PRODUKTRESUMÉ
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Esomeprazol Pensa 40 mg enterotabletter.
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Esomeprazol Pensa 40 mg enterotabletter.
Varje enterotablett innehåller 40 mg esomeprazol (som natriumsalt).
Esomeprazol Pensa 40 mg enterotabletter.
Hjälpämne med känd effekt: para-orange FCF (E110) 0,003 mg.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Enterotablett
Esomeprazol Pensa 40 mg: mörkblå oval bikonvex dragerad tablett.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
Vuxna
Esomeprazol Pensa 40 mg enterotabletter är indicerade för:
Gastroesofageal reflux-sjukdom (GERD)
- behandling av erosiv refluxesofagit
Förlängd behandling efter iv-inducerad prevention av återblödning från peptiska magsår.
Behandling av Zollinger-Ellisons syndrom
4.2
Dosering och administreringssätt
Tabletterna ska sväljas hela med vätska. Tabletterna ska inte tuggas eller krossas.
För patienter som har svårt att svälja kan tabletterna även lösas upp i ett halvt glas vatten utan kolsyra.
Inga andra vätskor får användas eftersom enterodrageringen kan lösas upp. Rör tills tabletterna faller
isär och drick vätskan med partiklarna omedelbart eller inom 30 minuter. Skölj glaset med ett halvt
glas vatten och drick det. Partiklarna ska inte tuggas eller krossas.
För patienter som inte kan svälja kan tabletterna lösas upp i vatten utan kolsyra och administreras via
en ventrikelsond. Det är viktigt att testa noga om den utvalda sprutan och sonden är lämpliga. För
anvisningar om beredning och administrering, se avsnitt 6.6.
1
Vuxna och ungdomar från 12 år
Gastroesofageal reflux-sjukdom (GERD)
- behandling av erosiv refluxesofagit
40 mg en gång dagligen i 4 veckor.
Ytterligare 4 veckors behandling rekommenderas för patienter vilkas esofagit inte har läkts eller
patienter som har ihållande symtom.
Vuxna
Förlängd behandling efter iv-inducerad prevention av återblödning från peptiska magsår.
40 mg en gång dagligen i 4 veckor efter iv-inducerad prevention av återblödning från peptiska magsår.
Behandling av Zollinger-Ellisons syndrom
Rekommenderad initial dos är 40 mg esomeprazol två gånger dagligen. Sedan ska dosen anpassas
individuellt och behandlingen ska fortsätta så länge det är kliniskt indicerat. Baserat på tillgängliga
kliniska data kan de flesta patienter kontrolleras på doser mellan 80 mg och 160 mg esomeprazol
dagligen. Vid doser över 80 mg dagligen ska dosen delas upp och ges två gånger dagligen.
Barn under 12 år
Esomeprazol Pensa ska inte användas till barn under 12 år eftersom data saknas.
Nedsatt njurfunktion
Det krävs ingen dosanpassning för patienter med nedsatt njurfunktion. På grund av begränsad
erfarenhet av patienter med svår njurinsufficiens ska sådana patienter behandlas med försiktighet (se
avsnitt 5.2).
Nedsatt leverfunktion
Det krävs ingen dosanpassning för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion. För
patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion får en maximal dos på 20 mg esomeprazol inte
överskridas (se avsnitt 5.2).
Äldre
Det krävs ingen dosanpassning till äldre.
4.3
Kontraindikationer
Känd överkänslighet mot esomeprazol, substituerade benzimidazoler eller andra ingående
hjälpämnen som anges i avsnitt 6.1.
Esomeprazol ska inte administreras tillsammans med nelfinavir (se avsnitt 4.5).
4.4
Varningar och försiktighet
Vid förekomst av alarmerande symtom (t.ex. signifikant oavsiktlig viktnedgång, återkommande
kräkningar, svårigheter att svälja, blodkräkning eller melena) och när magsår misstänks eller är
konstaterat, måste malignitet uteslutas, eftersom behandling med Esomeprazol Pensa kan lindra
symtom och försena diagnos.
Patienter på långtidsbehandling (särskilt de som behandlas i mer än ett år) bör kontrolleras
regelbundet.
Patienter som står på vid behovsbehandling måste instrueras att kontakta läkare om deras symtom
ändrar karaktär. När esomeprazol förskrivs för vid behovsbehandling måste implikationerna för
interaktioner med andra läkemedel beaktas, på grund av fluktuerande plasmakoncentrationer av
esomeprazol (se avsnitt 4.5).
2
Vid förskrivning av esomeprazol för eliminering av Helicobacter pylori måste eventuella
läkemedelsinteraktioner för alla komponenter i trippelbehandlingen beaktas. Klaritromycin är en
potent hämmare av CYP3A4 och därför måste kontraindikationer och interaktioner för klaritromycin
beaktas när trippelbehandlingen används till patienter som samtidigt tar andra läkemedel som
metaboliseras via CYP3A4, t.ex. cisaprid.
Esomeprazol Pensa 40 mg enterotabletter innehåller para-orange FCF (E110). Kan orsaka allergiska
reaktioner.
Behandling med protonpumpshämmare kan leda till något ökad risk för gastrointestinala infektioner
som Salmonella och Campylobacter (se avsnitt 5.1).
Samtidig administrering av esomeprazol och atazanavir rekommenderas inte (se avsnitt 4.5). Om
kombinationen av atazanavir med en protonpumpshämmare bedöms som oundviklig, rekommenderas
noggrann klinisk övervakning kombinerat med en ökning av dosen av atazanavir till 400 mg med
100 mg ritonavir. Esomeprazol 20 mg ska inte överskridas.
Esomeprazol kan, liksom alla syrehämmande läkemedel, minska absorption av vitamin B12
(cyanokobalamin) på grund av hypo- eller aklorhydri. Detta bör beaktas hos patienter med minskade
kroppsdepåer eller riskfaktorer för minskad absorption av vitamin B12 vid långtidsbehandling.
Esomeprazol är en CYP2C19-hämmare. Vid inledning eller avslutning av behandling med
esomeprazol måste potentialen för interaktioner med läkemedel som metaboliseras via CYP2C19
beaktas. En interaktion har observerats mellan klopidogrel och omeprazol (se avsnitt 4.5). Den
kliniska relevansen för denna interaktion är oviss. Som en försiktighetsåtgärd avråds från samtidig
användning av esomeprazol och klopidogrel.
Allvarlig hypomagnesemi har rapporterats hos patienter som behandlats med protonpumpshämmare
såsom esomeprazol. Patienterna hade behandlats under minst tre månader och i de flesta fall under ett
år. Allvarliga tecken på hypomagnesemi såsom utmattning, tetani, delirium, kramper, yrsel och
ventrikulär arrytmi kan förekomma, men symtomen kan komma smygande och kan därför förbises. De
flesta patienter med hypomagnesemi, förbättrades efter substitutionsbehandling med magnesium och
genom att avbryta behandlingen med protonpumpshämmare.
När patienter förväntas behandlas med protonpumpshämmare under längre tid eller när patienter tar
protonpumpshämmare i kombination med digoxin eller andra läkemedel som kan orsaka
hypomagnesemi (t.ex. diuretika) bör magnesiumnivåerna mätas innan behandling med
protonpumpshämmare påbörjas och följas under behandlingen.
Protonpumpshämmare, särskilt om de används i höga doser och under längre tid (över 1 år) kan leda
till en något ökad risk för höft-, handleds- och kotfrakturer, framför allt hos äldre eller hos patienter
med andra kända riskfaktorer. Observationsstudier tyder på att protonpumpshämmare kan öka den
totala risken för frakturer med 10-40 %. Denna ökning kan delvis bero på andra riskfaktorer. Patienter
med risk för osteoporos ska behandlas enligt gällande kliniska riktlinjer och ett adekvat intag av
vitamin D och kalcium ska tillgodoses.
Subakut kutan lupus erythematosus (SCLE)
Protonpumpshämmare är förknippade med mycket sällsynta fall av SCLE. Om lesioner uppstår,
särskiltpå solexponerade hudområden, och om dessa åtföljs av artralgi, ska patienten söka vård snarast
och läkaren ska överväga att sätta ut Esomeprazol Pensa. SCLE efter föregående behandling med en
protonpumpshämmare kan öka risken för SCLE med andra protonpumpshämmare.
Interferens med laboratorietester
Ökad kromogranin A (CgA)-nivå kan störa undersökningar för neuroendokrina tumörer. För att
undvika denna störning ska behandling med Esomeprazol Pensa avbrytas minst fem dagar före CgAmätningar (se avsnitt 5.1). Om nivåerna av CgA och gastrin inte har återgått till referensintervallet
3
efter den första mätningen ska mätningarna upprepas 14 dagar efter att behandlingen med
protonpumpshämmare avbröts.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
Effekter av esomeprazol på farmakokinetiken för andra läkemedel
Läkemedel med pH-beroende absorption
Minskad intragastrisk surhetsgrad under behandling med esomeprazol och andra
protonpumpshämmare kan öka eller minska absorptionen av läkemedel med absorption beroende på
pH. Liksom med andra läkemedel som minskar den intragastriska surhetsgraden kan absorptionen av
ketokonazol och itrakonazol och erlotinib minska och absorption av digoxin kan öka vid behandling
med esomeprazol. Samtidig behandling av friska försökspersoner med esomeprazol (20 mg dagligen)
och digoxin ökade biotillgängligheten av digoxin med 10 % (upp till 30 % hos två av tio
försökspersoner). Digoxintoxicitet har sällan rapporterats. Dock skall försiktighet utövas när
esomeprazol är given i höga doser till äldre patienter. Terapeutisk monitorering av digoxin skall då
utökas.
Omeprazol har rapporterats interagera med vissa proteashämmare. Den kliniska vikten och
mekanismerna bakom dessa rapporterade interaktioner är inte alltid kända. Ökat gastriskt pH under
omeprazolbehandling kan ändra absorptionen av proteashämmarna. Andra möjliga
interaktionsmekanismer är via hämning av CYP 2C19. För atazanavir och nelfinavir har sänkta
serumnivåer rapporterats när dessa har getts tillsammans med omeprazol och samtidig administrering
rekommenderas inte. Samtidig administrering av omeprazol (40 mg en gång dagligen) och atazanavir
300 mg/ritonavir 100 mg till friska försökspersoner ledde till en avsevärd reduktion av exponeringen
för atazanavir (en minskning på cirka 75 % av AUC, Cmax och Cmin). Även om dosen av atazanavir
ökades till 400 mg skedde ingen kompensering för påverkan av omeprazol på atazanavirexponeringen.
Samtidig administrering av omeprazol (20 mg dagligen) och atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg till
friska försökspersoner resulterade i en sänkning på cirka 30 % av atazanavirexponeringen jämfört
med den exponering som sågs med atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg dagligen utan omeprazol
20 mg dagligen. Samtidig administrering av omeprazol (40 mg dagligen) reducerade genomsnittlig
AUC, Cmax och Cmin för nelfinavir med 36–39 % och genomsnittlig AUC, Cmax och Cmin för den
farmakologiskt aktiva metaboliten M8 reducerades med 75–92 %. För saquinavir (med samtidigt
ritonavir) har ökade serumnivåer (80–100 %) rapporterats under samtidig omeprazolbehandling
(40 mg dagligen). Behandling med omeprazol 20 mg dagligen hade ingen effekt på exponeringen av
darunavir (med samtidigt ritonavir) och amprenavir (med samtidigt ritonavir). Behandling med
esomeprazol 20 mg dagligen hade ingen effekt på exponeringen av amprenavir (med och utan
samtidigt ritonavir). Behandling med omeprazol 40 mg dagligen hade ingen effekt på exponeringen av
lopinavir (med samtidigt ritonavir). På grund av de likartade farmakodynamiska effekterna och
farmakokinetiska egenskaperna för omeprazol och esomeprazol rekommenderas inte samtidig
administrering av esomeprazol och atazanavir och samtidig administrering av esomeprazol och
nelfinavir är kontraindicerad.
Läkemedel som metaboliseras av CYP2C19
Esomeprazol hämmar CYP2C19, det främsta esomeprazolmetaboliserande enzymet. När esomeprazol
kombineras med läkemedel som metaboliseras av CYP2C19, t.ex. diazepam, citalopram, imipramin,
klomipramin och fenytoin, kan därför plasmakoncentrationerna av dessa läkemedel ökas och det kan
behövas en dosreduktion. Detta måste särskilt beaktas när esomeprazol förskrivs för vid
behovsbehandling. Samtidig administrering av 30 mg esomeprazol resulterade i en 45-procentig
minskning av clearance av CYP2C19-substratet diazepam. Samtidig administrering av 40 mg
esomeprazol resulterade i en 13-procentig ökning av dalplasmavärdena av fenytoin hos patienter med
epilepsi. Rekommendationen är att övervaka plasmakoncentrationerna av fenytoin när behandling
med esomeprazol introduceras eller sätts ut. Omeprazol (40 mg en gång dagligen) ökade Cmax och
AUC för vorikonazol (ett CYP2C19-substrat) med 15 % respektive 41 %.
4
Samtidig administrering av 40 mg esomeprazol till warfarinbehandlade patienter i en klinisk prövning
visade att koagulationstiderna låg inom det godkända intervallet. Efter godkännandet för försäljning
har dock ett fåtal fall med förhöjt INR-värde av klinisk betydelse rapporterats under samtidig
behandling. Övervakning rekommenderas vid inledning och avslutning av samtidig behandling med
esomeprazol och warfarin eller andra kumarinderivat.
Omeprazol så väl som esomeprazol fungerar som hämmare av CYP2C19. Given i doserna 40 mg till
friska försökspersoner i en cross-over studie ökade omeprazol Cmax och AUC för cilostazol med
respektive 18 % och 26 %, och en av dess aktiva metaboliter med respektive 29 % och 69 %.
Hos friska försökspersoner resulterade en samtidig administrering av 40 mg esomeprazol i en 32procentig ökning av arean under kurvan för plasmakoncentration och tid (AUC) och en 31-procentig
förlängning av elimineringshalveringstiden (t1/2) men ingen signifikant ökning av topplasmavärden
för cisaprid. Det något förlängda QTc-intervallet som sågs efter administrering av enbart cisaprid
förlängdes inte ytterligare när cisaprid gavs i kombination med esomeprazol (se avsnitt 4.4).
Det har visats att esomeprazol inte har några kliniskt relevanta effekter på farmakokinetiken för
amoxicillin eller kinidin.
Vid utvärderingsstudier av samtidig administrering av esomeprazol och antingen naproxen eller
rofecoxib identifierades inga kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner under korttidsstudier.
I en klinisk crossover-studie administrerades klopidogrel (300 mg som initialdos följt av 75 mg/dag)
ensamt och tillsammans med omeprazol (80 mg samtidigt som klopidogrel) under 5 dagar.
Exponeringen för den aktiva metaboliten för klopidogrel sjönk med 46 % (dag 1) och 42 % (dag 5)
när klopidogrel och omeprazol administrerades tillsammans. Genomsnittlig hämning av
trombocytaggregation (IPA) minskades med 47 % (24 timmar) och 30 % (dag 5) när klopidogrel och
omeprazol administrerades tillsammans. I en annan studie visades att administrering av klopidogrel
och omeprazol vid olika tidpunkter inte förhindrade deras interaktion som sannolikt framkallas av den
hämmande effekten av omeprazol på CYP2C19. Oförenliga data om de kliniska implikationerna av
denna PK/PD-interaktion i termer av större kardiovaskulära händelser har rapporterats från
observationsstudier och kliniska studier.
Okänd mekanism
När metotrexat ges tillsammans med någon protonpumpshämmare har metotrexatnivåerna ökat hos
vissa patienter. Vid administrering av höga doser metotrexat kan ett tillfälligt uppehåll i
esomeprazolbehandlingen behöva övervägas.
Effekter av andra läkemedel på farmakokinetiken för esomeprazol
Esomeprazol metaboliseras av CYP2C19 och CYP3A4. Samtidig administrering av esomeprazol och
en CYP3A4-hämmare, klaritromycin (500 mg två ggr dagligen), resulterade i en fördubblad
exponering (AUC) för esomeprazol. Samtidig administrering av esomeprazol och en kombinerad
hämmare av CYP2C19 och CYP3A4 kan resultera i en mer än fördubblad esomeprazolexponering.
CYP2C19- och CYP3A4-hämmaren vorikonazol ökade AUC för omeprazol med 280 %. En
dosanpassning av esomeprazol krävs inte alltid i en av dessa situationer. En dosanpassning bör dock
övervägas till patienter med svår leverinsufficiens och om långtidsbehandling är indicerad.
Läkemedel som är kända för att inducera CYP2C19 eller CYP3A4 eller båda (såsom rifampicin och
johannesört) kan leda till sänkt esomeprazolnivå i serum genom att öka metabolismen av esomeprazol.
4.6
Fertilitet, graviditet och amning
För esomeprazol är kliniska data om exponerade graviditeter otillräckliga. Med den racemiska
blandningen omeprazol finns ingen indikation om missbildnings- eller fetotoxiska effekter från data
5
om ett större antal exponerade graviditeter från epidemiologiska studier. Djurstudier med esomeprazol
tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter när det gäller embryonal/fetal utveckling.
Djurstudier med den racemiska blandningen tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter när
det gäller graviditet, förlossning eller postnatal utveckling. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning
till gravida kvinnor.
Det är okänt om esomeprazol utsöndras i bröstmjölk. Inga studier har utförts på ammande kvinnor.
Därför ska esomeprazol inte användas under amning.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga effekter har observerats.
4.8
Biverkningar
Följande läkemedelsbiverkningar har identifierats eller misstänkts under det kliniska
prövningsprogrammet för esomeprazol och efter godkännandet för försäljning. Inga befanns vara
dosrelaterade. Reaktionerna klassificeras enligt frekvens (vanliga >1/100, < 1/10; mindre vanliga
> 1/1 000, < 1/100; sällsynta > 1/10 000, < 1/1 000; mycket sällsynta < 1/10 000, ingen känd frekvens
(kan inte beräknas från tillgängliga data)).
Blodet och lymfsystemet
Sällsynta: leukopeni och trombocytopeni
Mycket sällsynta: agranulocytos och pancytopeni
Immunsystemet
Sällsynta: överkänslighetsreaktioner, t.ex. feber, angioödem och anafylaktisk reaktion/chock
Metabolism och nutrition
Mindre vanliga: perifera ödem
Sällsynta: hyponatremi
Ingen känd frekvens: hypomagnesemi (se avsnitt 4.4). Svår hypomagnesemi kan korrelera med
hypokalcemi
Psykiska störningar
Mindre vanliga: sömnlöshet
Sällsynta: agitation, förvirring och depression
Mycket sällsynta: aggression och hallucinationer
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga: huvudvärk
Mindre vanliga: yrsel, parestesier och somnolens
Sällsynta: smakstörning
Ögon
Sällsynta: dimsyn
Öron och balansorgan
Mindre vanliga: vertigo
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Sällsynta: bronkialspasm
Magtarmkanalen
Vanliga: buksmärta, förstoppning, diarré, väderspänning och illamående/kräkning,
funduskörtelpolyper (godartade)
6
Mindre vanliga: muntorrhet
Sällsynta: stomatit och gastrointestinal candidiasis
Mycket sällsynt: Mikroskopisk kolit
Lever och gallvägar
Mindre vanliga: förhöjda leverenzymer
Sällsynta: hepatit med eller utan gulsot
Mycket sällsynta: leversvikt och encefalopati hos patienter med befintlig leversjukdom
Hud och subkutan vävnad
Mindre vanliga: dermatit, klåda, utslag och urtikaria
Sällsynta: alopeci och ljuskänslighet
Mycket sällsynta: erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys
(TEN)
Ingen känd frekvens: Subakut kutan lupus erythematosus (se avsnitt 4.4).
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mindre vanliga: höft-, handleds- eller kotfrakturer (se avsnitt 4.4)
Sällsynta: artralgi och myalgi
Mycket sällsynta: muskelsvaghet
Njurar och urinvägar
Mycket sällsynta: interstitiell nefrit
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mycket sällsynta: gynekomasti
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Sällsynta: sjukdomskänsla och ökad svettning
4.9
Överdosering
Erfarenheten av avsiktlig överdosering är hittills mycket begränsad. Symtomen som beskrivs i
samband med 280 mg var gastrointestinala symtom och svaghet. Engångsdoser på 80 mg esomeprazol
var händelselösa. Ingen specifik antidot är känd. Esomeprazol är omfattande bundet till plasmaprotein
och går därför inte att dialysera snabbt. Som vid andra fall av överdosering ska behandlingen vara
symtomatisk och allmänt stödjande åtgärder ska sättas in.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: protonpumpshämmare, ATC-kod: A02B C05
Esomeprazol är S-isomeren av omeprazol och reducerar utsöndringen av magsyra via en specifikt
inriktad verkningsmekanism. Det är en specifik hämmare av syrapumpen i parietalcellen. Både R- och
S-isomeren av omeprazol har likartad farmakodynamisk aktivitet.
Verkningsmekanism
Esomeprazol är en svag bas och koncentreras och omvandlas till den aktiva formen i den höggradigt
sura miljön i parietalcellens sekretoriska canaliculi, där det hämmar enzymet H +K+-ATPas, dvs.
syrapumpen, och hämmar både basal och stimulerad syrautsöndring.
Effekt på utsöndring av magsyra
7
Efter oral dosering med esomeprazol 20 mg och 40 mg får man en effekt inom en timme. Efter
upprepad administrering med 20 mg esomeprazol en gång dagligen i fem dagar minskar den maximala
medelproduktionen av syra efter pentagastrinstimulering med 90 % när den mäts 6–7 timmar efter
dosering på dag fem.
Efter fem dagars oral dosering med 20 mg och 40 mg esomeprazol bibehölls ett intragastriskt pHvärde över 4 i en genomsnittstid på 13 timmar respektive 17 timmar i 24 timmar hos symtomatiska
GERD-patienter. Andelen patienter som upprätthöll ett intragastriskt pH-värde över 4 i minst 8, 12
respektive 16 timmar var för esomeprazol 20 mg 76 %, 54 % och 24 %. Motsvarande andelar för
esomeprazol 40 mg var 97 %, 92 % och 56 %.
Vid användning av AUC som en surrogatparameter för plasmakoncentration har ett förhållande
mellan syrahämning och exponering visats.
Terapeutiska effekter av syrahämning
Läkning av refluxesofagit med esomeprazol 40 mg sker hos cirka 78 % av patienterna efter fyra
veckor och hos 93 % efter åtta veckor.
En veckas behandling med esomeprazol 20 mg två gånger dagligen och lämpliga antibiotika resulterar
i en framgångsrik eliminering av H. pylori hos cirka 90 % av patienterna.
Efter elimineringsbehandling i en vecka finns inget behov av påföljande monoterapi med
antisekretoriska läkemedel för effektiv sårläkning och symtomläkning vid okomplicerade sår på
tolvfingertarmen.
Andra effekter som är relaterade till syrahämning
Under behandling med sekretionshämmande läkemedel ökar gastrin i serum som svar på den
minskade syrasekretionen. Dessutom ökar CgA på grund av en sänkt gastrisk surhetsgrad. Den ökade
CgA-nivån kan störa undersökningar för neuroendokrina tumörer.
Tillgängliga publicerade data tyder på att behandling med protonpumphämmare ska avbrytas mellan 5
dagar och 2 veckor före CgA-mätningar. Detta gör det möjligt för CgA-nivåerna, som kan vara falskt
förhöjda efter PPI-behandling, att återgå till referensintervallet.
Ett ökat antal ECL-celler som eventuellt är relaterade till de ökade serumgastrinnivåerna har
observerats hos vissa patienter under långtidsbehandling med esomeprazol.
Under långtidsbehandling med antisekretoriska läkemedel har gastriska glandulära cystor rapporterats
förekomma med en något ökad frekvens. Dessa förändringar är en fysiologisk följd av uttalad
hämning av syrasekretion, de är godartade och förefaller vara reversibla.
Minskad gastrisk surhet oavsett orsak inklusive protonpumpshämmare ökar det gastriska innehållet av
bakterier som normalt finns i mag-tarmkanalen. Behandling med protonpumpshämmare kan leda till
en något ökad risk för gastrointestinala infektioner som Salmonella och Campylobacter samt, hos
patienter inlagda på sjukhus, möjligen också Clostridium difficile.
I två studier med ranitidin som en aktiv komparator visade esomeprazol en bättre effekt när det gällde
att läka magsår hos patienter som använde NSAID-preparat, inklusive COX-2-selektiva NSAIDpreparat.
I två studier med placebo som komparator visade esomeprazol en bättre effekt vid preventionen av
gastriska och tolvfingertarmssår hos patienter som använde NSAID-preparat (ålder > 60 och/eller med
tidigare sår), inklusive COX-2-selektiva NSAID-preparat.
Pediatrisk population
I en studie fick pediatriska patienter med GERD (i åldern <1-17 år) långtidsbehandling med
protonpumpshämmare. 61 % av barnen utvecklade lägre grader av ECL-cellshyperplasi utan känd
klinisk relevans och utan utveckling av atrofisk gastrit eller karcinoida tumörer.
8
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Absorption och distribution
Esomeprazol är syralabilt och administreras oralt som enterodragerade granulatkorn. In vivoomvandling till R-isomeren är försumbar. Absorptionen av esomeprazol går snabbt med maximala
plasmanivåer cirka 1–2 timmar efter dos. Den absoluta biotillgängligheten är 64 % efter en
engångsdos på 40 mg och ökar till 89 % efter upprepad administrering en gång dagligen. För 20 mg
esomeprazol är de motsvarande värdena 50 % respektive 68 %. Den uppenbara distributionsvolymen
vid steady state hos friska personer är cirka 0,22 l/kg kroppsvikt. Esomeprazol är till 97 %
plasmaproteinbundet.
Födointag både försenar och minskar absorptionen av esomeprazol även om detta inte har någon
signifikant påverkan på effekten av esomeprazol på surheten i magsäcken.
Metabolism och eliminering
Esomeprazol metaboliseras helt av cytokrom P450-systemet (CYP). Den största delen av
metabolismen av esomeprazol är beroende av den polymorfa CYP2C19, som ansvarar för bildandet av
hydroxyl- och desmetylmetaboliterna av esomeprazol. Den återstående delen är beroende av en annan
specifik isoform, CYP3A4, som ansvarar för bildandet av esomeprazolsulfon, den huvudsakliga
metaboliten i plasma.
Parametrarna nedan återspeglar främst farmakokinetiken hos personer med ett funktionellt CYP2C19enzym, extensiva metaboliserare.
Total plasmaclearance är cirka 17 l/timme efter en engångsdos och cirka 9 l/timme efter upprepad
administrering. Halveringstiden för plasmaeliminering är cirka 1,3 timmar efter upprepad dosering en
gång dagligen. Farmakokinetiken för esomeprazol har studerats på doser upp till 40 mg två gånger
dagligen. Arean under kurvan för plasmakoncentration och tid ökar med upprepad administrering av
esomeprazol. Denna ökning är dosberoende och resulterar i mer än en dosproportionell ökning av
AUC efter upprepad administrering. Detta tids- och dosberoende beror på en minskning av förstapassagemetabolism och systemisk clearance, troligen orsakad av en hämning av CYP2C19-enzymet
av esomeprazol och/eller dess sulfonmetabolit. Esomeprazol elimineras helt från plasma mellan doser
utan någon tendens till ackumulering under administrering en gång dagligen.
Den huvudsakliga metaboliten av esomeprazol har ingen effekt på utsöndringen av magsyra. Nästan
80 % av en oral dos av esomeprazol utsöndras som metaboliter i urinen och återstoden i feces. Mindre
än 1 % av moderläkemedlet återfinns i urin.
Särskilda patientpopulationer
Ungefär 2,9 ± 1,5 % av populationen saknar ett funktionellt CYP2C19-enzym och kallas långsamma
metaboliserare. Hos dessa individer katalyseras troligen metabolismen av esomeprazol av CYP3A4.
Efter upprepad administrering en gång dagligen av 40 mg esomeprazol, var medelarean under kurvan
för plasmakoncentration och tid cirka 100 % högre hos långsamma metaboliserare än hos patienter
med ett funktionellt CYP2C19-enzym (extensiva metaboliserare). De genomsnittliga maximala
plasmakoncentrationerna ökades med ungefär 60 %.
Dessa fynd betyder ingenting för doseringen av esomeprazol.
Metabolismen av esomeprazol förändras inte signifikant hos äldre patienter (71–80 år).
Efter en engångsdos av 40 mg esomeprazol är den genomsnittliga arean under kurvan för
plasmakoncentration och tid cirka 30 % högre hos kvinnor än hos män. Inga könsskillnader ses efter
upprepad administrering en gång per dag. Dessa fynd betyder ingenting för doseringen av
esomeprazol.
9
Nedsatt organfunktion
Metabolismen av esomeprazol hos patienter med lindrig till måttlig leverdysfunktion kan vara nedsatt.
Den metabola hastigheten sjunker hos patienter med allvarlig leverdysfunktion vilket resulterar i en
fördubbling av arean under kurvan för plasmakoncentration och tid för esomeprazol. Därför bör en
maximal dos på 20 mg inte överskridas till patienter med allvarlig dysfunktion.
Esomeprazol eller dess huvudsakliga metaboliter visar ingen tendens att ackumuleras vid dosering en
gång dagligen.
Inga studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom njuren står för utsöndringen
av metaboliterna av esomeprazol men inte för elimineringen av modersubstansen, väntas inte
metabolismen av esomeprazol förändras hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Pediatrisk population
Ungdomar 12–18 år:
Efter upprepad dosadministrering av 20 mg och 40 mg esomeprazol var den totala exponeringen
(AUC) och tiden fram till maximal läkemedelskoncentration i plasma (tmax) hos 12- till 18-åringar
likartad med den för vuxna för båda esomeprazoldoserna.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och reproduktionseffekter visade inte några
särskilda risker för människa. Karcinogenicitetsstudier på råtta med den racemiska blandningen har
visat gastrisk ECL-cellshyperplasi och karcinoider. Dessa gastriska effekter på råtta är resultatet av
ihållande, uttalad hypergastrinemi sekundärt till reducerad produktion av magsyra och observerades
efter långtidsbehandling av råttor med hämmare av magsyresekretion.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Tablettkärna
Sfärer av mikrokristallin cellulosa
Hypromellos
Talk
Titandioxid
Glycerolmonostearat 40-55
Polysorbat 80
Metakrylsyra-etylakrylat sampolymer (1:1) dispersion 30 % (natriumlaurilsulfat, polysorbat 80,
metakrylsyra-etylakrylat sampolymer)
Trietylcitrat
Makrogol
Cellulosa, mikrokristallin
Krospovidon (typ A)
Natriumstearylfumarat
Tablettdragering
Opadry II mörkblå 85F30662 (polyvinylalkohol, delvis hydrolyserad, titandioxid (E-171), makrogol,
talk (E-553b), FD&C blå nr 2/indigokarmin aluminiumlack (E-132), svart järnoxid (E-172), FC&C
gul nr 6/para-orange FCF (E-110))
6.2
Inkompatibiliteter
Ej relevant.
10
6.3
Hållbarhet
Aluminium/aluminiumblisterfolie:
2 år
HDPE-burk:
2 år
Hållbarhet efter att burken har öppnats: 100 dagar.
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
För aluminium/aluminiumblisterfolie:
Förvaras vid högst 30 °C.
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
För HDPE-burk:
Förvaras vid högst 30 °C.
Tillslut förpackningen väl. Fuktkänsligt.
Hållbarhetsanvisning för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt 6.3.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Aluminium/aluminiumblisterfolie: 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90 och 100 enterotabletter.
HDPE-burk: 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 90 och 100 enterotabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Administrering via ventrikelsond
1. Lägg tabletten i en lämplig spruta och fyll sprutan med cirka 25 ml vatten och cirka 5 ml luft.
För vissa sonder behövs en upplösning i 50 ml vatten för att hindra partiklar från att täppa
2.
3.
4.
5.
6.
7.
till sonden.
Skaka omedelbart sprutan för att lösa upp tabletten i ungefär 2 minuter.
Håll sprutan med spetsen uppåt och kontrollera att spetsen inte är igentäppt.
Anslut sprutan till sonden medan du behåller ovanstående position.
Skaka sprutan och placera den med spetsen nedåt. Injicera omedelbart 5–10 ml i sonden.
Vänd sprutan efter injektionen och skaka den (sprutan måste hållas med spetsen uppåt så att
inte spetsen täpps till).
Vänd sprutan med spetsen nedåt och injicera omedelbart ytterligare 5–10 ml i sonden.
Upprepa denna procedur tills sprutan är tom.
Fyll sprutan med 25 ml vatten och 5 ml luft och upprepa steg 5 vid behov för att skölja ned
eventuellt sediment som är kvar i sprutan. För vissa sonder behövs 50 ml vatten.
Inga särskilda anvisningar för destruktion.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Pensa Pharma AB
Birger Jarlsgatan 22
114 34 Stockholm
11
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
45566
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2012-03-15
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2017-05-15
12
