Behandlingsrekommendation
Farmakoterapi vid herpes simplex, varicella och herpes
zosterinfektioner - rekommendationer
Den 15-16 oktober 1997 avhölls en workshop på ovanstående tema i ett samarbete
mellan Läkemedelsverket och Statens legemiddelkontroll i Norge. Rekommendationerna
från mötet presenteras här.
De flesta infektionerna med herpes simplexvirus och varicella-zostervirus är banala och
kräver ingen antiviral behandling. De terapeutiska vinsterna är dessutom då mycket små
och behandlingen är dyrbar. Dessa virus kan dock ibland orsaka mycket svåra
infektioner, vilka kräver intensiv behandling.
Virologi
Herpes simplexvirus 1 och 2 (HSV-1 och HSV-2) och varizella-zostervirus (VZV) tillhör
herpesvirusgruppen. De är stora DNA-virus med kapsel och likartad morfologi. DNA i virus kodar
för många proteiner varav några är enzymer som är nödvändiga för virusreplikationen. Bland dessa
är tymidinkinas och DNA-polymeras angreppspunkter vid antiviral behandling. Vissa glykoproteiner
på virusytan är starkt antigena och kan användas i den serologiska diagnostiken.
Antivirala läkemedel
Den antivirala behandlingen har tidigare först och främst utgjorts av aciklovir men på senare tid
har nyare nukleosidanaloger som valaciklovir, famciklovir och penciklovir introducerats. Alla dessa
medel fosforyleras av virus-tymidinkinas och hämmar specifikt den virala DNA-syntesen. Vid
resistensutveckling mot nukleosider kan foscarnet användas.
Aciklovir har varit standardpreparat vid behandling av herpes simplexinfektioner, herpes zoster och
varicella men har nackdelen att det absorberas dåligt från mag-tarmkanalen. Absorptionen är
dosberoende och minskar med ökande dos. Biotillgängligheten har väsentligen förbättrats genom
att tillföra aciklovir i form av en prodrug - valaciklovir - som kan doseras med större intervall.
Famciklovir är på motsvarande sätt prodrug till penciklovir. Famciklovir har god biotillgänglighet.
Penciklovir finns i krämform för herpes labialis.
Vid peroral behandling kan aciklovir användas men fördelarna med valaciklovirs och famciklovirs
goda biotillgänglighet gör att dessa medel används allt mer. Det finns beredningar av aciklovir men
ej av penciklovir för intravenös tillförsel. På speciella indikationer används foscarnet och ganciklovir
för intravenös terapi.
Dokumentation för användning av valaciklovir och famciklovir till barn och gravida föreligger ännu
inte. Av detta skäl rekommenderas tills vidare aciklovir till dessa patientgrupper när antiviral
behandling är indicerad. Jämförande studier mellan famciklovir och valaciklovir saknas också.
Resistens
Den vanligaste formen av resistens (90-95%) mot ovanstående nukleosidanaloger förorsakas av
mutanter som saknar funktionellt tymidinkinas. Detta gäller särskilt HSV-infektioner och
förekommer primärt hos immunsupprimerade patienter vid långvarig behandling. Vid långvarig
behandling av ögoninfektioner kan resistensutveckling vara ett problem hos immunkompetenta.
Bland kraftigt immunsupprimerade patienter förekommer resistenta infektioner hos cirka 15% av
aciklovirbehandlade patienter. Resistenta stammar överförs vanligtvis inte mellan patienter och
antas vara mindre patogena.
Vacciner
Användbara vacciner mot HSV saknas. Däremot finns vaccin mot VZV.
Definition av "immunsupprimerade"
I rekommendationen används begreppet immunsupprimerad och då avses särskilt följande
patientkategorier med cellulär immundefekt:
Benmärgstransplanterade
Organtransplanterade
Cytostatika- och högdossteroidbehandlade
Hematologisk malignitet
HIV-infektion
Kongenitala immundefekter
Allvarliga traumata som brännskador och chock
Herpes simplexvirus (HSV)
Allvarlig herpes simplexinfektion bör alltid tas om hand i samråd med infektionsspecialist eller
annan läkare med specialkompetens på området.
Var uppmärksam på att herpesvirus kan drabba öga och nervsystemet utan yttre tecken på
herpesblåsor på hud eller slemhinnor. Vid akut synnedsättning bör patienten hänvisas till
ögonläkare.
Primär infektion med HSV
I många sammanhang används begreppet "primärinfektion" enbart då den smittade varken varit
infekterad med HSV-1 eller HSV-2 tidigare. I dessa rekommendationer används begreppet
"primärinfektion" om den första infektionen med den aktuella virustypen och utesluter inte att
individen tidigare kan ha haft infektion med den andra typen av HSV.
Patogenes
HSV-1 och HSV-2 ger vid akut infektion olika typer av kliniska manifestationer, först och främst i
hud och slemhinnor. Infekterade celler lyseras och det uppstår en blåsbildning och inflammation.
Virus etablerar sig i latent tillstånd i neuronernas cellkärnor efter att ha transporterats centripetalt i
det sensoriska axonet. Virus-DNA lagras episomalt. Härifrån kan virus reaktiveras och förorsaka
lytiska infektioner. Reaktivering kan bl a framkallas av immunsuppression, stress, andra infektioner
och solljus. Den egentliga mekanismen är ej klarlagd. HSV-1 finns övervägande i de övre
kroppsregionerna och HSV-2 mest i genitalområdet.
Epidemiologi
Både HSV-1 och HSV-2 smittar ofta via asymtomatiska virusutsöndrare i samband med
reaktivering av den latenta infektionen, mest som kontaktsmitta. Den primära HSV-infektionen är
huvudsakligen subklinisk i och med att de flesta seropositiva individer aldrig märkt några kliniska
symtom. Redan vid 15 års ålder har cirka 40-50% av befolkningen serokonverterat mot HSV-1 och
i vuxen ålder är motsvarande frekvens 70-80%.
HSV-2-seroprevalensen är mycket låg före sexuell debut. I Skandinavien är cirka 25% av gravida
kvinnor seropositiva. Frekvensen hos män är något lägre i motsvarande ålder.
Laboratoriediagnostik
Adekvat provtagning och transporter är väsentlig för god laboratoriediagnostik
Virusisolering är referensmetod för infektion i hud och slemhinnor vid klinisk manifest HSVinfektion. Virus kan påvisas inom ett till tre dygn. Proven skall tas från botten av en
blåsa/erosion.
Antigendetektion (immunfluorescens) i material skrapat från botten av en blåsa/erosion är
en något mindre känslig metod men ger möjlighet till svar samma dag som provet tas.
Metoden kan med fördel användas eventuellt som tillägg till andra metoder vid utredning
av oklara hudaffektioner.
Specifikt påvisande av HSV-DNA med PCR är den mest känsliga metoden men används
mest vid diagnostik av infektioner i CNS (likvor) och vävnadsbiopsier. Svar kan fås på en
dag.
Serologi (antikroppsbestämning, kan vara typspecifik eller typgemensam) används framför
allt för att avgöra om individen är smittad tidigare, alternativt bär på en infektion orsakad
av HSV-2.
HSV i hud och slemhinnor
Herpes simplex kan ge lokaliserade recidiverande utbrott var som helst på huden men
nedanstående lokalisationer är de vanligaste.
Orolabial herpes simplex
Primär infektion
Klinik
Barn: Primärinfektionen är ofta asymtomatisk eller ger lätta symtom. En del barn har uttalade
symtom med matvägran pga smärta. Orofaryngeal herpes (gingivostomatit) varar i fyra till sju
dagar och är relativt vanlig hos småbarn.
Vuxna: I regel allmänsymtom, smärtor i halsen och feber. Diagnosen ställs kliniskt på afteliknande
bildningar med röd halo.
Behandling
Analgetika vid behov
Eventuellt rehydrering
Värdet av antiviral behandling är dåligt dokumenterad men kan vara rimlig vid kraftiga symtom.
Vid uttalad gingivit/stomatit kan behandling med aciklovir (personer >12 år 5 mg/kg x 3 i.v. i 5-10
dagar) ges.
Recidiverande (reaktiverad) infektion
Klinik
Ofta uppträder prodromalsymtom i form av stickande smärta, dunkande känsla eller andra
parestesier någon tid före utbrott. Recidiven utlöses ofta av olika faktorer som t ex sol, förkylning
och stress.
Tillståndet karakteriseras av en eller flera avgränsade grupper med blåsor som utvecklas till
smärtfulla vätskande sår.
Profylax
Information om smittrisk, bl a till genitalia, vid oralsex
Solskydd
Behandling
Penciklovirkräm utifrån individuellt ställningstagande. Effekten är dock ofta marginell.
Påbörjas tidigast möjligt, helst under prodromalfasen.
Vid mycket kraftiga lokala recidiv eller komplikationer kan peroral antiviral behandling vara
indicerad.
Orolabial herpes under graviditet och vid kontakt med nyfödda
Vid primärinfektion med herpes simplex under den sista delen av graviditeten och hos modern efter
födelsen kan herpesvirus överföras till barnet.
Modern bör behandlas med aciklovir peroralt (200 mg x 5 eller 400 mg x 4 i tio dagar) om hon får
primärinfektion de sista tre veckorna före partus och upp till två veckor efter partus. Se f ö under
"Neonatal herpes".
Recidiv av oral herpes hos mor utgör inte något väsentligt hot mot barnet. Det behövs därför bara
allmänna hygieniska åtgärder (god handhygien och ingen oral kontakt med barnet). Detta gäller
även andra personer med oral herpes i akutstadium samt närkontakt med mor eller barn.
Whitlow (fingerherpes)
Herpesfinger liknar paronyki och feldiagnostiseras därför lätt. Tillståndet kan eventuellt behandlas
med peroralt antiviralt medel.
Handskar bör användas vid utbrott för att minska smittspridning.
Hudkomplikationer vid HSV-infektioner
Eczema herpeticum (Kaposis varicelliforma-eruption)
Eczema herpeticum är en utbredd kutan herpes simplexinfektion hos patienter med atopiskt
eksem. Den ses först och främst vid primärinfektioner hos barn men förekommer också hos vuxna
hos vilka infektionerna är allvarligast. Tillståndet förekommer också vid recidiverande herpes.
Specialist (dermatolog/infektionsspecialist) bör snarast kontaktas.
I regel ges behandling peroralt. Vid allvarligt utbrott hos barn överväges intravenös behandling
med aciklovir: 5 mg/kg x 3 alternativt 250 mg/m2 x 3 i.v. i 5-10 dagar. Barn med omfattande
utbrott isoleras.
Erythema multiforme
Erythema multiforme kan orsakas av herpes simplex. Speciellt vid recidiverande erythema
multiforme är herpes en viktig etiologi.
Vaskulit
Recidiverande herpes simplex i ett lokaliserat område på huden eller slemhinnor kan utlösa utbredd
vaskulit.
Genital herpes simplex
Primär infektion
Klinik
Primärinfektionen kan ge en uttalad sjukdomsbild med erytem, ödem, talrika bilaterala, icke
grupperade, ulcererade lesioner, hög feber och allmänsymtom, kraftig smärta och öm lokal
lymfkörtelsvullnad. Infektionen kan dock vara mindre dramatisk eller helt asymtomatisk.
Komplikationer
Blåspares. Indikation för akut inläggning
Nekrotiserande vulvit och cervicit
Primär eller recidiverande meningit med eller utan myelit/radikulit
Diagnostik
Klinisk diagnostik kan vara svår. Virusisolering eller antigenpåvisning rekommenderas både för att
säkra diagnosen och för adekvat rådgivning avseende prognos (HSV-1 har bättre prognos
avseende recidivtendens än HSV-2).
Behandling
Immunkompetenta patienter behandlas oftast oralt med aciklovir, famciklovir eller valaciklovir
peroralt. Medlen har i stort sett samma effekt och valet av läkemedel är en kostnadsfråga.
Famciklovir och valaciklovir har fördelen att de doseras färre gånger per dag. Behandlingen
påbörjas tidigast möjligt och den är indicerad så länge det bildas nya vesikler/ erosioner. Kontroll
efter fem dagar och därefter eventuellt fortsatt behandling.
Immunsupprimerade patienter behandlas oftast initialt med aciklovir i.v.. Dos och behandlingstid
bör individualiseras. Vid behandlingssvikt kan resistens föreligga. Virusisolering med
resistensbestämning eller PCR-undersökning kan verifiera resistens. Vid sådan rekommenderas
dosökning eller byte till foscarnet.
Recidiverande (reaktiverad) infektion
Klinik
I typiska fall ses en eller flera grupper med vesikler eller erosioner. Ofta föreligger okarakteristisk
bild som kan bli feldiagnostiserad som svampinfektion, balanit, urinvägsinfektion, uretrit mm.
Patienten kan felaktigt anta att infektionen är en primärinfektion pga att den ursprungliga
primärinfektionen varit asymtomatisk.
Komplikationer
Hos immunsupprimerade kan det uppkomma en långvarig anorektal och/eller genital
nekrotiserande smärtsam ulceration.
Diagnostik
Vid oklar diagnos och vid komplikation rekommenderas odling eller provtagning för
antigenpåvisning.
Behandling
Rådgivning är viktigt. Bland annat bör det påpekas vikten av användning av kondom om partnern
är serologiskt HSV-2-negativ då de flesta patienter med genital HSV-2-infektion regelbundet
utsöndrar virus i korta perioder under symtomfria faser. Detta är vanligast under första halvåret
efter primärinfektionen och hos patienter med frekventa symtomatiska utbrott.
Behandlingen planeras i samråd med patienten. Vid få och korta utbrott är antiviral behandling
sällan indicerad. Vid kraftiga utbrott kan episodisk oral behandling i fem dagar med aciklovir 200
mg x 5 eller valaciklovir 500 mg x 2 eller famciklovir 250 mg x 2 vara indicerad. Behandlingen
påbörjas tidigast möjligt och patienten förses med tabletter att tas vid tecken på recidiv.
Vid mycket frekventa recidiv (6-12/år eller fler), svåra skov med komplicerat förlopp eller vid
recidiverande herpes hos individer som är i en livsfas eller i en relation då ett herpesutbrott är
särskilt belastande kan det vara aktuellt med suppressionsbehandling. Godkänd behandling är f n
enbart aciklovir men ny dokumentation talar också för att valaciklovir kan användas. Behandlingen
bör omprövas efter ett halvt till ett år.
Genital herpes hos gravida
De flesta fallen av neonatal herpes beror på maternell atypisk eller asymtomatisk herpes vid
förlossningen. Risken för smittöverföring från mor till barn kan därför vara svår att upptäcka.
Förebyggande åtgärder är idag enbart möjligt vid känd herpes. Pågående primär herpes ger
betydligt större smittrisk (30-50%) än pågående recidiverande herpes genitalis (<1-4%).
Epidemiologi
HSV-1- och HSV-2-infektioner är vanliga hos gravida kvinnor. I Skandinavien är 25-30% av
gravida seropositiva för HSV-2. Smittrisken från mor till barn hos HSV-2-seropositiva gravida är
mycket låg (<1:5 000) liksom hos kvinnor med känd recidiverande herpes genitalis.
Klinik
I regel är infektionen mild eller asymtomatisk. Allvarlig infektion med symtom som nekrotiserande
vulvit och cervicit, hepatit eller disseminerande infektion uppträder sällan. Mindre än 5% av
kvinnorna är medvetna om att de har genital herpes. Orsaken till detta kan vara ouppmärksamhet,
atypiska symtom och tecken eller asymtomatisk infektion.
Diagnostik
Positiv herpesanamnes hos mor och far bör noteras i journalen även om den har mycket låg
diagnostisk sensitivitet. Man bör alltid ta prover för odling av virus och för typspecifik serologisk
undersökning vid primär klinisk herpes genitalis hos gravida kvinnor. Befarad primär herpes
genitalis kan visa sig vara ett recidiv efter tidigare icke upptäckt utbrott.
Typspecifik serologisk undersökning kan således vara nödvändig för att skilja mellan primär och
recidiverande herpes genitalis. Om antikroppar kan påvisas mot den isolerade HSV-typen är det ett
recidiv av herpes, om sådan antikroppsaktivitet saknas är det en primärinfektion av aktuell typ av
herpes och relativt hög risk för smitta av barnet.
För närvarande är det inte aktuellt att införa rutinmässig serologisk screening av alla gravida
kvinnor. Det skulle vara för resurskrävande i förhållande till den låga frekvensen av neonatal
herpes och nyttan av sådan rutin är inte tillräckligt dokumenterad.
Vid okänt status hos gravida och känd herpes genitalis hos manlig partner kan dock serologi
(typspecifik) vara av värde för rådgivning om eventuella smittförebyggande åtgärder.
Behandling
Primär herpes genitalis före 35:e graviditetsveckan
Under första trimestern av graviditeten behandlas den gravida endast vid allvarlig herpes genitalis
och då med aciklovir. Dessutom ges aciklovirprofylax (200 mg x 5 eller 400 mg x 3 peroralt) från
tio dagar före beräknad partus fram till födseln. Kvinnan bör föda på ett sjukhus som har
neonatalavdelning. Om det inte finns tecken till utbrott vid partus kan kvinnan förlösas vaginalt.
Övervakning med skalpelelektrod och blodprovstagning bör undvikas under partus. Odling tas från
kvinnan (cervix och utbrottsstället) och barnet övervakas särskilt vid positiv odling.
Primär herpes genitalis från 35:e graviditetsveckan
Aciklovirbehandling ges fram till partus (400 mg x 4 i en vecka, därefter 400 mg x 3 peroralt). Vid
fullgången graviditet utförs kejsarsnitt. Prover tas från modern (cervix och utbrottsstället) i
anslutning till partus. Övervakning bör ske i samråd med barnläkare. Övervakning och provtagning
på barnet: se nedan.
Recidiverande herpes genitalis hos modern
Det finns ingen indikation för odling avseende herpesvirus under graviditet, bortsett från att
verifiera en osäker diagnos. Odling vid recidiverande herpes genitalis ger ingen information om
smittrisken vid partus.
Profylaktisk oral aciklovirbehandling (200 mg x 4 eller 400 mg x 3 från cirka tio dagar före
beräknad födsel tills förlossningen är överstånden) kan övervägas till gravida med virusverifierad
herpes vid
flera utbrott vid slutet av graviditeten
stor oro för smitta till barnet
tidigare långvarig eller komplicerad förlossning.
Hos kvinnor som har haft herpes genitalis undersöks födelsekanalen före förlossningen. Atypiska
sår och rifter i vulva kan förorsakas av herpesvirus. Vid osäkerhet tas prover till odling, förlossning
kan ske vaginalt. Övervakning med skalpelelektrod och blodprover hos barnet bör undvikas. Säkert
herpesutbrott i själva födelsekanalen är indikation för kejsarsnitt även vid recidiverande herpes
genitalis. Man har diskuterat om man i stället kan behandla med aciklovir i.v. och förlösa vaginalt.
Dokumenterad effekt av sådan strategi saknas.
Neonatal herpes
Herpesinfektion hos nyfödda bör behandlas av specialist. Infektionen kan leda till omfattande och
svåra skador trots behandling med aciklovir. Tidig behandling är väsentlig även vid lindrig
infektion.
Det rapporteras två barn med allvarlig neonatal herpesencefalit per år i Norge, vilket innebär en
incidens på 1/30 000/år. I Sverige antas incidensen vara 1/10 000-1/15 000, men då talen är
osäkra föreligger det knappast någon reell skillnad i incidens.
Klinik
Herpesinfektion bör misstänkas vid följande tillstånd:
Infektion i hud, ögon, mun (blåsor, konjunktivit inom tio dagar)
Oklara hudaffektioner. OBS: lokaler för skalpelektroder och sugkopp.
Encefalit (sjukdomstecken med kramper inom två till sex veckor, subfebrilitet). Endast
hälften av nyfödda med encefalit har vesikler.
Sepsisliknande bild första levnadsveckan.
Herpesanamnesen hos far och mor bör kontrolleras. Neonatal herpes, speciellt encefalit, ses dock
oftast hos asymtomatisk mor med eller utan positiv herpesanamnes.
Diagnostik
Innan behandlingen påbörjas tas prover från eventuella vesikler för direkt diagnostik och odling.
Vid opåverkat barn med vesikler - ta prover från vesiklerna på vida indikationer. Vid
verifierad herpes tas likvor och blod för undersökning inklusive HSV-DNA-analys.
Vid sjukt barn: ta prov från eventuella vesikler samt från ögon, nasofarynx/svalg och
serum. Likvor och EDTA-blod sänds för odling och HSV-DNA-analys. Prov bör också tas på
mamman för serologisk analys.
Förnyad undersökning av likvor kan vara indicerad vid stark misstanke på herpesencefalit
trots negativt resultat av herpes-DNA i likvor och blod vid första provtagningen.
Behandling
Vid betydande klinisk misstanke om herpes hos nyfödda och vid positiv odling startas behandling
med aciklovir 10 mg/kg x 3 i.v. Behandlingen ges i 21 dagar vid verifierad infektion. Peroral
långtidsbehandling kan övervägas vid encefalit.
Barn exponerade för herpes via modern
Vid risk för överföring av HSV till barn vid primär herpes (oavsett kroppsregion) och utbrott vid
födseln av recidiverande herpes genitalis skall barnet isoleras tillsammans med mamman. Amning
tillåts.
Vid genital exponering för HSV under förlossningen tas prov för odling av virus från
nasofarynx/svalg och ögon hos barnet efter 1-2 och efter 10-14 dagar. Barnet följs till 4-6 veckors
ålder och undersöks vid minsta misstanke om herpessjukdom.
Vid primär oral herpes hos mor tas efter 3-4 dygn svalgprov från barnet för HSV-odling. Barnet
följs tre veckor och undersöks vid misstanke om herpessjukdom.
HSV-infektioner i ögat
OBS: Vid ensidigt rött öga: Ta anamnes med tanke på tidigare herpesinfektion drabbande ögonen!
Neonatal konjunktivit
Ögat blir ofta angripet hos nyfödda med HSV-infektioner.
Klinisk bild
Ospecifik konjunktivit, eventuellt med hudvesikler runt ögat eller på andra ställen på kroppen.
Kornea kan vara angripen. Vid klinisk misstanke om herpesinfektion (vesikler) eller positiv HSV-
odling/antigentest från konjunktiva kontaktas barnavdelning.
Diagnostik
Vid ospecifik konjunktivit och positiv herpes genitalisanamnes hos mor eller far tas prov från
konjunktiva till virusodling.
Primär okulär herpes simplex
Klinik
Primär okulär herpes simplexinfektion uppträder vanligtvis som ensidig konjunktivit med små
vesikler på ögonlock utan tydlig utbredning i dermatomet för övrigt och med öm lymfkörtelsvullnad
preaurikulärt. Korneaaffektion kan uppträda. Vid typisk klinisk bild med vesikler är odling inte
nödvändig, vid oklar diagnos bör prover tas för virusdiagnostik.
Behandling
Aciklovir ögonsalva x 5 i minst fem dygn. Appliceras både i ögat och på omgivande hud. Kontroll
efter 2-3 dygn, då det bör ha skett en förbättring.
Ögonläkare bör kontaktas vid misstanke om keratit, dvs vid ciliär (perikorneal) injektion, samt vid
utdragen eller uttalad inflammation och vid terapisvikt.
Herpes simplexkeratit
Klinik
Herpes simplexkeratit är i regel ett recidiv - primärinfektionen har oftast varit asymtomatisk. Barn
med atopiskt eksem och allergisk keratokonjunktivit är speciellt utsatta för herpesinfektion i ögat.
Den klassiska korneaaffektionen uppträder som ett grenformat infiltrat (keratitis dendritika) som
ses bäst efter färgning med fluorescein och med förstoring. Den ciliära injektionen kan vara svag.
Ögat är ljuskänsligt.
Symtomen kan vara vaga genom att korneasensibiliteten avtar för varje recidiv. Även svaga
symtom kan vara ett recidiv som ökar ärrbildningen i hornhinnan.
Behandlingsrekommendationer
Aciklovir ögonsalva x 5 insättes. Ögonläkare kontaktas för uppföljning.
Andra kliniska bilder
Andra former av korneasjukdom, uveit, akut retinanekros och opticusneurit kan orsakas av HSVinfektion. Tillstånden uppträder gärna utan tecken på infektioner i hud eller slemhinnor och kan
hota synen.
Allvarlig generaliserad HSV-1-infektion
Klinik hos immunkompetenta
Akut febril stomatogingivit med regional adenopati - eventuellt med membranös tonsillit - med
feber i upp till 2-3 veckor, ibland hepatit. Tillståndet kan imitera sepsis, mononukleos, primär HIVinfektion, läkemedelsbiverkning (mukokutant syndrom) och malignitet (lymfom).
Klinik hos immunsupprimerade
Mukokutana, djupa, långvariga, utbredda, nekrotiska, smärtsamma sår i och nära
kroppsöppningar.
Pneumonit med antingen fokalt infiltrat eller diffusa bilaterala interstitiella infiltrat.
Lokala sår i esofagus.
Hepatit är en ovanlig och allvarlig komplikation som ger nekrotiska lesioner, fokala eller
diffusa.
Tarminflammation, speciellt lokaliserat till jejunum eller kolon, förekommer huvudsakligen
vid primär herpes simplexinfektion. Kan i sällsynta fall leda till perforation.
Atypisk encefalit.
Keratit, retinit och opticusneurit.
Diagnostik
Prover tas vid allvarliga komplikationer eller oklar diagnos, se ovan.
Behandling
Immunkompetenta patienter med HSV-infektioner behandlas oftast peroralt med aciklovir,
famciklovir eller valaciklovir. Medlen har i stort sett samma effekt, varför valet oftast är en
kostnadsfråga.
Immumsupprimerade patienter behandlas oftast initialt med aciklovir i.v.. Dos och behandlingstid
bör individualiseras. Vid behandlingssvikt kan resistens föreligga. Virusisolering med
resistensbestämning eller PCR-undersökning kan verifiera resistens. Vid resistens rekommenderas
dosökning eller byte till foscarnet.
Herpes simplexencefalit och -meningit
Klinik
Herpes simplexencefalit är ovanlig (2/miljon invånare/år). Tillståndet är allvarligt och
karakteriseras av akut febril fokal temporallobsencefalit.
Vid HSV-2-infektion kan det föreligga primär eller recidiverande meningit med eller utan myelit/
radikulit.
Behandling
Herpesencefalit behandlas med aciklovir i.v. (10-15 mg/kg x 3) i 14-20 dygn.
Primär och eventuell recidiverande HSV-2-meningit behandlas med famciklovir (750 mg x 2) eller
valaciklovir (1 000 mg x 2) i 7-10 dygn, eventuellt initialt i.v. aciklovir.
Bells pares
Det har nyligen visats att Bells pares kan orsakas av herpes simplex, som dock inte är
dominerande etiologiskt agens.
CNS-infektioner hos större barn
Behandlingen (aciklovir 10 mg/kg x 3 i.v. i 14-20 dagar) påbörjas vid misstanke om
herpesencefalit: Fokala kramper, nedsatt medvetandegrad, oftast feber.
Vid snabb klinisk förbättring som talar mot herpesinfektion kan behandlingen sättas ut under
förutsättning att HSV DNA-analys av likvor/serum är negativ, likvor är normal och EEG är normalt
eller visar diffust encefalitiskt mönster. Behandlingen bör inte sättas ut enbart baserat på negativ
DNA-analys av likvor.
Det kan vara indicerat att ta nytt likvorprov vid stark misstanke om herpesencefalit trots negativt
resultat av herpes-DNA-analys av likvor/blod.
Differentialdiagnostik avseende andra agens, t ex enterovirus, RNA-analys av likvor och virusodling
av faeces bör genomföras.
Varicella/zoster
Patogenes
VZV har primär ingångsport i slemhinnor (mun, ögon m m) där primär virusreplikation ger viremi.
Efter ny replikation i det retikuloendoteliala systemet uppträder en sekundär viremi med spridning
till huden där det uppkommer vesikler. Virus transporteras via nervbanorna centripetalt på samma
sätt som HSV och etablerar latens. Reaktivering sker först och främst i hög ålder, gärna i
situationer med relativ immunsuppression/stress. Reaktiveringen leder till zoster. Herpes zoster är
oftast begränsat till ett dermatom.
VZV kan afficiera CNS utan herpesmanifestationer i huden och ögat utan klassiska yttre tecken på
infektion i ögat. Eventuell VZV-retinopati eller VZV-opticusneurit ger patienten synnedsättning.
Speciellt hos immunsupprimerade bör man ha skärpt uppmärksamhet på CNS- och ögonsymtom.
Epidemiologi
Varicella sprids huvudsakligen som luftburen droppsmitta. 40% infekteras före fyra års ålder, 40%
i 4-8-årsåldern och vid 30 års ålder är 98% av den svenska befolkningen seropositiv.
Seroprevalensen är lägre i länder med varmare klimat, vilket avspeglar sig bland invandrarna från
dessa länder.
Herpes zoster drabbar enbart personer som tidigare haft varicella. 0,4-1,6 individer/1 000 får
herpes zoster före 20 års ålder. Incidensen stiger med åldern och i åldersgruppen 60-69 år är den
cirka 7/1 000 per år.
Diagnostik av VZV
Vid varicella och herpes zoster är den kliniska diagnostiken oftast tillräcklig. Vid behov kan
serologisk diagnostik, antigenundersökning och PCR-teknik användas. Virusodling har låg
känslighet då virus lätt inaktiveras vid transport.
Varicella
Generellt om behandling vid varicella
Alla över 20 års ålder med varicella bör erbjudas antiviral behandling. Detta gäller också yngre
personer som samtidigt har en allvarlig sjukdom. När behandling är indicerad bör den sättas in så
snart som möjligt och alltid inom tre dygn från blåsdebut.
Endast aciklovir har dokumenterad effekt vid varicella. Dokumentation saknas för famciklovir och
valaciklovir.
Allvarlig varicella
Immunkompetenta, klinik
Sekundära invasiva bakteriella infektioner (streptokocker, stafylokocker).
Utflytande, ibland hemorragiska vesikler.
Trombocytopeni.
Pneumonit.
Hepatit.
Cerebellit/encefalit/polyradikulit.
Reyes syndrom kan utlösas av varicella.
Patienter över 15-20 år får oftare ett allvarligare sjukdomsförlopp (visceral blåsbildning och
pneumonit).
Immunsupprimerade, klinik
Stora utflytande, icke-hemorragiska blåsor.
Allmänpåverkan saknas oftast initialt.
Tidig debut av pneumonit (dag 2-5) och hepatit (dag 5-8).
Ofta trombocytopeni och disseminerad intravasal koagulation.
Långvarigt sjukdomsförlopp.
Diagnostik
Primärt en klinisk diagnos.
Antigenpåvisning med immunfluorescens i material skrapat från vesikel.
Serologi med IgM-analys kan vara värdefull.
Likvor bör undersökas avseende VZV DNA vid misstanke om encefalit.
Behandling av immunkompetenta
Alla patienter med allvarlig varicella bör behandlas inom tre dygn, oavsett ålder, med aciklovir
peroralt, eller initialt i.v.
Behandling av immunsupprimerade exponerade för varicella
Profylax:
Se avsnitt om vaccination. Passiv immunisering med hyperimmunglobulin bör ges inom 72 timmar
från exponering för varicella. Behandlingen kan följas upp med aciklovir (40-80 mg/kg/dag peroralt
i en vecka). Aciklovirbehandlingen påbörjas tidigast två dygn och senast 7 (-9) dygn efter
exponeringen.
Behandling av immunsupprimerade med klinisk varicella
Alla immunsupprimerade patienter med varicella bör ges antiviral terapi.
Initial behandling ges med aciklovir i.v. Övergång till oral behandling kan ske vid förbättring av
allmäntillståndet. Samtidig steroidbehandling har dokumenterat god effekt vid trombocytopeni, och
klinisk erfarenhet talar för god effekt vid pneumoni. Gammaglobulin i.v. ger tilläggseffekt vid
trombocytopeni.
Varicella hos gravida och nyfödda
Gravid kvinna exponerad för VZV
Om kvinnan har haft varicella tidigare är det ingen risk för moder och barn. Om det är ovisst om
kvinnan har haft varicella tidigare tas blodprover för serologi. Vid negativ serologi före 36:e
graviditetsveckan, rekommenderas inga speciella åtgärder. Vid negativ serologi 36:e veckan och
senare bör kvinnan följas upp och behandlas med aciklovir vid kliniska tecken på varicella.
Gravid kvinna med klinisk varicella
Varicella hos gravid kvinna bör alltid tas om hand i samråd med infektionsspecialist eller annan
läkare med specialkompetens.
Vid allvarlig sjukdom (t ex nedsatt allmäntillstånd, hög feber, pneumoni, encefalit) bör den gravida
kvinnan läggas in på sjukhus och ges behandling med aciklovir i.v. (10 mg/kg x 3 i 7-14 dagar).
Vid lindrigare varicella graviditetsvecka 36 eller senare rekommenderas omgående peroral
behandling (800 mg x 5). Behandling kan övervägas även tidigare under graviditeten. Dock är
klinisk erfarenhet av behandling av gravida kvinnor med denna dosering mycket begränsad och
dokumentation om inverkan på foster ej tillräcklig. Dokumentation om behandlingseffekt på
eventuell fosterinfektion saknas.
En gravid kvinna som har varicella kan föda vaginalt.
Risk för fostret före 20:e graviditetsveckan
Vid varicella under graviditeten är det ingen ökad risk för spontan abort. Det är en viss risk för
embryopati, som uppstår hos cirka 1-2% av fostren vid varicella före 20:e graviditetsveckan.
Fostervattensprov kan påvisa om fostret är infekterat men inte om det är skadat. Det föreligger
inte indikation för inducerad abort.
Risk för fostret efter 20:e graviditetsveckan
Vid varicella under slutet av graviditeten kommer hälften av fostren att smittas. Det är ingen risk
för missbildning.
Varicella kan få ett särskilt allvarligt förlopp hos barnet om modern blir sjuk under perioden veckan
före till en månad efter förlossningen. Det är risk för utveckling av allvarlig disseminerad varicella
om modern blir sjuk under denna period.
Profylax och behandling av nyfödda
Ett exponerat nyfött barn (modern sjuknat i varicella sista veckan före till en månad efter födseln)
bör ges varicella-zoster-immunglobulin (VZIG) i.m. Dos enligt fabrikantens anvisningar.
Om barnet får varicella behandlas det med aciklovir (10 mg/kg x 3 i.v.) i 5-10 dygn. Mor och barn
isoleras tillsammans. Amning kan ske. Exponerat barn fött före graviditetsvecka 30 ges profylax
oavsett anamnes och antikroppsstatus hos modern.
Nyfött barn och varicella i hemmiljön
Barn som exponerats för eller har varicella skall inte besöka modern på sjukhuset. Om modern har
haft varicella kan hon resa hem. Är det inte säkert att hon har haft varicella tas serumprov. Är hon
seronegativ bör hon vaccineras mot varicella. Specifikt immunglobulin (VZIG) kan ges till det
nyfödda barnet om varicellaexposition inte kan undvikas.
Varicella hos småbarn
De flesta barn behöver ingen speciell behandling. Cerebellär ataxi är en icke ovanlig komplikation
som kan uppstå två till tre veckor efter varicella. Föräldrarna upplever naturligtvis tillståndet som
mycket dramatiskt. Prognosen är dock god. Det finns inget behov av behandling eller isolering.
Hos barn med aktiv varicella och tecken på encefalit överväges aciklovirbehandling (10 mg/kg x 3
i.v. i 5-10 dygn).
Varicella disponerar för lokala och invasiva bakteriella infektioner, vanligtvis med streptokocker
grupp A eller gula stafylokocker.
Vaccination mot varicella
Ett vaccin med levande försvagat virus mot varicella finns på marknaden. Vaccinvirusstammen
etablerar latens på samma sätt som vanliga virus, vilket kan leda till zoster senare i livet. Vaccinet
ingår i det vanliga barnvaccinationsprogrammet i USA, Japan och Syd-Korea. I Skandinavien är det
registrerat för användning hos speciella grupper, speciellt immunsupprimerade och deras anhöriga.
Vaccinet ger gott skydd hos cirka 80% och har få biverkningar, varför vaccination av grupper som
riskerar allvarligare former av varicella bör övervägas. Till denna grupp kan seronegativa vuxna
räknas. Viktiga grupper i detta sammanhang är vissa kategorier av sjukvårdspersonal. Expertmötet
har emellertid inte sett det som sin uppgift att ta definitiv ställning till om existerande
standardvaccinationsprogram bör ändras, varför en specifik rekommendation inte ges här.
Herpes zoster
Okomplicerad herpes zoster på bål och extremiteter
Ofta förekommer prodromala symtom (smärta, parestesier). Karakteristiska hudlesioner med
smärta och eventuellt obehaglig parestesi bildas inom ett eller flera dermatom.
Hos individer under 50 år med okomplicerad zoster är antiviral behandling inte nödvändig.
Smärtstillande behandling bör ges.
Patienter över 50-60 år bör ges behandling. Behandlingen minskar den akuta smärtan och ger ett
visst skydd mot utveckling av postherpetisk neuralgi som också kan drabba äldre personer efter en
lätt herpes zoster.
Behandling (famciklovir, 500 mg x 3 x VII, eller valaciklovir, 1 000 mg x 3 x VII) bör påbörjas
snarast, och inom 72 timmar från debuten av hudutslagen. Om det kommer nya vesikler kan det
vara aktuellt att påbörja behandling senare än 72 timmar efter debut.
Komplicerad zoster hos immunkompetenta patienter
Ofta prodromalsymtom (smärta, parestesier).
Akut uttalad smärta.
Allmänpåverkan.
Utbredning med många hudlesioner utanför det primärt afficierade dermatomet.
Herpes zoster i trigeminusområdet, speciellt ophthalmicus och oticus.
Neurologisk påverkan, speciellt motorisk neuropati, meningoencefalit, myelit, opticusneurit
och retinopati.
Komplicerad zoster hos immunsupprimerade patienter, kliniska särdrag
Initialt opåverkad patient.
Prodromalsymtom saknas ofta.
Disseminerade, ofta bilaterala, blåsor i flera dermatom.
Spridning till inre organ: Oropharynx, lungor, lever, GI-kanalen, hjärna och ögon.
Hudutslagen kan bli vårtliknande och långvariga vid AIDS.
Behandling av komplicerad herpes zoster
Immunkompetenta
Patienter med komplicerad herpes zoster och/eller ålder över 50 år bör behandlas, och ju tidigare
desto bättre. Det saknas dokumenterat värde av behandlingsstart mer än 72 timmar efter debut av
vesikler.
Immunsupprimerade
Alla patienter bör behandlas snarast möjligt. Famciklovir eller valaciklovir är att föredra vid peroral
behandling.
Vid särskilt allvarliga former av zoster och/eller uttalad immunsuppression ges initialt aciklovir i.v.
Herpes zoster hos gravida och barn
Vid zoster hos gravida är det ingen fara för fostersmitta. Det är heller ingen fara för barnet om
modern blir sjuk efter födseln. Hon bör emellertid isoleras från andra gravida, från kvinnor som
nyss har fött och nyfödda. Vid herpes zoster hos barn ges vanligen ingen behandling med aciklovir.
Aciklorvirbehandling bör dock övervägas hos barn med allvarliga allmänsymtom. Immunologisk
utredning är vanligen inte indicerad om det rör sig om små barn med en enstaka episod av
okomplicerad zoster.
Zoster ophthalmicus
Cirka 50% av patienter med herpes zoster i ophthalmicus-regionen får ögonkomplikationer.
Klinik
Behandlingen har bättre effekt desto tidigare den sätts in. Det är därför viktigt att om möjligt fånga
upp prodromalsymtom, som typiskt är en brännande smärta i dermatomet. Det föreligger erytem
och vesikler i varierande grad motsvarande hela dermatomet eller delar av det. Affektion av
näsvingen indikerar särskilt hög risk för ögonkomplikationer. Konjunktivit, keratit, iridocyklit,
glaukom, retinit, opticusneurit och ögonmuskelpares kan uppträda efter några få dagar upp till
veckor efter debuten av hudutslaget.
Behandling
Famciklovir 500 mg x 3 i sju dagar eller valaciklovir tabletter 1 000 mg x 3. Det saknas
vetenskaplig dokumentation avseende hur sent det kan vara av värde att påbörja behandlingen.
Klinisk erfarenhet talar för att behandling i okomplicerade fall kan påbörjas upp till 72 timmar efter
det att det inte har kommit fram nya vesikler.
Vid hudaffektion nära ögonlockskanten eller rött öga ges tillägg med aciklovir ögonsalva x 5.
Patienten följs upp med 2-3 dagars intervall, ögonläkare kontaktas för kontroll. Vid ciliär injektion,
dimsyn eller dubbelsyn kontaktas ögonläkare omedelbart.
Zosterassocierad smärta
Prodromal och akut smärta
Klinik
Prodromal smärta debuterar oftast 2-4 dagar innan blåsorna bildats. Smärtan uppträder hos 60%
av immunkompetenta personer. Den akuta smärtan är i regel lokaliserad till det afficierade
dermatomet. Det är av största vikt att effektivt behandla den akuta smärtan, då detta sannolikt
minskar risken för postherpetisk neuralgi.
Behandling
Alla patienter med allvarlig herpes zoster, patienter över 50-60 år, och alla immunsupprimerade
patienter bör erbjudas antiviral behandling som lindrar den akuta smärtan och förkortar
varaktigheten av zosterassocierad smärta. Smärtbehandlingen tar sin utgångspunkt i
"analgetikatrappan".
Lokalbehandling med lokalanestetikum för topikalt bruk (t ex "EMLA") kan prövas. Bäst effekt ses
vid allodyni.
Vid allvarlig smärta kan det vara aktuellt att ge opioider, t ex morfin. Vid nedsatt njurfunktion väljs
ketobemidon. Det är sällan indicerat att ge opioider parenteralt.
Vid terapiresistent smärta bör blockad övervägas och patienten hänvisas till smärtspecialist.
Postherpetisk neuralgi (smärta över 30 dagar efter debuten av blåsor)
Postherpetisk neuralgi är en neurogen smärta som skiljer sig patogenetiskt från akut zostersmärta.
Risken för utveckling av postherpetisk neuralgi ökar starkt med stigande ålder. En påtaglig ökning
ses från 60 års ålder.
Klinik
Brännande, molande smärta med intermittenta smärthugg. Ofta förekommer sensoriska symtom
som dysestesi och klåda. Beröringsallodyni är vanlig. Smärtan kan vara från månader till år.
Intensiteten varierar från mild till mycket svår.
Behandling
Konventionella analgetika som ASA, NSAID, paracetamol, dextropropoxifen och kodein har
vanligen ingen effekt.
Till patienter över 65 år ges 10 mg amitryptilin till natten. Därefter ökas dosen till smärtlindring
eller intolerabla biverkningar. Hos patienter under 65 år är initialdosen vanligen 25 mg. Ett
alternativ är maprotilin i samma dosering. Transkutan nervstimulering (TNS) samt lokalbehandling
(EMLA, xylokainsalva) kan med fördel prövas.
Vid behandlingsresistent smärta rekommenderas snar remiss till smärtklinik, där behandling med
antiepileptika, kapsaicin och andra farmaka kan bli aktuell. I Norge har man goda erfarenheter av
kryoterapi, speciellt vid torakal postherpetisk neuralgi.
Namnnyckel
Substans
Preparatnamn
Aciclovir NM Pharma
Aciklovir Norcox
Aciklovir
Acyclovir Alpharma
Geavir
Zovirax
Famciklovir
Famvir
Penciklovir
Vectavir
Valaciklovir
Valtrex
Foscarnet
Foscavir
Immunglobulin mot varicellae/zoster
Immunglobulin mot varicellae/zoster
Vaccin mot varicella
Varilrix
Deltagarförteckning
Farmakoterapi vid herpes simplex, varicella och herpes
zosterinfektioner
Overlege Terje Alsaker
Barneklinikken, Haukeland sykehus, Bergen
Overlege Tore Abrahamsen
Barneklinikken, Rikshospitalet, Oslo
Professor Jan Andersson
Infektionskliniken, Huddinge sjukhus, Huddinge
Avd overlege Niels Berner
Anestesiavd, Aker sykehus, Oslo
Professor Björn Beermann
Läkemedelsverket, Uppsala
Info sekr Christina Brandt
Läkemedelsverket, Uppsala
Informasjonsjef Michael Brenna
Statens legemiddelkontroll, Oslo
Professor Are Dalen
Avd for mikrobiologi, Universitetet i Trondheim, Trondheim
Overlege Lise Dannewig
Øyeavd, Vest-Agder sentralsykehus, Kristiansand
Med dr Gunilla Sjölin Forsberg
Läkemedelsverket, Uppsala
Docent Marianne Forsgren
Enebyberg
Professor Lars Haarr
Senter for virologi, HIB, Universitetet i Bergen, Bergen
Med dr Anders Hallén
Hudkliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala
Overlege Kjell Haram
Kvinneklinikken, Haukeland sykehus, Bergen
Lege John Leer
Legesenteret i Florvåg, Florvåg
Överläkare Göran Leijon
Neurologkliniken och Smärt- och Rehabiliteringscentrum, Universitetssjukhuset, Linköping
Professor Annika Linde
Immunologiavd, Smittskyddsinstitutet, Stockholm
Överläkare Gunilla Malm
Barnkliniken, Huddinge sjukhus, Huddinge
Avd overlege Harald Moi
Olafiaklinikken, Oslo
Docent Lars Molin
Hudkliniken, Regionsjukhuset, Örebro
Profesor Bjørn Myrvang
Infeksjonsmedisinsk avdeling, Ullevål sykehus, Oslo
Overlege Arvid Nilsen
Hudavdelingen, Haukeland sykehus, Bergen
Avd. overlege Hanne Nøkleby
Avd for vaksine, Folkehelsa, Torshov, Oslo
Konsulent Heidi Reinnel
Statens legemiddelkontroll, Oslo
Seksjonsoverlege Haakon Sjursen
Infeksjonsseksjonen, med avd, Haukeland sykehus, Bergen
Professor Birgit Sköldenberg
Infektionskliniken, Danderyds sjukhus, Danderyd
Professor, overlege Babill Stray-Pedersen
Kvinneklinikken, Rikshospitalet, Oslo
Lege Gunhild Sundal
Stord
Docent Bo Svennerholm
Mikrobiologen, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg
Med dr, allmänläkare Åke Schwan
Närvården Muttern, Uppsala
Docent Ola Weiland
Infektionskliniken, Huddinge sjukhus, Huddinge
Rådgiver Gro Ramsten Wesenberg
Statens legemiddelkontroll, Oslo
Lege Atle Wærsted
Holte
Docent Qun-Ying Yue
Läkemedelsverket, Uppsala
