Överlevnadsanalys
Överlevnadsanalys med tidsberoende kovariater
Grunder
Kaplan-Meier
Peter Höglund
Logrank test
Cox-regression
USiL
10 februari 2010
Grunder
Tidsberoende kovariater
(Tidsuppdaterade kovariater tas inte upp i presentationen)
Tid till en händelse: observationer i kalendertid och som tid
från start.
Vanligen observerar man tid till en händelse, ex.vis död därav
benämningen överlevnadsanalys. Det speciella är att man utvecklat
metoder att hantera även sådana händelser som ännu inte inträat:
censurerade observationer.
R=recidiv, D=sjukdomsspecik död, Do=död av andra orsaker,
A=fortfarande i livet när studien slutar, L=försvunnen, kryss=död,
fyrkant=censurerad.
Clark TG. et al. British Journal of Cancer 2003;89:232-238
Lungcancerstudien, några observationer.
Grunder
Överlevnadsfunktionen (S) är sannolikheten att en individ överlever
från start fram till en viss tidpunkt (t), dvs. fokuserar på att inte
drabbas av händelsen ifråga. Hazardfunktionen (h) är sannolikheten
att en individ som fortfarande är under observation vid tidpunkten
(t) drabbas av en händelse vid denna tidpunkt, dvs. fokuserar på
att händelsen inträar.
Clark TG. et al. British Journal of Cancer 2003;89:232-238
Kaplan-Meier
Lungcancerstudien, några observationer och beräkningar för
Kaplan-Meier.
S=sannolikheten att vara i livet vid tidpunkten t, n antalet som är i
livet omedelbart före tidpunkten t, och d antal dödsfall vid
tidpunkten t.
Clark TG. et al. British Journal of Cancer 2003;89:232-238
Clark TG. et al. British Journal of Cancer 2003;89:232-238
Lungcancerstudien, recidivfri överlevnad i två strata.
Logrank test
O=observerat antal i gruppen vid tidpunkten, E=förväntat antal i
gruppen vid tidpunkten.
Clark TG. et al. British Journal of Cancer 2003;89:232-238
Hazardkvot
Clark TG. et al. British Journal of Cancer 2003;89:232-238
Lungcancerstudien, jämförelse mellan strata.
O=observerat antal i grupp (1,2), E=förväntat antal i grupp (1,2).
Clark TG. et al. British Journal of Cancer 2003;89:232-238
Clark TG. et al. British Journal of Cancer 2003;89:232-238
Ovarialcancerstudien, proportion överlevande mot tid.
Ovarialcancerstudien, kumulativt andel döda mot tid.
S (t )
Clark TG. et al. British Journal of Cancer 2003;89:232-238
Ovarialcancerstudien, kumulativ hazard mot tid.
1
− S (t )
Clark TG. et al. British Journal of Cancer 2003;89:232-238
Hazard funktion
S=sannolikheten att vara i livet vid tidpunkten t.
H (t ) = −log (S (t ))
Clark TG. et al. British Journal of Cancer 2003;89:232-238
Clark TG. et al. British Journal of Cancer 2003;89:232-238
Ovarialcancerstudien, hazard mot tid.
Ovarialcancerstudien, överlevnad bland patienter med olika
nivåer av ett kovariat (som är på en ordinalskala).
Logranktest för trend visar
P < 0, 0001.
h (t )
Clark TG. et al. British Journal of Cancer 2003;89:232-238
Grunder
Clark TG. et al. British Journal of Cancer 2003;89:232-238
Grunder
Median av uppföljningstid kan beräknas utifrån alla patienter, men
Test baserade på logrank- och Kaplan-Meier-metoder kan användas
bestäms vanligen och med en mera robust metod från
för univariata jämförelser, emellertid behöver man ofta ta hänsyn
uppföljning av individer med censurerade observationer och kan
till er än ett kovariat. En vanlig modell för detta är Cox
beräknas med reverse Kaplan-Meier estimator, dvs. sätt
semi-parametriska modell som baseras på antagande om
censurering som händelse och händelse som censurering.
proportionell hazard.
Cox modell
Ovarialcancerstudien, univariata och multivariabel analys.
Modellen bygger på en hazardfunktion och en uppsättning
kovariater:
h(t ) = h0 (t ) ∗ exp(b1 x1 + b2 x2 + ... + bp xp )
Således kan
h0 variera över tid, men hazard i en grupp är en
konstant multipel av hazard i en annan grupp och kvoten mellan
hazard för de två grupperna är alltså konstant över tid: proportional
hazard-antagandet. Detta innebär också att två överlevnadskurvor
inte kan korsa varandra om detta villkor skall vara uppfyllt.
Bradburn MJ. et al. British Journal of Cancer 2003;89:431-436
Ovarialcancerstudien, förväntad femårsöverlevnad som
Figurer för att undersöka residualer.
funktion både av FIGO-stadium och ålder, beräknad med
Cox-regression.
Bradburn MJ. et al. British Journal of Cancer 2003;89:431-436
Bradburn MJ. et al. British Journal of Cancer 2003;89:605-611
Ovarialcancerstudien, residualplottar.
Ovarialcancerstudien, undersökning av proportional
hazard-antagandet.
Bradburn MJ. et al. British Journal of Cancer 2003;89:605-611
Simulerade data
Bradburn MJ. et al. British Journal of Cancer 2003;89:605-611
Simulerade data
Det nns ett tidsberoende för WBC, men inte för age och sex.
0.4
●
●
●
●
●
●
●
● ●
●
●
●
●
●
● ●
●
●
●
●
●
●
●
● ●
● ●
●
●
●
●
●●
●●
●
● ●
●
●
●●
●●
●● ●
●
●● ●
●● ●
●
●
● ●
●●
●
●
● ●● ●
●
● ●●
●
● ●●
●
● ●
●
●
●
● ● ●● ●
●●
●●
● ●
●● ●●
●
●
● ● ●
●●
●●
●
●
●●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●●
●
●
●
●●
● ●
●
● ● ●
●
● ●
●
●
●
●
● ●
●
●
●
●
●
●
●
● ●
●● ●
●
●
●
●
●
●●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●●
●
0.0
−0.2
−0.4
Beta(t) for WBC
0.2
●
● ● ●
●
−0.6
> f1 <- coxph(Srv ~ age + sex + WBC, x=TRUE)
> cox.zph(f1)
# test of PH
rho chisq
p
age
0.1243 2.960 0.08533
sexMale -0.0533 0.535 0.46456
WBC
0.1797 7.007 0.00812
GLOBAL
NA 9.912 0.01933
●
●
●
0.48
1.9
3.4
4.6
6.2
Time
Det nns ett tidsberoende för WBC.
7.6
9.8
11
Simulerade data
Simulerade data
Det nns ett tidsberoende för WBC, men inte för age och sex.
> f1
Call:
coxph(formula = Srv ~ age + sex + WBC, x = TRUE)
coef exp(coef) se(coef)
z
p
age
0.03413
1.035 0.0057 5.986 2.2e-09
sexMale 0.99242
2.698 0.1783 5.566 2.6e-08
WBC
-0.00243
0.998 0.0144 -0.168 8.7e-01
Det nns ett tidsberoende för WBC, men inte för age och sex.
> f2 <- coxph(Srv ~ age + sex + WBC + WBClogtime, x=TRUE)
> cox.zph(f2)
# tests of PH
rho chisq
p
age
0.1175 2.691 0.101
sexMale
-0.0462 0.403 0.525
WBC
0.0396 0.941 0.332
WBClogtime -0.0370 0.699 0.403
GLOBAL
NA 4.149 0.386
Likelihood ratio test=68.5 on 3 df, p=9.1e-15 n= 1000
Ovarialcancerstudien, inklusion av tidsberoende kovariat för
Simulerade data
att uppfylla proportional hazards-antagandet.
Det nns ett tidsberoende för WBC, men inte för age och sex.
> f2
Call:
coxph(formula = Srv ~ age + sex + WBC + WBClogtime, x = TRUE)
coef exp(coef) se(coef)
z
p
age
0.0351
1.036 0.00577 6.08 1.2e-09
sexMale
1.0059
2.734 0.17839 5.64 1.7e-08
WBC
-0.1434
0.866 0.03008 -4.77 1.9e-06
WBClogtime 0.0706
1.073 0.01431 4.93 8.1e-07
Likelihood ratio test=85.2 on 4 df, p=0
n= 1000
Bradburn MJ. et al. British Journal of Cancer 2003;89:605-611
Exempel på verklig studie med tidsberoende av hemoglobin
HR
6
8
10
Hb 8 or 12 initially
4
●
0
2
●
●
●
●
●●
●●
●●●
●●●●●
●●●●●●
●●●●●●●●●●
●●●●●●●●●●●●●●●
●●●●●●
●●●●●●●
●●●●●
●●●●●●●●●●●●
●●●●●●●●●●●●●●●●
●●●●●●●●●●●●
●●●●●●●●
●●
●●
●●
0
1
2
3
time (year)
compared with reference
4
5
