Tumörimmunologi och immunterapi mot cancer – en översikt. Lisa Villabona M.D. Ph.D. Dagens punkter Immunförsvaret Medfödda Förvärvade Immunförsvar mot cancer Historia Tumörimmunologins tre E:n Immunoscore Cancer vaccin Vaccinationsstrategier Fungerar cancervaccin? Biverkningar Framtiden Lisa Villabona 2 Immunförsvaret Lisa Villabona 3 Medfödda immunförsvaret Snabbt svar. Aktiveras av kända strukturer. Lisa Villabona 4 Medfödda immunförsvaret - aktivering Lisa Villabona 5 Adaptiva immunförsvaret Långsamt svar, men större än medfödda. Anpassar sig efter situationen. Kräver aktivering av medfödda immunförsvaret Lisa Villabona 6 Adaptiva immunförsvaret - aktivering CD8 TCR CD4 Lisa Villabona TCR 7 Adaptiva immunförsvaret- aktivering T CD4+ T CD8+ IL2 T help CTL Tumor or infected cell Lisa Villabona MФ IL12, IFNg IL4 TGFb, IL6 IGF-b IL6 TGFb B cell Memory cell Plasma cell Antibodies 8 Adaptiva immunförsvaret- aktivering Lisa Villabona 9 Adaptiva immunförsvaret- aktivering Lisa Villabona 10 Adaptiva immunförsvaret- aktivering T CD4+ T CD8+ IL2 T help CTL Tumor or infected cell Lisa Villabona MФ IL12, IFNg IL4 TGFb, IL6 IGF-b IL6 TGFb B cell Memory cell Plasma cell Antibodies 11 Adaptiva immunförsvaret- aktivering Lisa Villabona 12 Adaptiva immunförsvaret- aktivering T CD4+ T CD8+ IL2 T help CTL Tumor or infected cell Lisa Villabona MФ IL12, IFNg IL4 TGFb, IL6 IGF-b IL6 TGFb B cell Memory cell Plasma cell Antibodies 13 Adaptiva immunförsvaret- antikroppar Lisa Villabona 14 Adaptiva immunförsvaret- aktivering T CD4+ T CD8+ IL2 T help CTL Tumor or infected cell Lisa Villabona MФ IL12, IFNg IL4 TGFb, IL6 IGF-b IL6 TGFb B cell Memory cell Plasma cell Antibodies 15 Adaptiva immunförsvaret- celldöd Lisa Villabona 16 Hål i cytoplasman Lisa Villabona DNA fragmentering Aptotos 17 https://www.youtube.com/watch?v=ntk8XsxVDi0 Lisa Villabona 18 Immunförsvaret Lisa Villabona 19 The missing self theory Lisa Villabona 20 Finns ett immunförsvar mot cancer? Lisa Villabona 21 The Immune Surveillance Theory Theory of immune surveillance Frank MacFarlane Burnet 1957 “evolutionär nödvändighet“ Immunmedierad prevention av tumörtillväxt. Immunsystem kan känna igen cancerceller och förstöra dem innan de uppvisar kliniska symptom. Observationer: Boosta immunsystemet med infektion, ledde ibland till att tumören eradikerades. Jämvikt kan uppstå då patienten befinner sig i stabil sjukdom. Tumörspecifik immunitet finns. Lisa Villabona 22 Tumörtransplantation Experiment i möss visade att en immunitet mot tumörer existerar. vaccin exponera exponera Tumör A Tumör A utmana med Tumör A utmana med Tumör B (Gross, 1941, Klein 1960, Sjögren 1961, Old 1962) Lisa Villabona 23 Evidence for immune surveillance Nedsatthet i immunsystemet ger ökad benägenhet för cancer Möss RAG2-/-, STAT1-/-, IFNgR-/-, Perforin-/-, TRAIL-/-, TCR-/- Människor Perforin nedsättning, polymorphisms I Fas ligand Högre CTL frekvens i blodet korrelerar med bättre prognos i cancer. Högre cancerincidens i immunsupprimerade patienter. 24 Lisa Villabona 24 Många CD8+ lymfocyter i ovarial cancer Få CD8+ lymfocyter i ovarial cancer. Bachmayr-Heyda et al, BMC Cancer 213 Sep 17;13:422 Bättre överlevnad i patienter med: Hög CD8+ T cell infiltration i tumören (CRC, MM, ovarialcancer, NSCLC, bröstcancer etc). Hög B cell infiltration i tumören (MM, ovarialcancer, Oro- and hypopharynxcancer). Hög NK cell infiltration i tumören (CRC, ventrikelcancer, SCLC). Lisa Villabona 25 The tumour microenvironment Lisa Villabona 26 Tumörimmunologins tre E:n Lisa Villabona 27 I) Nedsatt igenkänning Förlust av antigen uttryck Nedsatt antigenpresentation II) Nedsatt känslighet Resistens mot perforin/granzym Expression of protease inhibitors inactivates cytotoxic molecules III) Immunsuppresion Immunsuppresion genom att förändra immunsystemet: Utsöndra immunsupprimerande cytokiner Förlust av HLA genen vanligt bland många cancrar. Up-regulation of anti-apoptotic molecules Correlation between high Bcl-2 and malignancy of tumor NK cells aktivering? Ökat uttryck av hämmande receptorer. (IL-10, TGF-β) Utsöndra reaktiva syrespecies. Down-regulation of pro-apoptotic molecules/receptors (Fas, TRAIL) Th2 svar Reduced signaling through death receptors Nedsatt DC function: förändrat cytokinutsndring, hindra differentiering/mognad, hindra migration. Rekrytering av supressiva celler (Tregs, MDSC) Lisa Villabona 28 CT IM Lisa Villabona 29 Immunoscore Lisa Villabona 30 Lisa Villabona 31 CD8 Lisa Villabona CD3 32 Whole slide image analysis Software IH automate (Ventana) Scanner (Hamamatsu) virtual microscopy Lisa Villabona 33 Lisa Villabona 34