Referat av föreläsningen
The Biology of Chronic Fatigue Syndrome
Som hölls den 24:e augusti 2011 i Lanstingshuset, Stockholms av
Anthony L Komaroff, MD
Professor i Medicin, Harvard Medical School
Dr Komaroff började med att tacka för inbjudan och för möjligheten att komma till
Stockholm, en av världens vackraste städer.
Is Chronic Fatigue Syndrome Real?
Dr Komaroff inledde föreläsningen med frågor som ställs av de flesta läkare och forskare
eftersom CFS definieras endast baserat på symptom. Är symptomen inbillade eller reella?
På frågan om det finns biologiska markörer som är avvikande hos CFS patienter jämfört
med friska kontroller svarar Dr Komaroff att det är hans uppfattning att det gör. Däremot
anser han att vi, än så länge, inte förstår orsak och patogenes bakom CFS.
International Research/ Recognition
Vidare konstaterade Dr Komaroff att det nu finns en betydande Internationell forskning
kring och ett erkännande av CFS. Flera stora forskningsprogram drivs av NIH och CDC
och det arrangeras internationella forskningkongresser. Det har publicerats mer än 4500
vetenskapliga artiklar och mer än 40% av läkarkåren i USA har, i kliniken, mött patienter
med CFS.
Causes of Fatigue in a Primary Care Practice
Utmattning/trötthet är en mycket vanlig orsak att söka läkarvård. Dr Komaroff visade en
bild av olika orsaker till trötthet. Depression är i många fall en bakomliggande sjukdom.
Dr Komaroff menar att även utmattning pga. överarbete har ökat och är en vanlig orsak
till trötthet medans en mindre del beror på ett flertal andra fysiska sjukdomar. Enligt Dr
Komaroff lider en liten andel av patienterna av CFS.
CDC Case Definition of Chronic Fatigue Syndrome
Dr Komaroff presenterade därefter hur Centre of Disease Control (CDC) definierar CFS
såsom:
En allvarlig utmattning som varat mer än sex månader efter en tydlig början och som inte
minskar tydligt vid vila samt orsakar avsevärt minskad kapacitet hos individen att fungera
hemma och på arbetet. Dessutom skall patienten visa en rad andra symptom samt skall ett
flertal andra sjukdommar skall kunna uteslutas.
Who Are The Patients?
Enligt Dr Komaroff är CFS patienten vanligen i 30-40 års åldern vid insjuknandet men att
det varierar mellan 5 till 65 år. CFS är vanligare hos kvinnor än hos män och
undersökningar visar att patienter i USA har något högre utbildning än befolkningen i
snitt. Baserat på ca 400 patienter som besökt Komaroffs mottagning är ungefär hälften av
patienterna sängbundna eller bundna till hemmet under kortare eller längre tid. Dessa
patienter har enligt Dr Komaroff varit sjuka i mellan 4 till 36 år med en meddelduration
på 14 år.
Sudden Onset
Hos en stor del av patienterna börjar sjukdomen plötsligt med trötthet och en influensaliknande virusinfektion eller en svår förkylning, med symptom som ont i halsen, hosta,
snuva, svullna kötlar, muskelvärk, feber, huvudvärk och diarre. Dessa symptom som
indikerar en kronisk sjukdom, påpekar Komaroff, har patienterna haft många gånger
tidigare, men denna gång blev de inte friska från dem.
Why Isn’t Chronic Fatigue Syndrome Just Depression?
Dr Komaroff ställde vidare frågan varför CFS inte är ”bara” depression. Det finns nu
många studier som visar på neuroendokrina skillnader mellan CFS patienter och
deprimerade. Vidare, argumenterade Dr Komaroff, resulterar inte depressionsbehandling
i förbättring av CFS patienter. Dessutom visar psykiatriska utvärderingar av hundratals
patienter att visserligen ökar antalet deprimerade efter insjuknandet men en stor del av
patienterna är inte deprimerade, har aldrig varit det och utvecklar inte depression senare.
Hypothalamic-Pituitary Abnormalities In Chronic Fatigue Syndrome
Skillnader i ACTH frisättning mellan CFS patienter och deprimerade patienter har visats.
Vid stimulering minskade ACTH hos CFS patienter medan den ökade hos deprimerade.
Det omvända gällde för prolaktin som ökade i CFS-gruppen och minskade i
depressionsgruppen. Det verkar som om HPA-axeln (hypothalamus-hypofys-binjure) är
nedreglerad i CFS, i motsats till depression där den är uppreglerad.
The Biology of CFS Involves…
Enligt Dr Komaroff visar en snabb genomgång av litteraturen kring biologin bakom CFS
att:
Hjärnan och autonoma nervsystemet är involverade
Immunsystemet är kroniskt aktiverat
Oxidativ och nitrosativ stress och avvikelser i energimetabolismen föreligger.
Det är möjligt att CFS kan utlösas av en infektion som även kan vara orsaken till
fortsatt sjukdom.
Studies of the Brain and Autonomic Nervous System
Evidence of CNS Involvement in CFS
Dr Komaroff summerade litteraturen rörande studier av hjärnan och autonoma
nervsystemet i CFS.
De bevis för en inblandning av Centrala Nervsystemet (CNS) i CFS är:
MR studier visar ljusa fläckar (hög signal) i hjärnans vita substans, oftast i
subcorticala områden men ibland i djupare delar.
SPECT scan: Har upprepat visat avvikelser (minskad signal).
Kongnition: Studier visar ofta försämring av informations bearbetning och
hastighet samt av minne och uppmärksamhet.
Störningar av sympatiska och parasympatiska funktioner hos 30-80%
Sömnstörningar
Störningar av flera olika neuroendokrina funktioner.
Dr Komaroff visade sedan en MR bild från en patient där en ljus fläck ses i cerebellum
(lillhjärnan) vilket är ovanligt då de oftast syns i subkortikala områden. Sådana avvikelser
är, nämner han, betydligt vanligare hos patienter än hos friska kontrollpersoner.
Hyperintense Signal In White Matter On Magnetic Resonance Imaging
Detta visade Dr Komaroff vidare i en 20 år gammal studie från hans forskargrupp där
MR bilder av tre olika grupper jämförts. En grupp patienter från Nevada med vad som
verkade vara epidemisk CFS, ytterligare en icke-epidemisk patientgrupp samt en
kontrollgrupp med friska frivilliga. Förändringar i vit substans observerades hos ca 80%
av patienterna men endast hos ca 20% av individerna i kontrollgruppen vilka var
matchade med patienterna avseende bl a kön och ålder. Dessutom jämfördes
neurologernas bedömning av MR bilderna för att se till att bedömningarna var lika och ej
bidrog till skillnaderna mellan grupperna. Det visade på en mycket god samstämmighet.
SPECT Scan Results: Mid-Cerebral Uptake Index in 4 Groups
Dr Komaroff presenterade därefter en SPECT scan studie av fyra grupper; CFS patienter,
deprimerade patienter, patienter med AIDS-encefalopati och friska kontroller. CFS och
AIDS patienterna gav nästan samma signal, vilken var signifikant skilt från resultatet för
gruppen med deprimerade patienter och kontrollgruppen, objektivt mätt såväl som vid
tolkning av bilderna.
Som exempel visade Dr Komaroff SPECT scan bilder som tagits på en patient under en
övergående period av sensoriska nedsättningar på höger sida samt kognitiva symptom.
Vänster hjärnhalva visade en minskad signal jämfört med höger sida. Skillnaderna
minskade allteftersom patientens symptom avtog.
MRI/ SPECT Studies in CFS: Results of Studies
Enligt Dr Komaroff ger MR/SPECT studier av CFS patienter inte en helt samstämmig
bild men de studier som visar avvikelse hos patienter överväger i antal.
Studies of Cognition in CFS
Dr Komaroff gick sedan in på studier av kognition (minne och inlärning) hos CFS
patienter. De visar normala IQ nivåer, men det är oklart om det har skett någon
minskning i IQ hos patienterna menar Dr Komaroff, eftersom ingen av studierna har
tillgång till information om IQ före insjuknandet. Dr Komaroff berättade om en av sina
patienter som hade ett normalt IQ (102) när hon kom till honom som patient. Hennes
framstående studieresultat dock Dr Komaroff att gissa att hon hade haft ett högre IQ
tidigare.
Resultat från olika studier visar enl Dr Komaroff på sämre förmåga till komplex
informations bearbetning, snabbhet, inlärning av ny information och att minnas
omfattande muntligt material. Däremot är högre funktioner som planering, flytande tal
etc. opåverkade.
EEG: Spectral Coherence Studies
En studie av EEG, specifikt spektral koherens i studier av hjärnvågor, publicerades av Dr
Komaroff och hans forskarkollegor 6 veckor före föreläsningen. Dr Komaroff
presenterade resultat från studien som visar att mönstret skiljer tydligt mellan CFS
patienter, matchade deprimerade patienter och friska kontroller. De kunde klassificera
nästan 90% omedicinerade CFS patienter korrekt liksom samtliga deprimerade patienter.
Proteomic Markers in Spinal Fluid
Därefter övergick Dr Komaroff till att prata om proteom markörer i ryggmärgsvätska och
konstaterade att studier med flera olika tekniker tyder på avvikelser hos CFS patienter.
Många proteiner kunde mätas i ryggmärgsvätska från patienter men inte hos individer
från kontrollgruppen. Dr Komaroff presenterade fem olika proteiner som slående
exempel: alfa2-macroglobulin, orosomucoid, pigment-epithelial derived factor, Keratin
16 och BEHAB. Patientresultaten visar enligt Dr Komaroff ett mönster som tyder på en
pågående inflammation i CNS och en skada som rekryterar reparationsproteiner.
Dessutom menar Dr Komaroff att det visar på ett tillstånd av oxidativ stress vilket svarar
på behandling med antioxidanter.
Lactate in Spinal Fluid in CFS:
Vidare har laktat (mjölksyra) mätts in vivo i ryggmärgsvätska, med proton MR, hos CFS
patienter och kontroller. Nivåerna var avsevärt högre hos CFS-patienterna än hos
patienter med ångest och hos friska kontroller.
Fatigue & Pain Sensing Molecules: Normals vs. CFS
Dr Komaroff presenterade därefter en mycket intressant studie från universitetet i Utah. I
denna hade man mätt olika ämnen i perifera lymfocyter, vilka dels är inblandade i
sensorisk signalering i CNS, dels i binjurefunktion eller är markörer för immunsvar.
Mätningarna gjordes dels vid vila och dels i samband med fysisk träning. CFS definieras
delvis av s.k. post-excertional fatigue samt en mängd symptom som utlöses 12-24 timmar
efter fysisk ansträngning. Frågan var om man kan mäta metaboliska skillnader mellan
CFS-patienter och en kontrollgrupp efter ett standardtest av fysisk stress. Hos
kontrollerna ökade de olika ämnena 30 minuter, 8, 24 och 48 timmar efter testet. Dr
Komaroff konstaterade sedan, att även hos patienterna var det en ökning, men dramatiskt
mycket större än hos personerna i kontrollgruppen. För att illustrera detta visade Dr
Komaroff ett stapeldiagram från studien och påpekade att skalorna för de två grupperna
var de samma. Diagrammet visade alltså en uppseendeväckande skillnad (som fick ett sus
att gå genom publiken).
Dr Komaroff kommenterade dessa resultat med att ”träning gjorde något annorlunda,
objektivt mätbart hos patienterna jämfört med kontrollerna”.
Studies of the Immune System
Immunological Abnormalities in CFS
Därefter behandlade Dr Komaroff studier av immunsystemet. Hans egen slutsats om
avvikelser hos CFS patienter är att i en majoritet av publicerade studier har man hittat en
ökning av cirkulerande cytotoxiska T-celler som är aktiverade. Dessutom har man funnit
en försämrad funktion hos Natural Killer (NK-) celler, en uppreglering av 2,5 A systemet
i lymfocyter samt en ökad produktion av flera pro-inflammatoriska cytokiner.
Common Laboratory Abnormalities in CFS
En stor studie som K och hans kollegor publicerade för 20 år sedan visar, baserat på
analys av prover från 700 patienter att cirkulerande immunkomplex var 27 gånger
vanligare än hos matchade friska kontroller. Dessutom var det 9 gånger vanligare med
förhöjda IgG nivåer och en möjligt relaterad ökning av atypiska lymfocyter var 11 gånger
vanligare hos CFS-patienter jämfört med kontroller.
Elevated Immune Complex Levels in CFS
I ett diagram med enskilda mätvärden av immunkomplex i ryggmärgsvätska visar Dr
Komaroff att alla friska kontroller har förväntade normativa värden medan en stor del av
patienterna, men inte alla, hade tydlig förhöjda nivåer.
Cytokine Abnormalities in CFS
När det gäller cytokiner sammanfattade Dr Komaroff att de avvikelser som oftast är
relaterade till CFS är förhöjda nivåer av bl a TNFα, flera faktorer i IL-1 familjen, IL-6
samt Ifγ (immunoferon gamma). Flera forskargrupper har rapporterat ökade nivåer av
TGFβ. Denna ökning kan vara ett försök av kroppen att nedreglera de förhöjda proinflammatoriska cytokinerna.
Up-2-Regulation of 2,5A System in CFS
Även 2,5A systemet är uppreglerat i CFS. Detta system, förklarade Dr Komaroff tros
vara en primär anti-viral mekanism i infekterade lymfocyter. De två slutprodukterna av
denna enzymatiska kaskad är 2,5 A samt 2,5A-beroende RNAse vilka båda, enligt Dr
Komaroff, visats vara förhöjda hos patienter jämfört med kontrollpersoner.
Studies of Infectious Agents
Viruses and CFS -My View
Dr Komaroff presenterade sedan sin syn på virusinfektioners samband med CFS. Många
patienter säger, som Dr Komaroff tidigare berört, att deras sjukdom började med någon
slags infektion. Frågan är då vilka infektioner som kan vara involverade och vad vi vet
om detta.
K’s anser:
att en infektion högst sannolikt kan trigga och möjligen även leda till fortsatt CFS
men att absoluta bevis ännu saknas.
att de flesta infektioner som förknippas med CFS delar två egenskaper. Dels att de
inte helt kan raderas ut av immunförsvaret, d.v.s. de som infekteras fortsätter att
vara så hela livet, dels att de kan infektera CNS.
Att det nu finns starka bevis att CFS kan följa på en ny infektion och att det är
möjligt att CFS-symptomen visar på en interaktion mellan flera infektionsfaktorer
som triggar varandra.
Documentation of Post-Infectious Chronic Fatigue Syndrome
I en studie av 256 patienter har CFS som uppkommit efter en infektion dokumenterats
med laboratorieanalyser. Detta är, anser Dr Komaroff an mycket viktig studie som
organiserats av CDC men utförts i ett litet samhälle i Australien. I detta lilla
jordbrukarsamhälle med få läkare och ett sjukhus har hälso-händelser i populationen lätt
kunnat fångas upp av hälsovården. Samtliga fall av EBV (Epstein Barr Virus), Q-feber
och Ross River virus följdes systematiskt i minst 12 månader. Man fann att 11% av
patienterna utvecklade CFS. Det var, fortsätter Dr Komaroff mer sannolikt för de som
hade mer allvarliga symptom vid infektionen och för de som visade högre produktion av
pro-inflammatoriska cytokiner ex-vivo. Läkarna hade även karakteriserat patienternas
psykiatriska status vid insjuknandet och under en tid innan. Man kunde inte hitta några
psykiatriska eller demogfrafiska faktorer som kunde prediktera vilka personer som skulle
få CFS. De enda sådana prediktorerna var de immunologiska resultaten.
Infectious Agents Linked to CFS
De infektions agens som kopplats till CFS inkluderar enligt Dr Komaroff Epstein-Barr
Virus, ett herpes virus som finns hos 90-95 % av alla människor. Vidare Q-feber, Ross
River Virus, bakterien som orsakar Borrelia, Parvovirus, Enterovirus, kanske Borna virus
och humant herpesvirus HHV6. Under de senaste åren har det även spekulerats att
musleukemi retrovirus (t ex XMRV - Xenotropic Murine leukemia related virus) kan
relateras till CFS. Detta har dock utmanats betydligt och verkar i nuläget inte stämma.
HHV-6 and the brain
Dr Komaroff gick därefter närmare in på HHV6, ett virus som intresserar honom. Enligt
Dr Komaroff finns det bevis för att HHV6 re-aktiveras oftare hos CFS-patienter än hos
friska kontroller. Det finns många faktorer som gör att HHV6 kan sätta igång CFS.
Viruset kan infektera många olika neurologiska celler. HHV är också en vanlig orsak till
feberkramper hos spädbarn. Efter en primär infektion, som oftast sker vid låg ålder,
stannar viruset kvar i CNS. HHV kan orsaka encefalit och demyelinisering. Viruset har
även förknippats med MS och 100-tals studier visar nu att det kan vara en av flera
utlösande faktorer.
Evidence of Active HHV ..
Samma studie som Dr Komaroff visat MR bilder från tidigare, vilken jämförde två
patientgrupper och en matchad kontrollgrupp, visar även att en stor del av patienterna
hade en aktiv HHV6 infektion. Viruset har, anser Dr Komaroff re-aktiverats i
lymfocyterna hos de flesta patienterna men endast hos en mindre del av
kontrollpersonerna. Detta bevisar dock inte att HHV är relaterat till CFS. Men, liksom i
andra studier visar det att viruset re-aktiveras oftare hos patienter vilket kan vara av
betydelse. I studierna har såväl mono- som polyklonala antikroppar använts och
visualisering har skett med bl a in-situ hybridisering och elektronmikroskopi.
Active HHV-6 Infection in CFS: Results of Studies
Vidare konstaterade Dr Komaroff att de flesta studier av HHV i samband med CFS, men
inte alla, visar på en koppling. Betydligt fler patienter ger ett postivt svar än de som inte
gör det.
Energy Metabolism/ Oxidative and Nitrosative Stress/ Inflammation
Slutligen berörde Dr Komaroff energimetabolism, oxidativ (syre) - och nitrosativ (kväve)
stress och inflammation. Det har växt fram en bild av dessa mekanismer som Dr
Komaroff visade i en illustration. I den pekade han på hur aktivering av den mycket
viktiga transkriptionsfaktorn NFκB leder till ökning av COX-2 och iNOS (centralt för det
inflammatoriskt svar) som i sin tur orsakar oxidativ och nitrosativ stress. Detta visar sig
på många olika sätt, bl a genom skador på nukleinsyror, lipidmembran och
mitokondriella nukleinsyror. Det sistnämnda leder enligt Dr Komaroff till ökad anaerob
(”syrefri”) metabolism och därmed ökad produktion av laktat (mjölksyra). Dr Komaroff
hänvisar sedan vidare till Watanabes föreläsning.
The Biology of Chronic Fatigue Syndrome
Biologin bakom CFS sammanfattades därefter av Dr Komaroff så som följer:
CNS och autonoma nervsystemet är involverade
Det råder ett tillstånd av kronisk immunaktivering, som att systemet attackerar
något främmande
Oxidativ och nitrosatvi stress föreligger, möjligen som en följd av
immunaktiveringen
Energimetabolismen är försämrad vilket kan bero på den mitokondriella skada
som oxidativ/nitrosativ stress orsakat.
Det finns en del stöd för att CFS kan utlösas av en infektion men det är oklart om
det kan vara orsaken till fortsatt sjukdom.
Is Chronic Fatigue Syndrome Real?
Dr Komaroff återvände till de frågor han ställde i början. Enligt Dr Komaroff förstår vi
inte orsaken och patogenesen bakom CFS men det finns biologiska markörer för CFS
som inte inbillas av patienter. Därför anser han att CFS med säkerhet är en verklig
sjukdom. Troligen finns det, konstaterade Dr Komaroff till sist, miljontals människor i
USA och Europa som lider av CFS. Det är, fortsatte han, en sjukdom som kliniker och
forskare bör ta mycket allvarligt och om vilken vi har mycket kvar att lära.
Refererat av Charlotta Löfberg
