulos, hepatit B eller C) på grund av deras potentiella aktivering.
En lungröntgen rekommenderas före behandlingen med metotrexat inleds.
Pleurala effusioner och ascites ska dräneras före behandlingen med metotrexat inleds.
Allvarliga biverkningar inklusive dödsfall har rapporterats vid samtidig behandling med metotrexat
(vanligtvis vid höga doser) tillsammans med antiinflammatoriska läkemedel (NSAID).
Vid behandling av reumatoid artrit kan behandling med acetylsalicylsyra och icke-steroida
antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) såväl som steroider i lågdos fortsätta. Det ska dock tas i
beaktande att samtidig administrering av NSAID och metotrexat kan innebära en ökad risk för
toxicitet. Steroiddosen kan sänkas gradvis hos patienter som erhåller terapeutiskt svar med
metotrexatbehandlingen.
Interaktion mellan metotrexat och andra antireumatiska läkemedel, såsom guld, penicillamin,
hydroxykloroquine, sulfasalazin och andra cytotoxiska medel har inte studerats övergripande och
samtidig administrering kan ge en ökad frekvens av biverkningar. Vila och fysioterapi kan fortgå som
tidigare.
Samtidig behandling av folatantagonister såsom trimetoprim/sulfametaxazol har rapporterats orsaka
en akut megaloblastisk pancytopeni i sällsynta fall.
Om akut metotrexattoxicitet uppstår kan patienten behöva folsyra.
Varningar
5
Före behandling med metotrexat inleds eller återupptas efter en viloperiod ska en bedömning av
njurfunktion, leverfunktion och benmärgsfunktion göras med hjälp av anamnes, fysisk undersökning
och laboratorietester.
Systemisk toxicitet av metotrexat kan också vara förhöjt hos patienter med njurfunktionsnedsättning,
ascites eller andra utgjutningar på grund av förlängd halveringstid i serum.
Malignt lymfom kan uppstå hos patienter som får metotrexat i låg dos, behandlingen måste i dessa fall
avbrytas. Om lymfomen inte visar sig gå tillbaka spontant krävs det att cytotoxisk behandling inleds.
Metotrexat har rapporterats orsaka nedsatt fertilitet, oligospermi, menstruationsrubbningar och
amenorré hos människa under kort tid efter utsatt behandling. Därutöver kan metotrexat orsaka
embryotoxicitet, missfall och fosterskador hos människa. De möjliga riskerna för effekter på
reproduktionen ska därför diskuteras med patienter i fertil ålder (se avsnitt 4.6).
Patienter som genomgår behandling ska hållas under övervakning så att tecken och symtom på
möjliga toxiska effekter och biverkningar detekteras och utvärderas med minsta möjliga fördröjning.
Förbehandling och regelbundna hematologiska studier är nödvändiga för säker användning av
metotrexat i kemoterapi på grund av dess vanliga effekt på hematopoetisk suppression. Detta kan
uppstå utan förvarning när en patient står på en säker dosering och alla förändringar i blodbilden ska
indikera omedelbart avbrytande av behandling.
I allmänhet rekommenderas följande laboratorietester som en viktig del i utvärdering och lämplig
övervakning av patienter som får metotrexat; komplett hemogram; hematokrit; urinanalys;
njurfunktionstester; leverfunktionstester och lungröntgen.
Anledningen är att definiera existerande organdysfunktion eller systemnedsättning. Testerna ska
genomföras före behandling, under behandlingen med lämpliga intervall samt efter avslutad
behandling.
Metotrexat binds delvis till serumalbumin efter absorption och toxiciteten kan öka på grund av att av
vissa läkemedel såsom salicylater, sulfonamider, fenytoin och vissa antibakteriella läkemedel såsom
tetracyklin, kloramfenikol och paraaminobensoesyra kan tränga undan metotrexat från serumalbumin.
Dessa läkemedel, särskilt salicylater och sulfonamider, oavsett om de är antibakteriella, hypoglymiska
eller diuretiska, ska inte ges samtidigt som metotrexat förrän signifikansen av dessa fynd har
fastställts.
Vitaminpreparat som innehåller folsyra och dess derivat kan förändra responsen för metotrexat.
Metotrexat ska användas med stor försiktighet vid närvaro av infektion, peptiska sår, ulcerös kolit,
kraftlöshet samt hos mycket unga och gamla personer. Om outgrundlig leukopeni uppstår under
behandling kan en bakterieinfektion uppstå eller utgöra fara. Utsättning av läkemedlet samt insättande
av lämplig antibiotikabehandling är ofta indikerat. Vid svår benmärgsdepression kan blod- eller
blodplättstransfusion vara nödvändigt.
Tabletten innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte
använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Efter absorptionen binder metotrexat delvis till serumalbumin. Vissa läkemedel (t ex salicylater,
sulfonamider och fenytoin) minskar bindningen. Vid dessa fall kan metotrexats toxicitet öka när de
administreras samtidigt. Eftersom probenecid och svaga organiska syror såsom loopdiuretika och
pyrazoler minskar tubulär sekretion, ska stor försiktighet iakttas när dessa läkemedel administreras
samtidigt med metotrexat.
6
Penicilliner kan minska metotrexats renala clearance och hematologisk samt gastrointestinal toxicitet
har observerats vid kombination med metotrexat i hög- och lågdos.
Perorala antibiotika, såsom tetracyklin, kloramfenikol och icke absorberbara bredspektrumantibiotika,
kan minska intestinal absorption av metotrexat eller interferera med den enterohepatiska cirkulationen
genom att hämma tarmfloran och därmed den bakteriella metabolismen av metotrexat.
Samtidig administrering av andra, potentiella nefro- och hepatotoxiska medel (t ex sulfasalazin,
leflunomid och alkohol) med metotrexat ska undvikas. Särskild försiktighet ska iakttas vid observation
av patienter som får behandling med metotrexat i kombination med azatioprin eller retinoider.
Metotrexat i kombination med leflunomid kan öka risken för pancytopeni.
Ökad nefrotoxicitet har setts har setts när metotrexat i hög dos har administrerats i kombination med
en potentiell nefrotoxisk kemoterapeutiskt medel (t.ex. cisplatin).
NSAID ska inte administreras före eller samtidigt med metotrexat i hög dos. Samtidig användning av
vissa NSAIDs och metotrexat i hög dos har rapporterats öka och förlänga koncentrationerna av
metotrexat i serum samt öka den gastrointestinala och hematologiska toxiciteten. När lägre doser av
metotrexat används har dessa läkemedel visats minska den tubulära sekretionen av metotrexat och
möjligen öka dess toxicitet hos djur. I tillägg till metotrexat har patienter med reumatoid artrit dock i
allmänhet behandlats med NSAIDs utan några problem. Det ska dock noteras att dosen metotrexat
som används vid behandlingen av reumatoid artrit (7,5-15 mg/vecka) är något lägre än de som
används vid psoriasis och högre doser kan resultera i oväntad toxicitet.
Vitaminpreparat innehållande folsyra eller dess derivat kan förändra responsen för metotrexat.
Trimetoprim/sulfametoxazol har i sällsynta fall rapporterats öka benmärgsdepression hos
patienter som behandlas med metotrexat, troligtvis genom en ökad antifolateffekt.
Benmärgsdepression och minskade folatkoncentrationer har rapporterats när trimateren och
metotrexat administrerades samtidigt.
Det finns bevis för att samtidig administrering av metotrexat och omeprazol förlänger eliminationen
av metotrexat via njurarna. Samtidig administrering av protonpumpshämmare, såsom omeprazol eller
pantoprazol, kan orsaka interaktioner.
Metotrexat kan minska clearance av teofyllin; teofyllinnivåerna ska följas vid samtidig behandling
med metotrexat.
Metotrexat ökar plasmahalterna av merkaptopurin. Kombination av metotrexat och merkaptopurin kan
därför kräva dosanpassning.
Vaccination med levande vaccin hos patienter som får kemoterapeutiska medel kan resultera i svåra
och fatala infektioner. Samtidig användning med ett levande vaccin rekommenderas inte.
Risk för förvärrade kramper som ett resultat av minskad tarmabsorption av fenytoin på grund av
cytotoxiska läkemedel eller ökad risk för toxicitet eller minskad effekt av det cytotoxiska läkemedlet
beroende på ökad hepatisk metabolism av fenytoin.
Ciklosporin kan potentiera metotrexats effekt och toxicitet. Det finns en risk för ökad
immunosuppression med risk för lymfproliferation när kombinationen används.
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
7
Graviditet
Användning av metotrexat är kontraindicerad under hela graviditeten (se avsnitt 4.3) eftersom det
finns bevis på teratogen risk hos människa (kraniofaciala, kardiovaskulära och
extremitetsmissbildningar) samt hos flera djurarter (se avsnitt 5.3).
Hos fertila kvinnor skall graviditet uteslutas med säkerhet genom lämpliga åtgärder, t ex
graviditetstest, före behandling inleds.
Kvinnor får inte bli gravida under och minst 6 månader efter behandlingen med metotrexat och de
måste därför praktisera en effektiv form av antikonception.
Om graviditet trots det uppstår under denna period skall medicinska råd ges avseende riskerna för
skadliga effekter på barnet förknippat med behandlingen.
Eftersom metotrexat kan vara genotoxiskt ska kvinnor som önskar bli gravida rådas att konsultera en
genetisk avdelning, om möjligt redan innan behandlingen.
Amning
Eftersom metotrexat passerar över i bröstmjölk och kan orsaka toxicitet hos ammade barn, är
behandling kontraindicerat under amningsperioden (se avsnitt 4.3). Amning ska därför avbrytas före
behandlingen.
Fertilitet
Manlig fertilitet
Metotrexat kan vara genotoxiskt. Män som behandlas med metotrexat rekommenderas därför att inte
avla barn under behandling och upp till 6 månader efter. Eftersom behandling med metotrexat kan
leda till svåra och möjligen irreversibla sjukdomar i spermatogenesen, ska män söka råd om
möjligheten att bevara sperma innan behandlingen startas.
Både män och kvinnor som får metotrexat ska informeras om den potentiella risken för biverkningar
på reproduktionen. Fertila kvinnor ska informeras om de potentiella riskerna för fostret om de skulle
bli gravida under behandling med metotrexat.
Defekt oogenes eller spermagenes, kortvarig oligospermi, menstruationsrubbningar, och infertilitet
har rapporterats hos patienter som får metotrexat.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Symtom från centrala nervsystemet, såsom trötthet och yrsel, kan uppstå under behandling med
metotrexat vilket kan ha mindre eller måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon eller använda
maskiner.
4.8
Biverkningar
I allmänhet är frekvens och allvarlighetsgrad på biverkningarna beroende på dosstorleken,
doseringsfrekvens och administreringssätt samt exponeringsduration.
Om biverkningar uppstår ska dosen reduceras eller behandlingen avbrytas och nödvändiga
terapeutiska åtgärder vidtagas såsom administrering av kalciumfolinat (se avsnitt 4.2 och 4.4)
Den mest vanliga biverkan för metotrexat är benmärgsdepression och skador på slemhinnor vilket
visar sig som ulcerativ stomatit, leukopeni, illamående och andra gastrointestinala sjukdomar. Dessa
biverkningar är i allmänhet reversibla ungefär två veckor efter att enkeldosen metotrexat har
reducerats eller doseringsintervallet ökats och/eller kalciumfolinat har använts. Andra frekvent
8
förekommande biverkningar inkluderar t ex sjukdomskänsla, onormal trötthet, frossa och feber, yrsel
samt sänkt immunitet för infektioner.
Metotrexat orsakar biverkningar främst vid höga och frekventa doseringar, t ex vid behandling av
cancersjukdomar. Rapporterade biverkningar för metotrexat ges nedan efter organsystem.
Frekvenser för biverkningarna klassificeras enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (1/100,
<1/10); mindre vanliga (1/1 000, <1/100); sällsynta (1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta
(<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Infektioner och infestationer
Vanliga: Infektioner.
Mindre vanliga: Opportunistiska infektioner.
Sällsynta: Herpes zoster, sepsis.
Ingen känd frekvens: Dödlig sepsis.
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)
Mindre vanliga: lymfom1
Blodet och lymfsystemet
Vanliga: leukopeni
Mindre vanliga: benmärgsdepression, trombocytopeni, anemi
Mycket sällsynta: hypogammaglobulinaemia
Ingen känd frekvens: Pancytopeni, Eosinofili
Immunsystemet
Mindre vanliga: Anafylaktiska reaktioner
Endokrina systemet
Sällsynta: Diabetes mellitus
Psykiska störningar
Sällsynta: Depression, förvirring
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga: huvudvärk, yrsel, trötthet, parestesier i extremiteterna.
Sällsynta: hemipares
Mycket sällsynta: irritation, dysartri, afasi, letargi
Ögon:
Mycket sällsynta: konjunktivitet, dimsyn
Hjärtat
Mycket sällsynta: perikardit, perikardiell utgjutning
Blodkärl
Mindre vanliga: näsblod
Sällsynta: hypotension, tromboembolism
Mycket sällsynta: vaskulit
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga: pneumonit, interstitiell pneumonit (kan vara fatal), interstitiell fibros
Sällsynta: dyspné, faryngit2
Mycket sällsynta: pneumocystis-carinii pneumoni, kronisk obstruktiv lungsjukdom, pleurit, torrhosta
Ingen känd frekvens: Alveolit
9
Magtarmkanalen3
Vanliga: stomatit, anorexi, illamående, kräkning, diarré
Sällsynta: gingivit, gastrointestinala, blödningar och ulcerationer, enterit
Mycket sällsynta: hematemes
Lever och gallvägar
Vanliga: förhöjda transaminaskoncentrationer
Sällsynta: akut hepatit, levertoxicitet, periportal fibros, levercirrhos
Hud och subkutan vävnad
Vanliga: hudutslag, alopeci
Mindre vanliga: klåda, Stevens-Johnson syndrom, toxisk epidermal nekrolys
Sällsynta: fotosensitivitet, pigmentförändringar, akne, urtikaria, erytema multiforme, smärtsam
erosion av psoriasis, sår i huden
Mycket sällsynta: ekkymos, furunkulos, teleangiektasier
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Sällsynta: artralgi, myalgi, osteoporos, ökade reumatiska knutor
Njurar och urinvägar
Mindre vanliga: njursvikt, nefropati
Mycket sällsynta: dysuri, azotemi, cystit, hematur
Graviditet, puerperium och perinatalperiod
Ingen känd frekvens: missfall, fosterskador
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mindre vanliga: Vaginal ulceration
Sällsynta: minskad libido, impotens, menstruationsrubbningar
Mycket sällsynta: defekt oogenes eller spermatogenes, övergående oligospermi, infertilitet,
vaginalblödningar, gynekomasti
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer
Ingen känd frekvens: Ökad risk för toxiska reaktioner (mjuk vävnadsnekros, osteonekros) under
radioterapi, psoriasislesioner kan förvärras vid samtidig exponering för metotrexat och ultraviolett
strålning.
1
2
3
Kan vara reversibelt (se 4.4).
Se avsnitt 4.4.
Svåra gastrointestinala biverkningar kräver ofta dosreduktion. Ulcerativ stomatit och diarré
kräver avbrytande av metotrexatebehandlingen på grund av risken för ulcerativ enterit och
dödlig instestinal perfusion.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt
att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas
att rapportera varje misstänkt biverkning till
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se
4.9
Överdosering
10
Fall av överdosering som berott på felaktigt dagligt i stället för veckovis intag av peroralt metotrexat,
ibland med dödlig utgång, har rapporterats. Vanliga rapporterade symtom efter peroral överdosering
är hematologiska och gastrointestinala reaktioner.
Metotrexats toxicitet påverkar i huvudsak hematopoetiska organ. Kalciumfolinat neutraliserar
effektivt den omedelbara hematopoetiska effekten som metotrexat har. Behandling med parenteralt
kalciumfolinat ska påbörjas inom en timme efter administreringen av metotrexat. Dosen
kalciumfolinat ska vara minst så hög som den dos metotrexat patienten fick.
Kraftig överdosering kräver hydrering och alkalisering av urinen för att förhindra utfällning av
metotrexat och/eller dess metaboliter i renala tubuli. Hemodialys eller peritoneal dialys har inte visats
påverka eliminationen av metotrexat. Effektivt clearance av metotrexat har istället uppnåtts med
regelbunden hemodialys med så kallad ”high-flux” dialysator.
Observation av koncentrationerna metotrexat i serum är relevant vid bestämningen av rätt dos av
kalciumfolinat och behandlingslängd.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Övriga immunsuppressiva medel, ATC-kod L04AX03
Metotrexat (4-amino-10-metylfolsyra) är en folsyraantagonist som hämmar reduktionen av folsyra och
ökningen av vävnadsceller. Metotrexat går in i cellerna genom en aktiv transportmekanism av
reducerade folater. Som ett resultat av metotrexats polyglutamation orsakat av
folylpolyglutamylatenzym, ökar durationen av läkemedlets cytotoxiska effekt inne i cellen. Metotrexat
är en fasspecifik substans vars huvudsakliga effekt sker i cellmitosens S-fas. Den verkar i allmänhet
effektivt på aktiva ökande vävnader såsom maligna celler, bemmärg, fetala celler, hudepitel, oral
vävnad och tunntarmsvävnad såväl som på urinblåsans celler. Eftersom proliferationen av maligna
celler är högre än för de flesta normala celler kan metotrexat sänka hastigheten för proliferation av de
maligna cellerna utan att orsaka irreversibla skador på normal vävnad.
Kalciumfolinat är en folsyra som används för att skydda normala celler från metotrexates toxiska
effekter. Kalciumfolinat går in i cellerna genom en specikfik transportmekanism, omvandlas i cellen
till aktiva folater och omvänder hämningen av prekurossyntesen orsakad av DNA och RNA.
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Effekten av oralt administrerat metotrexat tros vara beroende av dosens storlek. Toppkoncentrationer i
serum nås inom 1-2 timmar. En dos metotrexat på 30 mg/m2 eller mindre absorberas i allmänhet
snabbt och fullständigt. Biotillgängligheten för oralt administrerat metotrexat är hög (80-100 %) vid
doser på 30 mg/m2 eller mindre. Mättnad av absorptionen börjar vid doser över 30 mg/m2 och
absorptionen för doser som överstiger 80 mg/m2 är ofullständig.
Ungefär hälften av det metotrexat som absorberas binder reversibelt till serumproteiner, men
distribueras lätt i vävnader. Eliminationen följer ett trifasiskt förlopp. Utsöndringen sker
huvudsakligen via njurarna. Cirka 41 % av dosen utsöndras oförändrad i urinen inom de första sex
timmarna, 90 % inom 24 timmar. En liten del av dosen utsöndras i gallan, denna del deltar markant i
den enterohepatiska cirkulationen.
Halveringstiden är ungefär 3-10 timmar efter behandling med låg dos och 8-15 timmar efter
behandling med hög dos. Om njurfunktionen är nedsatt kan koncentrationen av metotrexat i serum och
vävnader öka snabbt.
11
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Kroniska toxicitetsstudier på möss, råttor och hundar har visat toxiska reaktioner såsom
magtarmlesion, benmärgshämning och levertoxicitet. Djurstudier visar att metotrexat minskar
fertiliteten och är embryo- och fostertoxiskt. Teratogena effekter har identifierats hos fyra arter (råttor,
möss, kaniner, katter). Hos rhesus apor har inga missbildningar inträffat. Metotrexat är mutagent in
vivo och in vitro. Det finns bevis för att metotrexat orsakar kromosomala avvikelser i djurceller och i
mänskliga benmärgsceller men den kliniska signifikansen av dessa fynd har inte fastställts.
Karcinogenicitetsstudier på gnagare indikerar inte en ökad tumörincidens.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Kalciumvätefosfat, vattenfritt
Laktosmonohydrat
Natriumstärkelseglykolat
Mikrokristallin cellulosa
Talk
Magnesiumstearat
6.2
Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3
Hållbarhet
2 år.
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda temperaturanvisningar.
Blister: Förvara blistret i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
HDPE-burk: Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
2,5 mg tabletter
Vit högdensitetspolyetenburk med icke barnskyddat högdensitetspolyetenlock med
induktionsförslutning. Förpackningsstorlek: 25 eller 100 tabletter.
Bärnstensfärgat polyvinylklorid (PVC) / Aluminium blisterfolie.
Förpackningsstorlek: 10, 24, 25, 28, 30, 50 eller 100 tabletter.
10 mg tabletter:
Vit högdensitetspolyetenburk med icke barnskyddat högdensitetspolyetenlock med
induktionsförslutning. Förpackningsstorlek: 25 eller 100 tabletter.
Bärnstensfärgat polyvinylklorid (PVC) / Aluminium blisterfolie.
Förpackningsstorlek: 10, 25, 30, 50 eller 100 tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion
12
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Cipla Europe NV
Uitbreidingstraat 80
2600 Antwerpen
Belgien
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
2,5 mg: 50674
10 mg: 50675
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2015-03-05
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2017-02-14
13
