PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Dorzolamid/Timolol

PRODUKTRESUMÉ
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Dorzolamid/Timolol Sandoz 20 mg/ml + 5 mg/ml ögondroppar, lösning
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
1 ml lösning innehåller 20 mg dorzolamid (som hydroklorid) och 5 mg timolol (som maleat).
Hjälpämne med känd effekt: bensalkoniumklorid (0,075 mg/ml)
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Ögondroppar, lösning
Dorzolamid/Timolol Sandoz är en färglös eller lätt gulaktig, viskös lösning.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Dorzolamid/Timolol Sandoz är indicerat för behandling av intraokulär hypertoni (förhöjt introkulärt
tryck) hos patienter med öppenvinkelglaukom eller pseudoexfoliativt glaukom, då monoterapi med
betablockerare lokalt inte är tillräckligt.
4.2
Dosering och administreringssätt
Dosering
Dosen är 1 droppe Dorzolamid/Timolol Sandoz i bindehinnesäcken idet sjuka ögat/de sjuka ögonen
två gånger dagligen.
Om andra lokala ögonläkemedel används samtidigt, bör Dorzolamid/Timolol Sandoz och det andra
läkemedlet administreras med minst 10 minuters mellanrum.
Administreringssätt
Se avsnitt 6.6.
Nasolakrimal ocklusion eller att ha slutna ögonlock under 2 minuter, reducerar det systemiska
upptaget. Detta kan resultera i en minskning av de systemiska biverkningarna och en ökning av den
lokala effekten.
Pediatrisk population
Effekten av preparatet har inte fastställts hos barn.
Säkerheten hos barnpatienter yngre än två år har inte fastställs. (För upplysningar gällande barn ≥ 2 år
och ≤ 6 år, se avsnitt 5.1).
4.3
Kontraindikationer
Dorzolamid/Timolol Sandoz är kontraindicerat hos patienter med:

överkänslighet mot den aktiva substansen, mot sulfonamider eller mot något hjälpämne som
anges i avsnitt 6.1

reaktiv luftvägssjukdom, inklusive bronkialastma eller bronkialastma i anamnesen, allvarlig
kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL)

sinusbradykardi, sjuka sinusknuta syndromet, sinoatriellt block, atrioventrikulärt block (grad II
eller III) som inte kontrolleras med en pacemaker: Symtomgivande hjärtsvikt, kardiogen chock

nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min) eller hypokloremisk acidos
Ovan angivna kontraindikationer baserar sig på uppgifter om de enskilda komponenterna och är inte
specifika för kombinationen.
4.4
Varningar och försiktighet
Kardiovaskulära/respiratoriska reaktioner
Liksom för andra ögondroppar absorberas timolol systemiskt. Beroende på den betaadrenerga
komponenten, timolol, kan samma kardiovaskulära och pulmonella biverkningar som med systemiska
betablockerare uppträda.
Incidensen för systemiska biverkningar vid administrering av ögondroppar är lägre än vid systemisk
administration. För att minska systemisk absorption, se avsnitt 4.2.
Hjärtat:
Innan behandling med betablockerare till patienter med hjärt-kärlsjukdomar (som kranskärlssjukdom,
Prinzmetals angina och hjärtsvikt) och hypotoni påbörjas bör en noggrann bedömning göras och
behandling med andra aktiva substanser övervägas. Patienter med hjärt-kärlsjukdomar bör följas
noggrant avseende tecken på försämring av sjukdomen och biverkningar.
Betablockerare bör endast användas med försiktighet till patienter med atrioventrikulärt (AV) block
grad I med anledning av dess negativa effekt på överledningstiden.
Blodkärl
Patienter med allvarliga cirkulatoriska störningar/sjukdomar (t.ex. allvarlig form av Raynauds
sjukdom eller Raynauds fenomen) bör behandlas med försiktighet.
Andningsvägar
Luftvägsreaktioner, inkluderande dödsfall på grund av bronkospasm hos patienter med astma har
rapporterats efter administrering av ögondroppar innehållande betablockerare.
Dorzolamid/Timolol Sandoz bör administreras med försiktighet till patienter med mild eller medelsvår
kronisk obstruktiv lungsjukdom och endast om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken.
Nedsatt leverfunktion
Kombinationen av dorzolamid och timolol har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion.
Preparatet bör därför användas med försiktighet hos dessa patienter.
Immunologi och överkänslighet
Så som faller är med andra lokalt applicerade ögonläkemedel kan också detta läkemedel absorberas
systemiskt. Det verksamma ämnet dorzolamid innehåller en sulfonamidgrupp. Därför kan samma slag
av biverkningar som förekommer vid systemisk administration av sulfonamider förekomma då
sulfonamider används okulärt, inklusive svåra reaktioner som Stevens-Johnsons syndrom och toxisk
epidermal nekrolys. Om tecken på allvarliga biverkningar eller överkänslighet förekommer, ska
användningen av detta läkemedel avbrytas.
Lokala ögonbiverkningar har förekommit då en kombination av dorzolamid och timolol används.
Dessa biverkningar har varit likadana som de som förekommer vid användning av ögondroppar med
dorzolamidhydroklorid. Om sådana biverkningar förekommer, bör man överväga att sluta använda
Dorzolamid/Timolol Sandoz.
Anafylaktiska reaktioner
Under behandling med betablockerare kan patienter med atopi eller svår anafylaktisk reaktion mot en
rad olika allergener i anamnesen vara mer reaktionsbenägna för upprepad exponering för sådana
allergener och svarar eventuellt inte på vanliga doser av adrenalin, som används för att behandla
anafylaktiska reaktioner.
Samtidig behandling
Effekten på intraokulärt tryck eller de kända effekterna på systemisk betablockad kan förstärkas när
timolol ges till patienter som står på ett oralt betablockerande medel.
Effekten ska följas upp noggrant hos dessa patienter. Användning av två topikala betaadrenerga
blockerande medel rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).
Användning av dorzolamid och perorala karbanhydrashämmare rekommenderas inte.
Avslutande av behandling
Så som fallet är för systemiska betablockerare, bör behandlingen med timololhaltiga ögondroppar
avslutas långsamt hos patienter med kranskärlssjukdom.
Ytterligare effekter av betablockad
Hypoglykemi/diabetes
Betablockerare bör administreras med försiktighet till patienter med spontan hypoglykemi och till
patienter med labil diabetes eftersom betablockerare kan maskera tecken och symtom på akut
hypoglykemi.
Betablockerare kan också maskera tecken på hypertyreoidism. Abrupt utsättande av behandling med
betareceptorblockerare kan påskynda en försämring av symtomen.
Korneal sjukdom
Ögondroppar innehållande betablockerare kan inducera torrhet i ögonen. Patienter med sjukdomar
i hornhinnan bör behandlas med försiktighet.
Anestesi vid kirurgi
Den systemiska effekten av β-agonister t.ex. adrenalin kan blockeras av ögondroppar som innehåller
betablockerare. Narkosläkaren ska därför informeras om att patienten behandlas med timolol.
Behandling med betablockerare kan försvåra symtomen hos patienter med myasthenia gravis.
Ytterligare verkningar av karbanhydrashämmare
Behandling med orala karbanhydrashämmare har associerats med urinvägsstenar p.g.a. syra-basbalansstörningar, särskilt hos patienter som någon gång haft njursten. Trots att några störningar i syrabas balansen inte observerats hos patienter som använt ett kombinationspreparat med dorzolamid och
timolol, har urinvägsstenar rapporterats sällan. Dorzolamid/Timolol Sandoz innehåller en karbanhydrashämmare i lokal form som absorberas systemiskt. Patienter som haft njursten kan därför ha en
förhöjd risk för njursten då de använder Dorzolamid/Timolol Sandoz.
Övrigt
Behandling av patienter med akut trångvinkelglaukom förutsätter både läkemedel för sänkning av det
intraokulära trycket och andra terapeutiska interventioner. Kombinationspreparatet med dorzolamid
och timolol har inte undersökts hos patienter med akut trångvinkelglaukom.
Patienter med kroniska hornhinnedefekter och/eller som någon gång genomgått intraokulär kirurgi har
rapporterats få hornhinnesvullnad och irreversibel hornhinnedekompensation, då de använt
dorzolamid. Det finns en ökad risk för att utveckla kornealödem hos patienter med lågt antal
endotelceller. Försiktighetsåtgärder bör vidtas vid förskrivning av Dorzolamid/Timolol Sandoz till
denna grupp av patienter.
Efter filtrationskirurgi har koroidalavlossning rapporterats i samband med behandling med
kammarvattenproduktionshämmande terapi (t.ex. timolol, acetazolamid).
Så som är fallet då glaukom behandlas med andra läkemedel, har man rapporterat nedsatt terapisvar på
lokal applikation av timololmaleat efter långvarig behandling. Dock observerades i en klinisk studie
med 146 patienter som uppföljts i åtminstone 3 år ingen signifikant skillnad i det intraokulära trycket
efter att trycket stabiliserats sig en gång.
Användning av kontaktlinser
Dorzolamid/Timolol Sandoz innehåller förvaringsämnet bensalkoniumklorid som kan leda till ögonirritation. Avlägsna kontaktlinser före applikation och vänta minst 15 minuter innan de sätts in igen.
Bensalkoniumklorid kan missfärga mjuka kontaktliner.
Pediatrisk population
Se avsnitt 5.1.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Inga specifika interaktionsstudier har utförts med den fasta kombinationen av dorzolamid och timolol.
I kliniska läkemedelsstudier har inga biverkningar konstaterats då den fasta kombinationen av
dorzolamid och timolol har använts med följande systemiska läkemedel: ACE-hämmare, kalciumantagonister, NSAID-preparat inklusive acetylsalicylsyra samt hormoner (t.ex. östrogen, insulin,
tyroxin).
Det finns risk för additiva effekter resulterande i hypotension och/eller uttalad bradykardi när
ögondroppar med betareceptorblockerare administreras samtidigt med perorala kalciumblockerare,
katekolaminuttömmande läkemedel eller betareceptorblockerare, antiarytmika (inklusive amiodaron),
digitalisglykosider, parasympatomimetika, guanetidin, narkotiska medel samt
monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare).
Förstärkt systemisk betareceptorblockad (t ex minskad hjärtfrekvens, depression) har rapporterats vid
kombinationsbehandling med CYP2D6-hämmare (t.ex. kinidin, fluoxetin, paroxetin) och timolol.
Det verksamma ämnet dorzolamid i Dorzolamid/Timolol Sandoz är en karbanhydrashämmare och blir
absorberat systemiskt trots lokal applikation. I kliniska studier har användningen av ögondroppar med
dorzolamidhydroklorid inte varit associerat med störd syra-bas balans. Emellertid har dylika
störningar rapporterats hos patienter som stått på karbanhydrashämmare i orala beredningsformer.
Detta har i vissa fall lett till interaktioner (bl.a. toxicitet hos patienter som använt salicylatterapi i hög
dos). Därför bör möjligheterna för sådana interaktioner beaktas också hos patienter som använder
Dorzolamid/Timolol Sandoz.
Mydriasis har rapporterats vid enstaka tillfällen när ögondroppar innehållande timolol givits
tillsammans med adrenalin (epinefrin), trots att Dorzolamid/Timolol Sandoz har liten eller ingen
effekt på pupillstorleken.
Betablockerare kan öka den hypoglykemiska effekten hos diabetesläkemedel.
Betablockerande läkemedel i orala beredningar kan försvåra den hypertensiva överkompensationseffekten (rebound hypertension) som kan uppstå efter avslutad klonidinbehandling.
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Dorzolamid/Timolol Sandoz bör inte användas under graviditet.
Dorzolamid
Det finns inga adekvata kliniska data om exponering under graviditet. Hos kanin orsakade dorzolamid
teratogen effekt vid doser som var toxiska för moderdjuret (se avsnitt 5.3).
Timolol
Det finns inga adekvata data för användning av timolol hos gravida kvinnor. Timolol bör inte
användas under graviditet om inte absolut nödvändigt.
För att minska det systemiska upptaget, se avsnitt 4.2.
Epidemiologiska studier har inte visat på missbildande effekter men har visat en risk för intrauterin
tillväxthämning när betablockerare ges oralt.
Dessutom har tecken och symtom på betablockad (t.ex. bradykardi, hypotoni, andnöd och
hypoglykemi) observerats hos det nyfödda när betablockerare har administrerats fram till
förlossningen. Det nyfödda barnet bör noga övervakas under dess första dagar i livet om
Dorzolamid/Timolol Sandoz ges under graviditeten och fram till förlossningen.
Amning
Man vet inte om dorzolamid utsöndras i modersmjölken. Hos diande råttor som gavs dorzolamid
observerades reducerad kroppsvikt hos ungarna.
Timolol utsöndras i bröstmjölk. Vid terapeutiska doser av ögondroppar innehållande timolol blir dock
mängden som utsöndras i bröstmjölk så låg att inga kliniska symtom på betablockad kan uppkomma
hos barnet. För att minska systemiskt upptag, se avsnitt 4.2.
Om behandling med Dorzolamid/Timolol Sandoz är nödvändig rekommenderas inte amning.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier har utförts avseende effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Eventuella biverkningar såsom yrsel och synstörningar kan påverka vissa patienters förmåga att köra
bil och/eller använda maskiner.
4.8
Biverkningar
I kliniska studier har de observerade biverkningarna för den fasta kombinationen av dorzolamid och
timolol varit överensstämmande med de som rapporterats tidigare med användning av
dorzolamidhydroklorid och/eller timololmaleat.
I kliniska studier har 1035 patienter behandlats med en fast kombination av dorzolamid och timolol.
Cirka 2,4 % av alla patienterna avbröt behandlingen med den fasta kombinationen av dorzolamid och
timolol på grund av lokala ögonbiverkningar, medan ca 1,2 % av alla patienter avbröt på grund av
lokala biverkningar som var förenliga med allergi eller överkänslighet (t.ex. ögonlocksinflammation
och bindhinneinflammation).
Liksom för andra ögondroppar absorberas timolol till systemcirkulationen. Detta kan orsaka
biverkningar som liknar de som kan ses för systemiska betablockerare. Incidensen för
systembiverkningar efter administrering ögondroppar är lägre än vid systemisk administrering
Följande biverkningar har rapporterats med den fasta kombinationen av dorzolamid och timolol eller
med endera komponenterna under kliniska studier eller sedan preparaten kommit ut på marknaden:
Mycket vanliga (1/10)
Vanliga (1/100, <1/10)
Mindre vanliga (1/1 000, <1/100)
Sällsynta (1/10 000, <1/1 000)
Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Systemorganklass
(MedDRA)
Immunsystemet
Formulering
Mycket vanliga
Vanliga
Mindre vanliga
tecken och symtom på
allergiska
systemeffekter
inkluderande
angioödem, urtikaria,
klåda, utslag,
anafylaktisk reaktion
tecken och symtom på
allergiska
systemeffekter
inkluderande
angioödem, urtikaria,
lokala och allmänna
utslag, anafylaktisk
reaktion
Dorzolamid/
Timolol Sandoz
timololmaleat
ögondroppar,
lösning
Metabolism
och nutrition
Psykiska
störningar
Centrala och
perifera nervsystemet
Ögon
timololmaleat
ögondroppar,
lösning
timololmaleat
ögondroppar,
lösning
dorzolamidhydro
-klorid
ögondroppar,
lösning
timololmaleat
ögondroppar,
lösning
Dorzolamid/
Timolol Sandoz
dorzolamidhydro
-klorid
ögondroppar,
lösning
Sällsynta
Ingen känd
frekvens**
klåda
hypoglykemi
depression*
huvudvärk*
huvudvärk*
brännande och
stickande känsla
konjunktival
infektion,
dimsyn, korneal
erosion,
ögonklåda, ökat
tårflöde
ögonlocksinflammation*,
ögonlocksirritation*
sömnlöshet*,
mardrömmar*,
minnesförlust
yrsel*, parestesier*
yrsel*,
synkope*
parestesier*, ökning
av tecken och symtom
på myastenia gravis,
minskad libido*,
cerebrovaskulär
händelse*, cerebral
ischemi
iridocyklit*
irritation med
rodnad*, smärta*,
beläggningar på
ögonlocken*,
övergående myopi
(försvann vid
utsättande av
behandlingen),
kornealödem*, okulär
hypotoni*, avlossning
av koroidea (efter
filtrations-kirurgi)*
främmandekro
ppskänsla i
ögat
Systemorganklass
(MedDRA)
Formulering
Mycket vanliga
timololmaleat
ögondroppar,
lösning
Öron och
balansorgan
Hjärtat
Vanliga
tecken och
symtom på
ögonirritation
inkluderande
blefarit*,
keratit*, nedsatt
korneal
känslighet och
torra ögon*
timololmaleat
ögondroppar,
lösning
timololmaleat
ögondroppar,
lösning
Blodkärl
timololmaleat
ögondroppar,
lösning
Andningsvägar,
bröstkorg och
mediastinum
Dorzolamid/
Timolol Sandoz
Hud och
subkutan
vävnad
Dorzolamid/
Timolol Sandoz
dorzolamidhydro
-klorid
ögondroppar,
lösning
timololmaleat
ögondroppar,
lösning
Dorzolamid/
Timolol Sandoz
dorzolamidhydro
-klorid
ögondroppar,
lösning
timololmaleat
ögondroppar,
lösning
Muskuloskeletala
systemet och
bindväv
timololmaleat
ögondroppar,
lösning:
synstörningar
inkluderande
refraktionsförändringar (i
vissa fall på
grund av
utsättande av
miotika)*
Sällsynta
ptos, diplopi,
avlossning av
koroidea efter
filtrations-kirurgi*
(se Varningar och
försiktighet
avsnitt 4.4)
Ingen känd
frekvens**
klåda, ökat
tårflöde,
rodnad,
dimsyn,
korneal
erosion
tinnitus*
bradykardi*
sinuit
dorzolamidhydro
-klorid
ögondroppar,
lösning
timololmaleat
ögondroppar,
lösning
Magtarmkanalen
Mindre vanliga
dyspné*
bröstsmärta*,
hjärtklappning*,
ödem*, arytmi*,
hjärtinsufficiens*,
hjärtstillestånd*,
hjärtblock
hypotoni*,
claudicatio, Raynauds
fenomen*, kalla
händer och fötter*
andnöd, respiratorisk
insufficiens, rinit, i
sällsynta fall
bronkospasm
epistaxis*
atrioventrikulärt block,
hjärtsvikt
dyspné
bronkospasm (framför
allt hos patienter med
tidigare
bronkospastisk
sjukdom)*,
respiratorisk
insufficiens, hosta*
smakförändringar
illamående*
halsirritation,
muntorrhet*
illamående*,
dyspepsi*
diarré, muntorrhet*
smakförändringar,
buksmärta,
kräkning
kontaktdermatit,
Stevens-Johnsons
syndrom, toxisk
epidermal nekrolys
utslag*
alopeci*, psoriasiform
hudreaktion eller
exacerbation av
psoriasis*
hudutslag
systemisk lupus
erytematosus
myalgi
Systemorganklass
(MedDRA)
Njurar och
urinvägar
Formulering
Dorzolamid/
Timolol Sandoz
Reproduktionsorgan och
bröstkörtel
timololmaleat
ögondroppar,
lösning
Allmänna
symtom
och/eller
symtom vid
administrationsstället
dorzolamidhydro
-klorid
ögondroppar,
lösning
timololmaleat
ögondroppar,
lösning
Mycket vanliga
Vanliga
Mindre vanliga
Sällsynta
Ingen känd
frekvens**
urolitiasis
Peyronies sjukdom*,
minskad libido
sexuell
dysfunktion
asteni/trötthet*
asteni/trötthet*
* Dessa biverkningar har även observerats med den fasta kombinationen av dorzolamid och timolol
efter godkännandet.
** Ytterligare biverkningar har setts med oftalmiska betareceptorblockerare och kan potentiellt
förekomma med den fasta kombinationen av dorzolamid och timolol.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt
att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas
att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se
4.9
Överdosering
Det finns inga uppgifter om överdosering av den fasta kombinationen av dorzolamid och timolol av
misstag eller på flit genom peroralt intag hos människa.
Symtom
Det finns rapporter om överdosering med timololmaleat ögondroppar av misstag som resulterat i
systemiska effekter som påminner om de effekter som systemisk användning av betablockerare ger,
t.ex. yrsel, huvudvärk, andnöd, bradykardi, bronkospasm och hjärtstillestånd. De vanligaste fynden
och symtomen som en överdosering av dorzolamid kan ge omfattar störd elektrolytbalans, acidos samt
eventuellt biverkningar på centrala nervsystemet.
Det finns endast litet information gällande dorzolamidhydrokloridöverdosering hos människa av
misstag eller på flit. Då dorzolamid hydroklorid intagits genom munnen har dåsighet rapporterats.
Följande biverkningar har rapporterats då dorzolamid applicerats lokalt: illamående, yrsel, huvudvärk,
utmattning, onormala drömmar och dysfagi.
Behandling
Behandlingen är symtomatisk och supportiv. Nivån av elektrolyterna i serum (särskilt kalium) samt
blodets pH bör uppföljas. Studier har visat att timolol inte dialyseras särskilt väl.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: medel vid ögonsjukdomar – medel vid glaukom samt miotika – timolol,
kombinationer; ATC-kod: S01E D51
Verkningsmekanism
Dorzolamid/Timolol Sandoz innehåller två beståndsdelar: dorzolamidhydroklorid och timololmaleat.
Båda dessa komponenter reducerar förhöjt intraokulärt tryck genom att minska på produktionen av
kammarvattnet men detta sker på olika sätt.
Dorzolamidhydroklorid är en kraftig karbanhydras II-hämmare. Hämning av karbanhydras II i ögats
strålkropp minskar utsöndringen av kammarvatten, förmodligen då syntesen av bikarbonatjoner går
långsammare vilket leder till minskad transport av natrium och vätska. Timololmaleat är en ickeselektiv betablockerare. Man vet f.n. inte exakt på vilket sätt timololmaleat reducerar det intraokulära
trycket, men en studie med fluorescein samt tonografiska mätningar tyder på att den huvudsakliga
verkningsmekanismen kunde gälla reducerad formation av kammarvatten. En del studier har dock
påvisat att timololmaleat också ökar utflödet av kammarvätska något. Den kombinerade verkan av
dessa två verksamma ämnen i ögondropparna sänker det intraokulära trycket mer effektivt än
någondera av dess beståndsdelar ensam.
Efter applikation i ögat sänker Dorzolamid/Timolol Sandoz förhöjt intraokulärt tryck, oberoende av
om tryckökningen är förenad med glaukom eller inte. Högt intraokulärt tryck är en av de viktigaste
riskfaktorerna då det gäller patogenesen vid synnervsskada och synfältsförlust p.g.a. glaukom.
Dorzolamid/Timolol Sandoz reducerar det intraokulära trycket utan de vanliga biverkningarna av
miotika, t.ex. nattblindhet, ackommodationsspasm och pupillkonstriktion.
Farmakodynamisk effekt
Klinisk effekt
Kliniska läkemedelsstudier som pågått i upp till 15 månader har utförts i syfte att jämföra den intraokulära trycksänkningseffekten av fasta läkemedelskombinationer av dorzolamid och timolol två
gånger dagligen (på morgonen och vid sängdags) med separat och samtidig administration av 0,5 %
timolol och 2,0 % dorzolamid hos patienter med glaukom eller intraokulär hypertension där man
ansåg att behandling med dessa båda verksamma ämnen var lämplig. Detta inkluderade såväl patienter
utan tidigare behandling som patienter som inte fått tillräcklig effekt då de behandlats med timololmonoterapi. De flesta patienterna behandlades med lokalt applicerad betablockerarterapi före studien.
Analysen av resultaten av kombinationsterapistudierna visade att den trycksänkande effekten av den
fasta kombinationen av dorzolamid och timolol två gånger dagligen var större än effekten av
monoterapi med 2 % dorzolamid tre gånger dagligen eller effekten av monoterapi med 0,5 % timolol
två gånger dagligen. Den intraokulära trycksänkningen som den fasta kombinationen av dorzolamid
och timolol två gånger dagligen gav upphov till var densamma som observerades vid samtidig
behandling med dorzolamid två gånger dagligen och timolol två gånger dagligen. Den intraokulära
trycksänkningseffekten som den fasta kombinationen gav påvisades under olika tidpunkter av hela
dygnet och bestod under långtidsanvändning.
Pediatrisk population
I en pediatrisk studie som pågick i 3 månader var det primära målet att dokumentera säkerheten av
ögondroppar som innehåller 2 % dorzolamidhydroklorid hos barn yngre än 6 år. I denna studie ingick
30 barn som var yngre än 6 år men äldre än 2 år och vars intraokulära tryckökning inte var tillräckligt
väl kontrollerad enbart med dorzolamiddroppar eller enbart med timololdroppar. De fick använda den
fasta kombinationen av dorzolamid och timolol. Effekten av den fasta kombinationen har inte påvisats
i denna patientgrupp. I denna studie med ett mindre antal patienter konstaterade man att den fasta
kombinationen av dorzolamid och timolol var allmänt taget väl tolererat: 19 patienter slutförde studien
och 11 patienter avbröt sitt deltagande p.g.a. kirurgiskt ingrepp, ändrad läkemedelsbehandling eller
andra orsaker.
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Dorzolamidhydroklorid
I motsats till orala karbanhydrashämmare tillåter okulär applikation av dorzolamidhydroklorid den
verksamma substansen att utöva sin verkan direkt i ögat i väsentligt lägre dos och därför med
signifikant lägre systemisk exponering. Kliniska studier har påvisat att detta minskar det intraokulära
trycket utan de rubbningar i syra-bas balansen eller i elektrolytkoncentrationer som kännetecknar
användningen av orala karbanhydrashämmare.
Efter lokal applikation når dorzolamid den systemiska blodcirkulationen. I syfte att utvärdera graden
av karbanhydrashämning efter okulär applikation av dorzolamid mättes koncentrationen av den
verksamma substansen och dess metabolit i röda blodkroppar och i plasmat och graden av karbanhydrashämningen i röda blodkroppar bestämdes. Dorzolamid kumulerar nämligen i röda blodkroppar
då det administreras kontinuerligt, vilket beror på selektiv bindning till karbanhydras II (CA-II).
Koncentrationerna av den fria fraktionen av den verksamma substansen i plasmat bibehålls på en
mycket låg nivå. Den ursprungliga verksamma substansen bildar en (1) N-desetylmetabolit som
hämmar CA-II i lägre utsträckning än den ursprungliga, verksamma substansen men som också
hämmar ett isoenzym (CA-I) med lägre aktivitet. Metaboliten kumulerar också i de röda blodkropparna, där den binder sig i första hand till CA-I. Dorzolamid binder sig i måttlig utsträckning till
proteinerna i plasmat (c. 33 %). Dorzolamid utsöndras primärt i oförändrad form med urinen,
metaboliten likaså. Efter avslutad dosering sköljs dorzolamid ut från de röda blodkropparna med ickelinjär kinetik, vilket leder till en snabb nedgång av dorzolamidhalten initialt, följt av en långsammare
eliminationsfas som har en halveringstid på cirka 4 månader.
Då dorzolamid gavs oralt i syfte att simulera maximal systemisk exponering genom långvarig okulär
administration, nåddes jämviktskoncentrationen inom 13 veckor. Under jämviktsförhållanden förekom
praktiskt taget ingen aktiv fri substans eller metabolit i plasmat. Karbanhydrashämningen i röda
blodkroppar var mindre än vad som förväntades vara nödvändigt för att utlösa en farmakologisk effekt
på njurfunktionen eller andningen. De farmakokinetiska resultaten var liknande efter långvarig okulär
administration av dorzolamidhydroklorid. Emellertid blev koncentrationen av metaboliten i röda blodkroppar högre för en del äldre personer med njursvikt (uppskattad kreatininclearance 30–60 ml/min),
men detta ledde inte till någon relevant skillnad i karbanhydrashämningen. Inga kliniskt signifikanta
systemiska biverkningar kunde direkt hänföras till detta fynd.
Timololmaleat
I en studie gällande läkemedelskoncentrationerna i plasmat fick sex personer 0,5 % timololmaleatlösning, ögondroppar som administrerades okulärt två gånger dagligen. Efter applikationen på
morgonen var toppkoncentrationen 0,46 ng/ml och efter applikationen på eftermiddag 0,35 ng/ml.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Den okulära och systemiska säkerhetsprofilen är väl etablerad för de individuella komponenterna.
Dorzolamid
Hos kaniner, som fick doser som var toxiska för moderdjuret och förknippade med metabolisk acidos,
observerades missbildningar av kotkropparna.
Timolol
Djurstudier har inte visat på teratogen effekt.
Dessutom har inga ögonbiverkningar konstaterats hos djur som behandlats med lokalt applicerade
ögondroppar med dorzolamidhydroklorid och timololmaleat eller med dorzolamidhydroklorid och
timololmaleat som administrerats samtidigt. Studier som gjorts in vitro och in vivo med de separata
komponenterna uppvisade ingen mutagen potential. Således förväntas ingen signifikant risk för
människan då Dorzolamid/Timolol Sandoz används terapeutiskt.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
bensalkoniumklorid
hydroxietylcellulosa
mannitol (E421)
natriumcitratdihydrat
natriumhydroxid (för justering av pH)
saltsyra (för justering av pH)
vatten för injektionsvätskor
6.2
Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3
Hållbarhet
2 år
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvara flaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
Förvaras vid högst 30°C.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Dorzolamid/Timolol Sandoz finns i följande förpackningar:
1 x 5 ml, 3 x 5 ml och 6 x 5 ml ögondroppar
LDPE-flaska med LDPE-droppinsats och HDPE-lock.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Patienterna bör instrueras i att undvika att låta droppinsatsen vidröra ögonytan eller vävnaderna
omkring ögat.
Patienterna bör också underrättas om att ögondroppar kan kontamineras med vanliga bakterier som
kan leda till ögoninfektioner, om man hanterar ögondropparna fel. Användningen av kontaminerade
ögondroppar kan leda till allvarlig skada på ögat med synförlust som följd.
Patienterna bör instrueras i hur Dorzolamid/Timolol Sandoz ögondroppar ska hanteras.
Bruksanvisning
V.g. följ noga dessa instruktioner då du använder Dorzolamid/Timolol Sandoz ögondroppar.
Handtvätt rekommenderas före applikationen.
1.
Använd inte flaskan om förseglingen kring flaskans hals är bruten innan du använder medicinen
för första gången.
2.
Skruva av locket genom att vrida på det tills förseglingen bryts.
3.
Luta huvudet lätt bakåt och dra ner det undre ögonlocket något så att en ficka bildas mellan
ögonlockets insida och ögonytan.
4.
Håll flaskan upp och ned och tryck försiktigt enligt bilderna (fig. 2 och 3) tills en droppe, enligt
ordinationen av din läkare, droppar ner i ögat. RÖR INTE ÖGAT ELLER ÖGONLOCKET
MED FLASKANS SPETS.
5.
Upprepa steg 3 och 4 igen med det andra ögat om din läkare ordinerat behandling av båda
ögonen.
6.
Tillslut flaskan genom att skruva på locket ordentligt genast efter användning och lägg flaskan
tillbaka i originalytterkartongen.
7.
Flaskspetsen är utformad för att ge en bestämd droppstorlek. Därför ska du inte förstora hålet i
flaskspetsen.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Sandoz A/S
Edvard Thomsens Vej 14
2300 Köpenhamn S
Danmark
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
26891
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2009-11-06/2014-02-06
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2017-05-19