Autoimmunitet och immunomodulation Inger Gjertsson Avdelning fö r reumatologi och inflammationsforskning Vad är autoimmunitet? Förlust av tolerans mot sig själv Organspecifika sjukdomar Systemiska sjukdomar Principiella patogenetiska mekanismer • Antikroppar riktade mot specifika v ävnadsproteiner Opsonisering och fagocytos av celler Komplement och Fc receptor medierat rekrytering och aktivering av celler (mo, neutro) Förändrad cellfunktion, t ex stimulering av hormon-receptor • Immunkomplex • Cellmedierad CD4 T celler CD8 T celler Komplement och Fc receptor medierat rekrytering och aktivering av celler (mo, neutro) Makrofag-aktivering, cytokinmedierad inflammation Direkt cell-lys, cytokinmedierad inflammation 1 Antikroppar riktade mot specifika vävnadsproteiner C3 • Opsonisering och fagocytos av celler, t ex Autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun trombocytopen purpura, Rh-inkompatibilitet C3bR FcR Antigenen kan också vara bundna till en organyta som t ex vid pemfigus vulgaris (antigenet ä r ett protein i junctions mellan epidermala celler - epidermalt cadhering) C5a, C3a Komplement aktivering FcR Autoantikroppar som ger upphov till onormalt fysiologiskt svar 1. Stimulerande antikroppar Graves sjukdom, thyreotoxikos Lab: TSH T3, T4 Symptom: Ökad ämnesomsättning Hjärtklappning Viktnedgång Nervositet Feber Diarré Tremor Svettningar Autoantikroppar som ger upphov till onormalt fysiologiskt svar 2. Blockerande antikroppar Diagnos: AChR antikroppar Tensilon test Symptom: Muskelsvaghet 2 Immunkomplex medierade sjukdomar Ex. SLE Deponering i olika vävnader, ex blodkärl, lungor, njurar Rekrytering av PMN, fris ättning av syreradikaler, etc ImmunKomplex deposition i njuren Vävnadsskada Cellsönderfall Nya antigen exponeras Patogenetiska mekanismer vid SLE DNA DNA BCR B cell BCR DNA BCR GC-rika delar av DNA binder till TLR 9 och cellen aktiveras Defekta apoptosmekanismer DNAse defekter Defekter i komplementsystemet T cells medierade sjukdomar Delayed-type hypersensitivity reaction Reumatoid artrit Diabetes mellitus 3 Ex: Insulinberoende diabetes mellitus, T cells sjukdom HLADQ β1 57=Asp Resistens Asp bildar saltbrygga till Arg 57=Val, Ser, Ala Saltbrygga formeras inte Molekylen blir instabil K änslighet för diabetes Diabetes mellitus Dagliga insulinsprutor Noggrann math ållning Begränsar tillvaron, Risk f ör hypo/hyperglykemier Senkomplikationer: Retinopati Nefropati Polyneuropati Ökad sjuklighet i hjärt-kärlsjukdomar 4 Autoimmunitet ä r förlust av tolerans Vad är det som händer? Priset vi f år betala för att ha ett flexibelt immunsystem som kan skydda oss mot en mångfald av patogener är risken för autoimmuna sjukdomar! Men, de flesta autoimmuna sjukdomar debuterar först i vuxen ålder. Kroppens kontrollsystem - toleransmekanismer: 1. Thymus 2. Perifert 3. Benmärg Central tolerans - thymus Thymocytes from bone marrow Stromal cell APC presenting peripheral Ag Thymus CD4 8 CD4 Negative selection Positive selection CD8 peptide conc Death by neglect Pos neglect selection Export to periphery Neg selection Antigenpresentation i thymus är en förutsättning för tolerans Aire - autoimmune re gulator (transkriptions faktor) • presentation av perifera antigen i thymus • avsaknad ger upphov till en svår autoimmun sjukdom APECED (autoimmune polyendocrinopathycandidiasis-ectodermal dystrophy 5 CD4 +CD25 + T regulatoriska celler Utbildas i thymus Uttryck av Foxp3 (transkriptionsfaktor) Högre affinitet än de som genomgår pos selektion Reglerar immunsvaret genom antigen specifik cellkontakt, produktion av IL-10 och TGF-β Avsaknad ger IPEX (immunedysregulatory polyendocrinopathy) Perifer tolerans Låg nivå av antigen - ignorans Kostimulation? Överuttryck av antigen - klonal deletion av reactive T cells T cells anergi Regulatoriska T celler (Treg, Tr1, Th3) - standby suppression, - cytokinmedierad suppression av T celler NK celler NKT celler B celler Vem får autoimmuna sjukdomar och varför? Arv Kön Miljö 6 Vem får autoimmuna sjukdomar och varför? Genetik • Multipla gener, ex RA, SLE, diabetes • Enstaka mutation, ex APS (Autoimmune Polyglandular Syndrome) (Aire) • IPEX ( immunodysregulation polyendocinopathy and eneteropathy X-linked (Foxp3) MHC Kön Unga kvinnor, Sjuka av östrogen Ä ldre kvinnor Friska av östrogen Miljö Läkemedel ex procainamid Tungmetaller - guld, kvicksilver Mineralolja? Infektioner – aktivering av ”bystander cells” via costimuleratoriska molekyler och mitogener Specifika effekter av patogenerna som t ex förhindrar apoptos, ändrar balansen i cytokinproduktionen Molecular mimicry Vanligen övergående autoimmuna tillstånd, men……. Rätt mikrobiellt tryck tidigt i livet skyddar? 7 Immunomodulation Vad händer i leden? Reumatisk faktor Brosk Ben B cell T cell Signal ämnen Fibroblast TNF, IL-1 Fibroblast Ledhinnecell Fibroblast Ledhinnecell Fibroblast Ledhinnecell Enzymer Ledhinnecell Fara T cell APC Vit Blodkropp 007 T cell Nytt blodk ärl T cell T cell Vit Vit Blodkropp Blodkropp 007 007 Ospecifika (oftast äldre) läkemedel Anti-inflammatoriska l äkemedel Kortison Cellgifter (ex metotrexate) Annat, ex klorokinfosfat, guldbehandling Fördelar: Välkända, effektiva Nackdelar: Biverkningar Ersättningsämnen Insulin Thyroideahormoner 8 Vad händer i leden? Reumatisk faktor B cell T cell Signal ämnen Fibroblast TNF, IL-1 Fibroblast Ledhinnecell Fibroblast Ledhinnecell Fibroblast Ledhinnecell Enzymer Ledhinnecell Signal ämnen Fara T cell Vit Blodkropp 007 T cell Nytt blodk ärl Vit Blodkropp 007 T cell Specifika läkemedel (nyare) Signalämnesh ä mmare (cytokinhämmare) Fördelar: Effektiva, specifika, få andra celler i kroppen påverkas Nackdelar: Dyra, biverkningar (infektioner), nya Vad händer i leden? Reumatisk faktor B cell T cell Signal ämnen Fara Signal ämnen Fibroblast TNF, IL-1 Fibroblast Ledhinnecell Fibroblast Ledhinnecell Fibroblast Ledhinnecell Enzymer Ledhinnecell T cell T cell Vit Blodkropp 007 Nytt blodk ärl T cell Vit Blodkropp 007 9 Ta bort vissa celltyper B celler (Mabthera) Antigenpresenterande celler T celler (hjälparceller) Vad händer i leden? Reumatisk faktor B cell T cell Signal ämnen Fibroblast TNF, IL-1 Fibroblast Ledhinnecell Fibroblast Ledhinnecell Fibroblast Ledhinnecell Enzymer Ledhinnecell Fara T cell T cell Vit Blodkropp 007 Nytt blodk ärl T cell Vit Blodkropp 007 Fler tä nkbara sä tt att behandla på Förhindra att vita blodkroppar kan vandra ut från blodet Förhindra att nya blodkärl bildas Förhindra ohämmad överlevnad av ledhinneceller Förhindra enzymernas verkan Lugna ner immunf örsvaret, CTLA4-Ig Tillförsel av inflammationshämmande signal ämnen Autolog benmärgstransplantation 10 Vad händer i leden? Reumatisk faktor B cell T cell Signal ämnen Fibroblast TNF, IL-1 Fibroblast Ledhinnecell Fibroblast Ledhinnecell Fibroblast Ledhinnecell Enzymer Ledhinnecell Fara T cell T cell Vit Blodkropp 007 Nytt blodk ärl T cell Vit Blodkropp 007 Vilka utmaningar står vi inför? 1. Att förstå varför man blir sjuk och identifiera personer som kommer bli sjuka och f örhindra sjukdom 2. Bota sjukdomen så att patienten blir helt symptomfri 3. Finna markörer så att man vet hur aggressiv sjukdom en person kommer att få och skräddarsy behandlingen 4. Effektiv lindring/behandling av sjukdom med läkemedel/vaccin som ej ger en generell nedsättning av hela immunförsvaret Kommer vi kunna bota autoimmuna sjukdomar? Tack för uppmärksamheten! 11