Mellansvenskt läkemedelsforum
Örebro 4 februari 2015
Medicinska genombrott
Bröstcancer och Malignt Melanom
Kenneth Villman
Överläkare Onkologiska kliniken USÖ
Mentometerfråga
Kenneth Villman 150204
2
Disposition
Disposition
• Medicinsk cancerbehandling
– Varför
– Typer av läkemedel
– Historik
• Bröstcancer (HER2-positiv)
• Malignt melanom
• Framtid
Kenneth Villman 150204
3
Varför ger vi medicinsk cancerbehandling?
Kurativ behandling
• Enda behandling (ex lymfom, testiscancer)
• Adjuvant behandling efter kurativ kirurgi (ex
bröst-, koloncancer)
Kenneth Villman 150204
4
Varför ger vi medicinsk cancerbehandling?
Palliativ behandling
• Symtomlindring i fokus
• Ofta förlängd överlevnad
• Ej liktydigt med kort förväntad överlevnad
Kenneth Villman 150204
5
Olika typer av medicinsk cancerbehandling
• Cytostatika
• Hormonell behandling
• Målinriktad behandling (”targeted drugs”)
– Målet är ofta en signalväg som ej är cancerspecifik
– Antikroppar (ab). Verkar extracellulärt
– Tyrosinkinashämmare (ib). Verkar intracellulärt
• Immunterapi
– Immunstimulerande behandling
– Interferon
– Vaccin
Kenneth Villman 150204
6
Milstolpar medicinsk cancerbehandling
mtx 5FU
vinkristin cisplatin rituximab imatinib
1942 1948 1957 1959 1963
mustin
1978 1992 1997 2001 2004
cyklofosfamid
Tidiga responser
1950 t
Bot?
1960t
paklitaxel bevacizumab
Kombinationer, adjuvant beh
1970t
Kenneth Villman 150204
Biologiska beh
2000t
Efter Chabner & Roberts Nat Rev Cancer 2005
7
HER2-positiv bröstcancer
• HER2
– Oncogen som kodar för ett membranprotein med
tyrosinkinasaktivitet
– Överuttrycks hos cirka 15% av bröstcancer
• 12.7% enligt Nationella bröstcancerregistret 2012
– Överuttryck medför sämre prognos utan
behandling
– Överuttryck innebär möjlighet till behandling med
HER2-riktad behandling
Kenneth Villman 150204
8
HER2-positiv bröstcancer
Illustrerar problemet med tumörheterogenitet
HER2-receptornegativa
HER2-receptorpositiva
Foto: Anna Göthlin Eremo, IHM, ORU
Kenneth Villman 150204
9
Godkända läkemedel vid HER2-positiv
bröstcancer (USA, FDA-approved)
Lapatinib +
Trastuzumab
Lapatinib
1998
2005
TDM-1
2007
Trastuzumab
Trastuzumab
adjuvant i
Sverige
2012
2013
2014
Pertuzumab +
Trastuzumab+
Cytostatika
Kenneth Villman 150204
10
Mål för HER2-riktade läkemedel
Kenneth Villman 150204
11
Nyttan av adjuvant Trastuzumab
Joint analysis of NSABP-B-31 and NCCTG-N9831 (4 046 pt)
Cytostatika +/- Trastuzumab
Perez JCO. 2014;32:3744-3752
Överlevnad efter 10 år ökar med 8.8% (från 75.2% till 84%)
Sjukdomsfri överlevnad efter 10 år ökar med 11.5% (från 62.2% till 73.7%)
Kenneth Villman 150204
12
Dubbelblockad av HER2
Kenneth Villman 150204
13
Dubbelblockad av HER2
Pertuzumab/placebo + trastuzumab + docetaxel
Cleopatra study. Swain Lancet Oncol. 2013 May;14(6):461-71
Uppdaterade date presenterade vid ESMO september 2014:
Median överlevnad 56.5 mån vs 40.8 mån
Kenneth Villman 150204
14
T-DM1 verkningsmekanism
Kenneth Villman 150204
15
Nyttan av T-DM1
EMILIA study. Verma N Engl J Med. 2012;367:1783-1791
Kenneth Villman 150204
16
Behandling av HER2-positiv bröstcancer
•
•
•
•
Trastuzumab (Herceptin®)
Pertuzumab (Perjeta®)
T-DM1 (Kadcyla®)
Lapatinib (Tyverb®)
– Ger klart förbättrad överlevnad
• Adjuvant – trastuzumab
• Metastaserad cancer – trastuzumab, pertuzumab, T-DM1,
lapatinib
– Lindriga biverkningar
– Kostnadseffektivt enligt NLT-gruppen utifrån erbjudna
rabattavtal (pertuzumab, T-DM1)
Kenneth Villman 150204
17
Godkända läkemedel vid malignt melanom
(USA, FDA-approved)
Vemurafenib
Pembrolizumab
BRAF
DTIC
Interleukin-2 Ipilimumab Trametinib
MEK
CTLA-4
1975
PD-1
1997 1998
Interferon
2013
2011
2014
Peginterferon
Dabrafenib Nivolumab
BRAF
Kenneth Villman 150204
PD-1
18
Amerikanska tidskriften Science
Kenneth Villman 150204
19
Immunterapi - ipilimumab
• Antikropp mot CTLA-4 som
ökar T cells aktiveringen
• Vid metastaserat malignt
melanom
• Ges som dropp var 3:e vecka
vid 4 tillfällen
• Ibland besvärliga
immunrelaterade biverkningar
–
–
–
–
Hud
GI (kolit)
Endokrina (hypofysit)
Hepatit
Kenneth Villman 150204
20
Ipilimumab vid metastaserat malignt melanom
Hodi N Engl J Med. 2010;363:711-23
Kenneth Villman 150204
21
Ipilimumab vid metastaserat malignt melanom
Poolade data från fas-I-IV studier
European Cancer Congress 2013, abstr 24 (1 861 pt)
Kenneth Villman 150204
22
BRAF-hämmare
Kenneth Villman 150204
23
BRAF-hämmare
Vemurafenib vs DTIC
Chapman N Engl J Med. 2011;364:2507-16
Kenneth Villman 150204
24
BRAF-hämmare + MEK-hämmare
Dabrafenib + Trametinib vs Vemurafenib
Robert N Engl J Med. 2015;372:30-9 (704 pt)
1-års överlevnad 72% vs 65%, p=0.005
Kenneth Villman 150204
25
Framtid
PD-1-hämmare
Kenneth Villman 150204
26
PD-1-hämmare
• PD-1-hämmare (USA, FDA-approved 2014)
– Pembrolizumab (Keytruda®)
– Nivolumab (Opdivo®)
• Troligen EMA godkännande andra/tredje
kvartalet 2015 vid melanom
• På sikt sannolikt bred användning vid flera
cancerdiagnoser
Kenneth Villman 150204
27
Hallmarks of Cancer
Hanahan and Weinberg Cell 2011;144:646-74
Kenneth Villman 150204
28
