Tumörimmunologi och immunterapi mot cancer

Tumörimmunologi och immunterapi
mot cancer – en översikt.
Lisa Villabona
M.D. Ph.D.
Dagens punkter
 Immunförsvaret
 Medfödda
 Förvärvade
 Immunförsvar mot cancer
 Historia
 Tumörimmunologins tre E:n
 Immunoscore
 Cancer vaccin
 Vaccinationsstrategier
 Fungerar cancervaccin?
 Biverkningar
 Framtiden
Lisa Villabona
2
Immunförsvaret
Lisa Villabona
3
Medfödda immunförsvaret
 Snabbt svar.
 Aktiveras av kända strukturer.
Lisa Villabona
4
Medfödda immunförsvaret
- aktivering
Lisa Villabona
5
Adaptiva immunförsvaret
 Långsamt svar, men större än
medfödda.
 Anpassar sig efter situationen.
 Kräver aktivering av medfödda
immunförsvaret
Lisa Villabona
6
Adaptiva immunförsvaret
- aktivering
CD8
TCR
CD4
Lisa Villabona
TCR
7
Adaptiva immunförsvaret- aktivering
T
CD4+
T
CD8+
IL2
T
help
CTL
Tumor or
infected
cell
Lisa Villabona
MФ
IL12, IFNg
IL4
TGFb, IL6
IGF-b
IL6
TGFb
B cell
Memory
cell
Plasma
cell
Antibodies
8
Adaptiva immunförsvaret- aktivering
Lisa Villabona
9
Adaptiva immunförsvaret- aktivering
Lisa Villabona
10
Adaptiva immunförsvaret- aktivering
T
CD4+
T
CD8+
IL2
T
help
CTL
Tumor or
infected
cell
Lisa Villabona
MФ
IL12, IFNg
IL4
TGFb, IL6
IGF-b
IL6
TGFb
B cell
Memory
cell
Plasma
cell
Antibodies
11
Adaptiva immunförsvaret- aktivering
Lisa Villabona
12
Adaptiva immunförsvaret- aktivering
T
CD4+
T
CD8+
IL2
T
help
CTL
Tumor or
infected
cell
Lisa Villabona
MФ
IL12, IFNg
IL4
TGFb, IL6
IGF-b
IL6
TGFb
B cell
Memory
cell
Plasma
cell
Antibodies
13
Adaptiva immunförsvaret- antikroppar
Lisa Villabona
14
Adaptiva immunförsvaret- aktivering
T
CD4+
T
CD8+
IL2
T
help
CTL
Tumor or
infected
cell
Lisa Villabona
MФ
IL12, IFNg
IL4
TGFb, IL6
IGF-b
IL6
TGFb
B cell
Memory
cell
Plasma
cell
Antibodies
15
Adaptiva immunförsvaret- celldöd
Lisa Villabona
16
Hål i cytoplasman
Lisa Villabona
DNA fragmentering
Aptotos
17
 https://www.youtube.com/watch?v=ntk8XsxVDi0
Lisa Villabona
18
Immunförsvaret
Lisa Villabona
19
The missing self theory
Lisa Villabona
20
Finns ett immunförsvar mot cancer?
Lisa Villabona
21
The Immune Surveillance Theory
Theory of immune surveillance
Frank MacFarlane Burnet 1957 “evolutionär nödvändighet“
 Immunmedierad prevention av tumörtillväxt.
 Immunsystem kan känna igen cancerceller och förstöra dem innan de
uppvisar kliniska symptom.
Observationer:
 Boosta immunsystemet med infektion, ledde ibland till att tumören
eradikerades.
 Jämvikt kan uppstå då patienten befinner sig i stabil sjukdom.
 Tumörspecifik immunitet finns.
Lisa Villabona
22
Tumörtransplantation

Experiment i möss visade att en immunitet mot tumörer existerar.
vaccin
exponera
exponera
Tumör A
Tumör A
utmana med Tumör A
utmana med Tumör B
(Gross, 1941, Klein 1960, Sjögren 1961, Old 1962)
Lisa Villabona
23
Evidence for immune surveillance
 Nedsatthet i immunsystemet ger ökad benägenhet för cancer
 Möss
 RAG2-/-, STAT1-/-, IFNgR-/-, Perforin-/-, TRAIL-/-, TCR-/-
 Människor
 Perforin nedsättning, polymorphisms I Fas ligand
 Högre CTL frekvens i blodet korrelerar med bättre prognos i cancer.
 Högre cancerincidens i immunsupprimerade patienter.
24
Lisa Villabona
24
Många CD8+ lymfocyter i ovarial
cancer
Få CD8+ lymfocyter i ovarial
cancer.
Bachmayr-Heyda et al, BMC Cancer 213 Sep 17;13:422

Bättre överlevnad i patienter med:
 Hög CD8+ T cell infiltration i tumören (CRC, MM, ovarialcancer, NSCLC,
bröstcancer etc).
 Hög B cell infiltration i tumören (MM, ovarialcancer, Oro- and
hypopharynxcancer).
 Hög NK cell infiltration i tumören (CRC, ventrikelcancer, SCLC).
Lisa Villabona
25
The tumour microenvironment
Lisa Villabona
26
Tumörimmunologins tre E:n
Lisa Villabona
27
I) Nedsatt igenkänning
Förlust av antigen uttryck
Nedsatt antigenpresentation
II) Nedsatt känslighet
Resistens mot perforin/granzym
Expression of protease inhibitors
inactivates cytotoxic molecules
III) Immunsuppresion
Immunsuppresion genom att förändra
immunsystemet:
Utsöndra immunsupprimerande cytokiner
Förlust av HLA genen vanligt bland
många cancrar.
Up-regulation of anti-apoptotic molecules
Correlation between high Bcl-2 and
malignancy of tumor
NK cells aktivering?
Ökat uttryck av hämmande
receptorer.
(IL-10, TGF-β)
Utsöndra reaktiva syrespecies.
Down-regulation of pro-apoptotic
molecules/receptors (Fas, TRAIL)
Th2 svar
Reduced signaling through death receptors
Nedsatt DC function: förändrat
cytokinutsndring, hindra
differentiering/mognad, hindra migration.
Rekrytering av supressiva celler (Tregs,
MDSC)
Lisa Villabona
28
CT
IM
Lisa Villabona
29
Immunoscore
Lisa Villabona
30
Lisa Villabona
31
CD8
Lisa Villabona
CD3
32
Whole slide image analysis Software
IH automate
(Ventana)
Scanner
(Hamamatsu)
virtual microscopy
Lisa Villabona
33
Lisa Villabona
34