Cytostatika T8

Cytostatika och annan
medicinsk behandling av
maligniteter
MATS JERKEMAN / OLA LINDÉN
ONKOLOGISKA KLINIKEN
2 december 1943
SS John Harvey, Bari, Italien

Senapsgas

Benmärgssuppression

Dr Stewart Alexander
Knappt 3 år senare

GOODMAN LS, WINTROBE MM, et al. Nitrogen
mustard therapy; use of methyl-bis (betachloroethyl) amine hydrochloride and tris (betachloroethyl) amine hydrochloride for Hodgkin's
disease, lymphosarcoma, leukemia and certain
allied and miscellaneous disorders. J Am Med
Assoc. 1946 Sep 21;132:126-32
Kvävesenapsgasderivat

Cyklofosfamid
(bröstca, lymfom, sarkom)

Ifosfamid
(sarkom, testikelcancer)

Bendamustin
(lymfom)

Klorambucil
(indolenta lymfom)

Melfalan
(BEAM, högdoskemo)

Carmustin/BCNU(BEAM, högdoskemo)
40-talet

In vitro försök musleukemi

Första kliniska försök med kvävesenapsgas (mustin)

Metotrexat (1948 till barn med ALL, publikationen i NEJM
möttes med klentrogenhet och löje)
Indikationer


Kurativ

Ensam modalitet

Adjuvant behandling

Neo-adjuvant behandling

Samtidig, konkomitant behandling
Palliativ
Onkologiska diagnoser med makroskopisk
spridning, där cytostatikabehandling kan
vara botande


Hodgkinlymfom
Aggressiva lymfom





Testikelcancer
Choriocarcinom
Ewingsarcom
Enstaka andra sarkom
Wilms tumör
Kurativ
cytostatikabehandling

Målsättning: bot

Uttalade akuta biverkningar accepteras

Sena biverkningar begränsas
Adjuvant behandling
Kirurgi
Cytostatika
Tumör

Tilläggsbehandling efter lokal terapi

Mål: bot

Biverkningar bör begränsas
BOT
Kurativ adjuvant
cytostatikabehandling

Bröstcancer

Coloncancer

Pancreascancer

Ventrikelca

Lungcancer

Cancer recti?

Mjukdelsarkom?
Neoadjuvant behandling
Cytostatika
Kirurgi
Tumör
Lokalt avancerad bröstcancer
 Osteosarcom, Ewingsarcom
 ÖNH?
 Urinblåsecancer

BOT
Neoadjuvant behandling

Möjliggör icke-mutilerande ingrepp

Test av cytostatikakänslighet in vivo

Möjliggör kirurgi (Inflammatorisk bröstca)
Strålbehandling med
konkomitant
cytostatikabehandling

Irresektabel Ca recti

ÖNH cancer
Palliativ
cytostatikabehandling

Mål: symptomlindring, förlängd överlevnad

Akuta biverkningar av större vikt

Sena biverkningar av mindre betydelse
Palliativ
cytostatikabehandling

Ofta god effekt






Bröstcancer
Myelom
Indolenta lymfom
Urinblåsecancer
Småcellig bronkialcancer
Måttlig
Pancreascancer
 Malignt melanom
 Icke-småcellig bronkialcancer

Cytostatikaresistenta
tumörer

Njurcancer (obs spontanremission förekommer, klassiskt
efter fjärmande av primärtumör, men även utan kirurgi*)

Primär levercancer
*Placebo-associated remissions in a multicenter randomized,
double blind trial of interferon gamma 1b (rIFN-gamma) for
the treatment of metastatic renal cell carcinoma. ASCO 1997,
Abstract 1187,
Cytostatikakänslighet
Tankemodell
R-CHOEP, en regim för
aggressiva B-cellslymfom
Dosintensitet




CHOP-14 bättre än CHOP-21
(Pfreundschuh et al. Blood, 2004
FEC100 bättre 5 års OS än FEC50 vid
körtelpositiv bröstca.(J Clin Oncol. 2001
Feb 1;19(3):602-11 )
Skräddarsydd cytostatikabehadling vid
testikelcancer: styrs efter fall i [β-HCG]
och [AFP]
Mer är inte alltid bättre: R-CHOEP gav
bättre överlevnad än MegaCHOEP för
aggressiv B-cells lymfom (ASH 2009, abs
404)
Cytostatika verkningsmekanismer


Skada på DNA

Direkt

Indirekt
Skada på mikrotubuli
DNA-skada
Mitoshämning
APOPTOS
Apoptos
Mitoshämning
DNA-skada
p53
BCL2
Apoptos
DNA-reparation
Direkta skador på DNA

Alkylerare (ex cyklofosfamid)

Cisplatin


Bildar tvärbryggor
Bleomycin

Kedjebrott
Alkylerare
Alkylering
Indirekta skador på DNA

Antimetaboliter

Topoisomerashämmare
Antimetaboliter

Folathämmare

metotrexat

Pyrimidinanaloger

Purinanaloger
Metotrexat
Metotrexat
Pyrimidin/purinanaloger

Puriner

Tioguanin

Fludarabin
• Pyrimidiner
– Cytarabin
– 5-FU
Topoisomeraser
Topo I
Topo II
Topoisomerashämmare


Topo I

Irinotecan

Topotecan
Topo II

Etoposid

Antracykliner
Mikrotubulihämmare
Vinca-alkaloider

Vincristin

Vinblastin

Vinorelbin
Taxaner

Paklitaxel (Taxol®)

Docetaxel (Taxotere®)

Stabiliserar tubulin
Biverkningar

Inga principiella metaboliska skillnader mellan tumörceller
och normala celler

Snabbt prolifererande celler mest känsliga
Extravasation


Mest vävnadsirriterande:

Antracykliner

Vinca-alkaloider

Mustin
Profylax

Central venös infart

Spoldropp
Extravasation

Behandling

Avbryt infusionen

Aspirera

Låt infarten sitta kvar

Injicera 10 ml NaCl

Immobilisera

Värm (vincaalkaloider)

Kyl (övriga)
Illamående


Akut

Värst: cisplatin

Profylax: 5HT3-antagonist
(Navoban®, Zofran ®, Kytril ®)

Potentieras av steroider.

Neurokininreceptorantagonist:
fosaprepitant (Emend®)

Dopaminreceptorantagonister:
metoklopramid (D2)
Sent



Kan behandlas med steroider
Förväntningsillamående
(anticipatoriskt)
Förebygg!
Myelosuppression

Neutropeni - oftast
dag 10


Trombocytopeni


Motverkande: GCSF, antibiotika????
Behandling: trctransfusion (om <10)
Anemi

Behandling:
transfusion,
erythropoetin???
Hematologisk toxicitet
Alopeci
I synnerhet:
antracykliner,
taxaner
 Kommer oftast
efter ca 3 veckor
 Kylmössa (endast
vissa
tumörtyper)??
Styggelse?

Njurtoxicitet

Cisplatin
 GFR,
Mg2+
 Profylax: riklig
vätsketillförsel,
mannitol

Ifosfamid
 Hemorrhagisk
cystit (acrolein)
Profylax: mesna
 Tubulär nekros
Lungtoxicitet - Bleomycin

Kan ge upphov till alveolit
 fibros

Riskfaktorer:

Över 300 000 IE kumulativ
dos

Hög ålder

Strålbehandling mot
thorax
Gastrointestinal toxicitet

Metotrexat
 Antidot
:
Leukovorin
 Behandling:
 Lokalanestetika
 Paracetamol
 Opiater
 Tandhygienist
 Munvård
Neurotoxicitet

CNS

Ifosfamid


Metylenblått

Cytarabin

Taxaner
Perifera nerver

Vinkristin

Taxaner

Cisplatin
Hjärttoxicitet - Antracykliner
Irreversibel?
kardiomyopati
 Risken ökar brant
om >550 mg/m2
kumulativ dos
(doxorubicin)
 Åtgärder: Begränsa
mängden,
monitorering (UKG)

Infertilitet


Män

Mycket
regimberoende. Ca
50% vid testikelca

Spermienedfrysning
Kvinnor

Mindre risk

Nedfrysning av ägg,
befruktade ägg,
ovarialvävnad?
Sekundära maligniteter

Leukemier, MDS


Främst alkylerare, etoposid
(11q23)
Solida tumörer

Främst sekundärt till
strålbehandling
Immunterapi
Monoklonala antikroppar mot proteiner på
tumörcellens yta

Nakna antikroppar

Radioimmunterapi

Toxinkonjugat
Immunterapi
Verkningsmekanismer

ADCC

CDC

Signaltransduktion

Förhindra dimerisering av receptorer

Blockering av receptor

Eliminering av ligand
Överlevnad hos patienter med diffust storcelligt B-cellslymfom
före och efter införandet av rituximab
Sehn L H et al. JCO 2005;23:5027-5033
©2005 by American Society of Clinical Oncology
Rituximab - mekanismer
R har viss apoptosgivande
egeneffekt
ADCC
Komplement
Apoptos
Preparat

Rituximab (Mabthera)


Trastuzumab (Herceptin)


Colorectalcancer, bröstcancer?
Cetuximab (Erbitux), Panitumumab (Vectibix)


KLL, andra lymfom
Bevacizumab (Avastin)


Bröstcancer, ventrikelcancer
Alemtuzumab (MabCampath)


B-cellslymfom
Colorectalcancer
Ipilimumab (Yervoy)

Melanom
Ipilimumab, en antikropp
för att bryta toleransen
Ipilimumab vid melanom
Verkningsmekanism hos Brentuximab Vedotin,
cytostatikakonjugerad antikropp
Deng C et al. Clin Cancer Res 2013;19:22-27
©2013 by American Association for Cancer Research
EGFR, HER2, HER3, HER4
Her2 amplifiering
Figure 7. Mode action of current ErbB2 inhibitors.
De Keulenaer G W et al. Circulation Research 2010;106:3546
Copyright © American Heart Association
Neoadjuvant Trastuzumab och
Pertuzumab vid bröstcancer
PAD-mässig Komplett
Remission i %
Behandling
Trastuzumab
+
docetaxel
Trastuzumab
+pertuzumab
+ docetaxel
Trastuzumab
+pertuzumab
Pertuzumab +
docetaxel
31
%
49
%
18%
23
%
Lancet Oncology 2013
Epidermal tillväxtfaktor
(EGF)

Stimulerar tillväxt av epiteliala tumörer

HER1 (EGFR)
Cetuximab
Verkningsmekanism
Cetuximab (Erbitux)
Bevacizumab (Avastin)
Antikropp mot VEGF (vascular
endothelial growth factor
Hämmar kärlnybildning
(angiogenes)
GOG-0218: a randomised, double-blind
phase III trial
Carboplatin (C) AUC6
Front-line: epithelial OV, PP
or FT cancer
● Stage III optimal
(macroscopic)
● Stage III suboptimal
● Stage IV
N=1,873

R
A
N
D
O
M
I
S
E
Stratification variables

GOG performance status

stage/debulking status
OV = ovarian; PP = primary peritoneal
FT = fallopian tube; Bev = bevacizumab
Paclitaxel (P)
175mg/m2
Arm
I
Placebo q3w
1:1:1
Carboplatin (C) AUC6
Paclitaxel (P)
Bev 15mg/kg
175mg/m2
II
Placebo q3w
Carboplatin (C) AUC6
Paclitaxel (P)
175mg/m2
III
Bevacizumab 15mg/kg q3w
15 months
Burger, et al. NEJM 2011 (Supplementary information)
ICON7: Final OS in high risk
Oza et al. ECCO 2013 LBA6
Biverkningar

Influensaliknande – rituximab

Hjärttoxicitet – trastuzumab

Immunosuppression – alemtuzumab

Hudutslag (acne) – cetuximab

Blödning, perforation, BT↑ - bevacizumab
KIT and PDGFRA Mutations
in GIST
KIT
PDGFRA
Overall mutation
frequency: 87.4%
Exon 9 (11%)
Membrane
Exon 11 (67.5%)
Exon 13 (0.9%)
Exon 12 (0.9%)
Exon 14 (0.3%)
Exon 17 (0.5%)
Cytoplasm
Exon 18 (6.3%)
Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484.
Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.
Imatinib mesylate (Glivec)
Den första tyrosinkinas-hämmaren
Hämmar selektivt vissa tyrosinkinaser; BCRABL
(effektivt vid KML), cKIT, PDGFR
Visats vara effektiv behandling vid
inop./metastaserande GIST:
Pilotpatient behandlad i Finland, 400 mg/dag →
dramatisk klinisk effekt, symptomlindring, PETnormalisering efter 4 veckor
(Joensuu et al. NEJM 2001;344:1052-6)
Event-free survival (%)
GIST: KIT and PDGFRA
Mutations Predict Event-Free
KIT exon 11 vs exon 9 (P<0.0001)
Survival
KIT exon 11 vs no mutation (P<0.0001)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
KIT exon 9 vs no mutation (P=0.1428)
KIT exon 11 (n=85)
KIT exon 9 (n=23)
No kinase mutation
(n=9)
0
100 200 300 400 500 600 700 800
Days
Heinrich et al. J Clin Oncol. 2003;21:4342. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.
Overall survival (%)
GIST: KIT and PDGFRA
Mutations Predict Overall
Survival
KIT exon 11 (n=85)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
KIT exon 9 (n=23)
No kinase mutation (n=9)
0 100 200 300 400 500 600 700 800
Days
Heinrich et al. J Clin Oncol. 2003;21:4342. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.
B-Raf mutation vid
Melanom
Progression-free Survival.
Chapman PB et al. N Engl J Med 2011;364:2507-2516.
Overall Survival.
Chapman PB et al. N Engl J Med 2011;364:2507-2516.
Frågor?
The 26S proteasome

Degrades
ubiquitylated
proteins
Chemical structure

Bortezomib
Mechanisms of action

NFkB inhibition- the proteasome mediates
degradation of IkB

Stabilization of p53

Stabilization of BCL2-family proteins
Imatinib-studier vid avancerad
GIST
Finland-US Study (registreringsstudie; n=147)
vid metastaserande/inoperabel sjukdom:
- respons (=nytta): CR/PR/SD hos  85%
- median responsduration 116 veckor
- median överlevnad 58 mån (hist.kont. <12 m)
- PR- och SD-patienter har samma OS!!!
- median OS vid exon 11-mutation ej nådd
- median OS vid exon 9-mutation  48 mån.
- median OS för WT mycket dålig i tidigare
analyser ( 8 mån), men tycks närma sig exon
9