Översiktsartikel
Onkologisk tilläggsbehandling vid kurativ
behandling av ventrikelcancer
Incidensen av ventrikelcancer har stadigt
minskat i västvärlden1, men sett ur ett
globalt perspektiv är detta fortfarande en
av de ledande orsakerna till cancerdöd2.
Lymfkörtelutrymning och cytostatika vid
ventrikelcancer har studerats mycket
genom åren. Kollegor från Karolinska
sjukhuset Huddinge och Eskilstuna sammanfattar här större internationella studier
gällande kemoterapi vid kurativt syftande
behandling.
Bakgrund
Betydelsen av radikal lymfkörteldissektion vid gastrektomi har tidigare
belysts i Svensk Kirurgi3. Sedan dess
har det publicerats resultat från en
randomiserad studie, som visar att låg
postoperativ morbiditet och mortalitet efter så kallad D2-dissektion är
möjligt även i Europa4.
Optimal behandling av ventrikel­
cancer innebär att patienten också
bör ges någon form av onkologisk
tilläggsbehandling, även vid tillämpning av optimal kirurgisk teknik5.
Systemisk preoperativ kemoterapi kan
ha effekt mot både mikrometastaser
och primärtumören som kan minska
i storlek efter behandling, vilket kan
innebära ökad resektabilitet6, 7. En
potentiell nackdel kan vara att cytostatikaresistenta tumörer tillväxer
och blir irresektabla. Tumörprogress
under behandling är dock ovanligt6,
och det finns inga surrogatmarkörer
i kliniskt bruk som på ett säkert sätt
kan prediktera resistens mot kemo22
Jon Tsai
Stockholm
[email protected]
terapi. Det finns för närvarande mer
än 30 studier av enbart postoperativ
adjuvant cytostatikabehandling med
ett eller flera preparat. Utifrån dessa
studier har det publicerats flera metaanalyser. Vissa av dessa, bland annat
den senaste (GASTRIC)8, konkluderar att det finns en viss nytta av adjuvant kemoterapi efter ventrikelresektion. Frågan är dock kontroversiell då
metaanalys som begränsats till de studier som genomförts på västerländska populationer inte kunnat påvisa
någon säkerställd nytta av adjuvant
kemoterapi9. Frågan om enbart
adjuvant, det villsäga postoperativ
behandling, till europeiska patienter
kan emellertid nu anses vara delvis
överspelad i och med introduktionen
av så kallad perioperativ kemoterapi,
se nedan.
magnus nilsson
Stockholm
[email protected]
Pehr Lind
Eskilstuna
[email protected]
den preoperativa utredningen underskattat tumörutbredningen. För optimal strålplanering bör tumörbädden
clipsmarkeras under operationen och
det bör finnas en noggrann preoperativ radiologisk utredning som visar
tumörläget. Vidare bör anastomosen
efter resektion av proximal ventrikelcancer inte hamna bakom vänster
kammare för att stråldosen mot hjärtat inte skall bli för hög.
Strategierna för onkologisk til�läggsbehandling till kirurgi, som
fortsätter att vara grunden i kurativ
behandling i alla delar av världen, har
utvecklat sig något olika i Europa,
USA och Asien.
Perioperativ kemoterapi (Europa)
De definitiva resultaten av en kontrollerad fas-III studie (MAGIC)
Kemoradioterapi
Postoperativ kemoradioterapi har
endast använts på ett begränsat antal
patienter i Sverige, bland annat när
SVENSK KIRURGI • VOLYM 69 • NR 1 • 2011
Översiktsartikel
som studerat nyttan med tre preoch tre postoperativa, det vill säga
perioperativa ECF-kurer (epirubicin/cisplatin/5-fluorouracil(5-FU))
vid resekabel cancer i stadium 2–3,
publicerades 20066. Man fann att
perioperativ ECF-terapi förbättrade
femårsöverlevnaden (se tabell), minskade tumörens storlek och stadium
samt ökade antalet kurativa resektioner jämfört med den kontrollarm
som genomgick enbart resektion.
Resultat från en fransk, kontrollerad
fas III studie (FFCD 9703)10, där
man rapporterar en förbättrad överlevnad med perioperativa CF-kurer
i paritet med resultaten i MAGIC,
stöder detta koncept. Det bör tilläggas att distala adenocarcinom i esofagus och cardiacancer också ingick i
bägge dessa studier och att resultaten
var likartade avseende denna subgrupp.
Adjuvant kemoradioterapi (USA)
År 2001 rapporterades en amerikansk
studie (INT-0116) rörande nyttan
av postoperativ kombinationsbehandling med radioterapi (45 Gy)
och cytostatika (5-FU/leukovorin)11.
Gruppen som erhöll adjuvant radiokemoterapi hade både längre överlevnad (se tabell) och färre recidiv
än kontrollgruppen. Postoperativ
adjuvant kemoradioterapi rekommenderas därför generellt i USA.
Denna studie har dock fått kritik
bland annat därför att den kirurgiska
tekniken inte varit standardiserad och
att flertalet av patienterna genomgått
mindre än D1 resektion, det vill säga
”D0” med i princip ingen lymfkörtelutrymning alls. Enligt
detta resonemang skulle
den givna radiokemoterapin enbart ha en kompensatorisk effekt för
inadekvat utförd kirurgi.
Dock är det fullt möjligt
att den relativa effekten
av radiokemoterapi är
ännu större efter en mer
adekvat resektion; ett
förhållande som är väl
känt vid rektalcancer.
Postoperativ kemoterapi (Japan)
Resultaten efter ventrikelresektion i östra Asien
SVENSK KIRURGI • VOLYM 69 • NR 1 • 2011
Tabell
Sammanfattning av de viktigaste studierna i olika delar av världen avseende neoadjuvant/adjuvant behandling av ventrikelcancer.
Studie/effektmått
Kontrollarm
Behandlingsarm
MAGIC, Europa, n=503 5-årsöverlevnad
D1-2-resektion 23 %
D1-2-resektion + perioperativ ECF
36 %
INT-0116, USA, n=556
3-årsöverlednad
D0-1-resektion
41 %
D0-1 + adjuvant 5-FU/leuko+45 Gy
50 %
ACTC-GS, Japan, n=1059
3-årsöverlevnad
D2-resektion
70 %
D2-resektion + adjuvant S-1
80 %
är på en helt annan nivå än i övriga
delar av världen. Många studier har
publicerats i Japan, där femårsröverlevnaden efter ventrikelresektion kan
vara upp till 70 procent med enbart
kirurgi12, det vill säga någonstans
mellan resultaten för cancer i kolonrektum respektive bröst i västvärlden.
År 2007 publicerades den japanska
studien ACTS-GS5, där man jämförde D2-ventrikelresektion med eller
utan adjuvant behandling med S-1
för ventrikelcancer i stadium 2-3. S-1
är ett peroralt kombinationspreparat
bestående av dels en prodrog till 5-FU
(tegafur), dels en hämmare av nedbrytningen av 5-FU (gimeracil) och
dels en hämmare av fosforyleringen
av 5-FU i magtarmkanalen (oteracil),
vilket minskar biverkningarna. Studien avbröts i förtid på grund av en
signifikant fördel för S1-gruppen vid
treårsuppföljning (se tabell).
Andra adjuvanta behandlingsförsök
Ungefär 50 procent av alla fall av
ventrikelcancer uttrycker receptorer
för östrogen. Försök med adjuvant
hormonell modulering har gjorts
med tamoxifen, men ingen effekt har
kunnat påvisas13. Även
histamin-2 blockerare
(ranitidin) har studerats,
utan belagd effekt14. I
Japan och Korea har
försök med immunokemoterapi genomförts15.
Antalet patienter har
varit begränsat i dessa
studier och i avsaknad
av stora positiva fas-III
studier rekommenderas inte den behandlingsmetoden i Sverige.
Prostaglandiner kan ha
en betydelse för utvecklingen av bland annat
ventrikelcancer16. Ökad apoptos och
minskad angiogenes i ventrikeltumörer efter förbehandling med Celocoxib har påvisats i en mindre randomiserad studie17. Behandlingskoncept
med adjuvant cytostatikalavage vid
serosagenombrott och peritonektomi
följt av cytostatikalavage vid carcinos
befinner sig på försöksstadiet18.
Pågående studier i Europa
I Storbritannien har MAGIC-B studien påbörjats (n=1200). Här jämförs
det ursprungliga MAGIC-konceptet
med motsvarande cytostatikaregim
tillsammans med angiogeneshämmaren bevacizumab (anti-VEGF)
och även här kommer cardiacancer
att inkluderas. Tillsammans med holländska centra genomförs i de flesta
svenska regioner nu CRITICS-studien (n=800), där MAGIC-konceptet
jämförs mot preoperativ kemoterapi
tillsammans med postoperativ radiokemoterapi vid ventrikelcancer.
Sammanfattning
Optimal behandling av ventrikelcancer kräver dels radikal lymfadenektomi enligt D2-konceptet, men också
någon form av neoadjuvant och/eller
adjuvant behandling. I Europa är
perioperativ kemoterapi numera
standard. Effekten av att man lägger
till strålbehandling postoperativt studeras nu i den holländska CRITICSstudien, där flertalet svenska centra
deltar.
Referenser
1. Howson CP, Hiyama T, Wynder EL. The
decline in gastric cancer: epidemiology of
an unplanned triumph. Epidemiol Rev
1986;8:1-27.
2. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P.
Global cancer statistics, 2002. CA Cancer
J Clin 2005;55(2):74-108.
3.Nilsson M. Lymfkörtelutrymning vid
ventrikelcancer: En genomgång av evidensläget avseende begränsad perigastrisk
23
Översiktsartikel
4.
5.
6.
7.
8.
24
(D1) respektive utvidgad (D2) lymfkörtelutrymning. Svensk kirurgi 2009;67:78-81.
Degiuli M, Sasako M, Ponti A et al. Morbidity and mortality in the Italian Gastric
Cancer Study Group randomized clinical
trial of D1 versus D2 resection for gastric
cancer. Br J Surg. 2010;97(5):643-9.
Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T
et al. Adjuvant Chemotherapy for Gastric
Cancer with S-1, an Oral Fluoropyrimidine. N Engl J Med 2007;357:1810-20.
Cunningham D, Allum WH, Stenning SP,
et al. Perioperative chemotherapy versus
surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. The New England journal of
medicine 2006;355(1):11-20.
Persiani R, Rausei S, Pozzo C et al. 7-Year
survival results of perioperative chemotherapy with epidoxorubicin, etoposide,
and cisplatin (EEP) in locally advanced
resectable gastric cancer: up-to-date analysis of a phase-II study. Ann Surg Oncol
2008;15(8):2146-52.
GASTRIC (Global Advanced/Adjuvant
Stomach Tumor Research International
Collaboration) Group, et al. Benefit of
adjuvant chemotherapy for resectable
gastric cancer: a meta-analysis. JAMA.
2010 May 5;303(17):1729-37.
9. Janunger KG, Hafstrom L, Nygren P,
Glimelius B. A systematic overview of
chemotherapy effects in gastric cancer.
Acta Oncol 2001;40(2-3):309-26.
10.Boige V, Pignon J, Saint-Aubert B, et
al. Final results of a randomized trial
comparing preoperative 5-fluorouracil (F)/cisplatin (P) to surgery alone
in adenocarcinoma of stomach and
lower esophagus (ASLE): FNLCC
ACCORD07-FFCD 9703 trial. J Clin
Oncol 2007;25:200s(abstr 4510).
11.Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J,
et al. Chemoradiotherapy after surgery
compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. New England J Med
2001;345(10):725-30.
12.Sasako M, Sano T, Yamamoto S et al.
D2 Lymphadenectomy Alone or with
Para-aortic Nodal Dissection for Gastric
Cancer. N Engl J Med 2008;359:453-62.
13.Harrison JD, Morris DL, Ellis IO,
Jones JA, Jackson I. The effect of tamoxifen and estrogen receptor status on
survival in gastric carcinoma. Cancer
1989;64(5):1007-10.
14.Primrose JN, Miller GV, Preston SR, et
al. A prospective randomised controlled
study of the use of ranitidine in patients
with gastric cancer. Yorkshire GI Tumour
Group. Gut 1998;42(1):17-9.
15.Sakamoto J, Teramukai S, Nakazato H, et
al. Efficacy of adjuvant immunochemotherapy with OK-432 for patients with
curatively resected gastric cancer: a metaanalysis of centrally randomized controlled clinical trials. J Immunother (1997)
2002;25(5):405-12.
16.Wu J, Xia HH, Tu SP, et al. 15-Lipoxygenase-1 mediates cyclooxygenase-2 inhibitor-induced apoptosis in gastric cancer.
Carcinogenesis 2003;24(2):243-7.
17.Zhou Y, Ran J, Tang C et al. Effect of
celecoxib on E-cadherin, VEGF, Microvessel density and apoptosis in gastric cancer.
Cancer Biol Ther.2007; 6(2):269-75
18.Sugarbaker PH, Yu W, Yonemura Y. Gastrectomy, peritonectomy, and perioperative
intraperitoneal chemotherapy: the evolution of treatment strategies for advanced
gastric cancer. Seminars in surgical oncology 2003;21(4):233-48.
SVENSK KIRURGI • VOLYM 69 • NR 1 • 2011
