Kampen mot Amyotrofisk lateral skleros (ALS) 2016
ALS är mer än en motor neuronsjukdom: 23 års genetisk forskning och Ice-Bucket
Neuroförbundet Jönköping 2016-03-03
Peter Munch Andersen
Wallenberg Clinical Scholar
Professor
Inst f klinisk neurovetenskap
Umeå universitet
Överläkare
Neurologiska kliniken
Neurocentrum
Norrlands universitetssjukhus
Epost:
[email protected]
iPhone: 070-647 6913
Motorisk nervcell
med klumpar av
SOD1 protein
Om ALS: Epidemiologi
• Global (Mao Tse-tung, Dmitrij Sjostakovitch, David Niven, Lou Gehrig, Maj Fant,
Ulla-Carin Lindquist, Håkan Sundin, Charles Mingus, Stephen Hawking)
• Sjukdomsrisken under en livstid:
1:400 för män
1:500 för kvinnor
• Sjukdomsincidens:
(= antal nya fall per år)
• Sjukdomsprevalens (förekomst):
3 per 100 000 och år
(>hälften av MS). ÖKAR
6-9 per 100 000. ÖKAR
(= totala antal fall i befolkningen)
• I Sverige drabbas > 220 nya patienter per år (patientregister finns ej)
• I västvärlden finns c:a 38 000 ALS patienter i livet.
• I Sverige finns i dag > 17 000 friska personer som senare kommer insjukna i ALS.
Det Motoriska Nervsystemet
Det Motoriska Nervsystemet
(schema)
Motor cortex (med 1:a motorneuron)
Spastisk (stel) muskelförsvagning
spastisk förlamning
Lättutlösbara senreflexer
ingen muskelförtvinning
lättutlösta
senreflexer
Babinskis och Hoffmans
tecken
Babinski's tecken
klonus
Klonus tecken
Sulcus Centralis
ALS
Parietallob
Frontallob
Storhjärnan
(Cerebrum)
Occipitallob
1:a motor neuronets axon
(= pyramidbansystemet)
Temporallob
Lillhjärnan
(Cerebellum)
Hjärnstammen
(Truncus encefalicus)
Skelettmuskel i huvudet,
halsen eller svalget, t ex:
tungmuskulaturen
Slapp muskelförsvagning
slapp förlamning
muskelförtvinning
Muskelförtvinning
svaga senreflexer
muskelryckningar
Svaga senreflexer
Muskelryckningar
XII
Foramen Magnum
2:a motor neuronets axon
spinalnerv
ALS
synaps (= kontakt) mellan 2:a
motorneuronets axon och
skelettmuskel
Skelettmuskel i
armen, t ex
m biceps brachii
Ryggmärgen
(Medulla spinalis)
α−motor neuron
i framhornen
(= 2:a eller nedre
motor neuron)
Skelettmuskel i
benen, t ex
m tibialis anterior
PMA 2000 01 18
med ändringar
Amyotrofisk Lateral Skleros
(ALS)
Vid ALS dör de motoriska nervcellerna (motorneuronen) i:
hjärnan
hjärnstammen, och
ryggmärgens yttre (laterala) del,
och ersätts av bindvävnad (skleros)
Muskler som inte får impulser/signaler från
nervsystemet förtvinar (atrofi)
och blir svaga (paretiska)
Trophos (grekiska) betyder ”nutrition” (impulser från nervsystemet)
Myos (grekiska) betyder muskler
A = något som fattas/saknas
Symtomen börjar i
en muskelgrupp
och sprider sig
sedan till övriga
muskelgrupper i
kroppen.
Men första skadan
sitter i nervsystemet,
inte i musklerna:
Det är brist på
signaler från
nervsystemet som
gör att musklerna
förtvinar!
•
•
•
•
•
•
•
Främsta symtom på FTD:
personligshetsförändring med
bristande omdömme
bristande impulskontroll
distanslöshet
språkfattigdom, nedsatt
igenkänningsförmåga
svårighet att utföra en handling
disinhibition, apati, afasi, apraxi,
agnosi.
Hos enstaka patienter utvecklas de
kognitiva symtomen innan de
motoriska
Slutsats
• ALS är inte bara en sjukdom i motoriska
nervsystemet
• Kognitiva symtom
i form av affektlabilitet (tvångsmässig skratt/gråt) ses hos 20-40%
• Pannlobsdemens ses hos enstaka (3-8%)
personligshetsförändring med bristande omdömme, bristande
impulskontroll, distanslöshet, språkfattigdom, nedsatt
igenkänningsförmåga, svårighet att utföra en handling (disinhibition, apati,
afasi, apraxi, agnosi).
• Hos enstaka patienter utvecklas de kognitiva symtomen
innan de motoriska!
Det finns många typer demens sjukdom:
Demens
sjukdomar
Alzheimer sjukdom (nedsatt minne)
Vaskulär demens (”blodpropp-demens”)
Lewy body demens
Parkinsons demens
Huntingtons demens
Korsakoffs demens
Picks demens
Creutzfeld-Jakobs demens (”galna-ko sjukan”)
Pannlobsdemens (frontotemporal demens FTD):
a/ Klassisk FTD
b/ Semantisk demens
c/ Non-fluent progressiv afasi
”Jag tycker att intellektet skärps i takt med
kroppens förfall. Det är förunderligt - jag vill
faktiskt inte vara utan den här delen av mitt
liv. Jag har en ytterst begränsad tid kvar här.
Men det är först nu jag känner mig
närvarande. Döden för mig närmare livet.”
Ulla-Carin Lindquist, Ro utan åror
Det finns många varianter av ALS och motorneuronsjukdomar
En klinisk indelning:
ALS
MotorNeuron
Sjukdomar
Motor
Neuron
Diseases,
MND
Klassisk ALS
Vulpian-Bernhardt’s typ av ALS
Progressive Bulbär Pares PBP
Pseudo-Bulbär Pares
Progressiv Spinal Muskel Atrofi PMA
Primär lateral skleros PLS
ALS med parkinsonisme
ALS med demens (spec FTD)
Demens med ALS
övriga
Spinal Muskel atrofi (SMA) typ 1—3
Spinobulbär Muskel Atrofi (SBMA)
Poliomyelities (”POLIO”)
övriga
Om ALS: Diagnos:
• Det finns inget specifikt ”ALS-prov”.
• Diagnosen är en s k uteslutningsdiagnos:
Uteslut övriga sjukdomar med liknande symtombild!
• 1. Anamnes: Initial asymmetrisk lokaliserad pares med muskelförtvinning,
ev muskelryckningar/fascikulationer (kan saknas). Tilltagande symtom.
2. EMG (ökad spontanaktivitet, stora enheter, polyfasi, sprouting m fl)
3. Neurografi (väsentligen normal latens, ev sänkt motorisk amplitud)
4. Blodprov analys
5. Ryggmärgsvätska analys
6. DNA analys vid familjär disposition för ALS
Feldiagnostik ej ovanligt (5-8% i irländsk resp amerikansk studie)
Medeltid från 1:a symtom till diagnos: 13-16 månader!
Utredningsmall för
patienter med misstänkt ALS/
MotorNeuronSjukdom (MNS)
Utredningsschema för patienter med
Misstänkt Motorneuronsjukdom
PMA 1998 09 12 (version 12)
Skall spar as i jour n alen
Rutinprover
(obligatoriska)
Sign
provtagningsdatum
BLODPROVER:
Blodstatus m. diff
Lever-gall status
Thyroideastatus………………….……………….
ACE
B-glukos
Laktat………………….…………………………
B-12, Folat
CK
SR, CRP………………….……………………..
S-proteinelfores + IgA + IgM
Gangliosidantikroppar
Virus serologi (frågeställning: neurotropa virus)
HIV-1 serologi………………….………………..
Lues-test
Borrelia test
SOD-blodprov: 5 x 10 ml venblod i EDTA-rör
…..
URINPROVER:
U-Pb, Hg, Cd
CSF PROVER:
Celler, protein ………………………………….
Elfores
Virus serologi (frågeställning: neurotropa virus)
Borrelia, Lues
Glukos ………………………………………….
Laktat
CSF-prov: >4 x 1 ml spinalvätska till likvorteket
NEU ROFYSI OLOG ISK A UN D ERSÖKNI NGAR :
Beställt
EMG + neuro grafi ( M al 1)
M EP
Beställt
Kroppsvikt
980918ml 75%
Sign läkare
Svar kommit
(till Neurologisk Forskningsavdeling)
RADIOLOGISKA UNDERSÖKNINGAR:
MRT av relevant del
av ryggen
Rtg. Lungor
Provtagnings
datum
1
46 differentialdiagnoser
till ALS…….
Myopati
muskelsjukdom
Primary motor neuron diseases & motor neuronopathies
Heriditary Spastic Paraplegia
Hirayama's Disease
SpinoBulbar Muscular Atrophy (SBMA)
Konzo
Lathyrism
Lower Motor Neuron Syndromes I-III (LMN) with or without GM1 antibodies
Monomelic motor neuron disease (benign focal amyotrophy)
Metabolic and immunological disorders
Diabetic "amyotrophy"
Hexosaminodase A/B defiency (Adult GM2 Gangliosidosis)
Hyperparathyroidism
Hyperthyroid myopathy
Monoclonal gammopathy with proximal motor axonopathy
Multifocal Motor Neuropathy (MMN)
Myasthenia gravis
Myopathies, especially polymyositis and inclusion body myositis
Polyglucosan body disease
Sarcoidosis (with myositis)
Malignant neoplasm
Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphoma (paraneoplastic MND)
Infectious (transmissible) causes
AIDS (with vacuolar myelopathy)
Brucellosis
Cat-scratch disease
Creutzfeldt-Jakob's Disease (amyotrophic form)
Herpes zoster myelitis (Coxsackie virus infection as well?)
HTLV-1 (Tropical spastic paraplegia)
Neuroborreliosis (Lyme's Disease)
Neurosyphilis
Post-infection Syndromes (especially the post-polio syndrome)
Exogenous intoxications
Aluminium, arsenic, cadmium, lead, manganese, mercury
Vascular disorders
Ischemic injury to spinal cord without sensory signs
Vasculitis
Spinalstenos
förträngning i
ryggmärgskanalen
System degenerations
Joseph-Machado disease
Multiple System Atrophy
Olivo ponto cerebellar atrophy (OPCA's)
Shy Drager syndrome
Spinocerebellar degeneration
Compression of the spinal cord
Cervical, foraman magnum or posterior fosa region tumors
Chiari I malformation
Spondylotic myeloradiculopathy
Cervical synovial cysts
Herniation of intervertebral dics
Antecedent physical injury
Post electric shock
Post irradiation therapy
Others:
Syringomyelia
Cramp-fasciculation syndrome
Emphysema
Elisabeth Kübler-Ross (1969):
The Five stages of Grief
•
•
•
•
•
Vrede/Ilska
Förnekande
Köpslående/Förhandling
Depression
Accepterande
(Anger)
(Denial)
(Bargaining)
(Depression)
(Acceptance)
Diagnosbesked
Sjukdomsförloppet vid ALS: De 6 faser (översikt)
1:a
sjukvårdkontakt
Inläggning neurologen
för utredning (prio 1)
00
0
Avancerad sjukdom
minst >2 av följande:
PEG, extern ventilator, el-rullstol
kommunikationshjälpmedel,
personlig assistent, (1-6 mdr)
Krisfas efter
diagnos (1-6 mdr)
1
2
utredning
kris
Stabiliseringsfas
3-18 mdr
Orthopnoe och/eller
svår dyspnoe-fasen
AHS. hospis,
sjukhem
3
symtom
debut
stabiliseringsfasen
4
Terminal
vård
avancerad
sjukdom
DIAGNOS
(inneliggande)
(<1 vecka)
5
mycket
avancerad
sjukdom
Läkare återbesök X X X X
Kurator (5-20)
AT (1-20)
PMA 060605
X XX X X
0
0
X
X
X
X
X
X
0
X
X
X
X
X X
X
X
X
X X
X
X
X
X X XX
X
X
X X
0
0
0
0
0
0
0
6
X
XX
mors
tid
MALS Projektet 2003-2015
En EFNS arbetsgrupp (”task force”) för optimal
handläggning och behandling av ALS
(” Management of ALS”, MALS):
European Consensus Guidelines for Diagnosing and Clinical Care of
patients and relatives.
An evidence-based review with Good Practice Points.
Referenser:
1. The European Handbook of Neurological Management, 2nd ed., chapter 17, 2010
2. Andersen PM et al. Eur J Neurol 2005;12:921-938
3. Andersen PM et al. Eur J Neurol 2012;19:360-375 (revidered version)
4. www.efns.org.
5. Andersen PM et al. ALS 2007; 8:195-213) (EALSC’s version
Vad ökar livskvaliteten och ev förlänger överlevnadstiden?
• Empati under utredning, vid diagnos och information
• Empatiskt omhändertagande: ALS-team!
• ”Bromsmedicin”: riluzole
• Nutrition: PEG magsond, ”knapp” (button)
• Ventilation: (Extern) Ventilator (t ex BiPAP)
• Infektionsbehandling: Aggressiv och vid minsta tecken!
• Vaccination f influenza, pneumokok (även av anhöriga)
• Aspirationsprofylax: hostmaskin, PEG, acetylcystein
• Sjukgymnastik (spec klimat-terapibad - hydro-termoterapi 32-34°C)
ALS-överlevnad utan Riluzol, PEG-magsond eller ventilator:
100%
Tio år efter symtomdebut
är c:a 10% av ALSpatienterna i livet
50%
50%
10%
26 månader
Forsgren L et al., Acta Neurol Scand 1983;68:20-29.
Överlevnadstid
(obehandlad)
Hur vet vi att Rilutek har effekt?
Nervcell
funktion
Sjukdomen börjar
(minst 5 år innan patienten får motoriska symtom)
Sjukdoms
Symtombörjan
Tröskel för
symtom
med tidig Rilutek
Nervceller
kvar när
Rilutek
insätts!
sen Rilutek
Tid
1
Asymtomatisk
Period (>5 år?)
2
3 (diagnos tidspunkt)
Symtomatisk period
Riluzole behandlingsstudier:
Fas III Dubbelt blindad randomised studier(klass 1)
1. Bensimon et al. A controlled trial of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. ALS/Riluzole Study
Group. N Engl J Med 1994;330:585-591.
2. Lacomblez et al. Dose-ranging study of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic
Lateral Sclerosis/Riluzole Study Group II. Lancet 1996;347:1425-1431.
3. Yanagisawa et al. Efficacy and safety of riluzole in patients with ALS: double blind placebocontrolled study in Japan. Igakuno Ayumi 1997;182:851-866.
4. Bensimon et al. A study of riluzole in the treatment of advanced stage or elderly patients with ALS.
J Neurol Sci 2002;249:609-615.
Fas IV Populations-baserade retrospektiva studier (”journalgenomgång på neurologklinik”:
1. Riviere et al. An analysis of extended survival in patients with ALS treated with riluzole. Arch
1. xxxxxxxx
Neurol 1998;55:526-528.
2. Brooks et al. (2001). Survival in Non-Riluzole treated ALS patients is identical before and since
1996: a clinic-based epidemiological study. ALS 2001; suppl 2:60-61
3. Turner et al. Prognostic modelling of therapeutic interventions in amyotrophic lateral sclerosis.
Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2002;3:15-21.
4. Traynor et al. An outcome study of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis - a population-based
study in Ireland, 1996-2000. J Neurol 2003;250:473-479.
Effekt av Riluzole (Rilutek) vid ALS:
Retrospektiva studier av 100 mg Riluzol dagligen
Engelsk studie (King’s College, University of London)
1. 656 patienter mellan 1990 och 2000
2. Median överlevnadstid med Rilutek: 53 månader (n = 301)
3. Median överlevnadstid utan Rilutek: 32 månader (n = 355)
(p < 0,0001)
Irländsk studie (Beumont Hospital, Dublin)
1. 360 patienter mellan 1995 01 och 2001 01
2. Förlängd överlevnadstid med minst 12 månader
3. Bäst effekt om medicinen insättas tidigt!
Amerikansk studie (Madison, Wisconsin)
1. 469 patienter
2. Median överlevnadstid med Rilutek: 58 månader
3. Median överlevnadstid utan Rilutek: 48 månader
4. Störst effekt hos patienter < 45 år men effekt kan påvisas
i alla åldersgrupper!
5. Störst effekt hos patienter med snabbt progredierande sjukdom
*Riluzol ska alltid tas med mat
*Efter frukosten och efter kvällsmålet eller (t ex på grund av trötthet)
båda tabletterna tas samtidigt på kvällen.
*Vanliga biverkningar:
- Trötthet
- Magbesvär/halsbränna (obs: ge magsårsmedicin i förebyggande syfte)
- Allergi (2 fall sedan 1995)
- Leverpåverkan och påverkan på benmärgen (båda sällsynta)
Tips:
Små personer: 1 tablett
Stora personer: böj med 2, sedan 3/dag
Patient med känd magbesvär:
Böj med 1 tablett i 2 veckor (0+1), sedan 1+1
Det går bra att ta riluzol med vin (men gör extra
blodprov kontroll)
OBSERVERA:
Riluzol bromsar
förloppet men
botar inte.
Sjukdomen
utvecklar sig
saktare
Mumbo jumbo behandling (”Medicinsk turism”):
”Stamcellsbehandling” i Köln, Kiev, Moskva, Beijing och Engelska
kanalen
Tecken på bristande/felaktig information om ALS,
eller missnöjda desperata patienter?
www.alsuntangled.org
(neurolog Richard Bedlack)
Amalgan sanering
Blykapslar
Fruktjuice
Vitamin E & C
GM604?
Mabthera?
Läkemedel som i kliniska studier
försämrar ALS patienter:
EDTA
Penicillamine
Minocycline (Minocine)
Topiramat (Topimax)
Lithium
Flera nya behandlingsförsök för ALS pågår 2016:
(listan är ej fullständig: läs mer på www.clinicaltrials.gov)
Nya läkemedel (11)
Cell Terapi (2)
(Myogane)
Memantine
Talampanel
Tamoxifen
IV ceftriaxon
Phenylbutyrat
Arimoclomol
Aeolus/Incara 10150
Thalidomid
VEGF
Edavarone
Benmärgs-transplantation
Navelsträngsblod-transplantation
“Gene/protein Shut-down” (5)
RNAi för muterat SOD1
DNA oligonukleotider antisense (ASO)
Pyrimethamine
Anti-SOD1 antikropp behandling
CuATSM
Stamcellsbehandling?
”Treatment Please Do Not”:
Det finns inte vetenskapligt stöd för neuroprotektiv behandling med:
vitaminer
Testosteron och andra androgener
anti-oxidanter inkl ko-enzym Q-10 och gingko biloba
intravenös immunoglobulin behandling (IVIG),
cyclosporin, interferoner, copaxon, KDI tripeptid, mabthera
Neurotrofiske ämnen (inkl VEGF, IGF-1, mecasermin rinfabate), ceftriaxon
kreatin
Gabapentin
GM604
EDTA, Penicillamine, minocyclin, topimax, lithium
stamceller
”It is all about the money”
Mediciner vid ALS 2016
•
•
•
•
•
•
•
•
T Riluzol 50 mg, 1 X 2
T Alvedon forte 1 g, 1 X 2-3
T N-Acetylcystein 200 mg, 1 X 3
Depotplåster scopoderm (scopolamin)
Inj Robinul i m
T Tryptizol 10 mg, 1 X 3-5
T Citalopram/Cipramil 20 – 40 mg
T baklofen 20-75 mg
• T Sobril/Stesolid 5 mg v b
• Inj morfin-scopolamin 2,5 mg v b
• Eventuellt att överväga: Lyrica, Gabapentin, Ketogan, Morfin, Metadon
• botulinum toxin, baklofen pump (vid PLS)
Några Epidemiologiske risk-faktorer vid ALS
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ärftlig disposition (>10%):
Kön (män>>kvinnor):
Ålder:
Rökning:
Hög konsumtion av fett:
Slank kroppskonstitution
Total kaloriintag:
Tidig menopaus:
Lantbrukare:
Krigsveteran:
Kort skolutbildning:
Exponering för formaldehyd
Exponering för tungmetaller:
+++
++
++
++
++
+
0
+
+
0 /+
(+)
(+)
0 (?)
(Al, Hg, Mg, Pb, Se)
•
•
•
•
•
Svetsare:
Exponering för pesticider:
Fysisk aktivitet (inkl sport):
Högt vitaminintag (A, B2, C):
Hög konsumtion av mjölk:
0 (?)
0
0 (+?)
0
0
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Hög intag av glutamat
Antal tänder & tandsjukdom
Antal tandfyllningar:
Thyroideasjukdom:
Psykiatrisk sjukdom:
Hjärtsjukdom:
Högt blodtryck:
Skalltrauma:
Nacktrauma:
Gift/sambo/ogift:
Husdjur (katt/hund):
Bostadsort (storstad/glesbygd):
Diet rik på fisk:
Antal graviditeter:
Östrogenbehandling:
Behandling med statiner:
Födelsetidspunkt på året:
Högt intag av alkohol
Högt intag av kaffe
Högt intag av vitamin D
Högt intag av vitamin E
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
-?
-?
20 mutationer i SOD1 genen i Norden visar 3 nedärvningsmönster
av stor klinisk betydelse:
Dominant nedärvning med komplett penetrans
ALS-SOD1
Dominant nedärvning med ofullständig penetrans
Recessiv nedärvning
Ändrat från: Andersen PM et al., Brain 1997;10:1723-1737
A4V
V5M
H46R
D83G
S105L
I113F
G114A
G127X
V14G
D76Y
N86S
A89V
G93S
D96X
D101G
D109Y
I113T
L117V
G127R
D90A
Har patienten en
släktning med ALS?
(≤ 3 generationer)
Befolknings
genetik
(epidemiologi)
C9ORF72
SOD1
Molekylär
genetik
(DNA analys)
Alsin/ALS2
Angiogenin
FUS/TLS
TARDBP/TDP43
Optineurin
Progranulin
SIGMAR1
UBQLN2
Profilin-1
VAPB
VCP
nej
Sporadisk ALS
(SALS)
≈90%
ja
Familjär ALS
(FALS)
≈10%
≈ 7-16%
av ALS
patienter
≈ 5-6%
av ALS
patienter
hos SALS 5-11?%
hos FALS 20-35?%
Finns hos ≤ 2%
av ALS patienter
hos SALS 1-7%
hos FALS 12-23%
Dominant ärftlig ALS med komplett penetrans
(alla som har sjukdomsgenen blir sjuka)
kvinna
1
cm
cc
man
= sjukdomsanlag
m
2
cc
cm
cc
cc
cc
3
cc
cm
cc
cc
cc
cc
cc
cc
4
cc
cm
cc
cc
cc
cc
cc
cc
cc
Dominant ärftlig ALS med inkomplett penetrans
(inte alla som har sjukdomsgenen blir sjuka)
1
kvinna
cm
cc
man
= sjukdomsanlag
m
2
cc
cm
cm
cc
cc
3
cm
cc
cc
cc
cc
cc
cc
cc
4
cm
cm
cc
cc
cc
cc
cc
cc
cc
Recessiv ALS (med D90A SOD1)
(enbart homozygota bärare av sjukdomsgenet insjuknar i ALS: ”double anlag”)
cc
cc
cc
cm
cc
cc
cm
cm
cm
cc
cc
cc
cc
cm
mm
cc
cc
cc
cm
cc
SOD1
(D90A*)
cm
cc
cc
cm
cc
cc
cc
cm
cc
cc
cc
cc
m ! disease gene (mutated)
cm
cm
cm
c!
wild-type gene ("normal")
cc
Olika sjukdomsbild (diagnos) hos personer
som är bärare av det samma sjukdomsanlag (”Pleiotropisme”)
ALS-FTD eller FTD-ALS eller ALS-Parkinsonisme eller ?
1
female (healthy)
cc
cm
ALS
Demens/PS/MSA
male (healthy)
female with ALS
female with
dementia
c = wild-type allele
m = disease allele
2
cc
cm
cm
cm
cc
3
cc
cm
cc
cc
cc
cm
cc
cc
4
cc
cm
cc
cc
cc
cc
cc
cc
cc
ANG
SOD1
Dynactin
CHMP2B
FUS
SOD1
TARDBP
C9ORF72
SIGMAR1
VCP
Synet på ALS har förändrats:
Definition på ALS:
Tillkomst av skada på 1:a och 2:a motorneuronsystem i hjärnan,
hjärnstammen och ryggmärgen hos en tidigare frisk vuxen person
PMA IV
SBMA
FUS
SOD1
TARDBP
ANG
Det traditionella syn:
En sjukdom med en orsak
(”One size fits all”)
C9ORF72
??
??
Flera olika sjukdomar
med (nästan) identiska symtom förorsakat
avmutationer i flera olika gener. Enstaka
patienter har symtom som inte uppfyller
definitionen för ALS
VEGF
UNC-13A
Profilin 1
TDP-43
FUS
SOD1
C9ORF72
Alsin
PGC-1alfa
SETX
EphA4
ANG
SMN2delention
Skyddande
ärftliga
anlag
homozygous
DCTN1
Ålder &
Miljö
(slumpen?)
Sjukdoms
benägenhet
Neuroprotektiv
verkning
EFNS Guidelines for Genetic testing and counselling
1. Clinical DNA analysis for SOD1, FUS, TARDBP, ANG, OPTN
mutations should only be performed in cases with a known familial
history of ALS or in SALS cases with the characteristic phenotype of
the D90A SOD1 mutation.
2. Clinical DNA anlysis for gene mutations should not be performed in
cases with SALS with a typical classical ALS-phenotype.
3. Before blood is drawn for DNA analysis, the patient should receive
genetic counselling. Give the patient time for consideration. DNA
analysis should not be performed without the patients consent.
4. Presymptomatic genetic testing should only be performed in first
degree adult blood-relatives of patients with a known SOD1 gene
mutation. Testing should only be performed on a strictly volunteer
basis.
Ref: Andersen PM et al., Eur J Neurol 2012; 19:360-375
EFNS Guidelines for presymptomatic genetic testing in ALS:
Caution should be exercised!
1.
2.
The test subject should belong to a family with a known SOD1. FUS, TARDBP, ANG, OPTN gene mutation.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
The test subject should be 18 years or older.
The test subject should be mentally and physically healthy.
The test subject should not be under emotionel stress (e.g. recently married or divorced, have become unemployed, pregnant etc.).
The test subject should participate as a volunteer without influence from a third party.
The test subject should be a 1st degree relative of an affected blood relative, or 2nd degree of an affected case if the 1st degree
relative is deceased from other causes.
The test subject should receive a minimum of two genetic counselling sessions before the blood is drawn.
The test subject can request more than two genetic counselling sessions.
Genetic counselling should be given by professionals with a specific knowledge about ALS and genetics.
After the blood sample has been drawn, the mutation analysis should be performed as fast as possible to minimize the emotionel discomfort of the
procedure.
11. The test subject should be informed of the test result at a personal meeting with a genetic counsellor. The test result should never be
given by letter or electronic communication.
12. It is advisable that the test subject be accompanied by a close friend at the genetic counselling sessions and when the test result is announced.
13. The test subject can at any time demand that the blood sample and complete test records be destroyed.
14. The test subject can at any time and without explanation withdraw from the testprocedure and choose not to be informed of the test result.
15. Professional and community resources should be available to deal with the impact of test result in the test subject and relatives.
16. The test result is private and should be kept in a separate file in the medical chart.
17. The test result is private and no third party can request taking part in the result.
The principel is: The right not to know!
Ref: Andersen PM et al. ALS 2007;8:195-213; Andersen PM et al., Eur J Neurol 2012; 19:360-375
Genetisk testing av friska vuxna anhöriga I:
Situation 1:
ALS patient
med SOD1 gen mutation
Situation 2:
ALS patient
utan/okänd SOD1 gen status
Om dottern önskar
att bli testad kan
hon bli det (efter
minst två
rådgivande samtal)
Dottern kan inte
bli testad (vi vet
ju inte om pappans
sjukdom berodde
på en SOD1 gen
mutation)
Genetisk testing av friska vuxna anhöriga II:
Situation 3:
1.
Situation 4:
ALS patient
med SOD1 gen mutation
ALS patient
med SOD1 gen mutation
2.
Vill ej bli
testad
Avliden i
annan sjukdom
3.
Kan ej bli testad även om
hon önskar det
Då mamman har avlidit i
annan sjukdom kan dottern bli
testad om hon önskar det
Presymptomatisk genetisk testing af raske voksne pårørende III:
Situasjon 5:
1.
2.
ALS pasienter
med ukendt gen mutasjon
(og inget blodprøve
findes sparet)
3.
4.
Ønsker blive testet
men kan ikke blive det
da vi ikke ved hvilken
gen mutasjon som
hendes far havde
ALS
GEN
predisposition
C9orf72
SOD1
FUS
TDP43
ANG
TAF15
Alsin
FIG4
Profilin 1
VAPB
CHMP2b
SIGMAR1
DAO
NF-H
Peripherin
PRGN
OPTN
SETX
UBQLN2
VCP
Analys av
(a) Pasitentens ålder vid förste symtom
(b) Pasitentens överlevnadstid
(c) Penetransen for ALS/FTD/MSA i familjer
visar at det måste finnas flera mycket starka ämnen som inverkar på om, när
och hur patienten blir sjuk, och hur fort sjukdomen utvecklar!
(1) Kompensatoriska mekanismer
(2) Sido effekter med ev fler skador
Modifier
1
Modifier
2
Modifier
3
Mål för nya läkemedel?
(inkl sådana som kan förebygga ALS?
Giftigt miljö
Förlust av
nervceller
Normal SOD1
protein (dimer)
Monomer
Ingen veckning
(random shape)
felveckad
(”wrong shape”)
+
Disse giftige
SOD1 molekyler
kan spridda sig
från nervcell till
nervcell (prion
hypotesen)
felveckad form 2
(icke-toxic?)
Felveckad
Giftig form #A
Felveckad
Giftig form #B
Ny forskning 2003-2016 ger stöd för att:
1. SOD1 proteinet felveckar först i en nervcell
2. Det felveckade SOD1 protein kopierar sig i millions tal inne i nervcellen
(som sedan slutar fungera)
3. Felveckad SOD1 sprider sig till nervcellerna bredvid
4. Inne i de friska nervceller börjar felveckade SOD1 att kopiera sig,
förstör cellen, och sprider sig vidare till nervcellerna bredvid (domino-effekt).
5. På detta sätt kan felveckad SOD1 sprida sig genom nervsystemet……
Felveckad SOD1 protein är ett s k PRION:
Det kan bilda sig själva från normalt veckad SOD1
Det kan sprida sig från nervcell till nervcell
Det förstör nervcellerna
Det är möjligt att hämma nybildningen av SOD1 proteinet:
ASO (AntiSenseOligonucleotides):
små bitar enkel-strängade DNA molekyler
komplementära till messenger RNA för SOD1
SOD1 muterat gen
(af DNA)
*
*
Specifik nedbrytning av
SOD1 messenger RNA
*
messenger RNA
RESULTAT: “Protein knock-down”
(ingen eller liten syntes af SOD1 protein)
International ALS kongress för
Patienter, anhöriga, ALS-team och forskare:
Dublin, 7—9 december 2016
Motorneuron disease association MNDA
