Översiktsartikel
Lymfkörtelutrymning vid ventrikelcancer:
En genomgång av evidensläget avseende begränsad perigastrisk
(D1) respektive utvidgad (D2) lymfkörtelutrymning
Stärkt av framgångarna med den anatomiskt korrekta lymfkörtelexcisionen
vid rektalcancer samt de fina resultat som japanerna uppvisar vid ventrikel­
cancer så pläderar Magnus Nilsson, överläkare vid övre abdominella kirurgin,
Karolinska Universitetssjukhuset, här för en utvidgad lymfkörtelutrymning
vid ventrikelcancer. Utfört med rätt indikation på rätt patient av en D2kunnig kirurg.
Bakgrund
Under de senaste decennierna har
cancerkirurgin i västvärlden genomgått en omfattande utveckling,
kanske allra tydligast inom det kolorektala området. Införandet av total
mesorektumexcision vid rektalcancer
är det främsta exemplet. Här har den
tidigare dominerande, icke-anatomiska, organnära dissektionsmetoden
ersatts av standardiserad anatomisk
dissektion i embryonala plan med en
bloc-excision av regionala lymfkörtelstationer. Den gynnsamma effekten
avseende lokalrecidivfrekvens och
överlevnad är väl belagd och tekniken
är numera allmänt vedertagen.
I Japan har sedan 1960-talet en
motsvarande teknik, med anatomiskt stringent dissektion i embryonala plan och omfattande excision av
regionala lymfkörtlar, utvecklats vid
kurativt syftande operation av ventrikelcancer1. Bakgrunden till att denna
utveckling skedde i Japan är den
78
mycket höga incidensen av ventrikelcancer där och att man tidigt observerade att en hög andel av recidiven
efter resektion var lokalrecidiv relaterade till regionala körtelmetastaser1.
Klassificering av körtelstationer
I första utgåvan av General Rules of
Gastric Cancer Study, som 1963 publicerades av Japanese Research Society for
Gastric Cancer, fastslogs riktlinjer för
standardiserad kirurgi med lymfkörtelutrymning2. I samband med detta
etablerades också ett japanskt nationellt ventrikelcancerregister. Man
definierade ett antal regionala lymfkörtelstationer, som senare, utifrån
registerdata från tusentals ventrikelcancerpatienter, kunde klassificeras
efter sannolikheten för förekomst av
metastaser1,2,3. De perigastriska stationerna, med störst risk för metastaser
även i tidiga T-stadier, kallades N1.
Nästa nivå vilket något förenklat är
körtlar belägna längs truncus coelia-
cus och dess större grenar benämns
N2, och körtelstationer utanför detta
område, framförallt belägna paraaortalt och i mesenterialroten, kallades
N3 (vilket är M1 enligt TNM-klassi­
fikationen). Körtlar belägna utanför
N3-området, således inte regionala
enligt den japanska klassifikationen,
kallas även enligt denna för fjärrmetastaser. Detta finns väl beskrivet i
den regelbundet uppdaterade Japanese Classification of Gastric Cancer4.
En mycket viktig poäng med
det japanska systemet för klassificering av lymfkörtelstationer är att en
och samma körtelstation kan vara en
N1-station om primärtumören sitter
proximalt, men N2 eller till och med
N3-station, om tumören skulle vara
belägen i distala magsäcken. Detta
är exempelvis fallet med den vänstra
parakardiala körtelstationen (körtelstation 2 enligt Japanese Classification
of Gastric Cancer, se figur 1), som vid
en funduscancer är en N1-station,
SVENSK KIRURGI • VOLYM 67 • NR 2 • 2009
Översiktsartikel
Figur 1. Lymfkörtelstationer kring magsäcken enligt Japanese Classification of Gastric Cancer4
11d
12a
8a
Station
Station
Station
Station
Station
Station
Station
Station
1
2
3
4d
4sa
4sb
5
6
7
8a
8b
Höger parakardial
Vänster parakardial
Minorsidan
A. gastroepiploica dx
Breviskärlen
A. gastroepiploica sin
Suprapyloriska
Infrapyloriska
Gastrica sinistra
Anteriora a. hepatica communis
Posteriora a. hepatica communis
med mycket hög risk för metastaser,
medan den vid antrumcancer är en
N3-station med mycket lägre risk. Ett
annat viktigt exempel gäller körtelstation 10, mjälthilus, som i allmänhet kräver splenektomi för adekvat
utrymning, som vid proximal ventrikelcancer är en N2-station, men vid
måttligt distal cancer en N3-station
och vid antrumcancer till och med en
fjärrmetastas4.
Grundat i körtelstationernas indel­
ning i N1, N2, respektive N3 så definieras utrymning av dessa på motsvarande sätt som D1, D2, respektive
D34. Se tabell för en något förenklad
sammanfattning av den japanska klassificeringen av lymfkörtelstationer vid
ventrikelcancer.
Resultat efter kirurgi i öst och väst
I början av 1980-talet var den japanska D2-tekniken väl etablerad med
tiotusentals kurativt opererade fall
registrerade i det japanska ventrikelcancerregistret. D2-tekniken innebar
vid denna tid att man vid total gastrektomi för cancer i övre delen av
magsäcken genomförde såväl splenektomi (för utrymning av station 10,
SVENSK KIRURGI • VOLYM 67 • NR 2 • 2009
Station 9
Station 10
Station 11p
11d
Station 12a
12b 12p
Station 13
11p
Truncus coeliacus
Mjälthilus
Proximala a. lienalis
Distala a. lienalis
Hepatoduodenala ligamentet, längs a. hepatica
Hepatoduodenala ligamentet, längs gallgången
Hepatoduodenala ligamentet, längs vena porta
Bakom pankreashuvudet
mjälthilus) som pankreassvansresektion (för utrymning av station 11d,
distala arteria lienalis). Tekniken vid
D2-utrymning har härefter utvecklats
av Maruyama, så att pankreassvans­
resektion sedan mitten av 1990-talet
inte längre ingår vid körtelutrymning
vid proximal ventrikelcancer5. Vid
distal cancer har som tidigare påpekats vare sig splenektomi eller pankreasresektion någonsin ingått i D2tekniken.
Redan i början av 1980-talet var de
japanska resultaten med D2-kirurgi i
en helt annan klass än de som redovisades från Europa och Nordamerika.
Från Birmingham Cancer Registry rapporterades relativ femårsöverlevnad
efter kurativt syftande kirurgi på 70
procent vid stadium I, 30 procent
vid stadium II och sju procent vid
stadium III6. Vid samma tidpunkt
var motsvarande stadiespecifika femårsöverlevnad i det japanska registret
98, 85 respektive 52 procent7. En
liten del av denna skillnad kan sannolikt förklaras av stadiemigration,
då avsaknad av körtelutrymning gör
att en del cancerfall får falskt låg
stadieklassificering, då resektionen
inte innefattade de körtelmetastaser
som skulle ge den korrekta, högre,
stadieklassificeringen. Dock är skillnaden exempelvis i stadium III, sju
respektive 52 procent, så hisnande
att denna möjliga felkälla inte torde
kunna förklara mer än en liten del av
skillnaden. De europeiska resultaten
med begränsad körtelutrymning har
avseende femårsöverlevnad sedan
dess generellt sett inte blivit märkbart
bättre8,9.
På flera håll i Europa väcktes
under 1980-talet intresset för den
japanska metoden och flera centra
började tillämpa D2-tekniken. De
publicerade resultaten från enskilda
centra var i en del fall i närheten av de
japanska, både vad gäller postoperativ
mortalitet och femårsöverlevnad 10,11.
Randomiserade studier
Under slutet av 1980-talet och första
halvan av 1990-talet genomfördes två
ambitiösa randomiserade kontrollerade multicenterstudier i Europa,
en holländsk och en engelsk. Ingen
av dem kunde påvisa någon signifikant överlevnadsfördel med D2tekniken8,9. Den postoperativa mor79
Översiktsartikel
Tabell över klassificering av körtelstationer som N1, N2, N3 respektive fjärrmetastas
(M), beroende på primärtumörens läge. Utdrag av tabell från Japanese Classification of
Gastric Cancer4.
Lymfkörtelstation
Nedre
tredjedelen
Mellersta
tredjedelen
Övre
tredjedelen
1
Höger parakardial
N2
N1
N1
2
Vänster parakardial
M
N3
N1
3
Minorsidan
N1
N1
N1
4d
A. gastroepiploica dx
N1
N1
N2
4sa
Breviskärlen
M
N3
N1
4sb
A. gastroepiploica sin
N3
N1
N1
5
Suprapyloriska
N1
N1
N3
6
Infrapyloriska
N1
N1
N3
7
Gastrica sinistra
N2
N2
N2
8a
Ant a. hepatica communis
N2
N2
N2
8b
Post a. Hepatica communis
N3
N3
N3
9
Truncus coeliacus
N2
N2
N2
10
Mjälthilus
M
N3
N2
11p
Proximala mjältartären
N2
N2
N2
11d
Distala mjältartären
M
N3
N2
12a
Hepatoduodenala lig, längs
a. hepatica
N2
N2
N3
12b,p Hepatoduodenala lig, längs
gallgång och v. porta
N3
N3
N3
13
Bakom pankreashuvudet
N3
N3
M
14v
V. mesenterica superior
N2
N3
M
14a
A. mesenterica superior
M
M
M
taliteten var anmärkningsvärt hög i
D2-gruppen i båda studierna, med
en sjukhusmortalitet på 13 procent
i den engelska och tio procent i den
holländska. Detta skall jämföras med
japansk sjukhusmortalitet som på
1990-talet låg under två procent och
idag ligger på en nivå omkring en
procent12.
I båda studierna fanns en hög
ambition att standardisera kirurgin
och tillämpa D2-konceptet på korrekt vis. I synnerhet holländarna,
under ledning av Cornelis van der
Velde, hade ett omfattande utbildningsprogram med en rutinerad
japansk D2-kirurg som närvarade vid
många operationer under studiens
första sex månader. Trots detta var
den postoperativa morbiditeten och
mortaliteten som sagt mycket hög.
I synnerhet var komplikationerna
många hos den grupp patienter där
distal pankreasresektion eller splenektomi genomfördes. En förklaring till
dessa problem skulle kunna vara det
höga antalet deltagande sjukhus, 80
stycken, med i snitt fyra till fem D2resektioner per sjukhus totalt under
fyra års inklusionstid. Detta är med
stor sannolikhet alldeles för låg volym
per tidsenhet för att ge den operativa,
såväl som postoperativa, rutin som
80
krävs för att uppnå goda resultat vid
utvidgad körtelutrymning. I den holländska studien tog det fyra och ett
halvt års uppföljning innan D2-gruppen var ikapp D1-gruppens postoperativa överlevnadsförsprång. Vid fem
år var överlevanden 47 procent i D2gruppen och 45 procent i D1-gruppen,
skillnaden dock icke statistiskt signi­
fikant. I de ännu inte publicerade
data avseende tioårs­överlevnad finns
till sist en signifikant överlevnadsfördel för D2-gruppen (personlig kommunikation med Cornelis van der
Velde).
I den engelska studien, som kallas
MRC-studien då den finansierades av
det engelska Medical Research Council, var träningsinsatserna i D2-teknik
inte lika omfattande som i den holländska, och man kan misstänka att
en del av de deltagande kirurgerna
inte fullt ut hade förstått D2-konceptet. Till exempel gjordes i flera fall
splenektomi tillsammans med subtotal gastrektomi vid distal cancer, trots
att mjälthilusstationen inte ingår i
D2-utrymning vid denna tumörlokalisation. Detta hade i flera fall katastrofala följder med ischemi i ventrikelresten, läckage och död. Denna
brist på vana och kunnande bidrog
sannolikt till den trettonprocentiga
postoperativa mortaliteten.
I den tidiga japanska erfarenheten
gjordes tyvärr inga randomiserade studier. På senare tid har man ansett att
D2-metoden är för etablerad, mortaliteten låg och att det vore oetiskt att
ha en D1-arm. Känns resonemanget
igen från andra områden? Det finns
dock en färsk randomiserad kontrollerad studie från Taiwan som visar en
signifikant bättre femårsöverlevnad vid
utvidgad (D2-D3) lymfkörtelutrymning jämfört med D1-utrymning13.
Kommentar
Det hävdas ibland att ventrikelcancersjukdomen är biologiskt annorlunda
i Japan och andra östasiatiska länder,
och att detta skulle vara förklaringen
till de mycket bättre behandlingsresultat som uppnås där. För detta
finns det inget stöd. Tvärtom tyder
alla tillgängliga histo-cytologiska och
molekylära data på att det är samma
tumörsjukdom.
Däremot finns andra skillnader.
Västerländska patienter är i högre
grad drabbade av kardiovaskulär sjuklighet, diabetes mellitus och övervikt.
Detta torde påverka risken för postoperativa komplikationer och död.
Dessutom påverkar med stor sannolikhet västerländsk kroppskonstitution, både fetma och djupare bukhåla, de tekniska förutsättningarna
vid lymfkörtelutrymning i samband
med ventrikelcancerkirurgi. Om detta
vittnar också många japanska kirurger
efter att ha medverkat vid operationer
i Europa och Nordamerika. Till detta
kommer att tekniken vid D2-utrymning tekniskt sett är betydligt mer
krävande än vid begränsad utrymning, vilket innebär betydligt längre
inlärningskurva och därmed behov av
större fallvolymer per kirurg.
Principiellt talar de östasiatiska
resultaten ett tydligt språk. Kan man
genomföra utvidgad lymfkörtelutrymning med låg postoperativ mortalitet så får man bättre långtidsöverlevnad, vilket också stöds av den
enda randomiserade studien med låg
postoperativ mortalitet13. Att man på
västerländska patienter faktiskt kan
göra D2-kirurgi med låg postoperativ mortalitet stöds också av data från
enskilda europeiska centra10,11.
SVENSK KIRURGI • VOLYM 67 • NR 2 • 2009
Översiktsartikel
För att få mer evidens för att D2utrymning på västerländska patienter leder till högre långtidsöverlevnad skulle man behöva göra en ny
stor randomiserad studie där enbart
centra med redan etablerad vana av
D2-kirurgi, och därmed rimligt stor
volym, deltar. Detta skulle i dagsläget
inte vara möjligt i Sverige, då de redan
från början relativt få fallen av ventrikelcancer opereras utspritt på de flesta
av landets kirurgkliniker, med låga
volymer och avsaknad av standardisering av lymfkörtelutrymningen som
följd. Denna situation kräver noggrann eftertanke och analys.
Mot bakgrund av de dåliga onkologiska resultat vi har generellt i västvärlden är min bedömning att det
finns en klar potential att rädda fler
liv med hjälp av standardiserad lymfkörtelutrymning enligt D2-modellen.
Frågan är bara hur vi ska gå vidare.
SVENSK KIRURGI • VOLYM 67 • NR 2 • 2009
Referenser
1. Kajitani T et al. Japanese Research Society
for the Study of Gastric Cancer. The
general rules for gastric cancer study in
surgery and pathology. Jpn J Surg 1981;
11:127-139
2. Kobori, O International strategy in the
struggle against gastric cancer. Gastric
Cancer 1998. 1:1;1-2
3. Mishima Y et al. The role of lymph node
surgery in gastric cancer. World J Surg
1987. 11:406-411.
4. Japanese Classification of Gastric Carcinoma – 2nd English Edition. Japanese
Gastric Cancer Association. Gastric
Cancer1998. 1:10-24.
5. Maruyama K et al. Pancreas-preserving total
gastrectomy for proximal gastric cancer.
World J Surg 1995. 19:532-6- Review.
6. Fielding JWL et al. Clinicopathological staging of gastric cancer. Br J Surg 1984. 71:677.
7. Kajitani T Et al. WHO-CC Monograph
No. 2, Treatment Results of Stomach Carcinoma in Japan, Tokyo, National Cancer
Center Press, 1979.
8. Cuschieri A et al. Patient survival after
D1 and D2 resections for gastric cancer:
long-term results of the MRC randomized
surgical trial. Br J Cancer 1999;79:1522-30.
9. Bonenkamp JJ et al. Extended lymphnode dissection for gastric cancer. N Engl
J Med 1999;340:908-14.
10.Smith JW et al. Morbidity of radical
lymphadenectomy in the curative resection of gastric carcinoma. Arch Surg
1991;16:1469-73.
11.Pacelli F et al. Extensive versus limited
lymph node dissection for gastric cancer:
a comparative study of 320 patients. Br J
Surg 1993;80:1153-6.
12.Sasako M et al. D2-lymphadenectomy
alone or with para-aortic nodal dissection for gastric cancer. N Engl J Med
2008;359;5:453-62.
13.Wu CW et al. Nodal dissection for
patients with gastric cancer: a randomised controlled trial. Lancet Oncol
2006;7:309-15.
Magnus Nilsson
Stockholm
[email protected]
81
