Peter Nygren
CANCERBIOLOGI, STADIEINDELNING,
DIAGNOSTIK, PROGNOSTIK
OCH BEHANDLINGSÖVERSIKT
CANCERBIOLOGI, STADIEINDELNING, DIAGNOSTIK,
PROGNOSTIK OCH BEHANDLINGSÖVERSIKT
Peter Nygren
ORKI/Onkologkliniken UAS
•
INTRODUKTION
– Cancerepidemiologi och några grundläggande begrepp
• CANCERBIOLOGI
–
–
–
–
–
Gen
Protein
Cell
Tumör
Organism
• KLINIK
– Diagnostik
– Prognostik
– Behandlingsöversikt med kostnader och framtidsscenario
GRUNDLÄGGANDE BEGREPP I
CANCERSTATISTIK 2005
•
•
•
•
•
•
•
•
•
50 994 nya cancerfall i Sverige (27 097/23 897)
21 866 dödsfall i cancer
5-årsöverlevnad 60% för män, 64% för kvinnor (10 år 48
resp 57%)
3 i topp:
– Prostata (9 881), hud (3 271), colorektal (2 809) för män
– Bröst (6 962), colorektal (2 856), hud (2 610) för
kvinnor
Åldersjusterad ökning 0.8% (män) och 0.5% (kvinnor)
Ökar: hud, lunga (kvinnor), testis, prostata, bröst, cardia,
urinvägar
Minskar: ventrikel, cervix, läpp, Hodgkin’s lymfom
364 185 personer som haft/har cancer i Sverige
Cancerprevalensen ökar ca 60% från 2000 - 2020
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Tumör = svullnad
Neoplasi = ”ny växt”
Benign = godartad
Malign = elakartad
Cancer = malign tumör
Malignitet = elakartad cellproliferativ sjukdom
Onkologi = läran om tumörer
Primärtumör = tumör på platsen för dess uppkomst
Metastas = dottertumör på annan plats än den ursprungliga
Komplett remission = ingen synlig kvarvarande tumör efter
behandling
Partiell remission = minst 50% volymminskning av
sammanlagda tumörvolymen efter behandling
1
Peter Nygren
GRUNDLÄGGANDE BEGREPP II
NU BÖRJAR BIOLOGIAVSNITTET!
TUMÖRERS BENÄMNINGAR UTIFRÅN URSPRUNGSVÄVNAD
• Epitelial vävnad: benign tumör –om, tex adenom,
malign carcinom, tex adenocarcinom
• Mesenkymal vävnad: benign tumör –oma, tex fibrom,
malign sarkom, tex fibrosarkom
• Nervvävnad: benign och malign tumör –om, tex gliom
• Flytande vävnad: malignitet benämns leukemi/lymfom
CANCERBIOLOGI, PATOFYSIOLOGI OCH
METASTASERING
•
Cancercellens egenskaper
–
–
–
–
–
–
–
•
Transformation
Proliferation
Apoptos
Stamcell, monoklonalitet
Onk- och
tumörsuppressorgener
Membranegenskaper
Hormonproduktion
Tumörens egenskaper
–
–
–
–
–
Tumörtillväxt
Tumörprogression och
heterogenitet
Angiogenes
Prognosfaktorer
Tumörmarkörer
•
Metastasering
–
–
–
•
TRANSFORMATION = ”The Hallmarks of
Cancer” Hanahan & Weinberg, Cell 100; 57-70, 2000
Processen
Mönstret
”Seed and soil” hypotesen
Tumörens
T
ö
effekt
ff kt på
å
organismen
–
–
–
–
–
Volympåverkan
Metabol påverkan
Ektopisk hormonproduktion
Cancerkakexi
Paraneoplastiska fenomen
+ metastasering
2
Peter Nygren
Hierarchy of biological organization
GENOME
Sequence
Expression
database
Genome
Gene expression
Transcriptional
control
Genes
PROTEOME
CELLOME
Structure
Coupling
Proteins
Translational
control
Expression
profiles
Cell systems
Post-transitional
control
Protein
targets
CANCER ÄR EN GENETISK SJUKDOM!
Argument:
Tissue
&
Organism
Signalling/
metabolism
control
Cell function
cytotoxicity
• Carcinogena ämnen är mutagena
• Skador i DNA reparationsmekanismer ökar risken för
cancer
• Kromosomförändringar är vanliga vid cancer
• Viss cancer är ärftlig
• Maligna tumörer är klonala
• Många tumörer innehåller muterade onk- och/eller
tumörsupressorgener
Increasing complexity and clinical relevance
CANCEROMVANDLING (TRANSFORMATION)
SKER I FLERA STEG ÖVER LÅNG TID
Kromosom- RAS mutation
förändring
p53 mutation
Ändrad DNA
metylering
CELLENS SIGNALSYSTEM: CELLBIOLOGINS
CENTRALA DOGM
Ytterligare kromosomförändringar
Ger cellen
dess egenskaper:
•Tillväxt
•Metabolism
•Differentiering
•Apoptos
•Motilitet etc
RNA
Proteiner
3
Peter Nygren
ONKGENPROTEINERS FUNKTION
ONKOGENES
Receptorer för
tillväxtfaktorer
• Onkgener = i cellen normalt förekommande
gener vilkas proteiner ”driver” proliferation
och som vid ökat/felaktigt uttryck bidrar till
transformationen (erb-b, kit, ras, src, myc
mfl)
• Tumörsuppressorgener = i cellen normalt
förekommande gener vilkas proteiner
bromsar proliferation och övervakar apoptos
och som vid bortfallet/felaktigt uttryck bidrar
till transformationen (tex p53)
TRANSFORMATIONEN ÄNDRAR CELLENS
(YT)EGENSKAPER
Ändrad kontaktinhibition
Tillväxtfaktorer
Signaltransduktionsmolekyler
Transskriptionsfaktorer
GRUNDLÄGGANDE CELLBIOLOGI: CELLCYKELN
Enzymer: katepsin, proteinaser,
plasminogenaktivator mfl
Antigener
Ändrad fagocytos
och endocytos
Kontaktmolekyler
Ändrad membransammansättning
Ändrad permeabilitet
4
Peter Nygren
GRUNDLÄGGANDE
CELLBIOLOGI:
APOPTOS
CELLPROLIFERATION: NORMALA CELLER
• Hög proliferation
–
–
–
–
–
–
Benmärg
Tarmmukosa
Ovarier
Testis
Hårfolliklar
Hud
• Ingen proliferation
–
–
–
–
Muskel
Ben
Brosk
Nerv
• Låg proliferation
–
–
–
–
–
CELLPROLIFERATION: CANCERCELLER
Cellcykelhastighet (dagar)
Tillväxtfraktion (%)
•
•
•
•
•
•
•
•
3
13
11
8
2/5/14 för low/int/high
10
Bröstcancer 2.5
Lungcancer 4.5
Huvud & halscancer 2.5
Colorektalcancer 3.0
Melanom
2.5
Lymfom 2.0
Akut leukemi 2.5
KML
– Kronisk fas
– Blastkris
• KLL
Lunga
Lever
Njure
Körtlar
Endotel
KLONAL UTVECKLING, HETEROGENITET OCH
TUMÖRPROGRESS
15
12
<1
5
Peter Nygren
ANGIOGENES
• Endotelcellsproliferation stimulerad av olika
tillväxtfaktorer:
–
–
–
–
–
–
–
FGF
VEGF
TGF-alfa
IL-8
Angiogenin
PDECGF
EGF mfl
• Produceras av:
ANGIOGENES
–
–
–
–
–
Tumörceller
Endotelceller
Epitelceller
Mesotelceller
Leukocyter mfl
CANCERTILLVÄXT OCH UPPTÄCKT
ANGIOGENESBALANS
6
Peter Nygren
TUMÖRTILLVÄXT
TUMÖRMARKÖRER I
Tumör kvar
• Substanser som kommer från tumören (eller ibland
från tumörens interaktion med omgivningen) och som
kan spåras i blodet
Detektionsgräns
1 miljard
Antal
cancerceller
”Komplett remission”
– O
Oncofetala
f t l proteiner:
t i
CEA,
CEA AFP,
AFP
– Hormoner; hCG, ektopiska hormoner (ACTH, calcitonin, ADH,
PTH mfl)
– Enzymer: ALP, LD, NSE
– Immunglobuliner
– Tumör-associerade antigener: CA125, CA15-3, CA19-9, PSA
– Övriga: polyaminer, nukleosider, TPA, akutfas proteiner
1 miljon
Tusen
5
Tid (år)
TUMÖRMARKÖRER II
•
CANCERSJUKDOMARNAS GISSEL:
METASTASERING
Kliniska nytta av tumörmarkörer
– Screening: tveksamt, möjligen PSA?
– Hitta primärtumör: tveksamt men kan peka åt vissa håll
– Följa ett sjukdomsförlopp: ja, ibland. Utvärdera behandling och
spåra
å recidiv.
idi
•
•
•
•
•
•
CEA vid colorektal cancer
PSA vid prostatacancer
AFP/hCG vid testiscancer
CA19-9 vid viss gastrointestinal cancer
CA15-3 vid bröstcancer
CA125 vid ovarialcancer
7
Peter Nygren
METASTASERINGSPROCESSEN
METASTASERINGSMÖNSTRET
Primärtumör
METASTASERINGSPROCESSEN: ”SEED AND SOIL OCH
CIRKULATIONSHYPOTESERNA”
Metastaser (alltid lymfkörtlar)
•
•
•
•
•
Coloncancer
Rectalcancer
Prostatacancer
Små-cellig lungcancer
Bröstcancer
•
Hudmelanom
Lever
Lunga, lever
Skelett
Hjärna, lever, benmärg
Skelett, lunga, lever, hjärna
binjure
Lever, hjärna, tarm
•
Ögonmelanom
Lever
METASTASERINGSPROCESSEN ÄR INEFFEKTIV!
8
Peter Nygren
CANCERNS PÅVERKAN PÅ KROPPEN
METABOL PÅVERKAN AV CANCER
• Lokal
• Hyperurikemi: leukemi, lymfom
–
–
–
–
–
Tryck, tex smärta
Stenos, tex ileus
Barriärgenombrott, tex sår som ej läker, blödning
Vävnadsinfiltration
Palpabel knöl
• Laktatacidos: leukemi, lymfom
• Tumörlyssyndrom: leukemi, lymfom
• Feber: njurcancer, leukemi, lymfom, GI-cancer
• Systemisk
– Metabol påverkan
– Immunologisk påverkan
– Paraneoplastiska symtom
CANCERKAKEXI
• Kakexi: pancreascancer, lungcancer
CANCERKAKEXI – MEDIATORER
• Förlust av kroppsvävnad (viktnedgång)
• Drabbar stor andel av patienterna med vissa men inte
andra diagnoser
• Nedsatt aptit, dåligt födointag trots att hinder i magtarmkanalen ej föreligger
• Inte som svält
–
–
–
–
Både fett och protein bryts ned
Ökad basalmetabolism
Ökad glukosomsättning
Orsakas troligen av förhöjd cytokinproduktion
• Kan inte motverkas av kosttillskott/TPN
• Kan motverkas av omega-3 fettsyror?
9
Peter Nygren
CANCERKAKEXI – MEDICINSK BEHANDLING
PARANEOPLASTISKA (DISTANS-) SYMTOM
• Cancerorsakade symtom från organ långt ifrån
cancern
• Svårdiagnostiserat
• Orsakas oftast av att cancercellerna bildar
kroppsegna signalämnen
–
–
–
–
–
Hormoner (ACTH, PTH, erytropoetin, ADH mfl)
Cytokiner
Prostaglandiner
Tillväxtfaktorer
Antikroppar
SPÅRBYTE: DIAGNOSTIK OCH BEHANDLINGSÖVERSIKT
PARANEOPLASTISKA SYMTOM
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Cushingsymtom: ACTH, tex SCLC, pancreascancer
SIADH: ADH, tex lungcancer
Akromegali: GH, tex ventrikelcancer, lungcancer
Galaktorré: prolaktin, tex lungcancer
Hemolytisk anemi: antikroppar, tex lymfom
MAHA: tex lungcancer, prostatacancer
Trombocytos: tillväxtfaktor för trbc, tex lymfom
Eosinofili: Hodgkin’s sjd
Kakexi: cytokiner, tex pancreascancer
Eksem: glucagon, tex endokrina tumörer
Neurologisk påverkan: myosit, myasteni, Guillan-Barré mfl
Hypercalcemi: PTHrp mfl, tex bröstcancer, lungcancer
10
Peter Nygren
NÄR STARTA UTREDNING FÖR CANCER?
•
Patientens symtom
– Nyupptäckt, förändrad ”knöl”
– Sår som inte läker
– Ospecifika symtom
•
•
•
•
•
•
•
Ilamående, kräkning, nedsatt aptit, viktnedgång
Smärta, obehagskänsla
Feber utan uppenbar infektionsorsak
Långvarig hosta, andfåddhet
Blodbrist
Trötthet
DIAGNOSTIK, PROGNOSTIK,
KLASSIFIKATION OCH STADIEINDELNING
VID CANCER
• Principer, metoder och betydelse
Screeningfynd
–
–
–
Mammografi
Cervixcytologi
(PSA, lungröntgen, hudundersökning)
•
”En passent” fynd
•
Vid särskild kontroll
–
–
–
–
Röntgen för något annat
Tillfällig observation vid läkarbesök för annat
Ulcerös kolit, scleroserande cholangit, hepatit B/C, HIV
Efter familjegenetisk utredning
DIAGNOSTIK, PROGNOSTIK,
KLASSIFIKATION OCH STADIEINDELNING
VID CANCER
• Diagnos - har patienten cancer och vilken
sort?
• Prognos - vilka egenskaper har tumören
som kan påverka behandlingsval och
sjukdomsförlopp?
• Stadium - vilken sammanfattande omfattning
har tumören hos patienten?
Misstanke PAD/Tumöregenskaper Behandling
Uppföljning
TID
Staging
Behandlingsutvärdering
DIAGNOSTIK - PROVTAGNING
• Kräver vävnadsprov (ibland cytologi) via
operation eller biopsi
• Biopsi: tex via endoskopi (mediastinoskopi
(mediastinoskopi, gastro/
colonoskopi, thorakoskopi, cystoskopi etc), blind
biopsi (tex benmärg, ytlig tumör), vägledd via UL, DT
etc
• I princip kan alla lokaler biopseras
• Till patolog för PAD
11
Peter Nygren
DIAGNOSTIK - PAD
PROGNOSTIK - TUMÖREN
• Ge ytterligare information om tumörens
möjliga egenskaper för vägledning av
behandling/ uppföljning
• Ljusmikroskopisk undersökning
• Kräver kunnig patolog
– Prognosfaktorer: tex ploidi, proliferationsgrad,
receptoruttryck differentieringsgrad
receptoruttryck,
differentieringsgrad,
enzyminnehåll, angiogenes, onkgen/
tumörsuppressor-genuttryck mfl
• Variation mellan patologer
• Skärpt diagnostik genom tex analys av ytantigen,
cytoskelett, enzymer, färgansamling, hormonproduktion
– Tekniker: tex mikroskopi, proteinanalys,
immunhistokemi, flödescytometri,
molekylärbiologiska (FISH, PCR, microarrays mfl)
• Tekniker: tex rutinfärgningar, immun-histokemi,
specialfärgningar
• Ibland kvarstående osäkerhet
PROGNOSTISK VS PREDIKTIV FAKTOR
PROGNOSTIK - PATIENTEN
• Performance status - allmäntillståndet
– Karnofsky 0 – 50 - 100
– WHO 0 – 4
100
Rent prognostisk
Rent prediktiv
Överleevnad (%)
• Ge ytterligare information om patientens
egenskaper för vägledning av behandling/
uppföljning
0
Ingen beh.
Beh.
Ingen beh.
Beh
• Blodprover
– Blodstatus
– Lever, njurfunktion
= Faktor uttrycks
= Faktor saknas
12
Peter Nygren
KLASSIFICERING OCH
STADIEINDELNING
STADIEINDELNING
• TNM och stadier enligt AJCC/UICC
• Identiska system från American Joint
Committee on Cancer (AJCC) och
International Union Against Cancer (UICC) TNM klassifikation och stadier
T1
N0
I
T2
II
N1
T3
N2
III
T4
IV
N3
M+
• Andra system för vissa tumörtyper: FIGO,
REAL, Dukes’
STADIEINDELNING ENLIG DUKES’ VID COLONCANCER
= Primärtumör T
= Lymfkörtlar N
= Distansmetastas M
STADIEINDELNING
• Baseras på all tillgänglig information: klinisk,
patologisk, radiologisk, kirurgisk etc
• Olika
O
resultat beroende på
å undersökningstekniker
ö
• Kan förklara tex överlevnads-skillnader i olika
studierapporter
13
Peter Nygren
VARFÖR STADIEINDELA?
RADIOLOGISKA METODER FÖR
CANCERDIAGNOSTIK
• Behandlingsunderlag
• “Vanlig” röntgen
• Prognosunderlag
• Datortomografi (DT)
• Utvärderingsunderlag
• Grund för informationsutbyte
• Grund för forskning/utveckling
• Magnet
M
t Resonans
R
T
Tomografi
fi (MRT)
• Ultraljud
• Radionuklid diagnostik/ behandling: tex skelett,
thyroidea, carcinoider
• Positron Emission Tomografi (PET), främst FDG
PRESTANDA HOS DIAGNOSTISKA
METODER
• Sensitivitet: andelen med sjukdom som
upptäcks av metoden
• Specificitet:
p
andelen utan sjukdom
j
som inte
upptäcks av metoden
PRESTANDA HOS DIAGNOSTISKA
METODER: EXEMPEL
Friska enl
test
Sjuka enl
test
Sjuka
• “Accuracy”: andelen rätt diagnostiserade
patienter
Friska
Sensitivet: 8/10 = 80%
Specificitet: 9/10 = 90%
• För det perfekta testet är alla 100%
“Accuracy”: 17/20 = 85%
Flertalet test har ungefärligen dessa prestanda
14
Peter Nygren
CANCERBEHANDLING
DIAGNOSTISKA METODER : KOSTNADER
• Blodprover: några tior - flera hundra
VAD ÄR DET SOM BOTAR?
• PAD: ca 3000:-
• 50% botas med kirurgi
• Vanlig röntgen: ca 400:
• 30% botas med strålbehandling
• DT: ca 4000:-
• 20% botas med medicinsk behandling, huvudsakligen
cytostatika, även hormonell behandling
• MRT: ca 5000:• PET, PET/CT: ca 12 – 15 000:-
• Annan medicinsk behandling bidrar idag väldigt lite
till bot
• Operation: tiotusentals kronor
CANCERKIRURGI
STRÅLBEHANDLING
• Kurativ
– Bröstcancer
– Coloncancer
– Stort antal andra cancerformer
• Palliativ
– Rektalcancer
– Skelettmetastaser
– Ileus
• Kurativ (i kombination med cytostatika)
– Lymfom
– Lungcancer
• Kurativ som adjuvantbehandling
– Bröstcancer
– Rektalcancer
• Behandlingsförberedande
– PaC
– Strålmarkör
– Shunt
• Palliativ
– Skelettmetastaser
– Hjärntumörer/metastaser mfl
15
Peter Nygren
CANCERLÄKEMEDEL – FUNKTIONELL INDELNING
•
”Universella” (”cytostatika”)
–
–
–
–
–
–
–
•
”Vävnadsspecifika”
–
•
Slår mot generella mekanismer i cellerna, tex cytoskelett, DNA, enzymer,
signalvägar)
Ursprungna ur ”naturmedel” (främst mikroorganismer, växter, vissa djur)
Extremt specifika för sin verkningsmekanism
Anti-cancer effekten beror av att cancerceller ”råkar vara” lite känsligare
Normala celler påverkas, ger biverkningar från många normala celler
Historik från 1940-talet
Även vissa helt nya läkemedel, tex Erbitux, Avastin, Velcade, Iressa, Tarceva
Påverkar viss vävnadsspecifik egenhet
• Antiöstrogenbehandling av bröstcancer
• Antiandrogenbehandling av prostatacancer
• Kortisonbehandling av lymfom och leukemi
• Antikroppsbehandling av lymfom
”Cancerspecifika” (”targeted drugs”)
–
–
–
–
Hämmar (mer eller mindre) cancerspecifik mekanism
• Bcr/Abl TK i KML och GIST (Glivec)
Bra effekt bara i några få (ovanliga) cancertyper
Mindre biverkningar än de universella
I fokus för intresset just nu
Nya läkemedel som ingriper i
signalsystem, interaktion med
omgivning och immunförsvar.
Kombinationer av gammalt och nytt
Nya cancerläkemedel och
diagnostiska/prediktiva
g
/p
test
utvecklas parallellt
FRAMTIDENS
CANCERBEHANDLING
Effektiv cancerbehandling
kombinerar kirurgi,
radioterapi och läkemedel
- individualisering
CANCERVÅRDENS KOSTNADER
• Cancersjukvården tar ca 6% av de totala
sjukvårdskostnaderna i Sverige
NU ÄR DET SLUT!
• Receptförskrivna läkemedel utgör ca 12% av
cancervårdkostnaderna
• Cancerläkemedel tar ca 4% av de totala
läkemedelskostnaderna
16
