Apotekarutbildningen Farmakologiföreberedande kardiovaskulär fysiologi Holger Nilsson Sektionen för Fysiologi Göteborgs Universitet 2015 Farmakologiförberedande kardiovaskulär fysiologi • Hypertoni – Glatt-muskel-kontraktion – Blodtrycksreglering • Hjärtinsufficiens – Hjärtmuskelkontraktion – Reglering av hjärtats kontraktionskraft • Arytmier – Hjärtmuskelcellens elektriska egenskaper – Impulsspridning • Arterioskleros • Blodproppar (trombos, emboli) Blodtrycksreglering 1 Ohms lag energi = motstånd · flöde (tryck) P=R·Q blodtryck = totalt perifert motstånd · hjärtminutvolym mean arterial pressure = total peripheral resistance · cardiac output MAP = TPR · CO Kretsloppets seriekopplade sektioner Circulation, Folkow and Neil, 1971. 2 Kontroll av de olika kärlsektionerna • Stora artärer – viss sympatikuskontroll (1-20 mm) – humoral kontroll (> 20 mm) ? • Prekapillära resistanskärl TPR, afterload – sympatikuskontroll – myogen kontroll – metabolisk kontroll • Prekapillära sfinktrar – myogen kontroll – metabolisk kontroll • Kapillärer • Postkapillära resistanskärl – ingen (lokala hormoner ?) – sympatikuskontroll – metabolisk kontroll ? • Postkapilllära kapacitanskärl Preload – sympatikuskontroll – passiv konsekvens av tryckändringar (följer prekapillär resistans!) Blodtrycksreglering • • • • Glatt-muskel-kontraktion Lokala mekanismer Reflexer Hormonell styrning 3 Glatt muskel Glatt = ej tvärstrimmmig Oregelbunden organisation av sarkomerer Sarkomerer med varierande längd Ej Z-skivor, utan ”dense bodies” och ”dense patches” Figure 9.26 Glatta muskelceller är kopplade Glatta muskelceller förbinds med gap junctions (”nexus”) Antalet gap junctions är olika i olika vävnader Bozlers indelning av glatt muskel: Finns det många gap junctions är cellerna elektriskt kopplade i ett funktionellt syncytium: ”single-unit-muskel” ”visceral muskel” Finns det få gap junctions arbetar cellerna individuellt: ”multi-unit-muskel” 4 Aktivering av glatt muskel Kalciumstigning Ca2+ - CaM Bindning av kalcium till calmodulin Aktivering av myosinkinas (”Myosin Light Chain Kinase”, MLCK) MLCK inactive Fosforylering av myosinets lätta kedjor MLCK active MLC20-U MLC20-P MLC-phosphatase Kontraktion Actin-myosin interaction Defosforylering av myosinets lätta kedjor avslutar kontraktionen Contraction Tvärstrimmig kontra glatt muskel Tvärstrimmig muskel Glatt muskel • • Aktin+myosin=kontraktion – Hämmas av tropomyosin Aktin+myosin inaktivt – Kräver fosforylering av myosin • Snabb kontraktion • Långsam kontraktion • Energikrävande • Energisnål – ”latch state” mycket långsam, energisnål kontraktion • Rätt homogen grupp • Mycket heterogen grupp 5 Glatt-muskel-cell med kloridkanaler NA Cl- Ca2+ IP3 Ca2+ Ca2+ Glatt-muskel-cell med kloridkanaler NA Cl- Ca2+ IP3 Ca2+ ATP Ca2+ Ca2+ ATP K+ Na+ ATP Na+ Ca2+ Ca2+ 6 Glatt-muskel-cell med TRP-kanaler NA Na+ Ca2+ DAG Ca2+ Ca2+ Glatt-muskel-cell med TRP-kanaler NA Na+ Ca2+ DAG Ca2+ ATP Ca2+ Ca2+ ATP K+ Na+ ATP Na+ Ca2+ Ca2+ 7 Kalciumstigning i glatt muskel Receptoraktivering (t.ex. adrenerga α-receptorer) vilket leder till a) Frisättning av kalcium från det sarkoplasmatiska retiklet b) Depolarisering via Cl--kanaler, oselektiva Na+,K+-kanaler (TRP-kanaler) med åtföljande öppning av spänningskänsliga kalciumkanaler (L-typ) Aktivering av glatt muskel Agonist Ca2+ - CaM Receptor Aktivering av Na- el. Cl-kanaler MLCK inactive MLCK active Depolarisering Aktivering av kalciumkanaler MLC20-U MLC20-P MLC-phosphatase Frisättning av kalcium från intracellulära förråd Aktivering av kinaser (Rho-kinas, PKC) Actin-myosin interaction Contraction Fosforylering av MLC-fosfatas (hämmande) 8 Kontrollen av blodkärlens tonus Muskeltonus = bestående kontraktion Blodkärlens diameter regleras av kärlmuskeln Vaskulär glatt muskel Kontrollen av blodkärlens tonus dilatation vila = hämning av myogen tonus basal myogen tonus •lokalt •reducerat tryck •ökat flöde •metaboliter (O2,CO2,pH, adenosin, laktat) •lokala vasodilatatorer (t.ex. PG, NO) •centralt •hormoner (t.ex. adrenalin) •vasodilaterande nerver (t.ex parasympatiska: acetylkolin, VIP) konstriktion = facilitering av myogen tonus •lokalt •ökat tryck •reducerat flöde •färre metaboliter •lokala vasokonstriktorer (t.ex. endotelin, tromboxan) •centralt •hormoner (t.ex. noradrenalin, adrenalin, angiotensin vasopressin) •vasokonstriktoriska nerver (sympatiska: NA, ATP,NPY) 9 Styrning av kärltonus via farmakologiska receptorer Sympatiska nerver Adventitia 1 2 V1 AT1 Media Intima Adrenalin Angiotensin II Vasopressin (ADH) Vaskulära adrenerga receptorer är Sympatiska ojämnt fördelade i kärlväggen nerver Adventitia 1 Media 2 Intima Agonist-potens (in-vitro-data) 1 Adrenalin ≈ Noradrenalin 1 Adrenalin = Noradrenalin 2 Adrenalin >> Noradrenalin 10 Endotelets påverkan på kärlfunktion Gl.musk. EDHF PGI2 Kontraktion Proliferation NO ET Media + O2- TxA2 PGH2 Endotel Intima Blod Mekanisk påverkan NO – nitric oxide EDHF – endothelial derived hyperpolarising factor PGI2 – Prostaglandin I2 ET - endothelin O2- - free radicals PGH2 – prostaglandin H2 TxA2 – thromboxane Endotelet utsöndrar vasodilatatorer med anti-arteriosklerotisk verkan NO och PGI2: dilaterar blodkärl hämmar trombocytfunktion hämmar tillväxt av blodkärlets celler 11 Starling-jämvikten i kapillärerna Kapillärtrycket bestäms av förhållandet mellan pre- och post-kapillär resistans Artärtryck (PA) Prekapillärt motstånd (RPre) PC = (PA - PV) · RPost RPre + RPost + PV Kapillärtryck (PC) Postkapillärt motstånd (RPost) Ventryck (PV) 12 Kärltonus påverkar tryckprofilen Vila Vasokonstriktion Vasodilatation Starling-jämvikten i kapillärerna A. Normal A B C D B. Prekapillär vasodilatation t.ex. fysiskt arbete C. Prekapillär vasokonstriktion t.ex. sympatikusaktivering D. Minskad plasmaosmolaritet t.ex. leversvikt, njursvikt Ödem 1. Ökat Pc 2. Minskat c 3. Ökad CFC (inflammation) 4. Lymfobstruktion 5. Vätskeretention 13 Nervös kontroll av kretsloppet Sensorer Tryck (aorta, carotis) Volym (hjärta) Afferenter Vagus Tolkning av signalerna VMC i medulla oblongata Efferenter Sympatikus Parasympatikus Effektorer Blodkärl Hjärta Njure Binjure IX = N. Glossopharyngeus X = N. Vagus Baroreceptorer Baroreceptorerna isoleras bilateralt och kanyleras. Trycket i dessa regleras med en spruta. Blodtrycket mäts samtidigt i aorta. När karotistrycket ökas (i steg om 20 mmHg) faller aortatrycket. 14 Ökat blodtryck ger minskad sympatikusaktivitet och ökad parasympatikusaktivitet via baroreceptorerna Baroreceptorer Parasympatikus Ganglionärt N α2 Vagal NTS IML Postganglionärt M Sympatikus till perifera målorgan Θ CVLM RVLM RVLM - Rostral VentroLateral Medulla CVLM – Caudal VentroLateral Medulla NTS – Nucleus Tractus Solitarius AP – Area Postrema IML – InterMedioLateral cell column (spinal cord) Ganglionärt N Postganglionärt α1 Renin-angiotensin-systemet Angiotensinogen (levern) Afferenta arteriolens tryck Sympatikusaktivitet (1) Macula densa [NaCl] Angiotensin II Renin (njuren) Betablockerare Angiotensin I Chymaser Chatepsin G CAGE Aldosteron antagonister ACE ACE-inhibitorer Angiotensin II Aldosteron (binjure) Salt-vatten retention Angiotensin II -typ 1receptor-antagonister Sympatikusökning Vasokonstriktion Cellproliferation ACE – angiotensin converting enzyme 15 Kidney and blood pressure regulation Sympathetic nervous system + + Angiotensin II Aldosterone ADH Endocrine function • Renin • Prostacyclin (PGI2) • PAF • Bradykinin The kidney as a resistor (25% of CO) Exocrine function 5x Sodium excretion Paracrine substances • Nitric Oxide (NO) • Endothelin • Prostaglandins • Bradykinin Normotension 3x Hypertension 1x 50 100 150 200 250 Arterial pressure (mmHg) Hjärtat 16 Översikt över retledningssystemet 1. 2. 3. 4. Sinusknutan depolariserar förmakens muskulatur Signalen går till AV-knutan Signalen går till kammarmuskeln via His bunt och purkinjefibrer Kammarmuskulaturen depolariseras Hjärtats pacemakerceller Ca2+ K+ Na+ K+ Pacemakerpotential på grund av Na+ och K+ via speciella kanaler (HCN) dessa regleras av cAMP 17 Hjärtcykeln Reglering av hjärtats kontraktionskraft • Frank-Starling-mekanismen – Hjärtmuskelcellens längd • Preload • Inotropi – Längd-oberoende ändring av kraften • cAMP, NA 18 Längd-spännings-relationen Passiv och aktiv tension i skelettmuskel (Magnus Blix lag) 19 Aktiv och passiv tryckutveckling i hjärtat Tryck och volym under ett hjärtslag Slagarbete (fysikaliskt arbete) = tryck * volym SV 20 Sträckning av hjärtmuskel påverkar amplutiden men ej hastigheten i kontraktionen Frank-Starling-mekanismen 21 Frank-Starling-mekanismen vid konstant afterload Akut blodtrycksstigning 22 Afterloads betydelse för slagvolymen preload-stigning konstant preload Sträckning av hjärtmuskel påverkar amplutiden men ej hastigheten i kontraktionen 23 Sympatikus ökar kontraktilitet (inotropi) och påverkar därigenom kraft och hastighet Mekanismen för noradrenalins effekt på hjärtat 24 Sympatikus ökar kontraktilitet (inotropi) och påverkar därigenom kraft och hastighet Ökad inotropi 25 Inotropi ändrar minutvolymen vid samma fyllnadstryck Sänkt lusitropi 26 Hjärtat är effektivare vid volymsarbete än vid tryckarbete Förhållandet mellan syrekonsumtion och det utvecklade fysikaliska ”arbetet” (eg. effekten) i hjärtat. Figur 48 Hjärtats arbetsmuskelcell K+ Ca2+ Na+ Depolarisering Ca2+ ATP Ca2+ Ca2+ ATP K+ Na+ ATP Na+ Ca2+ Ca2+ 27 Översikt över retledningssystemet 1. 2. 3. 4. Sinusknutan depolariserar förmakens muskulatur Signalen går till AV-knutan Signalen går till kammarmuskeln via His bunt och purkinjefibrer Kammarmuskulaturen depolariseras Aktionspotential i kammarmuskelcell Fas 2: Platåfas, Ca2+-joner in, håller cellen i depolariserat läge Fas 1: Na+slut, K+ ut Fas 3: K+ ut Fas 0: Na+ in Fas 4 Fas 3: K+ ut 28 Aktionspotentialen i relation till kontraktionen De jonströmmar som ger upphov till aktionspotentialen 29 Aktrionspotential i hjärtats kammarmuskel Na+-ström Ca2+-ström K+-ström Hjärtats arbetsmuskelcell K+ Ca2+ Na+ Depolarisering Ca2+ ATP Ca2+ Ca2+ ATP K+ Na+ ATP Na+ Ca2+ Ca2+ 30 NCX NKA Na Surface membrane cytosol PMCA SR T-tubule CaL NCX RyR NKA SERCA © Fredrik Swift www.iemr.no IEMR, Oslo, Norway Kammarmuskelns aktionspotential Circulation 84:1831, 1991 31 Re-entry – en arytmi-mekanism 32 Aktionspotential i hjärtats kammarmuskel Tidig efterdepolarisering Sen efterdepolarisering Konsekvenser av långsam repolarisering • Kalciumkanaler kan återhämta sig från inaktivering – Startar ny depolarisering i repolariseringsfasen • Höga kalciumnivåer i cellen – Överfullt SR frisätter kalcium stötvis – Ger sen depolarisering via Na,Ca-utbyte 33