Cytostatika Mats Jerkeman Onkologiska kliniken 1943 SS John Harvey, Bari, Italien • Dr Stewart Alexander • Senapsgas • Benmärgssuppression 50-talet • In vitro försök musleukemi • Första kliniska studierna med kvävesenapsgas (mustin) • Memorial Sloan-Kettering Hospital, New York • Akut leukemi, Hodgkinlymfom Indikationer • Kurativ – Ensam modalitet – Adjuvant behandling – Neo-adjuvant behandling • Palliativ Kurativ cytostatikabehandling • • • • • • • • Aggressiva lymfom Hodgkinlymfom Testikelcancer ALL hos barn Embryonalt rhabdomyosarcom Wilms tumör Choriocarcinom Ewingsarcom Kurativ cytostatikabehandling • Målsättning: bot • Uttalade akuta biverkningar accepteras • Sena bieffekter begränsas Adjuvant behandling Kirurgi Tumör Cytostatika BOT • Tilläggsbehandling efter lokal terapi • Mål: bot • Bieffekter bör begränsas Adjuvant cytostatikabehandling • • • • Bröstcancer Colorectalcancer Urinblåsecancer Ovarialcancer Neoadjuvant behandling Cytostatika Kirurgi Tumör • Lokalt avancerad bröstcancer • Osteosarcom, Ewingsarcom BOT Neoadjuvant behandling • Möjliggör icke-mutilerande ingrepp • Test av cytostatikakänslighet in vivo Palliativ cytostatikabehandling • Mål: symptomlindring • Akuta biverkningar bör minimeras • Sena bieffekter av mindre betydelse Palliativ cytostatikabehandling • Ofta god effekt – – – – – Bröstcancer Myelom Indolenta lymfom Urinblåsecancer Småcellig bronkialcancer • Måttlig – Pancreascancer – Malignt melanom – Icke-småcellig bronkialcancer Cytostatikaresistenta tumörformer • Njurcancer • Primär levercancer Cytostatika verkningsmekanismer • Skada på DNA – Direkt – Indirekt • Skada på mikrotubuli DNA-skada Mitoshämning APOPTOS Apoptos Mitoshämning DNA-skada p53 BCL2 Apoptos DNA-reparation Direkta skador på DNA • Alkylerare (ex cyklofosfamid) • Cisplatin – Bildar tvärbryggor • Bleomycin – Kedjebrott Alkylerare Indirekta skador på DNA • Antimetaboliter • Topoisomerashämmare Antimetaboliter • Folathämmare – metotrexat • Pyrimidinanaloger • Purinanaloger Metotrexat Metotrexat Pyrimidin/purinanaloger • Puriner – Tioguanin – Fludarabin • Pyrimidiner – Cytarabin – 5-FU Topoisomeraser Topo I Topo II Topoisomerashämmare • Topo I – Irinotecan – Topotecan • Topo II – Etoposid – Antracykliner Mikrotubulihämmare Vinca-alkaloider • Vincristin • Vinblastin • Vinorelbin Taxaner • Paklitaxel (Taxol®) • Docetaxel (Taxotere®) – Stabiliserar tubulin Biverkningar • Inga principiella metaboliska skillnader mellan tumörceller och normala celler • Snabbt prolifererande celler mest känsliga Extravasation • Mest vävnadsirriterande: – Antracykliner – Vinca-alkaloider – Mustin • Profylax – Central venös infart – Spoldropp Extravasation • Behandling – – – – – – – Avbryt infusionen Aspirera Låt infarten sitta kvar Injicera 10 ml NaCl Immobilisera Värm (vincaalkaloider) Kyl (övriga) Illamående • Akut – Värst: cisplatin – Profylax: 5HT3-antagonist (Navoban, Zofran, Kytril) – Potentieras av steroider • Sent – Kan behandlas med steroider • Förebygga! Myelosuppression • Neutropeni - oftast dag 10 – Profylax: G-CSF, antibiotika • Trombocytopeni – Behandling: trctransfusion (om <10) • Anemi – Behandling: transfusion, erythropoetin Alopeci • I synnerhet: antracykliner, taxaner • Kommer oftast efter ca 3 veckor • Kylmössa (endast vissa tumörtyper) Njurtoxicitet • Cisplatin – GFR, Mg2+ – Profylax: riklig vätsketillförsel, mannitol • Cyklofosfamid/ ifosfamid – Hemorrhagisk cystit (acrolein) – Profylax: mesna Lungtoxicitet - Bleomycin • Kan ge upphov till alveolit fibros • Riskfaktorer: – Över 300 000 IE kumulativ dos – Hög ålder – Strålbehandling mot thorax Gastrointestinal toxicitet • Metotrexat – Profylax : Leukovorin – Behandling: • Lokalanestetika • Paracetamol • Opiater – Tandhygienist – Munvård Neurotoxicitet • CNS – Ifosfamid • Metylenblått – Cytarabin • Perifera nerver – Vinkristin – Taxaner – Cisplatin Hjärttoxicitet - Antracykliner Irreversibel kardiomyopati Risken ökar brant om >550 mg/m2 kumulativ dos (doxorubicin) Åtgärder: monitorering (UKG) Infertilitet • Män – Ca 50% – Spermienedfrysning • Kvinnor – Mindre risk – Nedfrysning av ägg, ovarialvävnad? Sekundära maligniteter • Leukemier, MDS – Främst alkylerare, etoposid (11q23) • Solida tumörer – Främst sekundärt till strålbehandling Immunterapi Monoklonala antikroppar mot proteiner på tumörcellens yta • Radioimmunterapi • Toxinkonjugat Preparat • Rituximab (Mabthera) – B-cellslymfom • Trastuzumab (Herceptin) – Bröstcancer, ventrikelcancer • Alemtuzumab (MabCampath) – KLL, andra lymfom • Bevacizumab (Avastin) – Colorectalcancer, bröstcancer • Cetuximab (Erbitux), Panitumumab (Vectibix) – Colorectalcancer Rituximab - mekanismer ADCC Komplement Apoptos Epidermal tillväxtfaktor (EGF) • Stimulerar tillväxt av epiteliala tumörer • Två receptorer – HER1 (EGFR) – HER2 Trastuzumab (Herceptin) Cetuximab (Erbitux) Bevacizumab (Avastin) Antikropp mot VEGF (vascular endothelial growth factor Hämmar kärlnybildning (angiogenes) Biverkningar • • • • • Influensaliknande – rituximab Hjärttoxicitet – trastuzumab Immunosuppression – alemtuzumab Hudutslag (acne) – cetuximab Blödning, perforation - bevacizumab The 26S proteasome • Degrades ubiquitylated proteins Chemical structure • Bortezomib Mechanisms of action • NFkB inhibition- the proteasome mediates degradation of IkB • Stabilization of p53 • Stabilization of BCL2-family proteins