FARMAKOLOGI, SJUKDOMSLÄRA
OCH LÄKEMEDELSKEMI
Apotekarprogrammet (MAPTY/F2APO)
Farmakologi, sjukdomslära och läkemedelskemi; FSL 561
Delkurs 4:
Endokrinologi och gastrointestinal farmakologi
Digestionsfysiologi - repetition
Dick Delbro
Vt-13
Mag-tarmkanalens
(=digestionskanalens) uppgifter
• Digestion (= nedbrytning av föda och
absorption av näringsämnen).
• Barriärfunktion (= skydd mot
mikroorganismer och andra skadliga faktorer
som kan tränga in i kroppen via digestionskanalen).
Vad är digestion?
• Nedbrytning av födan:
- Mekanisk nedbrytning (tänder; motilitet) förvandlar
stora stycken till små stycken.
- Kemisk nedbrytning (digestionsenzymer samt HCl)
förvandlar stora molekyler till mindre molekyler.
• Absorption av monosackarider, aminosyror, fria
fettsyror + lite till, samt vatten.
Vilka komponenter ingår i
digestionsapparaten?
Digestionskanalens struktur
•
•
•
•
•
•
Mucosa
Submucosa
Muscularis
Nervplexa
Serosa
Samma grundstruktur från esophagus t.o.m.
rektum men olika mucosa.
Den ”klassiska” beskrivningen av
digestions-kanalens fysiologi
•
•
•
•
Motilitet.
Sekretion.
Absorption.
Reglering av lokalt blodflöde.
Motilitet åstadkoms av den
glatta muskulaturen
Glatt muskulatur
• Den typ av muskelvävnad som finns i de inre
organen, i blodkärl, i urinröret, i ögat, och vid
hårsäckar.
Glatt muskulatur (forts.)
• Den dominerande formen: Single unit (= visceral)
glatt muskulatur – finns i hela digestionskanalen
från och med halva esofagus och neråt.
- Många små celler, tätt packade, kopplade med gap
junctions för elektrisk-mekanisk samordnad
aktivitet.
- Spontant aktiv.
- Kontrolleras av distension; autonoma nervsystemet,
och av hormoner (endokrin och parakrin kontroll).
OBS: Cajals interstitiella celler.
Digestionskanalen innerveras av
autonoma nerv-systemet (ANS)
• 1. Parasympaticus (n. vagus [kommer från
hjärnstammen] och n. pelvicus [kommer från
sakralmärgen]).
• 2. Sympaticus (kommer från den thorako-lumbala
delen av ryggmärgen).
• 3. Enteriska nervsystemet (ENS; dvs.
digestionskanalens eget nervsystem, som är en
underavdelning till ANS).
Organisationen av parasympaticus
och sympaticus
• Två neuron i en kedja.
• 1. Första neuronet: Preganglionär. Utgår från
hjärnan (n. vagus) eller ryggmärgen (n.
pelvicus och sympaticus).
Organisationen av parasympaticus
och sympaticus (forts.)
• 2. Andra neuronet: Postganglionär.
Postganglionärernas nervcells-kroppar bildar
ett autonomt ganglion (i parasympaticus
ligger detta mycket nära den vävnad som
innerveras; i sympaticus ligger detta långt
ifrån den vävnad som innerveras).
Signalmolekyler i ANS
• Mellan pre- och postganglionärer: Alltid
acetylkolin (ACh) med nikotinreceptorer på
den postganglionära nervcellskroppen.
Signalmolekyler i ANS (forts.)
• I parasympatiska postganglionärer: ACh
(muskarinreceptorer på den innerverade vävnaden)
samt ofta peptider, ATP och NO.
• I sympatiska postganglionärer: Noradrenalin (NA;
alfa- och/eller beta-adrenoceptorer på den
innerverade vävnaden) samt ofta peptider (t.ex.
NPY) och ATP.
ENS – digetionskanalens eget
nervsystem
• Består av nervcellskroppar och tillförande och
frånförande nervutskott, samlade i två stora plexa:
Plexus myentericus (mellan muskelskikten, och
plexus submucosus (under slemhinnan).
• Kontrolleras delvis av CNS genom parasympatiska
preganglionärer och sympatiska postganglionärer.
Plexus submucosus
• Kontrollerar framförallt sekretion, blodflöde
och immunapparaten.
Plexus myentericus
• Kontrollerar framförallt den glatta
muskulaturen (= motiliteten).
Signalmolekyler i digestions-kanalens
nerver (excitatoriska eller inhibitoriska)
•
•
•
•
•
•
•
Acetylkolin.
Noradrenalin.
Peptider (SP, opioider med flera).
ATP.
5-HT.
NO.
CO?
Motilitet – mag-tarmkanalens
mekaniska funktioner och
rörelsemönster
Åstadkoms av den glatta muskulaturen som är
ordnad i ett cirkulärt och ett longitudinellt skikt.
Muskelaktiviteten samordnas i olika
rörelsemönster (”motilitetsprogram”), som fyller
olika funktioner. Dessa mönster kräver nervös
aktivitet.
Ett sådant grundläggande program är den
peristaltiska reflexen: När en bolus (= ”tugga”)
distenderar röret uppstår en kontraktion ovan
bolus och en relaxation nedom bolus. Därmed förs
bolus framåt!
Motilitetens olika uppgifter
• 1. Transport av föda.
• 2. Reservoirfunktion (magsäckens funduscorpusdel; rektum).
• 3. Mekanisk sönderdelning av födan
(magsäckens antrumdel; tunntarmen).
• 4. Barriärfunktion.
Munhålan, svalget, esofagus.
• Tvärstrimmig muskulatur t.o.m. övre hälften
av esofagus.
• Innerverad av somatiska motornerver.
• Reflexstyrd av centra i hjärnstammen.
Viktiga strukturer i
munhålan
Hårda gommen
Mjuka gommen
Tungan
Tänderna
Tonsillerna
Munhålans salivkörtlar
Ca. 1,5 l/dygn. Innehåller muciner
(glykoproteiner).
Fuktar munslemhinnan.
Fuktar tuggan.
Löser upp kemiska substanser i födan som
stimulerar smaklökarna.
Innehåller amylas som startar nedbrytning
av kolhydrater i födan.
(Innehåller lipas som startar nedbrytning
av fett i födan.)
Antibakteriellt.
Reglering av salivsekretionen
Den viktigaste styrningen är via
parasympatiska nerver.
Transmittor: Acetylkolin (ACh) – dock
ej hela sanningen!
Alla läkemedel som innehåller atropin
eller en atropinliknande komponent
(t.ex. allergimedicin, psykofarmaka)
riskerar att ge upphov till muntorrhet
!!!
Sympaticus: ”Oklar effekt”.
Esofagus är en
”transportsträcka” mellan
munhåla och magsäck
Första halvan är tvärstrimmig, andra
är glatt muskulatur.
Två slutmuskler (sfinktrar) som hålls
stängda mellan sväljningar: Övre
(tvärstrimmig) och nedre (glatt)
esofagussfinktern (engelska UES och
LES). LES kallas också
Cardiasfinktern.
Sväljning: 4 avsnitt.
Magsäcken
• Magsäcken (ventrikeln) är en reservoir för föda
(receptiv relaxation av fundus-corpus; reflex i
vagusnerven där NO är signalsubstans). Samtidigt
startar mekanisk och kemisk nedbrytning av födan,
och utportionering till tolvfingertarmen via nedre
magmunnen (”antrumpumpen”; ACh).
Parietalcellen
-
-
Producerar intrinsic factor som är
nödvändigt för upptag av vit. B12 i distala
tunntarmen.
Producerar 1,5 l koncentrerad saltsyra per
dygn. Syrans uppgifter:
Döda mikroorganismer.
Aktivera pepsinogen (från Chief celler =
huvudceller) till proteinnedbrytande
pepsin.
Järnupptaget.
Syrasekretionen
• Reglering av syrasekretionen sker i tre faser,
med hjälp av parasympatiska nerver
(vagusnerven; acetylkolin) och hormonet
gastrin (från magsäcksslemhinnan).
• Histamin (via H2-receptorer) från ECL-celler.
Faserna i syrasekretionen
• 1. Kefal fas - från hjärnan, via acetylkolin från n.
vagus; stimulering av syrasekretionen.
• 2. Gastrisk fas – när maten är i magsäcken; aktivering
av lokala, ENS-reflexer (kolinerga fibrer) men också
kemisk aktivering av gastrinfrisättning från G-celler till
blodbanan, och cirkulation av gastrinet till
parietalcellen; stimulering av sekretionen.
• 3. Intestinal fas – maten är i duodenum.
Syrasekretionen hämmas genom nervösa och
hormonella effekter, men det finns också en svag
stimulering.
Histaminets roll i syrasekretionen
• Histamin kommer från en cell i
magsäcksslemhinnan (ECL-celler).
• Man vet inte exakt hur histaminet verkar på
syrasekretionen – antingen aktiveras ECL av
gastrin och acetylkolin för att frisätta
histamin till parietalceller ELLER så verkar alla
3 faktorer på parietalcellen. Man vet att om
man blockerar histamin (H2-receptorer) så
hämmas syrasekretionen mycket effektivt!
Hur skyddas magtarmslemhinnan från syran?
Magsäcksslemhinnan är
motståndskraftig (bl.a. beroende på
prostaglandiner – stimulerar till
mucus-bikarbonatproduktion).
När syran kommer ner i tolvfingertarmen frisätts hormonet sekretin
från slemhinnan till blodet.
Sekretin stimulerar pankreas att
frisätta bikarbonat ut till
tolvfingertarmen, som neutraliserar
syran.
Tunntarmen
-
I tunntarmen bryts födan ner ytterligare, både
mekaniskt och av enzymer som frisätts från
tunntarmsslemhinnan och också från pankreas.
Kolhydrater, proteiner och fett bryts ner till
monosackarider, aminosyror, fria fettsyror, som
absorberas av tunntarmsslemhinnan till
tarmblodet.
Tre delar:
Tolvfingertarmen (duodenum)
Jejunum
Ileum.
Tunntarmsmotilitet
• 1. Fastemönstret: Migrerande
motorkomplexet (MMC).
• 2. Födointags-mönstret:
Segmentationsrörelser (pendelrörelser –
”pendular movements”) som sakta rör sig
”söderut”. Upphör när tarmen är tom.
MMC
Vad händer när födan kommer
ner i duodenum?
Födan (fr.a. fett) frisätter hormonet
CCK från duodenumslemhinnan till
blodet.
CCK går till pankreas och
tillsammans med sekretin frisätter 1l
bukspott (bikarbonat + enzymer) per
dygn.
Kolhydratnedbrytningen
Salivamylas bryter ner stärkelse till
mindre kolhydrater.
Pankreasamylas bryter ner stärkelse
till mindre kolhydrater.
I tunntarmsvilli finns enzymer som
bryter ner mindre kolhydrater till
monosackarider.
Monosackarider tas upp (via diffusion
– natriumberoende co-transport)
från tunntarmslumen till tarmblodet.
Proteinnedbrytningen
Startar i magsäcken med pepsin.
Pankreas frisätter proteolytiska
enzymer (t.ex. trypsin) som bryter ner
proteiner till peptider.
På tunntarmsvilli finns peptidaser som
bryter ner peptider till aminosyror.
Aminosyror tas upp (via diffusion –
principiellt samma typ av
transportmekanism som för glukos)
till tarmblodet.
Fettnedbrytningen
Gallsalter i gallan (från levern)
kommer ut i duodenum via
gallgången.
Gallsalterna slår sönder stora
fettdroppar till mindre fettdroppar
(miceller).
Pankreaslipas bryter ner triglycerider
i micellerna till fria fettsyror.
Fria fettsyror tas upp (via enkel
diffusion) till villuscellerna.
Tjocktarmen: Kolon + ändtarmen (rektum)
Uppgifter:
• Förvandla avföringsgröt till fasta klumpar genom
absorption av vatten och elektrolyter i proximala
kolon.
• Lagra avföring (i rektum), och sedan tömma ut
avföring när detta är möjligt-lämpligt.
• Produktion (med hjälp av bakterier) av vitaminer,
fr.a. K-vitamin.
• Vad har appendix för funktion?
Kolonmotilitet
• Segmentationsrörelser, ibland antiperistaltik.
• Några gånger per dygn: Mass movement. En
kontraktionsvåg sveper över kolon och
pressar ner avföring i rektum. Detta utlöser
behovet av tarmtömning.
Defekationsreflexen = avföringsreflexen
• Distension av rektum gör oss medvetna om behovet
att tömma tarmen.
• Signaler till sakralmärgen leder till att inre
analsfinktern (glatt muskel utanför viljan) öppnas
(parasympatisk efferent; NO).
• Kan inte avföring tillåtas, kniper yttre (=
tvärstrimmig, viljestyrd muskel) analsfinktern till
och stoppar reflexen.
Vattenomsättningen i
mag-tarmkanalen
Hur absorberas vatten i tarmen?
• I tunntarmen: Passivt till följd av osmotisk
gradient i villus.
• I kolon: Vatten följer natriumtransport, som
styrs av aldosteron.
Reglering av blodflödet i magtarmkanalen
• 1. Sympaticus åstadkommer vasokonstriktion.
• 2. Parasympaticus åstadkommer vasodilatation.
• 3. Hormonell vasodilatation - ökat
mukosablodflöde efter födointag.
• 4. Emotionell blodflödesökning i mukosan.
Barriärfunktion
•
•
-
Hoten mot organismen.
Komponenter i barriären:
Slem, andra sekretionsprodukter.
Snälla bakterier.
Mekanisk barriär: Tight junctions.
Motilitet.
Immunapparaten.
Blodflöde.
Cell-turnover.
Levern – kroppens största
körtel (1,5 kg)
Producerar en rad olika plasmaproteiner.
Viktig roll i ämnesomsättningen.
Avgiftar blodet som kommer från
tarmen (portakretsloppet).
Producerar galla (1l/dygn).
Blodflödet genom levern
• Portacirkulationen: 1.050 ml/min. Tryck: 9
mm Hg.
• Artärcirkulationen (a. hepatica): 300
ml/min. Tryck: 80 mm Hg.
Vilka proteiner produceras av
levern?
•
•
•
•
1. Akutfas-proteiner (t.ex. CRP).
2. Albumin.
3. Koagulationsfakturer.
4. Hormonbindande transport-proteiner.
Leverns ämnesomsättningsfunktioner:
1. Glukosmetabolismen
• 1. Lagrar glykogen.
• 2. Omvandlar fruktos och galaktos till
glukos.
• 3. Glukoneogenes.
• 4. Glukosbuffert: Upprätthåller
blodsockernivån under fasta.
Leverns ämnesomsättningsfunktioner:
2. Fettmetabolismen
• 1. Fettsyreoxidation för energi-produktion.
• 2. Konvertering av aminosyror och kolhydrater
till fett för lagring.
• 3. Syntes av lipoproteiner.
• 4. Syntes av kolesterol.
• 5. Utsöndring av överskott av kolesterol till
gallan i form av gallsalter.
Leverns avgiftnings-funktioner
• 1. Mikroorganismer (oftast från tarmen)
fagocyteras av Kupffer-celler.
• 2. Andra toxiska substanser från
portablodet, t.ex. läkemedel (CYPenzymer).
Gallblåsans uppgifter
Lagrar galla från levern. I avsaknad av
gallblåsa rinner gallan direkt från levern
till tarmen.
När man äter fett frisätts CCK som går
med blodet till gallblåsan och kontraherar
denna så galla tömmer sig i duodenum.
Galla = bikarbonat + kolesterol +
gallsalter + bilirubin + ev. andra
utsöndringsprodukter (vissa läkemedel).
